TWI836243B - γ－羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學 - Google Patents

γ－羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學 Download PDF

Info

Publication number
TWI836243B
TWI836243B TW110127174A TW110127174A TWI836243B TW I836243 B TWI836243 B TW I836243B TW 110127174 A TW110127174 A TW 110127174A TW 110127174 A TW110127174 A TW 110127174A TW I836243 B TWI836243 B TW I836243B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
oxy
acid
compound
hours
Prior art date
Application number
TW110127174A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202203904A (zh
Inventor
威廉Ｗ 向
家寧 向
丹尼爾Ｍ 卡納法克斯
Original Assignee
凱瑞康寧生技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 凱瑞康寧生技股份有限公司 filed Critical 凱瑞康寧生技股份有限公司
Publication of TW202203904A publication Critical patent/TW202203904A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI836243B publication Critical patent/TWI836243B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明揭示4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物及在向健康個體經口投藥該等醫藥組合物後之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸及γ-羥基丁酸之藥物動力學。

Description

γ-羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學
本發明係關於包含γ-羥基丁酸衍生物之醫藥組合物及γ-羥基丁酸衍生物之藥物動力學。
已知γ-羥基丁酸可有效治療某些睡眠障礙。羥丁酸鈉(其為γ-羥基丁酸之鈉鹽)經美國食品及藥物管理局批准用於治療突發性肌無力及與發作性睡病相關之過度日間嗜睡。
根據本發明，醫藥組合物包含水溶液，其包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽：(1)。
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年7月24號申請之美國臨時申請案第63/056,141號；及2020年7月31日申請之美國臨時申請案第63/059,514號之優先權，其各自以全文引用的方式併入本文中。
出於以下詳細描述之目的，除非其中明確相反地規定，否則應理解由本發明提供之實施例可採用各種替代性變化形式及步驟順序。另外，除任何操作實例中或以其他方式指示外，說明書及申請專利範圍中用於表達例如成分數量之所有數值理解為在所有情況下藉由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視藉由本發明獲得之所需特性而變化。至少不試圖將均等論原則之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數至少應根據所記載之有效數位的數目且藉由應用一般四捨五入來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但具體實例中所闡述之數值應儘可能精確地記載。然而，任何數值均固有地含有某些必然由其各別測試量測值中所存在之標準差造成之誤差。
此外，應理解本文中所列舉之任何數值範圍包括其中包含之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍包括介於所列舉之最小值1與所列舉之最大值10之間且包括所列舉之最小值1及所列舉之最大值10的所有子範圍，亦即，最小值等於或大於1且最大值等於或小於10。
「生物等效」係指當在相同條件下向個體或患者或個體或患者群體投藥時展現平均最大GHB血漿濃度(Cmax )及/或89%至125%內之平均GHB血漿曲線下面積(AUC)的醫藥組合物。
如本文所用，術語「生物等效」描述一種調配物及/或醫藥組合物，其在符合FDA關於生物等效性測試之指導的藥物動力學評估中在相同條件下給與時治療上等效於參考產品；與生物醫藥類別無關。如本文所用，「生物等效」值意指呈現實質上類似藥物動力學概況或治療效果的藥物動力學值（例如本文所述之調配物的Cmax 或AUC）。生物等效性可通過若干活體內及活體外方法證明。此等方法可包括例如藥物動力學、藥效動力學、臨床及活體外研究。在一些實施例中，生物等效性可使用此項技術中已知之任何適合之藥物動力學量測或藥物動力學量測之組合證明，包括起始劑量、穩態劑量、初始或穩態藥物濃度、生物半衰期、消除速率、曲線下面積(AUC)、清除率、峰值血液或血漿濃度(Cmax )、達到峰值濃度之時間(Tmax )、生物可用性及效能。在一些實施例中，當AUC及/或Cmax 之幾何平均值在參考藥物動力學值之80%與125%之間時(例如在90%信賴區間下)，值與參考藥物動力學值生物等效。
「功能塗層」包括立即釋放塗層、控制釋放塗層、調節釋放塗層、持續釋放塗層、pH釋放塗層、脈衝釋放塗層、定時釋放塗層及延遲釋放塗層。功能塗層經配置以向包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之顆粒提供所需特性，例如經口投藥後胃腸道中之所需釋放概況。
「立即釋放」係指醫藥組合物在經口投藥後少於1小時內將實質上所有醫藥活性成分釋放至患者之胃腸道中，例如在經口投藥後少於50分鐘、少於40分鐘、少於30分鐘、少於20分鐘或少於10分鐘內。舉例而言，立即釋放劑型可在經口投藥後少於1小時內，例如少於50分鐘、少於40分鐘、少於30分鐘、少於20分鐘或少於10分鐘內，將醫藥組合物中大於90%、大於95%或大於98%之醫藥活性成分釋放至胃腸道中。立即釋放醫藥組合物可適合於投藥自胃腸道之上部吸收至全身循環中之醫藥活性成分。
「調節釋放」醫藥組合物包括控制釋放調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、持續釋放調配物、定時釋放調配物、脈衝釋放調配物及pH依賴性釋放調配物。此等調配物在患者經口之後及/或在胃腸道內之某一個或多個位置及/或在胃腸道內之某一pH下以所需速率及/或在所需時間自醫藥組合物釋放醫藥活性成分。美國藥典(USP)定義一種調節釋放系統，其中選擇藥物釋放之時程或位置或兩者以實現無法藉由立即釋放劑型滿足之治療有效性或便利性的目標。調節釋放經口劑型可包括延長釋放及延遲釋放組分。延遲釋放劑型為一種在非緊接著投藥後之時間一次性釋放全部藥物之劑型。調節釋放調配物可包括使用腸溶衣之延遲釋放；例如用於結腸遞送之定點或定時釋放；包括例如能夠提供零級、一級或二相釋放概況之調配物的延長釋放；及例如脈衝式及延遲延長釋放之程控釋放。
「持續釋放」醫藥組合物及塗層在經口投藥後在延長時段內提供溶解速率。包含具有持續釋放塗層的細粒的顆粒可稱為持續釋放顆粒。包含持續釋放顆粒之醫藥組合物可稱作持續釋放醫藥組合物。
「pH釋放」醫藥組合物及塗層提供在預定pH值下增加的溶解速率。
「脈衝釋放」醫藥組合物及塗層呈現在一定時間間隔下增加的溶解速率，其中釋放時間間隔可由時間、暴露於內部刺激或暴露於外部刺激來確定。脈動系統之實例包括膠囊系統、滲透系統、具有可侵蝕膜之系統及具有可破裂塗層之系統。刺激之實例包括溫度、化學物質、電刺激及磁刺激。
「定時釋放」醫藥組合物及塗層具有隨時間變化之溶解速率。定時釋放醫藥組合物或塗層包括例如延遲釋放、持續釋放及延長釋放醫藥組合物及塗層。
