WO2013081420A2 - 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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양정은
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김동규
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    • C12N5/0686—Kidney cells
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    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere

Definitions

  • the present invention relates to novel phenoxypropanol derivatives, their use for inhibiting T-type scab channels and / or TREK channels, and for the prevention and / or treatment of T-type calcium channels and / or TREK channel related diseases.
  • Volt age-dependent Ca 2+ channel Volt age-dependent Ca 2+ channel
  • Such a voltage-dependent channel has a functional group of kalseum creature, based on the low voltage which is activated at a low voltage to the physical properties-dependent calcium channels (low voltage-activated Ca 2+ channel ; hereinafter abbreviated LVA) and, at high voltage It can be divided into a high voltage-activated Ca 2+ channel (hereinafter referred to as HVA) to be activated.
  • LVA low voltage-activated Ca 2+ channel
  • HVA high voltage-activated Ca 2+ channel
  • the HVA chest channel is further subdivided into L, P / Q, N, and R-types depending on the pharmacological nature of the induced current, while the LVA chest channel is characterized by a small conductivity that activates and deactivates very quickly. It is more widely called calcium channel (Tsien, RW et al., Trends Neurosci. 1988, 11, 431-438).
  • T-type chamomile channels the known function of T-type chamomile channels is the bursting of neurons (Huguenard, JR et al .; Annu. Rev. Physiol. 1996, 58, 329-348), the pacemaker activity of the heart. (Zhou, Z et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219), hormone aldosterone secretion (Rossi er, MF et al., Endocrinology 1996, 137, 4817-4826) and fertilization (Arnoult, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996 , 93, 13004-13009).
  • Trosakiridou E.
  • T-type champ channels are also involved in pain relief (Ikeda, H. et al., Science, 2003, 299, 1237-1240).
  • Conventional HVA calcium channels are uniform from the sensory terminal cells to the central nervous system
  • the pain control function is not yet clear.
  • the reason for classifying ⁇ -type calcium currents as a function of LVA calcium channels is that these calcium currents are rather generated when the neurons become less excited
  • T ⁇ type chamomile channels undergo multiple firings, inducing tonic firings involving T-type calcium channels and other forms of erythroidism (Llinas, J.).
  • the pathway proteins of T-type calcium channels are encoded by three genes, namely alpha (ot) lG, ⁇ and all (Perez-Reyes, Nature, 1998, 391: 896-900).
  • alpha (ot) lG alpha (ot) lG
  • ⁇ alpha (ot) lG
  • ⁇ all
  • ⁇ -type chalm channels of cdG and ⁇ are expressed in the dorsal region of the spinal cord, in particular alG is expressed in thalamocortical relay neurons (Talley, J. Neurosci., 1999,
  • the present invention has developed a novel substance that can replace mibepradyl and ZD7288 as a blocker that selectively acts on the ⁇ -type chamois channel and / or TREK (TWIK-related K +) channel, and thus its ⁇ -type calcium channel blocker and / Or for use as a TREK channel blocker. Accordingly, one object of the present invention is to provide a novel phenoxypropanol derivative.
  • an object of the present invention is to provide a prophylactic derivative of T-type calcium channel and / or TREK channel-related diseases containing a derivative as an active ingredient, and to provide a therapeutic use.
  • the inventors of the present invention have been investigating selective T-type chamois and / or TREK channel selective blockers of new materials that can replace mibepradil. Based on the technology, (1- (substituted phenyl) 5-alkyl-1H-pyrazol-3-yl) is introduced into the structure proposed in the virtual reality search to synthesize new derivatives and confirm the efficacy of the present invention. Was completed.
  • One example of the present invention relates to (R)-or (S) -l-phenoxypropan-2-ol derivatives having the structure of formula (I), and to racemates, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof. It is about. ⁇
  • X is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and the like, n is an integer of 1 to 5 indicating the number of X,
  • R is selected from the group consisting of compounds of formulas
  • R 1 is a substituent bonded to the phenyl group carbon, which may be present at one or two, each independently hydrogen, straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (eg methyl), at least one hydrogen is substituted with halogen 1 carbon number Straight chain or branched alkyl of 4 to 4 (e.g., trifluoromethyl, etc.), and the like;
  • R 2 may be present, and each independently a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (eg, isobutyl, isopropyl, etc.), cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropyl, etc.), and the like. Is selected from the group consisting of,
  • R3 is a substituent which bonds to the phenyl group carbon, and may be present one or two, each independently hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms (e.g. methyl, etc.), one or more hydrogen is halogen (e.g. fluoro One or two selected from the group consisting of linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (e.g., trifluoromethyl, etc.) substituted with halogen, and halogen (e.g., flutoro, chloro-dung); Methyl-fluoro, dichloro, etc.)
  • R4 is alkylbenzyl (the alkyl is straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms) (e.g. methylbenzyl, etc.), alkylbenzyl in which at least one hydrogen of the alkyl group is substituted with halogen (the alkyl is straight chain having 1 to 4 carbon atoms or Branched alkyl) (e.g., trifluoromethylbenzyl, etc.), and from 3 to 8 carbon atoms
  • Cycloalkyl e.g., cyclonuclear chamber, etc.
  • Y is morpholine, piperidine, pyrrolidine, alkoxy phenyl Selected from alkoxy groups of 1 to 4, such as methoxy phenyl)
  • the linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms of X may be substituted with one or more selected from the group consisting of halogen (eg, polo, chloro), etc. For example, trifluoromethyl and the like.
  • halogen eg, polo, chloro
  • the (R)-or (S) -l-phenoxypropane- 2-ol derivative may be selected from the group consisting of the following compounds.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be provided in the form of racemates, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, or isomers of which (R)-or (S)-are mixed.
  • the 'pharmaceutically acceptable salts' may be all kinds of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic or organic acids or bases.
  • an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • These pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide and iodide , Fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propyrate, oxalate, malonate, succinate, suverate, seba Kate, Fumarate, Maliate, Butyn ⁇ 1,4- Dioate, nucleic acid-1,6—dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate,
  • the 'solvate' means herein that the compound molecule of Formula I and a pharmaceutically acceptable solvent, such as a lower alcohol molecule having 1 to 4 carbon atoms, form a complex, wherein the 'hydrate' is a compound molecule of Formula 1 Means that it forms a complex with the water molecule.
  • the scope of the compound of the present invention can be extended to the form of introducing a generally known protecting group or deprotection group, and if there is an optical isomer in the compound, each of the enantiomers (enantiomers),
  • the compounds of formula (I) of the present invention exhibit better than or equal good TV-type calcium channel and TREK-1 channel blocking and / or inhibitory activity compared to the control drug.
  • the compounds of formula (I) of the present invention may be usefully used as blocking agents of TVIII calcium channels and / or TREK-1 channels.
  • another embodiment of the present invention is a compound of formula (I) of the present invention, and / or a compound containing a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and / or isomer thereof as an active ingredient is a T-type calcium channel and And / or for blocking and / or inhibiting TREK-1 channels.
  • the compound of formula (I), and / or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and / or isomers thereof as an active ingredient Provided is a composition for blocking and / or inhibiting TV-type calcium channels and / or TREK-1 channels.
  • preparing a biological sample separated from the living body And applying a compound of Formula (I), and / or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and / or isomer thereof to the biological sample, the ⁇ -type calcium channel and / or TREK-1 channel.
  • Blocking and / or suppression methods are provided.
  • the biological sample refers to a sample isolated from a living body as a cell, tissue, blood, saliva, other body fluids, etc. derived from a mammal, preferably a human.
  • overexpression and / or overactivity of the ⁇ -type calcium channel and / or TREK-1 channel causes various diseases, and therefore, other examples of the present invention provide a compound of Formula I, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Hydrates, solvates, and / or
  • compositions for preventing and / or treating ⁇ -type calcium channel and / or TREK-1 channel-related diseases containing isomers as an active ingredient are provided.
  • a food composition for preventing and / or ameliorating ⁇ -type calcium channel and / or TREK-1 channel related diseases.
  • the ⁇ -type thorax channel is a multiple of neurons.
  • TREK-1 potassium channel, subfamily, member 2
  • hypoxia Kemp PJ, Peers C, Lewis A, Miller P, J Cell Mol Med. 2004 Jan- Mar; 8 (1): 38-44;
  • 'TREK-1 is a novel molecular target in prostate cancer', high pressure (Pokojski S, Busch C, Grgic I, Kacik M, Salman W, Preisig ⁇ Mul) ler R, Heyken WT, Daut J, Hoyer J, Kohler R, Cardiovasc Res. 2008 Jul
  • a T-type calcium channel and / or which can be prevented and / or ameliorated and / or treated by a compound of formula (I) of the present invention, and / or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, and / or isomers thereof TREK-1 channel-related diseases can be Parkinson's disease, Alzheimer's disease, schizophrenia, sleep disorders, epilepsy, pain, hypertension, arrhythmia, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, cancer, hypoxia, cerebral ischemia, alkalosis, prostate cancer, and depression.
  • the content of the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and / or isomers, which are the active ingredients in the weak compositions of the present invention, may be appropriately adjusted according to the degree of disease, symptoms, patient condition to be applied, etc. For example, 0.001 to 99.9 weight 3 ⁇ 4, for example, 0.01 to 90 weight%, 0.1 to 70 weight%, preferably 1 to 50 weight% based on the total composition weight, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may further include appropriate carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions, and powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, etc. according to conventional methods.
  • Oral formulations such as aerosols, external preparations, suppositories, or in the form of sterile injectable solutions can be used.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, and the like. Or more than one excipient and / or lubricant, and the like.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups. In addition to water, liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives May be included.
  • Formulations for parenteral administration include injections, sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like.
  • the dosage of the composition of the present invention is preferably 0.1 mg / kg to 1000 mg / kg per day based on the weight of the active ingredient,
  • compositions of the present invention can be administered by various routes to mammals or birds, including animals, preferably humans. All modes of administration can be expected, for example by oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical dosage form of the composition of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in a suitable collection.
  • Phenoxypropanol derivatives having the structure of formula I according to the present invention effectively inhibit T-type calcium channels or TREK-1 channels and are therefore very useful for the treatment of various diseases caused by their activity. [Specific contents to carry out invention]
  • Example 1
  • a phenoxypropanol derivative was prepared according to the following formula 1 below.
  • Reaction condition a) Formaldehyde (37% aq.). reflux in sealed tuhe, overnight b) SOCI2, CH2CI2, 1 h c) Pipera3 ⁇ 43 ⁇ 4 CH2CI2,3h d) Chiral epichlorohydrin, 2CO K2C03,2-butanone, reflux, 12h, e) 3, i-PrOH, reflux, overnight
  • the compound was prepared according to the following reaction formula 5.
  • HEPES complete solution (unit mM: 150 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 10) using a 96-well plate self-cleaning device (Bio Tek).
  • the FDSS6000 (Hamamatsu Photonics) was used in place of the HTS instrument.
  • Specific FDSS6000 measurement conditions were to measure the change in intracellular calcium concentration changed by KC1 administration after 75 seconds of pretreatment of the drug (compound prepared above, 10mM) for 20 seconds after recording the reference value of 20 seconds.
  • a percentage (%) inhibitory effect on the inhibitory effect of the test substance was obtained by setting the area of the 340/380 ratio value to 100%, and always at 10 ⁇ .
  • Mibepradil was used as a control drug.
  • the excitation wavelengths (340 nm and 380 nm) were selectively exposed to cells by a computer-controlled filter wheel in view of four light sources of xenon lamps mounted on the FDSS6000. Data was obtained every 1.23 seconds, and the emitter fluorescence light entering through a 515 nm long-pass filter was passed through a cooling CCD camera built into the instrument and then 96-well by a digital fluorescence analyzer. Average values of 340/380 were obtained for each well in the phase. All image data and analysis was done using the FDSS6000 dedicated program provided by Hamamatsu Photonics as described above.
  • Inhibitory activity of the T EK-1 channel of the compounds of the present invention was measured by measuring physiological activity by whole cell patch clamp recording.
  • GFP-TREK-1 gene (accession number: AY727922) into C0S7 cells (prepared by KCLB, Korean Cell Line Bank) using Effectene transfect ion reagent (Qiagen), 37 Incubated for 24 hours in the incubator maintained at ° C.
  • a culture medium 10 weight 3 ⁇ 4> Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, all from Invitrogen, Gibco) containing fetal bovine serum (FBS) and 1% by weight of penici 11 in / streptomycin (5000 units / ml) was used.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • penici 11 fetal bovine serum
  • the cells thus prepared were attached to the cover glass and placed on the chamber, and then the recording solution (150mM NaCl, lOmM HEPES, lOmM KC1, 2mM CaC12, 5.5mM D-Glucose, and the above reagents were purchased from Sigma).
  • the voltage is clamped at -70 mV and the current ramped from -100 mV to +100 mV for 1 second. Measurements were made using the Clampex 9.2 program. The difference between the current measured at + 100mV and the current measured at -100mV was defined as the current in the above experiments, and the inhibitory activity was determined by measuring the current before the blocker and the current after the blocker. .
  • Block 100- (Current after blocker treatment / Current before blocker treatment) * 100
  • the inhibitory activity of the TREK-1 channel thus obtained is shown in Tables 2 and 3 below. ⁇

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Abstract

본 발명은 신규한 페녹시프로판올 유도체, 이의 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 저해 용도, 및 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 신규한 페녹시프로판올 유도체， 이의 T-형 칼슴 채널 및 /또는 TREK 채널 저해 용도, 및 T—형 칼슘 채널 및 /또는 TREK 채널 관련 질환의 예방 및 /또는 치료 용도에 관한 것이다.
[배경기술]
신경세포 내 칼슘은 신경세포 간의 신호전달에 중요한 역할을 한다. 칼슘은 여러가지 이동경로가 존재하나 말단 자극의 전달 시에는 전압- 의존성 칼슘 채널 (Volt age-dependent Ca2+ channel)이 중요한 역할을 한다. 즉， 막 단백질인 전압-의존성 칼슘 채널은 세포 바깥쪽으로부터 칼슘 이온의 유입을 조절함으로써 근육수축 신경세포 발생 및 시냅스 가소성， 신경전달 물질 및 호르몬의 분비， 유전자 발현 등의 다양한 세포 내 작용들을 조절한다.