「延遲釋放」醫藥組合物及塗層提供在投藥後之在所需時間增加的溶解速率。
「劑量比例」係指其中投藥劑量之增加伴隨著PK概況之特徵參數(例如AUC或Cmax )之按比例增加的關係。
「患者」係指哺乳動物，例如人類。
「醫藥學上可接受」係指經聯邦管制機構或州政府批准或可批准，或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與一種或多種可質子化官能基形成，該等官能基例如母體化合物內之一級、二級或三級胺。適合的無機酸之實例包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。鹽可由例如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物。鹽可在母體化合物中存在之一個或多個酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合)置換或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或更多個可電離基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一個或多個相對離子，例如雙鹽，例如二鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物，以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解特定鹽(例如鹽酸鹽)為鹽之實例，且可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術形成其他鹽。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將能夠使用所屬技術領域中通常已知的技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為相應的化合物、游離鹼及/或游離酸酸。
「醫藥活性成分」係指活性藥物物質或在投藥後轉化為活性藥物物質之化合物(例如前藥)。
「前藥」係指需要在體內轉化以提供活性藥物之藥物分子之衍生物。前藥通常(儘管未必)為藥理學上失活的，直至轉化為母體藥物。前藥通常可以藉由經由官能基將前部分（本文所定義）結合至藥物上來獲得。
「個體」係指健康人類。
「治癒」疾病係指消除疾病或病症或消除疾病或病症之症狀。
疾病或病症之「治療（treating/treatment）」係指減輕該疾病或病症之一種或多種臨床症狀之嚴重程度，延遲該疾病或病症之一種或多種臨床症狀之發作，及/或緩解該疾病或病症之一種或多種臨床症狀，疾病或病症之「治療」係指抑制疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀，遏制疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀之發展，緩解疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀，引起疾病或病症或疾病或病症之一種或多種臨床症狀消退，及/或使疾病或病症或病症之一種或多種臨床症狀穩定，疾病或病症之「治療」係指在不治癒潛在疾病或病症的情況下產生臨床上有益的效果。
「治療有效量」係指當向患者投藥化合物(例如醫藥活性成分)以治療疾病或疾病之臨床症狀中之至少一者時足以影響對疾病或其症狀之此類治療的量。「治療有效量」可視例如以下各者而變化：化合物、疾病及/或疾病症狀、疾病及/或疾病或病症症狀的嚴重程度、待治療患者之年齡、體重及/或健康狀況及開處方醫師之判斷。任何給定情況下之適當量對於所屬技術領域中具有通常知識者可為確定的或能夠藉由常規實驗來確定。
「治療有效劑量」係指在患者中提供疾病或病症之有效治療的劑量。治療有效劑量可在化合物與化合物之間及患者與患者之間變化，且可視例如患者之病狀及遞送途徑之因素而定。治療有效劑量可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之常規藥理學程序來確定。
「媒劑」係指藉以向患者投藥化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑為此項技術中已知的。
「重量增加百分比」或「%wg」，例如「35%wg」塗層係指經塗佈之小粒或顆粒，其中經塗佈之小粒或顆粒之重量比未經塗佈之小粒或未經塗佈之顆粒之重量大35%。
使用USP 2型溶解裝置及pH 4.5下之乙酸鈉緩衝溶液在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下量測溶解概況。
「Cmax 」係指最大血漿濃度。
「Tmax 」係指達到最大血漿濃度所花費之時間。
「AUC0 - tlast 」係指自時間0至最後可定量濃度時間之血漿濃度-時間曲線下面積。
「AUC0 - tlast 」係指係指自時間0至最後可定量濃度時間之血漿濃度-時間曲線下面積。
「AUC0 - inf 」係指自時間0至無限時間之血漿濃度-時間曲線下面積，計算為AUC0 - tlast 及Clast /λz之和。
「AUC0 - tau 」係指在給藥間隔期間血漿濃度-時間曲線下之面積。
「λz」係指表觀末端消除速率常數。
「T1 / 2 」係指與半對數藥物濃度-時間曲線之末端斜率(λz)相關的消除半衰期，計算為0.693/λz。
「CL/F」係指藥物自血漿之表觀全身清除率，藉由CL/F=劑量/AUC0 - inf 計算。
現參考包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之醫藥組合物，以及4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸及由向健康個體中經口投藥4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸活體內衍生的γ-羥基丁酸之藥物動力學。申請專利範圍不限制於所揭示之藥物組合物及藥物動力學並。相反，申請專利範圍涵蓋所有替代方案、修改及均等物。
羥丁酸鈉(其為γ-羥基丁酸之鈉鹽，GHB之鈉鹽或Na-GHB)經美國食品及藥物管理局批准用於治療肌肉疲勞及與發作性睡病相關之過度日間嗜睡。羥丁酸鈉經口投藥且為活性醫藥成分γ-羥基丁酸(GHB)之鹽形式。羥丁酸鈉含有0.817當量之γ-羥基丁酸。羥丁酸鈉及γ-羥基丁酸分別具有式(2a)及式(2b)之結構：(2a)(2b)
4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(化合物(1))為γ-羥基丁酸之前藥，其在經口投藥後由胃腸道吸收以在全身循環中提供4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸具有式(1)之結構：(1)。
化合物(1)含有0.512當量之γ-羥基丁酸。
本發明提供之醫藥組合物可包含水溶液，其包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(化合物(1))。水溶液可藉由以下來製備：將呈固體粉末之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸或結晶4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸溶解於水溶液中，將包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之細粒溶解於水溶液中，或藉由將包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸之經塗佈之細粒溶解於水溶液中，其中塗層包含立即釋放塗層或密封塗層。
水溶液可包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸、緩衝劑、甜味劑及調味劑。
本發明提供之水溶液可包含例如82 wt%至92 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)； 5 wt%至9 wt%之pH調節劑； 3 wt%至7 wt%之甜味劑；及 0.2 wt%至0.6 wt%之調味劑；其中， 重量%係基於該醫藥組合物之總固體重量。