이러한 전압-의존성 칼슴 채널의 기능적 분류는 그 생물，물리학적 성질에 근거하여 낮은 전압에서 활성화되는 저전압-의존성 칼슘 채널 (low voltage-activated Ca2+ channel； 이하 LVA라 약칭함)과'높은 전압에서 활성화되는 고전압-의존성 칼슘 채널 (high voltage-activated Ca2+ channel; 이하 HVA라 약칭함)로 나눌 수 있다. HVA 칼슴 채널은 유발하는 전류의 약리학적 성질에 따라 다시 L, P/Q, N 및 R-형으로 세분화되고， LVA 칼슴 채널은 아주 빠르게 활성화 및 비활성화되는 작은 전도도가특징이므로 T(transient)-형 칼슘 채널로 보다 널리 불리고 있다 (Tsien, R. W. et al .， Trends Neurosci. 1988， 11， 431-438).
현재까지 T-형 칼슴 채널의 알려진 기능으로는 신경세포의 다발성 발화 (bursting f iring)(Huguenard, J. R. et al.; Annu. Rev. Physiol . 1996, 58， 329-348), 심장의 페이스 메이커 활동 (Zhou, Z et al . , J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219)， 호르몬 알도스테론 분비 (Rossi er, M. F. et al. , Endocrinology 1996, 137， 4817-4826) 및 수정 (Arnoult, C. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 13004-13009)을 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한， 이러한 T-형 칼슘 채널이 유전적 또는 다양한 원인 등쎄 의하여 과발현 (over-expression)이 일어날 경우 간질 (Tsakiridou, E. et al. , J. Neurosci. 1995， 15， 3110-3117) , 고혈압 (Self, D. A. et al . J. Vacs. Res. 1994, 31， 359-366), 심실비대 (Nuss, H. B. et al . , Circ. Res. 1995， 73， 777-7825), 통증 (Shin, H. S. et al. , Science, 2003， 302, 117- 119), 협심증 (Van der Vring, J. A et al . , Am. J. Ther. 1999, 6, 229- 233)과 같은 질환들을 유발할 수 있는 것으로 알려지고 있다.
최근에는 통증의 완화작용 (Ikeda, H. et al. , Science, 2003， 299， 1237-1240)에도 T-형 칼슴 채널이 관여함이 밝혀진 바 있다. 종래 HVA 칼슘 채널은 감각 말단세포에서부터 중추신경계에 이르기까지 고루
발현되며 통각전달 및 반사작용에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며， 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있다 (Schaible, Prog. Brain Res. , 2000， 129:173-190).
그러나 Τ-타입 칼슴 전류를 생성하는 LVA 칼슘 채널의
통증조절기능과 관련해서는 아직까지 확실하게 밝혀진 바가 없다. Τ-타입 칼슘 전류를 LVA 칼슘 채널의 기능으로 분류하는 이유는 이들 칼슘전류들을 신경세포의 흥분성이 낮아질 때 오히려 생성되어 다시
흥분성 (excitability)을 높이는 역할을 하기 때문이다 (Llinas, J.
Physiol (Lond), 1981, 315:549-567; McCormick, Neurosci ence, 1990,
39:103-113). 이렇게 Tᅳ타입 칼슴 채널에 의해 홍분된 신경세포는 다발성 발화 (burst firings)를 하게 되어 T-타입 칼슘 채널이 관여하는 긴장성 발화 (tonic firings)와 다른 형태의 홍분성을 유도한다 (Llinas, J.
Physiol (Lond), 1981， 315:549-567).
T-타입 칼슘 채널의 통로 단백질은 세 가지 유전자가 암호화하고 있는데， 각각 알파 (ot)lG, αΙΗ 및 all로 명명된다 (Perez-Reyes, Nature, 1998， 391： 896-900). 이들 중 cdG 및 αΙΗ의 Τ-타입 칼슴 채널이 척수 등쪽 부위에서 발현되고， 특히 alG가 시상의 감각전달세포 (thalamocortical relay neurons)에서 발현된다는 사실 (Talley, J. Neurosci. , 1999,
19: 1895-1911)이 알려져 있으며 이는 통증감각 이동통로와 일치한다.
최근 말초신경부위에서 Τ-타입 칼슘 전류의 기능이 환원제에 의한 기계적 또는 열자극에 대한 통각과민 (hyperalgesia) 반응과 연관이 있다는 사실이 T-타입 칼슘전류 억제제인 미베프라딜 (mibef radii - 등록상표명:포지콜， 호프만 라로슈사)을 이용한 실험에서 규명되었으나 (Todorovic, Neuron ， 2001， 31:75-85)， 어떠한 T-타입 칼슘채널이 관여하는지는 알려져 있지 않다. 미베프라딜은 초기에는 혈압강하 효능 (Clozel,Cardiovasc Drugs Ther., 1990, 4： 731-736； Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40： 417- 421)으로 알려진 약제로서， 이후 T-타입 칼슘채널을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 억제 효과가보고된바 있으나 (Viana, Cell Calcium, 1997, 22:299- 311) 최근에는 T-타입 칼슘채널에 가장 선택적인 억제 효과를 보이고 있다고 알려져 있다.
그러나 현재까지 미베프라딜과 ZD7288(Felix, R et al . , Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 311， 187-192)을 제외하고 이러한 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 억제하는 효과적인 차단제가 개발되지 않고 있다.
따라서， Τ-형 칼슘 채널에 선택적인 차단제의 개발은 여러 가지 통증의 치료뿐만 아니라, 고혈압， 협심증， 심부전증， 부정맥 등 심혈관계 질환들의 획기적인 치료제의 개발을 가져을 수 있을 것이다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명은 Τ-형 칼슴 채널 및 /또는 TREK (TWIK-related K+) 채널에 선택적으로 작용하는 차단제로서 미베프라딜 및 ZD7288을 대체할 수 있는 새로운 물질을 개발하여 이의 Τ-형 칼슘 채널 차단제 및 /또는 TREK 채널 차단제로서의 용도를 제공하기 위한 것이다. 이에， 본 발명의 일례는 신규한 페녹시프로판올 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
다른 예는, 상기 페녹시프로판을 유도체를 유효성분으로 함유하는 T- 형 칼슴 채널 및 /또는 TREK채널의 선택적 차단제를 제공하는 것을
목적으로 한다.
또 다른 예는， 상기 프로판을 유도체를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK채널 관련 질환의 예방, 개선， 및 /또는 치료 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 【과제의 해결 수단】
본 발명자들은 미베프라딜을 대체할 수 있는 새로운 물질의 선택적인 T—형 칼슴 채널 및 /또는 TREK채널 선택적 차단제를 연구하던 중， 가상검색기술로 제안된 히트화합물의 구조에 근거하여 화합물을 설계하는 기술에 기초하여， (1- (치환된 페닐) 5-알킬 -1H-피라졸 -3-일)을 가상 현실검색에서 제안된 구조에 도입하여 새로운 유도체들을 합성하고 그 효능을 확인함으로써， 본 발명을 완성하였다.
다양한 유도체를 얻기 위해서 (R)-또는 (S)-l—페녹시 프로판 -2- 을을 분자 내에 함유하는 치환된 피페라진 또는 피페리딘 유도체를
설계하였으며， 키랄 합성 단위체 (chiral synthon)로 흔히 사용되는 (R)- 또는 (S) epichlorophydrin을 사용할 경우 광학이성질성 (chirality)의 조절이 가능하다. 그 후에 아마이드 결합이 포함된 피페라진 또는
피페리딘을 도입하여 원하는 목적화합물을 얻었다. 이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일례는 화학식 I의 구조를 갖는 (R)-또는 (S)-l- 페녹시프로판 -2-올 유도체, 및 이의 라세미체， 약학적으로 허용 가능한 염， 용매화물， 및 수화물에 관한 것이다. 、
[화학식 I]
Figure imgf000006_0001
상기 식 중
*는 (R)형 또는 (S)형을 나타내고，
X는 수소， 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 알킬， 및 할로겐 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고, n은 X의 개수를 나타내는 것으로 1 내지 5중의 정수이며，
R은 다음의 화학식 Π 내지 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
[화학식 II]
Figure imgf000006_0002
[화학식 V]
Figure imgf000006_0003
[화학식 VI]
Figure imgf000007_0001
R1은 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로， 하나또는 2개가존재할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소， 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 (예컨대， 메틸 등)， 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 (예컨대， 트리플루오로메틸 등)， 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R2는 하나 또는 2개가 존재할 수 있으며， 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 (예컨대， 이소부틸， 이소프로필 등)， 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 (예컨대， 사이클로프로필 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R3는 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로， 하나 또는 2개가 존재할 수 있으며， 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 (예컨대， 메틸 등), 하나 이상의 수소가 할로겐 (예컨대， 플루오로 등)으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸 등), 및 할로겐 (예컨대， 플투오로, 클로로 둥) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 (예컨대, 메틸 -플루오로, 디클로로， 등)이고，
R4는 알킬벤질 (상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬) (예컨대， 메틸벤질 등)， 알킬기의 하나 이상의 수소가할로겐으로 치환된 알킬벤질 (상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬) (예컨대， 트리플루오로메틸벤질 등)， 및 탄소수 3 내지 8의
사이클로알킬 (예컨대， 사이클로핵실 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
Y는 모포린， 피페리딘， 피롤리딘， 알콕시 페닐 (상기 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기에서 선택됨， 예컨대， 메록시 페닐 등)，
하이드록시페닐， 하이드록시페녹시， 디플루오로, 및 하이드록시 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
상기 X의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬은 알킬에 포함된 수소원자 중 하나 이상이 할로겐 (예컨대， 폴루오로， 클로로) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된 것， 예컨대， 트리플루오로메틸 등일 수 있다.
본 발명의 구체예에서， 상기 (R)-또는 (S)-l-페녹시프로판— 2-올 유도체는 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
( )-l-(4-( ( 1-벤질 -1H-이미다졸 -2-일 )메틸)피페라진 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올;
(R)-l-(4-( (1-벤질 -1H-이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1-일) -3-(4- 플루오로페녹시 )프로판ᅳ 2-올 ;
(R)-l— (4— ((1-벤질 -1H-이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1-일 )-3ᅳ(4ᅳ 플루오로)페녹시)프로판 -2ᅳ을;
(R)ᅳ N-벤질ᅳ2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진ᅳ 1- 일)아세트아마이드;
(S)-N-벤질 -2ᅳ(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시— 3— (P-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)ᅳ 2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1-일 )-N- (4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(R)-A^벤질 -2-(4-(2-하이드톡시 -3—페녹시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)- 벤질— 2-(4-(2ᅳ하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진ᅳ 1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시ᅳ 3ᅳ페녹시프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드톡시 -3-페녹시프로필)피페라진— 1—일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일) -N-(4-
(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)_2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2—하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진ᅳ 1-일) -Nᅳ (4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드;
(R)-N-사이클로핵실 -2— (4ᅳ(2—하이드록시 -3-(4- '
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드；
N-사이클로핵실 -2-( 4- (2-하이드톡시 -3— (4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진ᅳ 1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시— 3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -Λ (5-이소부틸 -1-페닐- 1^피라졸ᅳ 3-일)메틸)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3- - (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N-((5-이소프로필ᅳ 1- 페닐ᅳ 1H—피라졸— 3-일 )메틸)아세트아마이드；
(R)-N-( (5-사이클로프로필 -1-페닐 -1H-피라졸 -3-일)메틸 )ᅳ2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4ᅳ (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-K (5-이소부틸 -1-페닐 -L 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일) -Λ (5-이소부틸 -1—페닐 -1^피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로필)피페라진ᅳ 1-일 )-Λ (5-이소부틸 -1-페닐- 피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)- (1ᅳ(5-플루오로 -2-메틸페닐 )-5ᅳ이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸) -2- ( 4- ( 2-하이드록시— 3- ( 4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드;
(R)-A (1ᅳ(4-플루오로메틸 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2ᅳ (4-
(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-AK ( 1-(3， 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2- (4-(2ᅳ하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-A ( 1-(4-플루오로페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2-(4- (2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-N-( ( 1-(3， 5-디클로로페닐 ) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 ) -2- (4-(2-하이드록시 -3ᅳ(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진ᅳ 1- 일)아세트아마이드;
(S)-K(l-(5-플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸) -2-(4-(2-하이드록시ᅳ 3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -l-일)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리폴루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진ᅳ 1-일) -Λ (5-이소부틸ᅳ 1-0- 를릴 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(ΐυ-ΛΚ (1-(3, 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2-
(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(Ι -Λ ( 1ᅳ(5-플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -1 ^피라졸ᅳ 3- 일 )메틸 ) -2-(4ᅳ (3ᅳ (4-풀루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필 )피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)— 2-(4-(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-Λ (5-이소부틸 -1-0-를릴 -L 피라졸ᅳ3ᅳ일 )메틸)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(3— (4—플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필 )피페라진 -1- 일 ( 1-(4-플루오로페닐 )-5-이소부틸 -L 피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )ᅳ2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 (5-이소부틸 -1-으를릴 -1 ^피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(S)-2-(4ᅳ (3ᅳ(4-플루오로페녹시 )ᅳ2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 ( 1-(4-플루오로페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드;
(S)-^(( 1-(5ᅳ플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -L 피라졸 -3- 일 )메틸) -2-(4-(3ᅳ (4-플루오로페녹시 )-2ᅳ하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-A ( 1-(3, 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸ᅳ 1 피라졸 -3-일)메틸 )ᅳ2- (4-(3ᅳ(4-플루오로페녹시 )-2ᅳ하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-l-(4-플루오로페녹시 )-3— (4-모폴리노피페리딘 -1-일 )프로판 -2-을； (S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-모폴리노피페리딘ᅳ 1-일 )프로판 -2-을； (R)-l-( 1，4 ' -바이피페리딘 -1 '-일 )-3ᅳ(4-플루오로페녹시 )프로판 -2-을； (S)-l-( 1,4' -바이피페리딘 -1 '-일 )-3-(4-풀루오로페녹시)프로판 -2-을； (R)-l-(4-플루오로페녹시) -3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1ᅳ 일)프로판 -2-을;
(S)-l-(4-플루오로페녹시) -3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1ᅳ 일)프로판 -2-올;
(R)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-(3ᅳ메록시페닐)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을;
(S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-(3ᅳ메록시페닐)피페리딘 -1- 일)프로판 -2ᅳ올;
(R)-l-(4， 4—디플루소로피페리딘 -1-일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판-
2-올;
00-4-플루오로 -1-(3-(4-플루오로페녹시) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -4-을;
(S)-l-(4,4-디플루오로피페리딘— 1-일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판-
2ᅳ을;
(S)-4-플루오로ᅳ 1-(3-(4ᅳ플루오로페녹시) -2- 하이드록시프로필)피리딘 -4ᅳ올;
(R)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일) -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2ᅳ을;
(R)-l-( 1，4 ' -바이피페리딘 -1 '-일 )-3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로판 -2-을；
(R)ᅳ 1-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1-일) -3-(4- (트리플루오로메틸 )페녹시 )프로판 -2-올；
)-1ᅳ(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(4- (트리플루오로메틸)메녹시)프로판 -2ᅳ을;
(R)ᅳ 1ᅳ (2-하이드록시 -3— (4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필 )-4- 페닐피페리딘 -4-을; (S)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )-3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-을；
(3)-1-(1，4'-바이피페리딘ᅳ1'-일)-3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올;
(S)-l-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1-일) -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올；
(S)-l-(4,4-디플루오로피페리딘 -1ᅳ일) -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올; 및
(S)ᅳ 1ᅳ(2-하이드록시ᅳ 3ᅳ(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필 )-4- 페닐피페리딘 -4-올.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 (R)-또는 (S)-이 흔합된 라세미체， 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 또는 이성체 형태로 제공될 수 있다.