本發明提供之水溶液可包含例如85 wt%至89 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)； 6 wt%至8 wt%之pH調節劑； 4 wt%至6 wt%之甜味劑；及 0.3 wt%至0.5 wt%之調味劑；其中， wt%係基於該醫藥組合物之總固體重量；
pH調節劑可包含酸，例如蘋果酸。
水溶液之pH可為例如4.0至5.0、4.2至4.8或4.3至4.7。
甜味劑可包含任何適合之甜味劑。適合之甜味劑之實例包括乙醯磺胺酸鉀、阿力甜、阿斯巴甜糖、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、新橘皮苷二氫查酮、紐甜、糖精、環己烷胺基磺酸鈉、山梨糖醇、蔗糖素、蔗糖、可壓縮糖、粉糖、塔格糖、索馬甜及木糖醇。
甜味劑可構成蔗糖素。
調味劑可包含任何適合之調味劑。調味劑可包含草莓香精。
本發明提供之水溶液可具有例如80 mg/mL至120 mg/mL、90 mg/mL至110 mg/mL或95 mg/mL至105 mg/mL之固體濃度。
本發明提供之水溶液可包含例如2公克至20公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（1）；6公克至16公克或8公克至12公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（1）。
本發明提供之水溶液可包含例如2公克-當量至10公克-當量之γ-羥基丁酸，4公克-當量至8公克-當量，或8公克-當量至6公克-當量之γ-羥基丁酸。
本發明提供之水溶液在25℃下96小時之後，其4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)初始量的約98%穩定。
在向禁食個體群體經口投藥包含7.5公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後；γ-羥基丁酸之血漿藥物動力學概況之特徵在於： 0.7小時至0.9小時之平均T1 / 2 ； 0.8小時至1.2小時之中位數Tmax ； 102 µg/mL至132 µg/mL之平均Cmax ；及 333 h×µg/mL至373 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向進食個體群體經口投藥包含7.5公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後；γ-羥基丁酸之血漿藥物動力學概況之特徵在於： 0.7小時至0.9小時之平均T1 / 2 ； 1.6小時至2.0小時之中位數Tmax ； 135 µg/mL至155 µg/mL之平均Cmax ；及 330 h×µg/mL至370 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
本發明提供之醫藥組合物可包含複數個經塗佈之細粒，其中該等細粒包含核心及覆蓋及圍繞該核心之功能塗層，或未經塗佈之細粒。
經塗佈之細粒可具有150 µm至400 µm、150 µm至350 µm、150 µm至300 µm或150 µm至250 µm之平均粒度分佈（PSD）（D50），其中PSD藉由篩析來測定。
核心可包含大於90 wt%，例如大於92wt%、大於94wt%、大於96wt%、大於98 wt%或大於99 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於核心之總重量。核心可包含例如90 wt%至99.5 wt%4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)、92 wt%至99 wt%、94 wt%至98 wt%或95 wt%至98 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於核心之總重量。
細粒及形成細粒之方法揭示於2021年6月17日申請之美國申請案第17/350,478中，其全文以引用方式併入本文中。
細粒可包含塗層。塗層可包含立即釋放塗層及/或功能塗層。
立即釋放塗層係指完全溶解以釋放4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸的塗層。舉例而言，當在pH 4.5之緩衝溶液中在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下在USP 2型溶解裝置中測試時，在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘、小於5分鐘、或小於4分鐘內。
包含γ-羥基丁酸塗層之細粒稱為經塗佈之細粒。包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之經塗佈之細粒、製備經塗佈之細粒之方法及經塗佈之細粒之特性揭示於2021年6月17日申請之美國申請案第17/350，939號中，其全文以引用方式併入本文中。
塗層可具有例如以下之平均厚度：小於300 µm、小於200µm、小於150 µm、小於100 µm、小於50 µm、小於25 µm、小於20 µm、小於10 µm或小於5 µm。塗層可具有例如以下之平均厚度：自5 µm至300 µm、自5 µm至200 µm、自5 µm至100 µm、自5 µm至50 µm、自5 µm至25 µm、自5 µm至20 µm或自5 µm至15 µm。
經塗佈之細粒可包含例如小於50 wt%之塗層、小於40 wt%之塗層、小於30 wt%、小於20 wt%、或小於10 wt%之塗層，其中wt%係基於經塗佈之細粒之總重量。含有例如化合物(1)之高度水溶性醫藥活性成分之劑型可具有厚塗層以降低醫藥活性成分之釋放速率及/或藉由最小化或防止濕氣進入來增加醫藥活性成分之儲存穩定性。
經塗佈之細粒或經塗佈之顆粒可包含例如大於60 wt%之化合物（1）、大於70 wt%、大於80 wt%、或大於85 wt%之醫藥活性成分，其中wt%係基於經塗佈之細粒或顆粒之總重量。
經塗佈之細粒或包含複數個經塗佈之細粒之顆粒可包含例如60 wt%至85 wt%之醫藥活性成分、65 wt%至80 wt%、或70 wt%至75 wt%之醫藥活性成分，例如化合物(1)，其中wt%係基於經塗佈之細粒或顆粒之總重量。
功能塗層可包含立即釋放塗層，且經塗佈之細粒可包含立即釋放塗層。當在USP 2型溶解裝置中在pH 4.5之緩衝溶液中在37℃之溫度及100 rpm之槳葉速度下測試時，包含經塗佈之細粒之立即釋放顆粒可釋放大於80%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸，例如在小於10分鐘、小於8分鐘、小於6分鐘、或小於4分鐘內。經塗佈之立即釋放顆粒可包含塗層，該塗層包含水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。
功能塗層可包含例如基質聚合物、抗靜電劑及塑化劑。
功能塗層可包含基質聚合物或基質聚合物之組合。基質聚合物及/或成孔聚合物之組合可經選擇以提供胃腸道中醫藥活性成分之所需釋放概況。
功能塗層可包含例如60 wt%至85 wt%之基質聚合物、65 wt%至80 wt%或70 wt%至80 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
功能塗層可包含例如小於85 wt%之基質聚合物、小於80 wt%、小於75 wt%、小於70 wt%或小於65 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
功能塗層可包含例如大於60 wt%之基質聚合物、大於65 wt%、大於70 wt%、大於75 wt%或大於80 wt%之基質聚合物，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
基質聚合物可包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物之組合。
適合之水不溶性聚合物之實例包括乙基纖維素及聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。