상기 '약학적으로 허용 가능한 염 '은 무기 또는 유기산， 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 모든 종류의 염일 수 있다. 예컨대， 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트， 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염으로 설페이트, 피로설페이트， 바이설페이트， 설파이트, 바이설파이트， 니 레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드, 플루오라이드， 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프레이트，헵타노에이트， 프로피을레이트， 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트, 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴ᅳ1,4- 디오에이트, 핵산 -1,6—디오에이트， 벤조에이트, 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트, 히드특시벤조에이트,
메록시밴조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트，
페닐아세테이트 , 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트, 시트레이트， 락테이트 , β-히드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2- 설포네이트 또는 만델레이트 등을 들 수 있다.
상기 '용매화물'은 본원에서 화학식 I의 화합물 분자와 약학적으로 허용 가능한 용매， 예컨대， 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 분자가 착체를 형성한 것을 의미하며， 상기 '수화물'은 화학식 1의 화합물 분자가 물 분자와 착체를 형성한 것을 의미한다.
또한， 본 발명의 화합물의 범위에는 일반적으로 알려진 보호기 도입이나 탈 보호기가 도입된 형태까지 확장될 수 있으며, 화합물 내에 광학 이성질체가 있을 경우는 각각의 에난티오머 (enantiomers),
부분입체이성질체 (diastereomer), 라세믹 흔합물 (racemic mixture)이 모두 포함된다.
시험예 1 및 시험예 2에서 확인되는 바와 같이， 본 발명의 화학식 I의 화합물은 대조 약물과 비교하여 동등 이상의 우수한 Tᅳ형 칼슘 채널 및 TREK-1 채널 차단 및 /또는 억제 활성을 나타낸다.
따라서， 본 발명의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 Tᅳ형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널의 차단제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이에， 본 발명의 다른 예는 본 발명의 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물， 및 /또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 화합물은 T-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널의 차단 및 /또는 억제 용도를 제공한다.
구체적으로， 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 및 /또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 화합물은 Tᅳ형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널의 차단 및 /또는 억제용 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서， 생체로부터 분리된 생물시료를 준비하는 단계; 및 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물, 및 /또는 이성체를 상기 생물 시료에 적용하는 단계를 포함하는 Τ-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널의 차단 및 /또는 억제 방법이 제공된다. 상기 생물 시료는 포유류， 바람직하게는 인간에서 유래하는 세포， 조직, 혈액, 타액, 그 외 기타 체액 등으로서， 생체로부터 분리된 시료를 의미한다.
또한， Τ-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널의 과발현 및 /또는 과다 활성은 다양한 질병을 유발하므로， 본 발명의 다른 예는 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물, 용매화물, 및 /또는
이성체를 유효성분으로 함유하는 Τ-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 및 /또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또 다른 예에서는 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 및 /또는 이성체를 유효성분으로 함유하는
Τ-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 및 /또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이， Τ-형 칼슴 채널은 신경세포의 다발성
발화 (bursting firing) (Huguenard, J. R. et al., Annu. Rev. Physiol.
1996, 58， 329-348), 심장의 페이스 메이커 활동 (Zhou, Z et al. , J. Mol.
Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219), 호르몬 알도스테론 분비 (Rossier, M.
F. et al. , Endocrinology 1996, 137, 4817-4826) 및 수정 (Arnoult, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 13004-13009)을 조절하는 것으로 알려져 있으며， 이러한 T-형 칼슘 채널이 과발현되면 간질 (Tsakiridou, E. et al. , J. Neurosci. 1995， 15， 3110-3117) , 고혈압 (Self, D. A. et al. J.
Vacs. Res. 1994, 31, 359-366), 심실비대 (Nuss, H. B. et al . , Circ. Res.
1995, 73， 777-7825) , 통증 (Shin, H. S. et al . , Science, 2003, 302, 117-
119)， 협심증 (Van der Vring, J. A et al . , Am. J. Ther. 1999, 6， 229- 233)과 같은 질환들을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있고， 특히， 통증의 완화작용 (Ikeda, H. et al., Science, 2003, 299， 1237-1240)에 T-형 칼슘 채널이 관여함이 밝혀짐으로써， 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있다 (Schaible, Prog. Brain Res. , 2000, 129:173-190).
또한， TREK-1 (KCNK2, potassium channel, subfamily , member 2) 채널의 과발현 및 /또는 과다 활성은 저산소증 (hypoxia) (Kemp PJ, Peers C, Lewis A, Miller P, J Cell Mol Med. 2004 Jan-Mar； 8(1): 38-44,
'Regulation of recombinant human brain tandem P domain K+ channels by hypoxia: a role for 02 in the control of neuronal excitability'), 뇌허혈 (brain ischemia) (Xu X， Pan Y, Wang X， Brain Res Mol Brain Res. 2004 Jan 5； 120(2)： 205-9, 'Alterations in the expression of lipid and mechano-gated two-pore domain potassium channel genes in rat brain following chronic cerebral ischemia' ) , 알칼리 혈증 (alkalosis) (Miller P, Peers C, Kemp PJ, Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Feb; 286(2)： C272-82, Epub 2003 Oct 1, 'Polymodal regulation of hTRE l by H, arachidonic acid, and hypoxia: physiological impact in acidosis and alkalosis' ) , 우울증 (Heurteaux C, Lucas G, Guy N, El Yacoubi M,
Thummler S, Peng XD, Noble F, Blondeau N, Widmann C, Borsotto M, Gobbi G, Vaugeois JM, Debonnel G, Lazdunski M, Nat Neurosci . 2006 Sep; 9(9): 1134-41. Epub 2006 Aug 13, 'Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype '； Gordon JA Hen R, Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9) : 1081—3)， 'TRE ing toward new antidepressants' , Liou YJ, Chen TJ, Tsai SJ, Yu YW, Cheng CY, Hong CJ, Pharmacogenet Genomics. 2009 Oct； 19(10) :735-41, 'Support for the involvement of the KCNK2 gene in major depressive disorder and response to antidepressant treatment ' ) , 전립선암 (Voloshyna I, Be s ana A, Castillo M, Matos T, Weinstein IB, Mansukhani M, Robinson RB, Cordon-Cardo C, Feinmark SJ, Cancer Res. 2008 Feb 15 ;68(4)： 1197-203, 'TREK-1 is a novel molecular target in prostate cancer'), 고¾압 (Pokojski S, Busch C, Grgic I, Kacik M, Salman W, Preisigᅳ Mul ler R, Heyken WT, Daut J, Hoyer J, Kohler R, Cardiovasc Res. 2008 Jul
1；79(1)：80-8. Epub 2008 Mar 13, 'TWIK-related two-pore domain potassium channel TREK-1 in carotid endothelium of normotensive and hypertensive mice') 등을 유발하는 것으로 알려져 있다.
따라서， 본 발명의 화학식 I의 화합물， 및 /또는 이의 약학적으로 허용되는 염， 수화물， 용매화물， 및 /또는 이성체에 의하여 예방 및 /또는 개선 및 /또는 치료 가능한 T-형 칼슘 채널 및 /또는 TREK-1 채널 관련 질환은 파킨슨병, 알츠하이머， 정신분열증， 수면장애， 간질， 통증， 고혈압， 부정맥， 협심증, 심부전증， 심근경색， 암， 저산소증， 뇌허혈， 알칼리혈증， 전립선암， 우울증 등일 수 있다.
본 발명의 약한 조성물 내의 유효성분인 화학식 I의 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물， 수화물 및 /또는 이성체의 함량은 질병의 정도， 증세, 적용 대상 환자 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며， 예컨대， 전체 조성물 중량을 기준으로 0.001 내지 99.9중량 ¾， 예컨대， 0.01 내지 90중량 %， 0.1 내지 70중량 %， 바람직하게는 1 내지 50중량 %인 것이 좋으나， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체， 부형제 및 회석제를 더 포함할 수 있으며， 통상의 방법에 따라산제, 과립제， 정제， 캡슐제， 현탁액， 에멀견， 시럽， 에어로졸 등의 경구형 제형， 외용제， 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제， 증량제， 결합제， 습윤제， 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제， 환제, 산제, 분말제， 과립제， 캡슐제 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 적어도 한 가지 이상의 부형제 및 /또는 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제， 내용액제， 유제， 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순회석제인 물， 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형게， 예를 들면 습윤제， 감미제, 방향제， 보존쎄 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 주사제, 멸균된 수용액， 비수성 용제， 현탁제， 유제， 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 병세， 증세， 환자의 체중， 약물형태， 투여경로 및 기간 등에 따라 적절하게 정할 수 있다. 보다 바람직한 효과를 위해서， 본 발명의 조성물의 투여량은 유효성분 중량 기준으로 1일 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로 하는 것이 좋으며，
바람직하게는 1 내지 500 mg/kg이나， 이에 제한되는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고， 수회 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물， 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류 또는 조류에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데， 예를 들면， 경구， 정맥， 근육， 피하주사 등에 의해 투여돨수 있다. 본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 유효성분의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 【발명의 효과】
본 발명에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판올 유도체는 T- 형 칼슘채널 또는 TREK-1 채널을 효과적으로 저해하므로 이들의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료에 매우 유용하다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 본 발명을 하기의 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며， 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. 실시예 1:
아래의 반웅식 1에 따라 페녹시프로판올 유도체를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure imgf000019_0001
Reaction condition： a) Formaldehyde (37% aq.). reflux in sealed tuhe, overnight b) SOCI2, CH2CI2, 1 h c) Pipera¾¾ CH2CI2,3h d) Chiral epichlorohydrin, 2CO K2C03,2-butanone, reflux, 12h, e) 3, i-PrOH, reflux, overnight
(R)-2-(4-trifluor ome t hy 1 -phenoxyme t hy 1 ) o i r ane (200 mg, 0.917 議 ol)을 무수 메탄올 (3 mL)에 녹인 후， 1- ( ( 1-benzy 1 - 1-H- imidazol-2-yl) methyl )piperazine (305 mg, 1.19 mmol)을 상온에서 적가하면서 반응시켰다. 얻어진 반웅물을 15시간동안 가열 환류하였다. 얻어진 반웅물을 감압
농축 시키고， 잔여물을 컬럼크로마토그래피 (Si02, CH2Cl2:MeOH = 10:1
(v:v))를 이용하여 분리 정제하여， 하얀 고체 성상의 (R)-l-(4-( (1-benzy 1- lH-imidazol-2-yl )methyl )piperazin-l-yl )一3一 (4一
(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol 356.6 mg (수율 81.98¾))을 얻었다. KKRE10153: (R)-l-(4-((l-벤질 -1H-이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1- 일) -3-(4- (트리플투오로메틸)페녹시)프로판 -2-을 [(R)-l-(4-((l-benzyl_lH- imidazol-2-yl )methyl )piperazin~l-yl )ᅳ3ᅳ (4ᅳ
(tr i f luoromethyl )phenoxy)propan-2-ol ] (X= trif luoromethyl )
수율: 81.98%,
¾-NMR (400顧 z, CDCls) δ = 2.52-2.64 (m, 8H, 4C¾), 2.68 (br s, 2H, CH2), 3.57 (s, 2H, CH2), 4.03 (d, 2H, J = 9.96 Hz, CH2), 4.11-4.16 (m, 1H, CH), 5.27 (s, 2H, CH2), 6.90 (s, 1H, CH (imidazole)), 6.97 (s; 1H, CH( imidazole), 6.99-7.55 (m, 9H, Ph) 위와 같은 방법으로 X 치환기에 상웅하는 substituted methyl - phenoxymethyl)oxirane을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10154: (R)-l-(4-((l-벤질 -1H-이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1- 일) -3-(4-플루오로페녹시)프로관 -2-을 [(R)-l-(4-((l-benzyl-lH-imi(iazol- 2-yl )methyl )piperazin-l-yl )-3-(4-f luorophenoxy)propan-2-ol ] (X= f luoro)
수율: 84.89%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.50-2.62 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (br s,
2H, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2) , 3.93 (dd, 2H, Jr 1.8 Hz, Jr 4.9 Hz, CH2), 4.07-4.11 (m, 1H, CH), 5.26 (s, 2H, C¾), 6.83-6.85 (m, 2H, 2CH
(imidazole)), 6.90-7.36 (m, 9H, Ph)
KKRE10155
(R)-l-(4-((l-벤질 - 이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1-일 -3-(4- 플루오로페녹시)프로판 -2-을
(R)一 1一 (4一 ((1— benzyl-i^Hmidazolᅳ 2— yl )methyl )piperazin-l-yl )一3一 (4一 f luorophenoxy)propan~2-ol
수율: 85.38%，
-醒 (400 MHz, CDC13) δ = 2.50-2.62 (m, 8H, 4C¾)， 2.66 (br s, 2H, C¾), 3.56 (s, 2H, C¾), 3.93 (dd, 2H, Ji= 1.8Hz, J7 = 4.9 Hz, CH2), 4.07-4.11 (m, 1H, CH), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.83-6.85 (m, 2H, 2CH
(imidazole)), 6.90-7.36 (m, 9H, Ph) 실시예 2:
다음의 반웅식 2에 따라서 화합물을 제조하였다 .