例如乙基纖維素之水不溶性聚合物的平均分子量可為例如25,000道爾頓至300,000道爾頓，例如50,000道爾頓至200,000道爾頓、50,000道爾頓至150,000道爾頓或50,000道爾頓至100,000道爾頓。
例如乙基纖維素之水不溶性聚合物的黏度可為小於100 mPa×sec、小於75 mPa×sec、小於50 mPa×sec、小於25 mPa×sec、小於20 mPa×sec或小於15 mPa×sec，係在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計所測定。
適合之乙基纖維素聚合物之實例包括購自Ashland之Aqualon® T10 Pharm、N7 Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm及N100 Pharm聚合物。適合之乙基纖維素聚合物之其他實例包括購自DuPont之Ethocel® Standard 7、Standard 10、Standard 14、Standard 20聚合物。
基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之水不溶性聚合物、91wt%至99 wt%或82 wt%至98 wt%或93wt%至97 wt%之水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於90 wt%之水不溶性聚合物、大於92 wt%、大於94 wt%、大於96 wt%或大於98 wt%水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於100 wt%之水不溶性聚合物、小於98 wt%、小於96 wt%、小於94 wt%或小於92 wt%之水不溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
基質聚合物可包含成孔聚合物。成孔聚合物之實例包括水溶性聚合物、溶脹或膨脹之聚合物(例如卡波姆)及可溶於胃液中之聚合物(例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)。成孔聚合物可在預期條件下提高功能塗層之滲透性。
基質聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物之組合。
適合之水溶性聚合物之實例包括羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、普維酮、共聚維酮及泊洛沙姆。
例如羥丙基纖維素之水溶性聚合物之平均分子量可為例如小於1,000,000道爾頓、小於800,000道爾頓、小於600,000道爾頓、小於400,000道爾頓、小於200,000道爾頓、小於100,000道爾頓或小於50,0000道爾頓。
例如羥丙基纖維素之水溶性聚合物的黏度可為例如小於7,000 mPa×sec、小於5,000 mPa×sec、小於3,000 mPa×sec或小於1,000 mPa×sec，係在甲苯/乙醇之80:20混合物中使用布氏黏度計所測定。
適合之羥丙基纖維素聚合物之實例包括購自Ashland之Klucel® HF Pharm、MF Pharm、GF Pharm JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm及ELF Pharm聚合物。
適合之羥丙基甲基纖維素聚合物之實例包括購自Shin-Etsu Chemical Co之Pharmacoat® 603、645、606及615聚合物。
基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之水溶性聚合物、0 wt%至10 wt%、1 wt%至8 wt%或2 wt%至6 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如大於0 wt%之水溶性聚合物、大於2 wt%、大於4 wt%、大於6 wt%或大於8 wt%水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。基質聚合物可包含例如小於10 wt%之水溶性聚合物、小於8 wt%、小於6 wt%、小於4 wt%或小於2 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
基質聚合物可包含例如90 wt%至100 wt%之水不溶性聚合物及0 wt%至10 wt%之水溶性聚合物；92 wt%至98 wt%之水不溶性聚合物及2 wt%至8 wt%之水溶性聚合物；或94 wt%至96 wt%之水不溶性聚合物及4 wt%%至6 wt%之水溶性聚合物，其中wt%係基於基質聚合物之總重量。
可以藉由任何合適之方法，例如藉由在流體化床裝置中將功能塗層之溶液、懸浮液或分散液噴塗至本揭示所提供之細粒上，將功能塗層施加到細粒上。
除基質聚合物或基質聚合物之組合以外，功能塗層可包含例如塑化劑、抗靜電劑、防黏劑、著色劑或顏料、滑動劑、黏度調節劑或前述任一者之組合。
功能塗層可包括抗靜電劑或抗靜電劑之組合。
在施加功能塗層期間，抗靜電劑可用於使細粒之聚結降至最低或防止細粒之聚結。
適合抗靜電劑之實例包括滑石、硬脂酸鎂及二氧化矽。
功能塗層可包含例如10 wt%至20 wt%之抗靜電劑，例如12 wt%至18 wt%或14 wt%至16 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。功能塗層可包含例如小於20 wt%之抗靜電劑，小於18 wt%、小於16 wt%、小於14 wt%或小於12 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。功能塗層可包含例如大於10 wt%之抗靜電劑，大於12wt%、、大於14wt%、大於16 wt%或大於18 wt%之抗靜電劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
功能塗層可包含塑化劑或塑化劑之組合。
塑化劑可用於提供具有均一厚度之功能塗層。
適合之塑化劑之實例包括癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙醯甘油及檸檬酸三乙酯。
功能塗層可包含例如0 wt%至14 wt%之塑化劑，例如2 wt%至12 wt%或4 wt%至10 wt%之塑化劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。功能塗層可包含例如小於14 wt%之塑化劑、小於12 wt%、小於12 wt%、小於8 wt%、小於6 wt%或小於4 wt%之塑化劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。功能塗層可包含例如大於0 wt%之塑化劑，大於2wt%、、大於4wt%、大於6 wt%、大於8 wt%、大於10 wt%或大於12 wt%之塑化劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
由本發明提供的功能塗層可包含例如60 wt%至85 wt%之基質聚合物、10 wt%至20 wt%之抗靜電劑及0 wt%至14 wt%之塑化劑，其中wt%係基於該功能塗層之總重量。
本發明提供之功能塗層可包含例如65 wt%至80 wt%之基質聚合物、12 wt%至18 wt%之抗靜電劑及2 wt%至12 wt%之塑化劑，其中wt%係基於功能塗層之總重量。
由本發明提供的功能塗層可包含例如70 wt%至80 wt%之基質聚合物、14 wt%至16 wt%之抗靜電劑及4 wt%至10 wt%之塑化劑，其中wt%係基於該功能塗層之總重量。
在功能塗層中，基質聚合物可包含乙基纖維素及羥丙基纖維素，塑化劑可包含癸二酸二丁酯，且抗靜電劑可包含滑石。
在功能塗層中，基質聚合物可包含乙基纖維素及羥丙基纖維素，抗靜電劑可包含硬脂酸鎂，且可不存在塑化劑。
本發明提供之經塗佈之顆粒可包含密封塗層，其覆蓋包含醫藥活性成分之細粒。功能塗層可能覆蓋密封塗層。
密封塗層可使進入醫藥活性成分之水分降至最低，且因此藉由減少醫藥活性成分之水解來增加經塗佈之顆粒的儲存穩定性。密封塗層亦可使功能塗層與醫藥活性成分之間的負相互作用降至最低，且因此藉由減少醫藥活性成分之水解來增加經塗佈之顆粒的儲存穩定性。
密封塗層可包含水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。
密封塗層之平均厚度可為例如0.5 µm至5 µm、1 µm至4 µm或1 µm至3 µm。密封塗層之平均厚度可為例如小於5 µm、小於4 µm、小於3 µm、小於2 µm或小於1 µm。
可將密封塗層施加至顆粒以使得%wg小於15 %wg、小於10 %wg、小於8 %wg、小於6 %wg或小於4 %wg。可將密封塗層施加至顆粒以使得%wg為1 %wg至15 %wg、1 %wg至10 %wg、2 %wg至8 %wg或4 %wg至6 %wg。
在含有包含水溶性聚合物之密封塗層的經塗佈之顆粒中，功能塗層不含水溶性聚合物。
本發明提供之控制釋放顆粒可經配置以提供一夜一次給藥、一天一次給藥（QD）、一天兩次給藥（BID）、一天三次給藥（TID）或一天四次給藥（QID）。舉例而言，控制釋放顆粒可在12小時持續時間、8小時持續時間或4小時持續時間內釋放實質上100%之醫藥活性成分。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中小於80%之醫藥活性成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，小於70%、小於60%、小於50%或小於40%之醫藥活性成分在2小時內自控制釋放細粒釋放，且大於80%或大於90%之醫藥活性成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中35%至80%，例如40%至75%或45%至70%之醫藥活性成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中70%至90%，例如75%至85%之醫藥活性成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中80%至100%，例如85%至95%之醫藥活性成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中35%至80%之醫藥活性成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，70%至90%之醫藥活性成分在4小時內自控制釋放細粒釋放，且80%至100%之醫藥活性成分在6小時內自調配物釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
控制釋放顆粒可展現如下之溶解曲線：其中45%至70%之醫藥活性成分在2小時內自控制釋放顆粒釋放，75%至85%之醫藥活性成分在4小時內自控制釋放顆粒釋放，且85%至95%之醫藥活性成分在6小時內自控制釋放顆粒釋放，係使用USP 2型溶解裝置在pH 4.5下之緩衝溶液中在37℃之溫度及75 rpm之槳葉速度下測定。
本發明提供之經塗佈之顆粒的含水量可為例如小於2 wt%、小於1.5 wt% 小於1 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%，其中wt%係基於顆粒之總重量。
本發明提供之經塗佈之顆粒的含水量可為例如0.1 wt%至2 wt%、0.1 wt%至1 wt%或0.2 wt%至0.5 wt%，其中wt%係基於顆粒之總重量。
經塗佈之醫藥顆粒之容積密度可為例如大於0.55 g/mL、大於0.60 g/mL、大於0.65 g/mL、大於0.70 g/mL或大於0.75 g/mL。
經塗佈之醫藥細粒之容積密度可為例如0.55 g/mL至0.80 g/mL、0.60 g/mL至75 g/mL、0.60 g/mL至0.70 g/mL。
容積密度可使用容積密度量筒來測定。
本發明提供之經塗佈之醫藥顆粒可藉由如下之PSD（D50）表徵：例如150 µm至350 µm，例如175 µm至325 µm、200 µm至300 µm或225 µm至275 µm。
本發明提供之經塗佈之醫藥細粒可例如藉由如下之PSD（D10）表徵：50 µm至150 µm、60 µm至140 µm、70 µm至120 µm或80 µm至110 µm。
經塗佈之醫藥顆粒可例如藉由以下PSD(D90)表徵：450 µm至750 µm，475 µm至725 µm，500 µm至700 µm，525 µm至675 µm，或550 µm至650 µm。
經塗佈之醫藥顆粒可例如藉由以下表徵：50 µm至150 µm，例如60 µm至140 µm之PSD(D10)；230 µm至310 µm之PSD(D50)；及490 µm至550 µm之PSD(D90)。
經塗佈之醫藥顆粒可例如藉由以下表徵：70 µm至130 µm之PSD(D10)；240 µm至300 µm之PSD(D50)；及500 µm至540 µm之PSD(D90)。
本發明提供之未經塗佈之顆粒之PSD的實例表示於圖15中。
粒度分佈可藉由雷射繞射或藉由篩析測定。
本發明提供之醫藥組合物可包含顆粒，其包含經塗佈之包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之細粒。
醫藥組合物可包含複數個經塗佈之細粒，其包含懸浮於醫藥學上可接受之經口溶液中之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)。
為測定藥物動力學概況，醫藥顆粒包含如實例1中所描述之化合物(1)之經口溶液。
實驗實例中提供在向健康禁食或進食個體投藥4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)後之測定GHB及4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之藥物動力學概況的方法。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.5小時至1.0小時之平均T1 / 2 ； 0.75小時至1.25小時之中位數Tmax ； 90 µg/mL至150 µg/mL之平均Cmax ；及 200 h×µg/mL至500 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.6小時至0.9小時之平均T1 / 2 ； 0.8小時至1.2小時之中位數Tmax ； 100 µg/mL至140 µg/mL之平均Cmax ；及 250 h×µg/mL至450 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.65小時至0.85小時之平均T1 / 2 ； 0.9小時至1.1小時之中位數Tmax ； 110 µg/mL至130 µg/mL之平均Cmax ；及 300 h×µg/mL至400 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.77小時之平均T1 / 2 ； 1.00小時之中位數Tmax ； 122 µg /mL之平均Cmax ；及 353 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.5小時至1.1小時之平均T1 / 2 ； 1.25小時至2.25小時之中位數Tmax ； 50 µg/mL至100 µg/mL之平均Cmax ；及 130 h×µg/mL至430 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.6小時至1.0小時之平均T1 / 2 ； 1.5小時至2.0小時之中位數Tmax ； 60 µg/mL至90 µg/mL之平均Cmax ；及 180 h×µg/mL至380 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.7小時至0.9小時之平均T1 / 2 ； 1.6小時至1.9小時之中位數Tmax ； 70 µg/mL至80 µg/mL之平均Cmax ；及 230 h×µg/mL至330 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於： 0.81小時之平均T1 / 2 ； 1.75小時之中位數Tmax ； 76 µg /mL之平均Cmax ；及 382 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況之特徵在於： 0.35小時至0.75小時之平均T1 / 2 ； 