[반응식 2]
Figure imgf000021_0001
2-(p-tolylmethyl )oxirane (70.4 mg, 0.4286 mmol )과 A benzyl-2-
(piperazin-l-yl )acetamide (100 mg, 0.429 mmol )를 methanol 3 mL에 녹이고， 60 °C에서 800 rpm으로 15시간 동안 교반시 켰다. 얻어진 반웅물을 감압 농축 시 키고 남은 잔여물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하여 (Si02 , eluent Ethylacetate only) , 고체 성상의 (R)-7H)enzyl-2- (4-(2-hydroxy-3-(p-tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl )acetamide 104.5 mg (수율 : 61.34%)올 수득하였다. KRE10196:
(R)-N-벤질 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [ (R)-N-benzyl-2-(4-(2— hydroxy-3-(p- tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl )acetamide] (¾ = H, X = methyl )
수율 : 61.34%， ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2),
2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.95 (d, 2H, J = 4.92 Hz, C¾), 4.04-4.08 (m, 1H, CH) , 4.49 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph) , 7.44 (brs, 1H, NH) 위와 같은 방법으로, R1과 X 치환기에 상응하는 2-(4-substituted oxymethyl )oxirane과 Λ 4— substituted benzyl )-2-(piperazin-l- yl)acetamide를 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10197
(S)-N-벤질 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1- 일)아세트아미이드 [ ( S ) -N-benzy 1 -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( - tolyloxy)propyl )pi erazin-l-yl )acetamide] (Ri= H, X= methyl )
수율: 65.09%，
¾ NMR (400丽 z, CDCI3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, (¾),
2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (ra, 4H, C¾), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.95 (d, 2H, J = 4.90 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph)， 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10198
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2-hydroxy-3-(p- tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl ) -N- ( -me t hy 1 benzy 1 )acet amide] (Ri= methyl , X= methyl )
수율: 53.91%，
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.28 (s, 6H, 2Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2 H) , 3.95 (d, 2H, J = 4.90 Hz, C¾), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, C¾), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10199
(S)-2-(4-(2-하이드톡시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤 ½)아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(p- tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl ) -N- (4-methylbenzyl )acetamide] (Ri= methyl , X= methyl)
수율: 85.04%,
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.28 (s, 6H, 2Me), 2.50 (m, 2H, CH2),
2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, C¾)' 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.95 (d, 2H, / = 4.90 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10200
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드 [(R)— 2-(4-(2-hydroxy— 3-(p- tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl )-N-(4-
(tr i f luoromethyl )benzyl )acetamide] (Ri = tr i f luoromethyl , X= methyl) 수율: 55.81¾>，
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.87 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, C¾), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.58-2.61 Cm, 4H, CH2), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.10 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.95 (d, 2H, J= 4.94Hz, CH2), 4.04-4.09 Cm, 1H, CH),
4.54 (d, 2H, J 6.23 Hz, CH2), 6.80-7.61 Cm, 8H, 2Ph), 7.54 (brs, 1H, NH) KKRE10201
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4-
(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드 [ ( S ) -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( p- tolyloxy)propyl )piperazin-l-yl )-N-(4-
(tr i f luoromethyDbenzyDacetamide] (Ri = trif luoromethyl , X= methyl) 수율: 63.93%,
¾ MR (400 MHz, CDC13) δ = 2.87 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2),
2.54 On, 2H, CH2), 2.58-2.61 (m, 4H, C¾), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.10 (s 2H, PhCH2NH) , 3.95 (d, 2H, J = 4.96 Hz, C¾), 4.04-4.09 (ra, 1H, CH), 4.54 (d, 2H, J= 6.20 Hz, CH2), 6.80-7.61(ra, 8H, 2Ph), 7.54 (brs, 1H, NH)
KKRE10202
(R)-A! "벤질 -2ᅳ(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1- 일 )아세트아마이드 [ (R) - benzy 1 -2ᅳ ( 4- ( 2-hydroxy3- phenoxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (Ri = H, X= H)
수율: 43.04%,
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, C¾), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) ,
3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, C¾), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, / = 6,02 Hz, C¾), 6.91-7.43 (m, 10H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10203
(S)- ^벤질 -2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1ᅳ
일 )아세트아마이드 [ ( S ) -A^benzy 1-2-(4-( 2-hydr oxy-3- phenoxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (Ri = H, X= H)
수율: 55.34%, ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2),
2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.98 (d, 2H, J = 4.9 Hz, CH2), 4.05-4.13 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6.91-7.42 (m, 10H, 2Ph)， 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10204
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드 [ (R ) -2-(4- ( 2-hydroxy-3- phenoxypr opy l)piperazin-l-yl) -N- ( 4-me t hy 1 benzy 1 ) ce t am i de ] (Ri= methyl， X= H)
수율: 82.01%，
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2),
2.57- 2.60 Cm, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH),
3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH) , 4.50 (d, 2H, J =
6.02 Hz, CH2), 6.91-7.43 (m, 8H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10205
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3- phenoxypropyl )piperazin-l-yl )-N-(4-methyl benzyl )acetamide] (Ri = methyl , X= H)
수율: 26.61%,
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH),
3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.91-7.43 (m, 8H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH) KKRE10206
(R)-2ᅳ (4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4-
(트리플루오로메틸 )벤질)아세트아마이드 [ (R)-2-(4-(2-hydroxy-3- phenoxypropyl )piperazin-l-yl ) -N- ( 4- ( t r i f 1 uo r ome t hy 1 ) benzy 1 )acetamide] (Ri = tr if luoromethyl , X= H)
수율: 55.14¾，
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2),
2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2Hᅳ CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) , 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH)， 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, C¾), 6.80-7.08 (m, 4H, Ph) , 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10207
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드 [(S)— 2-(4-(2-hydroxy-3- phenoxypropyl )piperazin-l-yl )-N-(4-(tri f luoromethyl ) benzyl )acetamide] (Ri = tr if luoromethyl, X= H)
수율: 58.13%,
¾ 匿 (400 MHz, CDC13) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, C¾), 2.57-2.60 (m, 氣 CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH) ,
3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, / = 6.02 Hz, CH2), 6.80-7.08 Cm, 4H, Ph) , 7.43 (brs, 1H, NH) 실시예 3:
다음의 반응식 3에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반웅식 3]
Figure imgf000027_0001
화합물 3 (150 mg, 0.73醒 ol, (S)형) 을 무수 methanol 3 mL에 녹이고 화합물 2 (221 mg, 0.73 mmol, R4: 4-Tri f luoromethylbenzyl )를 천천히 첨가하였다. 상온에서 12시간동안 700 rpm으로 교반한 후 용매를 감압 증발시키고， Column chromatography 법 (Et0Ac:n_Hex = 2:3 (v:v)) 으로 분리 정제하여 , 흰색 고체 성상의 화합물 4((S)-2-(4-(2-hydroxy-3- (4-(trif luoromethyl )phenoxy) ropyl )piperazin-l-yl )-N-(4- (trifluoromethyObenzyl)acetamide, (수율: 41%)를 얻었다. KKRE10173
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4- (trif luoromethyl ) henoxy )propyl )piperazin-l-yl )ᅳ Nᅳ ( 4- (tr i f luoromethyl ) benzyl )acet amide]ᅳ (R4= 4—Tr if luoromethylbenzyl ) 수율: 41%，
¾—賺 (400 MHz, CDCls) δ = 2.50-2.69 (m, 10Η), 3.09 (s, 2H),
3.99-4.03 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, /= 6.16 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.37 (d, 2H, / = 8.00 Hz), 7.52 (d, 2H, J= 8.76 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.12 Hz) 위와 같은 방법으로， R4 치환기에 상웅하는 화합물 2를 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다. KKRE10174
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N- - 메틸벤질)아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4- (tr if luoromethyl )phenoxy)propyl )piperazin-l-yl )-N-(4- methylbenzyl )acetamide] ( 4= 4一 Me thy 1 benzyl )
수율: 54%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 2.34 (s, 3H), 2.50-2.77 (ra, 10H) ,
3.09 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 5.92Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.13-7.18 (m, 4H) , 7.30 (bs, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.64 Hz)
KKRE10175
(S)-N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드톡시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드 [(S)-N- eye 1 ohexy 1 -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( -
(tr if luoromethyl )phenoxy) ropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (R4=
Cycl ohexy 1 )
수율: 36%, ¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H)
1.67-1.71 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.66-2.83 (mᅳ 10H) , 3.03 (s, 2H) 3.79-3.83 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H) , 6.98 (d, 2H, J = 8.68 Hz), 7.55 (d, 2H, / = 8.76 Hz)
KKRE10176
(R)-N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4一
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드 [(R)ᅳ N- cyc 1 1一2一 ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( 4一
(trif luoromethyl )phenoxy) propyl )piperazin~l-yl )acet amide] (R4=
Cyclohexyl )
수율: 57%,
-證 (400 MHz, CDCI3) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.37—1.41 (m, 2H)
1.66- 1.71 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.57-2.76 (m, 10H), 3.00 (s, 2H) 3.76-3.83 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J = 4.84 Hz), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.98
(d, 2H, /= 8.64 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.76 Hz)
KKRE10177
N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드 [N- cy c 1 ohexy 1 -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( 4-
(trif luoromethyl )phenoxy) ropyl )piperazin-l-yl )acet amide] (R4=
Cyclohexyl )
수율: 66%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H)
1.67- 1.71 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.56-2.76 (m, 10H) , 3.00 (s, 2H) 3.76-3.82 (m, 1H)， 4.03 (d, 2H, J = 4.84 Hz), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.76 Hz) 실시예 4:
다음의 반웅식 4에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반웅식 4]
Figure imgf000030_0001
화합물 27(300 mg, 0.97 mmol, X: 트리플루오로메틸)을 무수 C¾CN 5mL에 녹인 후, 탄산칼륨 (potassium carbonate, 225 mg, 1.62 mmol)과 화합물 26(300 mg, 0.81薩 ol, R2: 이소부틸， R3: 수소)을 적가하였다. 이 혼합물을 4시간동안 가열 환류하고 반웅이 종결되면 침전물을 여과한 후， 감압 증발시킨 후 메틸렌클로라이드와 물로 추출하였다. 무수
황산나트륨으로 건조， 감압 증발시키고， Column chromatography 법
(MC:Me0H = 20:1 (v/v))을 수행하여 , 흰색 고체 성상의 화합물 28((R)-2- (4-(2-Hydroxy-3-(4-(tri f luoromethyl )phenoxy)propyl)piperazin-l-yl )-N- ((5—isobutyl— 1— phenyl— l/i^pyrazol— 3— yl )methyl )acetamide) (수율: 90%, white solid)을 얻었다. KKRE10210
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로필)피페라진 -1-일 (5-이소부틸 -1-페닐-
L—피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [ ( R ) -2- ( - ( 2-Hydr oxy-3- ( 4- (trif 1 uorome thyl ) henoxy )propy 1 )piperazin-l-yl ) ~N~ ( ( 5ᅳ i sobuty 1 - 1- phenyl -lv¥-pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= tri f luoromethyl , R2= i sobuty 1, R3= H)
수율: 90%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.85-0.87 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3),
1.78-1.88 (1H, m, CH) , 2.50-2.52 (2H, d, /= 7.18Hz, CH2), 2.56-2.84 (10H, m, 5CH2), 3.70 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, d, J = 4.87Hz, CH2), 4.12-4.17 (1H, m, CH), 6.24 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, / = 8.66Hz, 2Ph), 7.37-7.40 (3H, m, 3Ph), 7.44-7.48 (2H, m, 2Ph), 7.53-7.55 (2H, d J = 8.70Hz, 2Ph) 위와 같은 방법으로, X 및 R3 치환기에 상웅하는 화합물 26 및 27을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10211
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N-((5-이소프로필 -1- 페닐 -1H-피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [ (R)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4- (tr if luoromethyl ) henoxy) propyl )piperazin-l-yl)-N-((5-isopropyl-l- phenyl-lH-pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= tr if luoromethyl , R2= isopropyl , R3 = H)
수율: 86%,
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ = 1.17 (d, 6H, /= 6.84 Hz), 2.46-2.66
(m, 10H), 3.02 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 3H), 4.51 (dᅳ 2H, J = 5.68 Hz), 6.15 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, /= 8.68 Hz), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.72 Hz), 7.67 (bs, 1H)
KKRE10212
(R)-N-( (5-사이클로프로필 -1-페닐 -1H-피라졸 -3-일 )메틸 )-2-(4-(2- 하이드톡시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [ (R ) -N- ( ( 5-cyc 1 opr opy 1 - 1-pheny 1-lH-pyr azo 1 -3- yl )methyl ) -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( 4-
(tr i f luoromethyl )phenoxy) propyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X=
trif luoromethyl , R2= eye 1 opr opy 1 , R3= H)
수율: 83%,
¾ᅳ赚 (400MHz, CDCls) δ = 0.74-0.78 Cm, 2H), 0.97-1.00 (m, 2H),
1.79 (m, 1H), 2.69-3.04 (m, 10H), 3.13 (s, 2H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.48 (d, 2H, / = 5.60 Hz), 5.89 (s, 1H) , 6.97 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.42 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.84 Hz), 7.55-7.60 (m, 1H)
KKRE10213
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드톡시프로필)피페라진 -1- 일 )-ΛΚ(5-이소부틸 -1-페닐 -1^피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [ (R)-2-(4- (3-(4-Fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperazin-l-yl )—/V~((5_isobutyl一 1一 phenyl - lv^-pyr azo l-3-yl )methyl )acetamide] (X= f luoro, R2= isobutyl , R3= H)