0.5小時至1.00小時之中位數Tmax ； 17 µg/mL至37 µg/mL之平均Cmax ；及 15 h×µg/mL至30 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況之特徵在於： 0.4小時至0.7小時之平均T1 / 2 ； 0.6小時至0.9小時之中位數Tmax ； 20 µg/mL至34 µg/mL之平均Cmax ；及 17 h×µg/mL至28 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，患者提供之血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況的特徵在於： 0.45小時至0.65小時之平均T1 / 2 ； 0.65小時至0.85小時之中位數Tmax ； 23 µg/mL至31 µg/mL之平均Cmax ；及 19 h×µg/mL至29 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況之特徵在於： 0.54小時之平均T1 / 2 ； 0.75小時之中位數Tmax ； 27.7 µg/mL之平均Cmax ；及 22.4 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況特徵在於： 0.35小時至0.95小時之平均T1 / 2 ； 0.25小時至0.75小時之中位數Tmax ； 11 µg/mL至25 µg/mL之平均Cmax ；及 21 h×µg/mL至37 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況特徵在於： 0.45小時至0.85小時之平均T1 / 2 ； 0.35小時至0.65小時之中位數Tmax ； 14 µg/mL至22 µg/mL之平均Cmax ；及 23 h×µg/mL至35 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況特徵在於： 0.55小時至0.75小時之平均T1 / 2 ； 0.45小時至0.55小時之中位數Tmax ； 16 µg/mL至20 µg/mL之平均Cmax ；及 26 h×µg/mL至32 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康進食個體群體經口投藥7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況特徵在於： 0.64小時之平均T1 / 2 ； 0.5小時之中位數Tmax ； 18.1 µg/mL之平均Cmax ；及 29.0 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
在向健康禁食或進食個體群體經口投藥4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，GHB血漿濃度概況特徵在於表8、14-16及19中之任一者中所揭示參數與圖16中所示藥物動力學概況。
在向健康禁食或進食個體群體經口投藥4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)血漿濃度概況特徵在於表7、10-12及18中之任一者中所揭示參數與圖15中所示藥物動力學概況。
本發明提供之醫藥組合物包括當經口投藥時提供與本文所揭示之藥物動力學概況中之任一者生物等效的GHB血漿濃度的醫藥組合物，該等藥物動力學概況包括例如特徵在於表8、14-16及19中所揭示參數及圖16中所示藥物動力學概況。
本發明提供之醫藥組合物包括當經口投藥時提供與本文所揭示之藥物動力學概況中之任一者生物等效的4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)血漿濃度的醫藥組合物，該等藥物動力學概況包括例如特徵在於表7、10-12及18中所揭示參數及圖15中所示藥物動力學概況。
本發明提供之醫藥組合物包括當經口投藥時提供與本文所揭示之藥物動力學概況中之任一者的血漿GHB Cmax 及/或AUC生物等效的GHB血漿濃度之Cmax 及/或AUC的醫藥組合物，該等藥物動力學概況包括例如特徵在於表8、14-16及19中所揭示之參數及圖16中所示之藥物動力學概況。
本發明提供之醫藥組合物包括當經口投藥時提供與本文所揭示之藥物動力學概況中之任一者血漿GHB Cmax 及/或AUC生物等效之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)血漿濃度Cmax 及/或AUC的醫藥組合物，該等藥物動力學概況包括例如特徵在於表8、14-16及19中所揭示參數及圖16中所示藥物動力學概況。
醫藥組合物可包含劑量為0.1 g至20 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)的4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)水溶液。
醫藥組合物可包含劑量為0.1公克-當量至10公克-當量GHB之水溶液。
式(1)之γ-羥基丁酸及γ-羥基丁酸衍生物(化合物1)可用於治療發作性睡病、過度日間嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞及肌肉纖維疼痛。
式(1)之γ-羥基丁酸及γ-羥基丁酸衍生物(化合物1)可用於治療REM睡眠行為障礙、痙攣性肌肉緊張不足、精神分裂症、失眠、與精神分裂症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠及焦慮。 本發明之態樣
藉由以下態樣進一步定義本發明。
態樣1.一種醫藥組合物，其包含複數個經塗佈之細粒，其中該複數個經塗佈之細粒包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽：(1)。
態樣2.如態樣1之醫藥組合物，其中該複數個經塗佈之細粒包含60 wt%至85 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於該複數個細粒之總重量。
態樣3.如態樣1至2中任一項之醫藥組合物，其中經塗佈之細粒包含核心及該核心周圍之功能塗層，其中該核心包含超過90 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於該核心之總重量；且該複數個經塗佈之細粒的平均粒度分佈(PSD) (D50)為150 µm至400 µm，其中PSD係藉由篩析來確定。
態樣4.如態樣3之醫藥組合物，其中該功能塗層包含控制釋放塗層。
態樣5.如態樣3至4中任一項之醫藥組合物，其中該功能塗層包含：60 wt%至85 wt%之基質聚合物；10 wt%至20 wt%之抗靜電劑；及0 wt%至14 wt%之塑化劑，其中wt%係基於該功能塗層之總重量。
態樣6.如態樣3至5中任一項之醫藥組合物，其中核心占複數個經塗佈之細粒之總重量的65 wt%至85 wt%；且功能塗層占複數個經塗佈之細粒之總重量的15 wt%至35 wt%。
態樣7.如態樣3至6中任一項之醫藥組合物，其中該功能塗層之厚度為5 µm至20 µm。
態樣8.如態樣1至7中任一項之醫藥組合物，其中複數個經塗佈之細粒的水含量小於1 wt%，其中wt%係基於複數個經塗佈之細粒的總重量。
態樣9.如態樣1至8中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該複數個經塗佈之細粒的醫藥學上可接受之經口懸浮液。
態樣10.如態樣1至9中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含0.1公克至20公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)。