수율: 83.0%, ¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.85-0.87 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3),
1.77-1.88 (1H, m, CH) , 2.49-2.74 (12H, m, 6CH2), 3.62 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.73Hz,CH2), 4.04-4.12 (1H, m, CH), 6.18 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph)， 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.35-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.43-7.47 (2H, m, 2Ph)
KKRE10214
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드톡시프로필)피페라진 -1- 일) -7l (5-이소부틸ᅳ 1-페닐 -L 피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [(S)-2-(4- ( 3一 ( 4-F 1 uorophenoxy ) -2-hydr oxypropy Dpiperazin- 1一 y 1 ) -N— ( ( 5— i s obuty 1-1- phenyl-lj^-pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= f luoro, R2= isobutyl , R3= H)
수율: 78.0%,
¾-NMR (400丽2， CDCls) δ = 0.86-0.87 (6H, d, J = 6.62Hz, 2CH3), 1.77-1.87 (1H, m, CH)， 2.48-2.74 (12H, m, 6CH2) , 3.62 (2H, s, CH2),
3.93-3.94 (2H, d, J = 4.40Hz, CH2), 4.04-4.11 (1H, m, CH), 6.18 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.92-6.98 (2H, m, 2Ph) , 7.35-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.43-7.47 (2H, m, 2Ph) KKRE10215
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -ΛΚ(5-이소부틸ᅳ 1-페닐- 1 —피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드 [ (S)-2— (4-(2-Hydroxy-3-(4- (tr if luoromethyl )pheno y) propyl )piperazin-l-yl)-jV-((5-isobutyl-l- phenyl -l i'-pyrazol-S-yl )methyl )acetamide] (X= tri f luoromethyl , R2= isobutyl, R3= H)
수을: 82.0%,
¾-NMR (400丽 z, CDCI3) δ = 0.86-0.87 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), yyy y )( )((ethllm2hdrox3424-—----- ypypy21 ) §:(丫5azoT3uoohen sobut¾^f lr 1 TLr l4500-r-1- 一(l s^ )≠ ) SH ((^ )보5 J보w24 25 l4≤.o--.ll------ ,,,,,,) (H) ( ). m NH.. d ,p.3H ϊ¾ 75756/h 76CH76I422 =- , ,,,.., ( ( ) ).-.0H m.. td-Sl ph 7273Ip 706H J∞N4 2h711I Mn-- ,,.,,i, Λ.,) ( ( d J∞·ΙΝ dd.-·9.0H 20 J 867HzSN ph 68702IH ^ ===Ι
Figure imgf000034_0001
,2,,2,,2,,,,) () () (· s.. CH·013CH 3.6H CH 401402H m 4740H 5221 m2Ι—
2,,,,,,,) () ( C.. d J.35H m CH.5HHzH 2527.7.88I.50212712 1기 12 =-1 (trif luoromethyl )phenoxy) propyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= tri f luoromethyl , R2: isobutyl , R3= 4-f luoro)
수율: 94.0%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.85-0.86 (6H, d, /= 6.61Hz, 2CH3), 1.74-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.46 (2H, d, /= 7.18Hz, CH2), 2.49-2.66 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, C¾), 3.98-4.12 (3H, m, CH, CH2), 4.50- 4.51 (2H, d, J= 5.70Hz, CH2), 6.10 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph) , 7.32-7.37 (2H, m, 2Ph) , 7.53- 7.55 (2H, d, J - 8.74Hz, 2Ph), 7.61-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10218
(R)-7V-((l-(3 , 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 -1^·피라졸 -3-일)메틸 )-2- (4-(2-하이드록시ᅳ 3ᅳ(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [(R)-A (l-(3,5-dichlorophenyl)-5-isobutyl-l pyrazol-3-yl )methyl ) -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( 4-
(trifluororaethyl) henoxy ) pr op 1 )piperazin-l-yl )acetamide] (X= tri f luoromethyl , R2: isobutyl , R3= 3,5-dichloro)
수율: 93.0%,
¾-NMR (400腿¾， CDCla) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J = 6.59Hz, 2CH3) , 1.80-1.90 (1H, m, CH) , 2.50-2.70 (12H, m, 6CH2), 3.08 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, d, J= 4.50Hz, CH2), 4.06—4.12 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, 5.56Hz, CH2), 6.15 (1H, s, Ar), 6.97-7.00 (2H, d, J = 8.68Hz, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.53-7.56 (2H, d, /= 8.72Hz, 2Ph), 7.72-7.74 (1H, m, NH)
KKRE10219
( -Λ (1-(4-플루오로페닐 )-5-이소부틸 피라졸 -3-일)메틸) -2-(4-
(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일 )아세트아마이드 [ ( S ) -Λ ( 1- ( 4- Π uoropheny 1 ) -5- i sobuty 1 - l^pyrazo 1 -3- yl )methyl ) -2- ( 4- ( 2-hydr oxy-3- ( 4-
( trif luoromethyl )phenoxy) ropyl )piperazin-l-yl )acet amide] (X= trif luoromethyl , R2: i sobuty 1 , R3= 4-fluoro)
수율: 42.0%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.85-0.86 (6H, d, J= 6.60Hz, 2C¾),
1.74-1.84 (IH, m, CH)， 2.45-2.47 (2H, d, 7.14Hz, (¾), 2.49-2.66 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 3.98-4.12 (3H, m' CH, CH2), 4.5.0- 4.51 (2H, d, /= 5.70Hz, CH2), 6.10 (IH, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, / = 8.66Hz, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.37 (2H, m, 2Ph), 7.53- 7.55 (2H, d, J = 8.69Hz, 2Ph), 7.61-7.64 (IH, m, NH)
KKRE10220
(S)-A (l-(3， 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일)메틸 )-2- (4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [ ( S ) -ΛΚ ( 1- ( 3， 5ᅳ d i ch 1 oropheny l)-5-i sobut yl-l^ pyrazol-3-yl )methyl )-2— ( 4- (2-hydr oxy-3- (4-
(trif luoromethyl )phenoxy) propyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= trif luoromethyl , R2: i sobuty 1 , R3= 3,5-dichloro)
수율: 82.0%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 0.90-0.91 (6H, d, J = 6.59Hz, 2CH3),
1.80-1.90 (IH, m, CH), 2.50-2.70 (12H, m, 6CH2), 3.08 (2H, s, CH2) , 4.01-4.02 (2H, d, /= 4.53Hz, CH2), 4.06-4.12 (IH, m, CH) , 4.49-4.51 (2H, d, J= 5.56Hz, CH2), 6.15 (IH, s, Ar), 6.97-7.00 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.53-7.56 (2H, d, J= 8.76Hz, 2Ph), 7.72-7.74 (IH, m, NH)
KKRE10221 (S)- ( l-(5-플루오로 -2-메틸페닐 )-5-이소부틸 -l^피라졸 -3- 일)메틸 )-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드 [(s)-yi^
( ( 1一 ( 5一 f 1 uoro-2-me t hy 1 heny 1 )—5- i sobut y 1 - Ι -pyr azol一 3— y 1 )methyl )-2-(4- ( 2-hydroxy-3- ( 4ᅳ ( t r i f 1 uorome thyl ) henoxy )propy 1 )piperazin-l- yDacet amide] (X= tri f luoromethyl , R2: isobutyl , R3= 2一 methylᅳ 5ᅳ f luoro)
수율: 62.0%,
¾- MR (400 MHz, CDC13) δ = 0.84-0.85 (6H, d, J = 6.63Hz, 2CH3),
1.72- 1.79 (IH, m, CH), 1.99 (3H, m, CH3), 2.26-2.28 (2H, d, J = 7.28Hz,
CH2), 2.44-2.64 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 4.00-4.13 (3H, m, CH
C¾), 4.50-4.51 (2H, d, /= 5.72Hz, C¾), 6.13 (IH, s, Ar), 6.93-6.96
(IH, dd, J2= 8.67Hz, J2= 2.65Hz, Ph), 6.98-7.00 (2H, d, J = 8.60Hz,
2Ph), 7.06-7.11 (IH, td, Jj= 8.28Hz, J2= 2.68Hz, Ph)， 7.24-7.30 (IH, m
Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.64Hz, 2Ph), 7.60-7.63 (IH, m, NH)
KKRE10222
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -ΛΚ(5-이소부틸 -1-으 를릴 -1^피라졸 -3ᅳ일)메틸)아세트아마이드 [(S)— 2-(4— (2-Hydroxy-3-(4- (tri f luoromethyl ) phenoxy) propyl )piperazin-l-yl )—7\ (5—isobutyl—l_o— tolyl-lv^pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= trif luoromethyl , R2:
isobutyl , R3= 2-methyl)
수율: 57.0%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.83-0.84 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3),
1.70-1.80 (IH, m, CH) , 2.02 (3H, m, CH3), 2.25-2.27 (2H, d, J = 7.22Hz, CH2), 2.42-2.62 (10H, m, 5C¾), 3.07 (2H, s, CH2), 4.00-4.09 (3H, m, CH CH2), 4.51-4.52 (2H, d, J = 5.67Hz, CH2), 6.11 (IH, s, Ar), 6.98-7.00 (2H, d, J = 8.65Hz, 2Ph)， 7.18-7.20 (IH, m, Ph), 7.27-7.37 (3H, m, 3Ph), 7.54-7.56 (2H, d, /= 8.70Hz, 2Ph)， 7.60-7.63 (IH, m, NH)
KKRE10223
(R)-^-( ( l-(3， 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 피라졸 -3-일 )메틸) -2-
(4-(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )아세트아마이드 [ ( R ) - Κ ( 1- ( 3， 5-D i ch 1 oropheny 1 ) -5- i sobut y 1
pyrazol-3-yl )methyl )—2-(4-(3-(4-fluorophenoxy) 2- hydroxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 3,5-dichloro)
수율: 93.0%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J= 6.61Hz, 2CH3),
1.80-1.90 (IH, m, CH), 2.48-2.70 (12H, m, 6C¾), 3.08 (2H, s, CH2),
3.93- 3.94 (2H, d, /= 4.82Hz, C¾) , 4.03-4.08 (IH, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.15 (IH, s, Ar), 6.83-6.88 (2H, m, 2Ph),
6.94- 7.00 (2H, m, 2Ph), 7.35 (2H, m, 2Ph), 7.37-7.38 (IH, m, Ph)，
7.71-7.74 (IH, m, NH)
KKRE10224
(ΙΟ-Λ (1-(5-플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -1 피라졸 -3- 일)메틸) -2-(4ᅳ(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [(R)-AK(l-(5-Fluoro-2-methylphenyl)-5-isobutyl-L^— pyr azol-3-yl)methyl )-2-(4-(3-(4-f luor ophenoxy )-2- hydroxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 2-methyl-5-f luoro)
수율: 89.0%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.83-0.85 (6H, d, /= 6.58Hz, 2C¾),
1.71-1.82 (IH, m, CH), 2.26-2.28 (2H, d, J= 7.23Hz, C¾), 2.42-2.62 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.71Hz, CH2), 4.00-4.06 (IH, m, CH), 4.50-4.51 (2H, d, / = 5.70Hz, C¾), 6.12 (IH, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph) , 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph)， 7.06-7.11 (IH, td Ji= 8.26Hz, J2 2.61Hz, Ph), 7.26-7.29 (IH, m, Ph)， 7.61-7.63 (IH, IT), NH)
KKRE10225
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일) -Λ (5-이소부틸 -1-0-를릴ᅳ 1^피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [(R)-2- (4-(3-( 4-F 1 uorophenoxy ) -2-hydr oxypropy Dpiperazin- 1-y 1 ) ~N~ ((5- i sobut y 1 - 1-o-t o 1 y 1 - lv^ yr azo 1 -3-y 1 )met hy 1 ) acet am i de ] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 2ᅳ methyl)
수율: 91.0%,
¾-腹 (400 MHz, CDC13) δ = 0.82-0.84 (6H, d, / = 6.60Hz, 2CH3)ᅳ 1.70-1.80 (IH, m, CH) , 2.01 (3H, s, CH3)ᅳ 2.24-2.26 (2H, d, J = 7.22Hz, GH2), 2.41-2.61 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.77Hz, C¾), 3.99-4.05 (IH, m ,CH), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.67Hz, C¾), 6.11 (IH, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph) , 6.94-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.17-7.19 (IH, d, J = 7.59Hz, Ph), 7.25-7.35 (3H, m, 3Ph) , 7.62-7.63 (IH, m, NH)
KKRE10226
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-Λ (1-(4-플루오로페닐 )—5-이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드 [(R)-2-(4-(3-(4-Fhiorophenoxy)-2- hydroxypropyl )piperazin-l-yl ) -N- ( ( 1 - ( 4- f 1 uor opheny 1 )— 5一 isobutyl—L¥~ pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 4-f luoro) 수율: 92.0%， Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.85-0.86 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3),
1.72-1.84 (IH, m, CH) , 2.45-2.65 (12H, m, 6CH2), 3.07 (2H,s,CH2), 3.93- 3.94 (2Br d, J = 4.87Hz, CH2), 4.01-4.07 (IH, m, CH) , 4.50-4.51 (2H, d, J= 5.76Hz, CH2), 6.13 (IH, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph), 6.94-7.00 (2H, m, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.62- 7.64 (IH, m, NH)
KKRE10227
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일) -ΛΚ(5-이소부틸 -1-0-를릴 -1^피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드 [(S)-2- (4-(3-( 4-F 1 uorophenoxy ) -2-hydr oxy ropy 1 )piperazin-l-yl )ᅳ N~ ( ( 5ᅳ isobutyl—l—o— tolyl_l pyrazol—3—yOmethyl )acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl , 3= 2ᅳ methyl)
수율: 86.0%,
-賺 (400 MHz, CDCI3) δ = 0.82-0.84 (6H, d, J = 6.61Hz, 2C¾),
1.70-1.80 (IH, m, CH), 2.01 (3H, s, CH3), 2.24-2.26 (2H, d' J = 7.22Hz, CH2), 2.41-2.61 (10H, m, 5C¾), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.65Hz, CH2), 3.99-4.05 (IH, m, CH), 4.50-4.52 (2H, d, J = 5.66Hz, CH2), 6.11 (IH, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.95-6.99 (2H, m, 2Ph) , 7.18-7.20 (IH, d, J= 7.58 Hz, Ph) , 7.25-7.35 (3H, m, 3Ph) , 7.61-7.62 (IH, m, NH)
KKRE10228
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일) -ΛΚ(1-(4-플루오로페닐)ᅳ 5ᅳ이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드 [(S)-2— -^- -Fhiorophenoxy^S- hydroxypropyl )piperazin-l-yl ) -Λ2- ( ( 1- ( - f 1 uo r opheny 1 )-5-isobutylᅳ L¥~ pyrazol-3-yl )methyl )acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl , 3= 4-f luoro) 수율: 42.0%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.84-0.86 (6H, d, J 6.61Hz, 2CH3) ,
1.74-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.65 (12H, m, 6C¾), 3.07 (2H, s, CH2),
3.93- 3.94 (2H, d, /= 4.77Hz„ CH2), 4.01-4.07 (1H, m, CH)， 4.49-4.51 (2H, d, J= 5.73Hz, CH2), 6.13 (1H, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph),
6.94- 6.98 (2H, m, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph) 7.61-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10229
(S)-A ( l-(5-플루오로 -2-메틸페닐 )-5-이소부틸 피라졸 -3- 일)메틸) -2-(4-(3-(4ᅳ플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [ ( S ) -Λ ( 1- ( 5-F 1 uoro-2-methy 1 pheny 1 ) -5- i sobutyl - 1H— pyrazol-3-yl )methyl )一2一(4一(3— (4—f 1 uor ophenoxy ) -2- hydroxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 2-methyl-5-f luoro)
90.0%, ¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 0.83-0.85 (6H, d, J= 6.60Hz,
2C¾), 1.70-1.82 (1H, m, CH), 2.26-2.27 (2H, d, J= 7.24Hz, CH2), 2.42- 2.62 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.42Hz, C¾), 4.00-4.06 (1H, m, CH)， 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.11 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.06-7.11 (1H, td, = 8.30Hz, J 2.68Hz, Ph) ' 7.26-7.29 (1H, m, Ph)， 7.60-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10230
(S)-A (l-(3, 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 -l^피라졸 -3-일 )메틸 )-2-
(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2ᅳ하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드 [ (S)-AK ( 1-(3， 5-Di chlorophenyl )-5-isobutyl-l^ pyr azol-3-yl )methyl)-2-(4-(3-(4-f 1 uor ophenoxy ) -2- hydroxypropyl )piperazin-l-yl )acetamide] (X= f luoro, R2: isobutyl , R3= 3,5ᅳ dichloro)
수율: 95. ,
¾—證 (400 MHz, CDCls) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3) ,
1.79-1.89 (IH, m, CH) , 2.48-2.69 (12H, m, 6CH2)， 3.07 (2H, s, C¾)，
3.93- 3.94 (2H, d, J= 4.66Hz, CH2), 4.03-4.08 (IH, m, CH) , 4.49-4.51 (2H, d, /= 5.63Hz, CH2), 6.15 (IH, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph) ,
6.94- 7.00 (2H, m, 2Ph) , 7.34-7.35 (2H, m, 2Ph), 7.36-7.37 (IH, m, Ph) , 7.71-7.74 (IH, m, NH) 실시예 5:
다음의 반웅식 5에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반웅식 5]
Figure imgf000042_0001
1. (R) or (S)-eptchlorohydrin, K2C03, 2-butanone, reflux.
2.4-substituted piperidine deriveatives, i-PrOH, reflux, overnight ( R ) -2- ( 4-F 1 uor o-phenoxyme t hy 1 ) ox i r ane (100 mg, 0.595 mmol)을 이소프로필 알코올 3 mL에 녹인 후， morpholinopiperidine (131.61 mg,
0.773 mmol)을 적가하고， 18시간동안 가열 환류 시켰다. 얻어진 반응물을 감압 농축 시켜 잔여물을 컬럼크로마토그래피 (Si¾, MC:Me0H = 10:1
(v:v))로 분리 정제하여， 고체 성상의 화합물 (R)-l-(4-fluorophenoxy)-3- (4-morpho 1 i nop i er i d i n-l-y 1 )pr opan-2-ο 1 (103.2 mg, 수율 75.鄉)을
얻었다.
KKRE10156
(R)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )프로판 -2-올 [(R)-l-(4-f luor ophenoxy )-3-( 4-morpho 1 i no iperidin-l-yl ) pr opan—2—ο 1 ] (X= f luoro, R= 화학식 III , Y: 4-morpho 1 ino (4ᅳ morphol inopiperidinyl)) 수율: 75.40%,
¾-NMR (400丽 z, CDC13) δ = 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.85 (d, 2H, J = 12.4 Hz, C¾), 2.03 (t, IH, J = 11.72 Hz, CHa), 2.16-2.20 m, IH, CH [piperidine]), 2.32 (t, J= 11.72 Hz, CHb)， 2.43-2.51 (m, 2H, CH2), 2.55 (t, 4H, J = 4.66 Hz, 2CH2 [morphol ine] ) , 2.91 (d, IH, J = 12.84 Hz CHCHa) , 3.07 (d, IH, J= 12.84 Hz, CHCHb), 3.72 (t, 4H, J = 4.71 Hz, 2CH2 [morphol ine]), 3.93 (d, 2H, J= 4.8 Hz, 0CH2), 4.02-4.08 (m, IH, CH0H) , 6.85 (d, IH, J = 4.24 Hz, Ph), 6.87 (d, IH, J - 4.34 Hz, Ph), 6.96 (t, 2H, J = 8.50 Hz, Ph) 위와 같은 방법으로， X 및 R 치환기에 상응하는 옥시란 화합물과 피페리딘 화합물을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
R = morphol inopiperidinyl , piperidinopiper idinyl , 4,4- di f luoropiper idinyl , pyrrol idinopiper idinyl , 4-hydroxy-4- phenylpiper idinyl , 3ᅳ methoxyphenylpiperidinyl이며， X = f luoro, trif luoromethyl KKRE10157
(S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-모폴리노피페리딘 -1-일)프로판 -2-을 [ (S)-l- (4-f 1 uor ophenoxy )-3- ( 4-morpho 1 i no iperidin-l-yl ) propan-2-ο 1 ] (X= f luoro, R= 화학식 III (Y= 4-morpho 1 ino, 4-morpho 1 ino iperidinyl )) 수율: 48.10%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.85 (d, 2H,
J = 12.4 Hz, CH2), 2.03 (t, IH, J = 11.72 Hz, CHa) , 2.16-2.20 (m, IH, CH [piperidine]), 2.32 (t, /= 11.72 Hz, CHb), 2.43-2.51 (m, 2H, CH2), 2.55 (t, 4H, / = 4.66 Hz, 2C¾ [morphol ine] ) , 2.91 (d, IH, J= 12.84 Hz CHCHa) , 3.07 (d, 1H, J = 12.84 Hz, CHCHb) , 3.72 (t, 4H, J = 4.71 Hz, 2C¾ [morpholine]), 3.93 (d, 2H, J = 4.8 Hz, 0CH2), 4.02-4.08 (m, 1H, CHOH), 6.85 (d, 1H, J 4.24 Hz, Ph), 6.87 (d, 1H, /= 4.34 Hz, Ph)， 6.96 (t, 2H, J = 8.50 Hz, Ph)
KKRE10158
(R)-l-( 1 , 4 ' -바이피페리딘 -1 ' -일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판 -2-을 [(R)-l-(l, 4 ' -bipiperidin-1 ' -yl ) -3- ( 4- f 1 uor ophenoxy ) r opan-2-ο 1 ] (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 4-piper idino, 4-piper idinopiper idinyl ) )
수율: 48.2¾>，
¾-NMR (400顧 z, CDC13) δ = 1.52-1.66 (m, 8H, 4CH2), 1.99 (t, 2H,
J = 11.56 Hz, 2CH), 2.43-2.55 (m, 8H, 4C¾), 2.91 (d, 1H, J = 10.74 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 11.24 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 2H, / = 4.84 Hz, 0C¾), 4.03-4.06 (m, 1H, CHOH) , 6.86 (dd, Ji = 9.12 Hz, J2 = 4.3Hz, Ph) 6.96 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10159
(S)-l-(l， 4 ' -바이피페리딘 -1 ' -일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판 -2-을 '[(S)一 1一 (1，4'— bipiperidin— Γ— yl)一3一 (4-f 1 uor ophenoxy ) pr opan_2— o 1 ] (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 4-piper idino, 4-piperidinopiperidinyl ))
수율: 75.26%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.52-1.66 (m, 8H, 4CH2) , 1.99 (t, 2H,
J = 11.56 Hz, 2CH), 2.43-2.55 (m, 8H, 4CH2) , 2.91 (d, 1H, J = 10.74 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 11.24 Hz, CHCHb) , 3.93 (d, 2H, J 4.84 Hz, 0CH2), 4.03-4.06 (m, 1H, CHOH) , 6.86 (dd, = 9.12 Hz, J2 = 4.3Hz, Ph) 6.96 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10160 (R)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을 [ (R)-l-(4-fhiorophenoxy)-3-(4-(pyrrol idin-l- yl )piperidin-l—yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R=화학식 III (Y= 4— pyrrolidino, 4ᅳ pyrrol idinopiperidinyl ))
수율: 84.96%,
¾-NMR (400丽 z, CDCls) δ = 1.54-1.67 On, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m
4H, 2CH2) , 1.92 (d, 2H, J= 12.87 Hz, C¾)， 1.99-2.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (td, 1H, J: = 11.74 Hz, J2 = 2.22 Hz, CH), 2.46-2.50 (m, 2H, CH2), 2.53-2.59 (m, 4H, 2CH2), 2.86, (d, 1H, J = 12.53 Hz, CHCHa), 3.02 (d, 1H, / = 12.80 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 1H, J = 4.80 Hz, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CH0H) , 6.86 (dd, = 9.12 Hz, J 2 = 4.3Hz, Ph) , 6.98 (t, 2H, / = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10161
(S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1- 일 )프로판 -2-을 [ ( S )ᅳ 1- ( 4- f 1 uorophenoxy)-3- (4-(pyrrol idin-l- yl )piper idin-l-yl )propan-2-ol ] (X= fluoro, R=화학식 III (Y= 4- pyrrol idino, 4-pyrrol idinopiper idinyl ))
수율: 48.2%，
¾-NMR (400丽 z, CDCI3) δ = 1.54-1.67 (m, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m
4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.87 Hz, CH2), 1.99-2.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (td, 1H, J7 = 11.74 Hz, J2 = 2.22 Hz, CH), 2.46-2.50 (m, 2H, CH2), 2.53-2.59 (m, 4H, 2CH2) , 2.86, (d, 1H, /= 12.53 Hz, CHCH , 3.02 (d, 1H, J = 12.80 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 1H, J = 4.80 Hz, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CH0H) , 6.86 (dd, J2 = 9.12 Hz, J2 = 4.3Hz, Ph), 6.98 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10162 (R)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-(3-메록시페닐)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을 [(R)-l-(4_fluorophenoxy)-3-(4-(3- methoxyphenyl )piper idin-l-yl )propan-2-ol ] (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 3ᅳ methoxyphenyl， 3ᅳ methoxyphenyl piper idine))
수율: 32.79%
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.73-1.88 (m, 4H, 2CH2(piper idine) ) ,
2.12 (td, IH, J = 11.6 Hz, J2 = 2.13 Hz), 2.40-2.61 (m, 4H,
2CH2(piperidine)), 2.97 (d, IH, CHa> J = 12.4 Hz), 3.14 (d, IH, CHb, J = 10.4 Hz), 3.81 (s, 3H, OMe) , 3.97 (d, 2H, CH2, J = 4.84 Hz), 4.09- 4.12 (m, IH, CH), 6.74-7.23 (m, 8H, 2Ph)
KKRE10163
(S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘 -1- 일 )프로판 -2-을 [ ( S ) - 1- ( 4- f 1 uor ophenoxy ) -3- (4-(3- methoxyphenyl )piper idin-l-yl )propan-2-ol ] (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 3-methoxypheny, 3ᅳ methoxyphenyl piper idine))
수율: 25.19
¾ MR (400 MHz, CDC13) δ = 1.70-1.88 (m, 4H, 2CH2[piper idine] ) ,
2.13 (td, IH, J; = 11.7 Hz, J2 = 2.13 Hz), 2.41-2.62 (m, 4H,
2CH2[piperidine]), 2.97 (d, IH, CHa> J = 11.6 Hz), 3.14 (d, IH, CHb, J = 11.2 Hz), 3.81 (s, 3H, OMe), 3.97 (d, 2H, CH2, J = 5.2 Hz), 4.09-4.12 (m, IH, CH), 6.75-7.23 (m, 8H, 2Ph)
KKRE10178
(R)-l-(4， 4-디플루오로피페리딘 -1-일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판-
2一을 [(R)-l-(4,4-dif luoropiperidin-l-yl )-3-(4-f luor ophenoxy )propan-2- ol] (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 4,4-dif luoro, 4,4- di fl uoropi er idine)) 수율: 37.08%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m
4H, 2C¾), 2.75-2.81 Cm, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb) 4.05-4.09 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, Jj = 9.14 Hz, J2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 9.06 Hz, Ph)
KKRE10179
(R)-4-플루오로 -l-(3-(4-플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필)피페리딘 -4-을 (R)-4-fluoro-l-(3-(4-fhiorophenoxy)-2- hydroxypropyl )piperidin-4-ol (X= f luoro, R=화학식 III (Y=4-hydroxy-4- phenyl , 4— hydroxy— 4一 phenyl piperidine))
수율: 67.06%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.80 (d, 2H, J 11.82 Hz, CH2),
2.09-2.23 (m, 2H, CH2), 2.54 (td, 1H, = 11.70 Hz, J2 = 2.20 Hz, CHa), 2.60-2.62 (m, 2H, CH2), 2.76 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHa , 2.84 (td, 1H, = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHb'), 3.98 (d, 2H, J = 4.48 Hz, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CH0H), 6.88 (dd, /； = 9.12 Hz, J2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 8.41 Hz, Ph) , 7.29 (d, J = 7.3 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J= 7.88 Hz, Ph)， 7.52 (d, 2H, J 7.62 Hz, Ph)
K RE10180
(S)-l-(4 , 4-디플루오로피페리딘 -1-일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판一
2_을 [ ( S )一 1一 ( 4， 4-d if luoropiperidin- 1-y 1 )一 3一 ( 4一 Π uor ophenoxy )pr opan-2- ol] (X= f luoro, R=화학식 III (Y=4,4-dif luoro, 4,4- dif luoropiperidine))
수율: 29.82%,
¾- MR (400 MHz, CDC13) δ = 1.98-2.08 Cm, 4H, 2C¾), 2.55-2.65 (m, 4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb) 4.05-4.09 (m, 1H, CHOH) , 6.86 (dd, = 9.14 Hz, J2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 9.06 Hz, Ph) KKRE10181
(S)-4-플루오로 -l-(3-(4-플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피리딘 -4-을 ( S ) -4- f 1 uor으 1- (3- (4-f 1 uor ophenoxy )ᅳ2ᅳ hydr oxyppr opy 1 ) i er i d i η-4-ο 1 (X= f luoro, R=화학식 III (Y= 4ᅳ hydroxy- 4-phenyl , 4一 hydroxy- 4一 phenyl piperidine))
수율: 81.63%
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1,80 (d, 2H, J = 11.82 Hz, CH2),
2.09-2.23 (m, 2H, CH2), 2.54 (td, 1H, = 11.70 Hz, J2 = 2.20 Hz, CHa), 2.60-2.62 (m, 2H, CH2), 2.76 (d, 1H, J= 11.30 Hz, CHa-), 2.84 (td, 1H, = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHb) , 2.93 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHb
3.98 (d, 2H, / = 4.48 Hz, CH2), 4.10-4.14 (m, CHOH), 6.88 (dd, =