態樣11.如態樣1至10中任一項之醫藥組合物，其中在向禁食個體群體經口投藥包含7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況的特徵在於：0.5小時至1.0小時之平均T1 / 2 ；0.75小時至1.25小時之中位數Tmax ；90 µg/mL至150 µg/mL之平均Cmax ；及200 h×µg/mL至500 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣12.如態樣1至11中任一項之醫藥組合物，其中在向進食個體群體經口投藥包含7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿GHB濃度概況之特徵在於：0.5小時至1.1小時之平均T1 / 2 ；1.25小時至2.25小時之中位數Tmax ；50 µg/mL至100 µg/mL之平均Cmax ；及130 h×µg/mL至430 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣13.如態樣1至12中任一項之醫藥組合物，其中在向禁食個體群體經口投藥包含7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況的特徵在於：0.35小時至0.75小時之平均T1 / 2 ；0.5小時至1.00小時之中位數Tmax ；17 µg/mL至37 µg/mL之平均Cmax ；及15 h×µg/mL至30 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣14.如態樣1至13中任一項之醫藥組合物，其中在向進食個體群體經口投藥包含7.25 g 4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之水溶液之後，血漿4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度概況的特徵在於：0.35小時至0.95小時之平均T1 / 2 ；0.25小時至0.75小時之中位數Tmax ；11 µg/mL至25 µg/mL之平均Cmax ；及21 h×µg/mL至37 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣15.一種治療與發作性睡病有關之疲勞或過度日間嗜睡的方法，其包含向有需要之患者經口投藥如態樣1至14中任一項之醫藥組合物。
態樣16.如態樣15之方法，其中投藥包含每天投藥一次(QD)。
態樣17.如態樣15之方法，其中投藥包含每天投藥兩次(BID)。
態樣18.一種治療發作性睡病、過度日間嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞或肌肉纖維疼痛的方法，其包含向有需要之患者經口投藥如態樣1至14中任一項之醫藥組合物。
態樣19.一種治療與以下疾病相關之症狀的方法：發作性睡病、過度日間嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞或肌肉纖維疼痛，該方法包含向有需要之患者經口投藥如態樣1至14中任一項之醫藥組合物。
態樣20.一種治療REM睡眠行為障礙、痙攣性肌肉緊張不足、精神分裂症、失眠、與精神分裂症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠或焦慮之方法，包含向有需要之患者經口投藥如態樣1至14中任一項之醫藥組合物。
態樣21.一種治療與以下疾病相關之症狀的方法：REM睡眠行為障礙、痙攣性肌肉緊張不足、精神分裂症、失眠、與精神分裂症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠或焦慮，該方法包含向有需要之患者經口投藥如態樣1至14中任一項之醫藥組合物。
態樣1A.一種包含水溶液之醫藥組合物，該水溶液包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣2A.如態樣1A之醫藥組合物，其中該醫藥濃度包含80 mg/mL至120 mg/mL之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)濃度。
態樣3A.如態樣1A至2A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含2.7公克-當量至4.7公克-當量之γ-羥基丁酸。
態樣4A.如態樣1A至3A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含6.5公克至8.5公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)。
態樣5A.如態樣1A至4A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之pH為4.0至5.0。
態樣6A.如態樣1A至5A中任一項之醫藥組合物，其中該4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)在25℃下其初始量之98%在96小時內穩定。
態樣7A.如態樣1A至6A中任一項之醫藥組合物，其中在向禁食個體群體經口投藥包含7.5公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（1）之醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸之血漿藥物動力學概況的特徵在於：0.7小時至0.9小時之平均T1 / 2 ；0.8小時至1.2小時之中位數Tmax ；102 µg/mL至132 µg/mL之平均Cmax ；及333 h×µg/mL至373 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣8A.如態樣1A至6A中任一項之醫藥組合物，其中在向進食個體群體經口投藥包含7.5公克之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸（1）之醫藥組合物之後，γ-羥基丁酸之血漿藥物動力學概況的特徵在於：0.7小時至0.9小時之平均T1 / 2 ；1.6小時至2.0小時之中位數Tmax ；135 µg /mL至155 µg/mL之平均Cmax ；及330 h×µg/mL至370 h×µg/mL之平均AUC0 - inf 。
態樣9A.如態樣1A至6A中任一項之醫藥組合物，其中在經口投藥之後，該組合物提供與圖16中所示之血漿濃度對比時間治癒生物等效的γ-羥基丁酸血漿濃度。
態樣10A.如態樣1A至6A中任一項之醫藥組合物，其中在經口投藥之後，該組合物提供與表14、15、16及19中所述之藥物動力學概況中之任一者的血漿濃度對比時間治癒生物等效的γ-羥基丁酸血漿濃度
態樣11A.如態樣1A至10A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：82 wt%至92 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)；5 wt%至9 wt%之pH調節劑；3 wt%至7 wt%之甜味劑；及0.2 wt%至0.6 wt%之調味劑；其中wt%係基於該醫藥組合物之總固體重量；該醫藥組合物為水性組合物；且該醫藥組合物pH為4.0至5.0
態樣12A.如態樣1A至10A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：82 wt%至92 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)；5 wt%至9 wt%之蘋果酸；3 wt%至7 wt%之蔗糖素；及0.2 wt%至0.6 wt%之調味劑；其中，wt%係基於該醫藥組合物之總固體重量；且該醫藥組合物為水性組合物。
態樣13A.如態樣1A至10A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：84 wt%至90 wt%之4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)；6 wt%至8 wt%之蘋果酸；4 wt%至6 wt%之蔗糖素；及0.3 wt%至0.5 wt%之調味劑；其中wt%係基於該醫藥組合物之總固體重量。
態樣14A.如態樣1A至13A中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含調節釋放組分。
態樣15A.如態樣14A之醫藥組合物，其中該調節釋放組分包含經塗佈之細粒，該等經塗佈之細粒包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)。