9.12 Hz, J2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 8.41 Hz, Ph) , 7.29 (d, J = 7.3 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.88 Hz, Ph), 7.52 (d, 2H, J = 7.62 Hz, Ph) KKRE10182
(R)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일) -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올 [(R)-l-(4-morpholinopiperidin-l- yl )-3-(4-(tri f luoromethyl )phenoxy)propan~2-ol ] (X= trif luoromethyl , R= 화학식' III (Y= 4-morphol ino, 4-morphol inopiperidinyl ))
수율: 33.7%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.49-1.59 (m, 2H' CH2), 1.87 (d, 2H,
/ = 12.08 Hz, CH2), 2.02 (t, 1H, J = 10.16 Hz, CHa), 2.17-2.20 (m, 1H CH [piperidine]), 2.34 (t, /= 11.60 Hz, CHb), 2.47-2.51 (m, 2H, CH2) 2.54 (t, 4H, J 5.50 Hz, 2CH2 [morpholine]), 2.92 (d, 1H, J = 11.12 Hz, CHCHa) , 3.07 (d, 1H, J = 10.96 Hz, CHCHb) , 3.73 (t, 4H, J = 4.56 Hz, 2CH2 [morpholine]), 4.02 (d, 2H, J 4.78 Hz, 0CH2), 4.06-4.19 (m, 1H, CH0H) , 6.98 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph) , 7.54 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph)
KKRE10183
(R)-l-(l , 4 ' -바이피페리딘 -1 '-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올 [(R)-l-(l,4'-bipiperidin-l'-yl)- 3-(4-(tri f luoromethyl )phenoxy)propan-2-ol ] (X= tri f luoromethyl , R= 화학식 III (Y= 4ᅳ pi peri no, 4-piperidinopiper idinyl ))
수율: 25.09%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.51-1.66 (m, 3H, CH2+CH) , 1.80， (brs,
4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.77 Hz, CH2), 2.06 (t, 2H, J = 11.70 Hz, CH2), 2.36 (t, 2H, J = 11.78 Hz, CH2), 2.45-2.55 (m, 2H, CH2), 2.59 (brs, 4H, 2CH2), 2.85 (d, 1H, J = 11.54 Hz, CHCHa), 3.03 (d, 1H, J = 11.27 Hz, CHCHb) , 3.92 (d, 2H, J = 4.95 Hz, 0C¾)ᅳ 4.01-4.11 (m, 1H, CH0H) , 6.99 (dd, / = 8.75 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ph)
KKRE10184
(R)-l-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-을 [(R)-l-(4-(pyrrolidin-l- yl )piperidin-l-yl )-3-(4-(tri f luoromethyl )phenoxy)propan~2-ol ] (X= tri f luoromethyl , R=화학식 III (Y= 4-pyrrol idinopiperidinyl , 4ᅳ
pyrrolidinopiperidinyl ))
수율: 39.60%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.44-1.47 (m, 2H, CH2), 1.56-1.63 (m,
5H, 2CH2+CHa), 1.82 (d, 2H, J = 10.32 Hz, CH2), 2.00-2.05 (m, 1H, CH), 2.26-2.32 (m, 2H, CH2), 2.45-2.58 (m, 5H, 2CH2+CHb) , 2.90， (d, 1H, J = 11.88 Hz, CHCHa), 3.08 (d, 1H( /= 11.40 Hz, CHCHb), 3.99 (d, 1H, J = 4.74 Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CHOH) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, Ph), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph) KKRE10185
(R)-l-(4 , 4-디플루오로피페리딘 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)메녹시)프로판 -2ᅳ을 [(R)—l-(4,4-difluoropiperidin-l- yl )-3-(4-(tr i f luoromethyl )phenoxy)propan-2-ol] (X= trif luoromethyl , R= 화학식 III (Y=4(4-dif luo (4,4-dif luoropiperidinyl))
수율: 49.06%,
¾ᅳ賺 (400 MHz, CDCls) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m
4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb) 4.39-4.45 On, 1H, CHOH) , 6.99 (d, J= 8.49 Hz, Ph), 7.24 (d, 2H, J = 8.72 Hz, Ph)
KKRE10186
(R)-l-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필 )-4- 페닐피페리딘 -4-올 [(R)-l-(2-hydroxy-3-(4- ( t r i f 1 uor omet hy 1 )phenoxy ) r opy 1 ) -4-pheny 1 p i per i d i η-4-ο 1 ] (X=
trif luoromethyl , R= 화학식 III (Y= 4ᅳ hydroxyᅳ 4ᅳ phenoxy， 4ᅳ hydroxyᅳ 4ᅳ phenoxyp i pe r i d i ne ) )
수율: 28.08%,
一賺 (400 MHz, CDCI3) δ = 1.82 (d, 2H, J = 11.72 Hz, CH2),
2.10-2.24 (m, 2H, CH2), 2.57 (d, 1H, J = 11.16 Hz, CHa), 2.62-2.64 (m, 2H, CH2), 2.77 (d, 1H, J = 9.88 Hz, CHa ᅵ)， 2.85 (d, 1H, J = 11.76 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.07 Hz, (¾'), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CHOH) , 7.01 (d, 2H, J = 8.54 Hz, Ph), 7.29 (t, 2H, 1H, J = 7.46 Hz Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.94 Hz, Ph), 7.49-7.58 (m, 4H, Ph) KKRE10187
(S)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-을 [ (S)-l-(4-morphoIi nop i peri din-l- y 1 ) -3- ( 4- ( t r i f 1 uor omet hy 1 ) henoxy ) r opan-2-ο 1 ] (X= trif luoromethyl , R= 화학식 III (Y= 4-morphol ino, 4-morphol inopiper idinyl ) )
수율: 38.25%,
-賺 (400 MHz, CDC13) δ = 1.49-1.59 (m, 2H, CH2), 1.87 (d^ 2H,
J = 12.08 Hz, CH2), 2.02 (t, 1H, J = 10.16 Hz, CHa), 2.17-2.20 (m, 1H, CH [piperidine]), 2.34 (t, /= 11.60 Hz, CHb), 2.47-2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (t, 4H, J = 5.50 Hz, 2CH2 [morphol ine] ) , 2.92 (d, 1H, J = 11.12 Hz CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 10.96 Hz, CHCHb) , 3.73 (t, 4H, J = 4.56 Hz, 2CH2 [fflorpholine]), 4.02 (d, 2H, J = 4.78 Hz, 0CH2), 4.06-4.19 (m, 1H, CH0H) , 6.98 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph) , 7.54 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph)
KK E10188
(S)-l-(l,4'-바이피페리딘 -1'-일) -3-(4一
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올 [(S)-l-(l,4'-bipiperidin-l'-yl)- 3-(4-(trifluoromethyl) henoxy ) p r op an-2-ο 1 ] (X= trif luoromethyl , R= 화학식 III (Y= 4-piperidino, 4-piper idinopi er i dine))
수율: 51.21%,
¾-NMR (400顧 z, CDCI3) δ = 1.51-1.66 (m, 3H, C¾+CH), 1.80, (brs
4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J= 12.77 Hz, CH2), 2.06 (t, 2H, /= 11.70 Hz, CH2), 2.36 (t, 2H, J = 11.78 Hz, C¾), 2.45-2.55 (m, 2H, CH2), 2.59 (brs, 4H, 2C¾) , 2.85 (d, 1H, J = 11.54 Hz, CHCHa), 3.03 (d, 1H, J - 11.27 Hz, CHCHb), 3.92 (d, 2H, J = 4.95 Hz, 0CH2), 4.01-4.11 (m, 1H, CH0H) , 6.99 (dd, J = 8.75 Hz), 7.54 (d, 2H, / = 8.75 Hz, Ph) KKRE10189
(S)-l-(4- (피를리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-을 [(S)-l-(4-(pyrroHdin-l- yl)piperidin-l-yl)—3— ( 4— ( t r i f 1 uorome thyl ) henoxy ) pr opan一 2—o 1] (X= trif luoromethyl , R=화학식 III (Y= 4-pyrrol idino, 4ᅳ
pyrrol idinopi per i dine) )
수율: 42.88%,
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.44-1.47 (m, 2H, CH2), 1.56-1.63 (m,
5H, 2CH2+CHa) , 1.82 (d, 2H, J = 10.32 Hz, C¾), 2.0으 2.05 (m, 1H, CH), 2.26-2.32 (m, 2H, CH2), 2.45-2.58 (m, 5H, 2CH2+CHb) , 2.90， (d, 1H, J = 11.88 Hz, CHCHa) , 3.08 (d, 1H, J - 11.40 Hz, CHCHb), 3.99 (d, 1H, J = 4.74 Hz, C¾), 4.04-4.09 (m, 1H, CH0H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, Ph), 7.54 (d, 2H, / = 8.7 Hz, Ph) KKRE10190
(S)-l-(4,4-디플루오로피페리딘 -1-일 )-3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올 [(S)-l-(4,4-difluoropiperidin-l- y 1 ) -3- ( 4- ( t r i f 1 uo r ome t h 1 ) henoxy )propan-2-ol] (X= tri f luoromethyl , R= 화학식 III (Y= 4,4-dif luoro, 4,4-di f luoropiper idine))
수율: 15.10%，
¾-NMR (400丽 z, CDCls) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2C¾), 2.55-2.65 (m
4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa) , 3.95 (s, 1H, CHb) 4.39-4.45 (m, 1H, CH0H) , 6.99 (d, J = 8.49 Hz, Ph), 7.24 (d, 2H, J = 8.72 Hz, Ph)
KKRE10191
(S)-l-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필 )-4- 페닐피페리딘—4-올 [(S)-l_( 2-hydr oxy-3- ( 4- (trif 1 uorome thyl ) phenoxy ) p r opy 1 ) -4-pheny lpiperidin-4-ol] ( X=
trifluoromethyl, R=화학식 III (Y=하이드록히페녹시， 4-hydroxy-4- phenoxy i er idine))
수율: 86.07%，
¾-NMR (400 MHz, CDC13) δ = 1.82 (d, 2H, J= 11.72 Hz, CH2),
2.10-2.24 (m, 2H, CH2), 2.57 (d, 1H, /= 11.16 Hz, CHa), 2.62-2.64 (m, 2H, CH2), 2.77 (d, 1H, J = 9.88 Hz, CHa'), 2.85 (d, 1H, J = 11.76 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.07 Hz, CHb'), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CH0H) , 7.01 (d, 2H, J = 8.54 Hz, Ph), 7.29 (t, 2H, 1H, J= 7.46 Hz Ph), 7.38 (t, 2H, J 7.94 Hz, Ph) , 7.49-7.58 (m, 4H, Ph) 시험예 1: T-형 칼슘 채널 활성 억제 시험
T-형 칼슘 채널의 활성 검색 12-24시간 전에 폴리 -L-라이신 (0.05 rag/m£)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek제품)를 이용하여 alG T-형 칼슴채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (alG세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 X 104밀도로 분주해 주었다. 실험 당일 96-웰
플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES완층용액 (단위 mM: 150 NaCl , 5 KC1 , 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10
HEPES, 10글루코스， pH 7.4)으로 3회 세척한후， 5 μΜ플루오 -3/ΑΜ과
0.001%(w/v) 플루로닉 (Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES완충용액의 실온 조건에서 1 시간동안 반웅시켜 형광 염료로 표지한 후， HEPES완층용액으로 다시 2회 세척하였다. 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM
CaCl2을 포함하는 HEPES완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μΐ로 조정하였다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 Τ-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KC1 (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다.
대부분의 세포기반 HTS (High throughput screening) 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KC1을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2HEPES 완층용액에 27 μΐ씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μΐ에서 1/5 로 희석되어 측정된다. 이에 본 시험예서는
HTS 기기를 대체하여 FDSS6000(Hamamatsu Photonics)를 사용하였다.
구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물 (상기 제조된 화합물， 10mM) 전처리 후 KC1 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지 (%) 억제효과를 구하였고， 항상 10 μΜ의
미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기 ( long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기 안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96- 웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 상기한 바와 같이 하마마쓰 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
【표 1】
제조된 화합물들의 T-형 칼슘 채널 억제 활성
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
ZZ£0l0/Jl0ZaXX3d
Figure imgf000056_0001
시험예 2: Ή？ EK채널 억제 활성 측정
전세포 패치 클램프 레코딩 (whole cell patch clamp recording)에 의한 생리활성 측정을 통하예 본 발명의 화합물의 T EK-1 채널의 억제 활성을 측정하였다.
Ef fectene transfect ion reagent (Qiagen)를 이용하여 C0S7 세포 (한국세포주은행 (KCLB, Korean Cell Line Bank)에서 분양받음)에 GFP- r TREK-1 유전자 (accession number :AY727922)를 트랜스펙션시키고， 37°C로 유지되는 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지로는 10 중량 ¾>의 fetal bovine serum (FBS)와 1 중량 %의 penici 11 in/streptomycin (5000unit/ml)을 포함하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, 이상 모두 Invitrogen 사의 Gibco 제품)을 사용하였다. 이와 같이 준비한 세포를 커버글라스 위에 붙이고 이를 챔버위에 올려놓은 후 레코딩 용액 (150mM NaCl, lOmM HEPES, lOmM KC1, 2mM CaC12, 5.5mM D-Glucose, 이상의 시약은 Sigma에서 구입)을 흘려주었다. 150mM KC1, 5mM EGTA, lOmM HEPES, 0.5mM CaC12, ImM MgC12, 4mM Mg-ATP, 및 0.3mM Na-GTP (이상의 시약은 Sigma에서 구입)의 조성으로 제작한 세포내 용액을 유리 마이크로전극에 채워 넣은 후， whole-cell patch clamp recording을 진행하였다. Digidata 1322A data acquisition system (Molecular Devices사)과 Axo atch 200A ampl i f ier (Axon Instruments사)를 이용하여 - 70mV로 전압을 고정하고， -lOOmV에서 +100mV로 전압 ramp를 1초동안 주는 동안 나오는 전류를 Clampex9.2 프로그램을 이용하여 측정하였다. +100mV일 때 측정된 전류값과 -lOOmV일 때 측정된 전류값의 차이를 위 실험에서 전류로 정의하였으며， blocker를 처리하기 전의 전류와 blocker를 처리한 후의 전류를 각각 측정하여 억제 활성을 구하였다.
Block = 100- (blocker 처리후 전류 /blocker 처리전 전류) *100 이와 같이 얻어진 TREK-1 채널의 억제 활성을 아래의 표 2 및 3에 나타내었다. 、
【표 2】
Figure imgf000058_0001
ZZ£0l0/il0ZHMX3d
Figure imgf000059_0001
ZZC0l0/Zl0ZaM/X3d 0Ζ 80/εΐ0Ζ OAV
Figure imgf000060_0001
ZZC0l0iT0iH¾/X3d ΟίΙ-180/ClOl OAV 【표 3】
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
60
정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000062_0001
61
정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000063_0001
ZZC0l0/Zl0ZaM/X3d 0Ζ 80/εΐ0Ζ OAV
Figure imgf000064_0001
63 정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000065_0001
64 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000066_0001
65 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000067_0001
66 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000068_0001
67 정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000069_0001
68 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000070_0001
69 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000071_0001
70
정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000072_0001
71 정 정 용지 (규칙 제 91조) ISA/KR
Figure imgf000073_0001
72 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR
Figure imgf000074_0001
73 정 정 용지 (규칙 제 91 조) ISA/KR

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판올 유도체， 또는 이의 라세미체 약학적으로 허용 가능한 염， 용매화물, 또는 수화물:
[화학식 I]
Figure imgf000075_0001
상기 식 중
*는 (R)형 또는 (S)형을 나타내고，
X는 수소， 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬， 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 것이고， n은 X의 개수를 나타내는 것으로 1 내지 5 중의 정수이며， 이 때 상기 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬은 알킬에 포함된 수소원자 중 하나 이상이 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된 것이고，
R은 다음의 화학식 II 내지 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이고
[화학식 II]
Figure imgf000075_0002
[화학식 III]
Figure imgf000075_0003
[화학식 IV]
Figure imgf000076_0001
[화학식 V]
Figure imgf000076_0002
R1은 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로， 하나 또는 2개가 존재하며， 각각 독립적으로 수소， 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬， 및 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R2는 하나 또는 2개가 존재하며， 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬， 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R3은 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로， 하나 또는 2개가 존재하며， 각각 독립적으로， 수소， 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬， 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬， 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이고，
R4는 알킬벤질, 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 알킬벤질， 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이고， 이 때, 상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬이고 Y는 모포린, 피페리딘， 피롤리딘， 알곡시 페닐， 하이드록시페닐， 하이드록시페녹시， 디플루오로， 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 것이고， 이 때 상기 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 알콕시에서 선택된 것이다.
【청구항 2]
제 1항에 있어서，
상기 X는 수소， 메틸， 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R1은 수소， 메틸， 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R2는 이소부틸， 이소프로필， 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
R3는 메틸， 트리플루오로메틸， 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이고，
R4는 메틸벤질， 트리플루오로메틸벤질， 및 사이클로핵실로 이루어진 군에서 선택된 것이고，
Υ는 모포린， 피페리딘， 피를리딘， 메특시 페닐， 하이드록시페닐， 하이드록시페녹시， 디플루오로， 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 것인，
페녹시프로판올 유도체， 또는 이의. 라세미체， 약학적으로 허용 가능한 염， 용매화물， 또는 수화물.
【청구항 3】
제 1항에 있어서
하기하는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는， 화학식 1의 화합물， 또는 이의 라세미체， 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물， 또는 이성체:
(R)-l-(4-(( 1-벤질— 1H-이미다졸 -2-일 )메틸)피페라진 -1-일 )-3-(4- (트리플루오로메틸 )페녹시 )프로판 -2-올；
(R)-l-(4-(( 1-벤질 -π-이 ul υ1-Φ-9-¾ 이1 nshifl El-^l -1-일) -3-(4- 플루오로페녹시)프로판 -2-올;
(R)-l-(4-((lᅳ벤질 -I이미다졸 -2-일)메틸)피페라진 -1-일 -3-(4- 플루오로페녹시)프로판 -2-을;
(R)-N-벤질 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1— 일)아세트아마이드;
(S)-N-벤질 -2ᅳ(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)_2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-틀릴옥시 )프로필 )피페라진 -1-일 )-N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(p-를릴옥시 )프로필)피페라진 -1-일 )-N- (4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(R)-A^벤질 -2— (4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)- 벤질 -2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진— 1-일 )-N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일 )-N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2ᅳ (4-(2-하이드록시 -3-페녹시프로필)피페라진 -1-일) -N— (4- (트리플루오로메틸 )벤질)아세트아마이드；
(S)-2-(4-(2—하이드톡시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1ᅳ일) -N-(4- (트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)_2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -N-(4- 메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드;
(R)-N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1ᅳ일)아세트아마이드;
N-사이클로핵실 -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1ᅳ일)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -71 (5-이소부틸 -1-페닐— 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(R)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1ᅳ일) -N-((5-이소프로필 -1- 페닐 -1H-피라졸 -3-일)메틸)아세트아마이드；
(R)-N-( (5-사이클로프로필 -1-페닐 -1H-피라졸 -3-일 )메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필 )피페라진 -1- 일 )-ΛΚ (5-이소부틸 -1-페닐 -1^피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(S)_2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-Λ (5-이소부틸 -1-페닐 -1^피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(S)-2— (4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -7Κ(5-이소부틸— 1-페닐— I 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(R)-A ( 1-(5-플루오로 -2-메틸페닐)— 5-이소부틸 -1^피라졸 -3- 일 )메틸) -2-(4-(2-하이드록시 -3- -
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일)아세트아마이드;
(R)-A ( 1-(4-플루오로메틸 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3—일 )메틸) -2-(4- (2-하이드록시ᅳ3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-A (1-(3， 5-디클로로페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸) -2- (4-(2-하이드록시 -3-(4— (트리풀루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-^( ( 1-(4-플루오로페닐 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2-(4- (2-하이드록시ᅳ 3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-A (1_(3， 5ᅳ디클로로페닐)— 5-이소부틸 -1^피라졸 -3-일 )메틸 )-2- (4-(2-하이드록시 -3_(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(S)-N-(( 1-(5-플루오로 -2-메틸페닐 )-5-이소부틸 -1^피라졸 -3- 일)메틸) -2-(4-(2-하이드록시 -3-(4-
(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진ᅳ 1-일)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진 -1-일) -Λ (5-이소부틸 -1-으 틀릴 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(ΙΟ-ΛΚ ( 1-(3， 5-디클로로페닐 )-5-이소부틸 피라졸 -3-일 )메틸)ᅳ 2- (4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-A ( 1-(5-플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3ᅳ 일 )메틸) -2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필 )피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3— (4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-Λ (5-이소부틸 -1-0-를릴 -I 피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드； (R)-2-(4— (3ᅳ(4-플루오로페녹시) -2-하이드톡시프로필)피페라진 -1- 일 )-Λ ( 1-(4-플루오로페닐 )-5-이소부틸 -I 피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시) -2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )-ΛΚ (5-이소부틸 -1-0-를릴 -1^피라졸 -3-일 )메틸)아세트아마이드；
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )—2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일 )_ΛΚ ( 1-(4-플루오로페닐 )-5-이소부틸 피라졸 -3- 일)메틸)아세트아마이드;
(S)-A (1_(5-플루오로 -2-메틸페닐) -5-이소부틸 -1^피라졸 -3— 일)메틸 )-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필)피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(3)-^((1_(3，5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1^피라졸-3—일)메틸)-2- (4-(3-(4-플루오로페녹시 )-2-하이드록시프로필 )피페라진 -1- 일)아세트아마이드;
(R)-l— (4-플루오로페녹시 )-3-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )프로판 -2-올；
(S)-l-(4—플루오로페녹시 )-3-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )프로판 -2-올； (R)-l-(l , 4 ' -바이피페리딘 -1 ' -일) -3-(4-플루오로페녹시 )프로판 -2-을； (S)-l-(l，4 ' -바이피페리딘 -1 ' -일 )-3-(4-플루오로페녹시 )프로판 -2-올； (R)-l— (4-플루오로페녹시 )-3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을;
(S)-l-(4-플루오로페녹시 )-3-(4- (피를리딘 -1-일)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을;
(R)-l-(4-플루오로페녹시) -3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을;
(S)-l-(4-플루오로페녹시) -3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘 -1- 일)프로판 -2-을;
(R)-l-(4,4-디플루오로피페리딘 -1-일) -3-(4-플루오로페녹시)프로판-
2-올; (R)-4-플루오로 -l-(3-(4-플루오로페녹시) -2- 하이드록시프로필)피페리딘 -4-을；
(S)-l_(4,4-디플루오로피페리딘 -1-일) -3-(4-플루오로페녹시)프로판-
2-을;
(S)-4-플루오로 -1-(3— (4-플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필)피리딘 -4-올;
(R)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일 )-3-(4- (트리플루오로메틸 )페녹시 )프로판 -2-올；
(R)-l-(l,4'-바이피페리딘 -1'-일) -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로판 -2-을；
(R)-l-(4- (피롤리딘— 1-일)피페리딘 -1-일) -3-(4—
(트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올;
(R)-l-(4，4-디플루오로피페리딘 -1-일 )-3-(4- (트리플투오로메틸 )메녹시 )프로판 -2-올；
(R)-l-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시 )프로필 )-4- 페닐피페리딘 -4-을;
(S)-l-(4-모폴리노피페리딘 -1-일) -3-(4- (트리플루오로메틸 )페녹시 )프로판 -2-올；
(S)-l— (1，4'-바이피페리딘 -1 '—일 )-3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올;
(S)-l-(4- (피롤리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )-3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-올;
(S)-l-(4,4-디플루오로피페리딘 -1-일) -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로판 -2-을; 및
(S)_l-(2-하이드록시 -3-(4- (트리플루오로메틸)페녹시)프로필 )-4- 페닐피페리딘 -4-을.
【청구항 4】
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판을 유도체， 또는 이의 라세미체， 약학적으로 허용 가능한 염， 용매화물， 또는 수화물올 유효성분으로 함유하는， T-형 칼슘 채널 또는
TREK-1 채널 관련 질환 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
【청구항 5]
게 4항에 있어서， 상기 T-형 칼슘 채널 또는 TREK— 1 채널 관련 질환은 파킨슨병， 알츠하이머， 정신분열증， 수면장애， 간질， 통증， 고혈압， 부정맥， 심실비대증， 협심증, 심부전증， 심근경색， 암， 저산소증， 뇌허혈，
알칼리혈증， 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 것인，
약학 조성물.
【청구항 6】
거 U항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 페녹시프로판올 유도체, 및 이의 라세미체， 약학적으로 허용되는 염, 용매화물， 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는, T-형 칼슘 채널 또는 TREK-1 채널 관련 질환 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
【청구항 7】
거 16항에 있어서， 상기 T-형 칼슴 채널 또는 TREK-1 채널 관련 질환은 파킨슨병, 알츠하이머, 정신분열증， 수면장애, 간질， 통증， 고혈압， 부정맥， 협심증， 심부전증， 심근경색， 암， 저산소증, 뇌허혈， 알칼리혈증， 전립선암， 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 것인，
식품 조성물.
【청구항 8】
생체로부터 분리된 생물시료를 준비하는 단계; 및
제 1항 내지 거 13항 중 어느 한 항의 페녹시프로판올 유도체, 및 이의 라세미체， 약학적으로 허용되는 염， 용매화물， 또는 수화물을 상기 생물 시료에 적용하는 단계
를 포함하는， T-형 칼슘 채널 또는 TREK-1 채널의 억제 방법 .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018110669A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of trek (twik related k+ channels) channels
CN107043361B (zh) * 2017-05-25 2019-07-02 合肥医工医药股份有限公司 治疗心绞痛的化合物、制备方法及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0719558A1 (en) * 1989-06-23 1996-07-03 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Ranolazine and related piperazines for use in the treatment of shock conditions
WO2004052887A2 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT958280E (pt) 1997-10-31 2005-09-30 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de arilpiperidinopropanol e arilpiperazinopropanol e farmacos contendo os mesmos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0719558A1 (en) * 1989-06-23 1996-07-03 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Ranolazine and related piperazines for use in the treatment of shock conditions
WO2004052887A2 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015004485A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Isis Innovation Limited Therapeutic compounds

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