態樣16A.如態樣15A之醫藥組合物，其中該等經塗佈之細粒包含功能塗層。
態樣17A.如態樣15A及16A中任一項之醫藥組合物，其中該等經塗佈之細粒懸浮於水溶液中。
態樣18A.一種醫藥組合物，其包含：立即釋放組分，其中該立即釋放組分包含如態樣1A至13A中任一項之醫藥組合物；及調節釋放組分，其中該調節釋放組分包含經塗佈之細粒，該等經塗佈之細粒包含4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸。
態樣19A.一種提供治療有效量之γ-羥基丁酸於患者血漿中的方法，其包含向有需要之患者經口投藥如態樣1A至18A中任一項之醫藥組合物。
態樣20A.如態樣19A之方法，其中該個體禁食。
態樣21A.如態樣19A之方法，其中該個體進食。
態樣22A.如態樣19A之方法，其中該劑量為2.7公克-當量至4.7公克-當量之γ-羥基丁酸。
態樣23A.一種治療有需要之患者之疾病的方法，其包含向該患者經口投藥如態樣1A至18A中任一項之醫藥組合物。
態樣24A.如態樣23A之方法，其中投藥包含每天投藥一次。
態樣25A.如態樣23A之方法，其中投藥包含每天投藥兩次。
態樣26A.如態樣23A至25A中任一項之方法，其中該疾病為疲勞或與發作性睡病相關之過度日間嗜睡。
態樣27A.如態樣23A至25A中任一項之方法，其中該疾病為發作性睡病、過度日間嗜睡、猝倒、與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡、與多發性硬化相關之過度日間嗜睡、與發作性睡病相關之猝倒、疲勞、與帕金森氏病相關之疲勞、與多發性硬化症相關之疲勞或肌肉纖維疼痛。
態樣28.如態樣23A至25A中任一項之方法，其中該疾病為REM睡眠行為障礙、痙攣性肌肉緊張不足、精神分裂症、失眠、與精神分裂症相關之失眠、特發性嗜睡、慢性疲勞症候群、叢集性頭痛、阿茲海默氏病、自發性震顫、創傷後壓力症候群、與創傷後壓力症候群相關之失眠或焦慮。
態樣29A.一種在經口投藥羥丁酸鈉後之在個體中提供與γ-羥基丁酸血漿藥物動力學概況生物等效之γ-羥基丁酸血漿藥物動力學概況的方法，其包含投藥等效劑量之呈4-((L -纈胺醯基)氧基)丁酸(1)形式之γ-羥基丁酸。實例
參考以下實例進一步說明本發明提供之實施例，該等實例描述在向禁食或進食健康個體經口投藥後之化合物(1)及GHB之藥物動力學。所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見，在不背離本發明之範疇情況下，可對材料及方法兩者作出進行諸多修改。應注意存在替代性方式來實施本文所揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不應侷限於本文提供之細節，且授權其完整範疇及其均等物。一般說明
使用液相層析串聯質譜法量測健康人類個體血漿中之化合物(1)及GHB之血漿濃度且使用PhoenixTM WinNonlin®8.1版(Pharsight Corporation，USA)及Microsoft® Excel® 2016（Microsoft Corporation，USA）評估。
納入接受化合物(1)，具有可用藥物動力學(PK)資料且無干擾PK評估之相關偏差的所有隨機分組個體。僅接受安慰劑之個體自PK群體排除。另外，PK群體用於所有PK資料之概述及分析。實例 1 經口調配物
化合物(1)之水性經口溶液包括表1中所列出之組分。 表1.化合物(1)之水性經口溶液。
成分 mg/mL 功能 規格
化合物(1) 100 活性成分 企業標準
蘋果酸 8 pH調節劑 USP/NF
蔗糖素 6 甜味劑 USP/NF
香精(草莓) 0.5 調味劑 USP/NF
純化水 1 溶劑 企業標準
為製備水性經口溶液，使用磁性攪拌棒將以白色至灰白色固體形式提供之化合物(1)溶解於純化水中且過濾溶液。將蘋果酸、蔗糖素及草莓香精添加至經過濾溶液中，用純化水使體積補足。標稱濃度為100 mg/mL。
水性經口溶液在25℃及2℃至8℃下穩定至少96小時(98%初始量)。 在相同條件下之對掌性純度為99.5%，持續至少96小時。
如以下實例中所描述，向健康個體投藥水性經口溶液。
化合物(1)於不同pH溶液中之24 h穩定性結果顯示穩定性隨著pH降低而增加。基於此等穩定性結果，選擇蘋果酸調節pH。穩定性測試之結果表示於表2中。 表2.在不同pH下化合物(1)之穩定性。
pH 純度(面積%)
初始量 5小時 24小時
水 99.14 98.75 97.17
pH 1.2 99.25 99.22 98.95
pH 4.5 99.25 99.05 98.35
pH 6.8 99.08 97.58 93.14
pH 7.4 98.84 95.74 87.89
基於化合物(1)在不同pH溶液中之穩定性結果，最初選擇蘋果酸及檸檬酸將溶液pH值調節至4.5。製備調配物1及調配物2來評估化合物(1)之穩定性，在25℃下使用蘋果酸或檸檬酸調節pH。兩種調配物之組分呈現於表3中。 表3.用於篩選pH調節劑之調配物。
   調配物1 調配物2
物質 mg/mL g/50 mL mg/mL g/50 mL
化合物(1) 100 5.0 100 5.0
蘋果酸 調節pH 1.211 N/A N/A
檸檬酸 N/A N/A 調節pH 1.173
純化水 約1 約50 約1 約50
表4.在不同酸存在下，化合物(1)在pH 4.5及25℃下之穩定性。
   個別雜質(%) 總雜質 (%) 平均試料 (%) 對掌性純度 (%)
L -纈胺酸 RRT=1.21
48 h 48 h 48 h 0 d 48 h
調配物1 0.71 0.04 0.7 96.1 99.6
調配物2 0.83 0.04 0.9 93.5 99.6
基於表4中呈現之結果，選擇蘋果酸作為pH調節劑。接著使用表5中所描述之調配物評估蘋果酸量對化合物(1)之穩定性的影響。 表5.用於篩選蘋果酸之量的調配物。
調配物3 調配物4 調配物4
成分 mg/mL g/50 mL mg/mL g/50 mL mg/mL g/50 mL
化合物(1) 100 5.0 100 5.0 100 5.0
蘋果酸 8 0.4 6 0.3 4 0.2
純化水 約1 約50 約1 約50 約1 約50
結果呈現於表6中。 表6.在室溫下使用不同量之pH調節劑之溶液穩定性。
   個別雜質 (%) 總雜質 (%) 平均試料(%)
L -纈胺酸 RRT=1.21
0d 48h 0d 48h 0d 48h 0d 48h
調配物3 0.29 0.80 0.05 0.05 0.3 0.9 102.0 99.5
調配物4 0.30 0.85 0.05 0.05 0.3 0.9 100.9 98.9
調配物4 0.30 0.88 0.05 0.06 0.4 0.9 100.6 98.4
與其他兩種調配物相比，調配物1中雜質L-纈胺酸增加較少，且因此蘋果酸的量選擇為8 mg/mL。實例 2 單次遞增劑量研究
進行隨機分組、雙盲、單中心、單次遞增劑量研究以評估健康個體中之化合物(1)及GHB之安全性、耐受性及藥物動力學。
以0.1 g至7.25 g之劑量，以化合物(1)於水中之水溶液形式向隨機分組的健康個體投藥化合物(1)。個體禁食至少10小時隔夜，在給藥之前允許服用透明液體，且使個體在給藥之後禁食4小時。
在經口投藥後不同時間獲得血漿樣品且量測化合物(1)及GHB之血漿濃度。
在經口投藥不同劑量之化合物(1)後之化合物(1)之所選藥物動力學參數表示於表7中。 表7.化合物(1)之所選PK參數。
組(劑量) 個體ID t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-tlast (h×ng/mL) AUC0-inf (h×ng/mL) CL/F (L/h)
1 (0.10 g) N 4 4 4 4 4 4
平均值 0.70 - 420 249 250 420
SD 0.23 - 188 62 63 109
最小值 0.48 0.25 265 180 180 316
中位數 0.71 0.25 373 250 252 408
最大值 0.92 0.25 669 315 316 554
2 (0.50 g) N 4 4 4 4 4 4
平均值 1.11 - 1543 1291 1294 400
SD 0.29 - 625 275 276 85
最小值 0.71 0.50 1160 998 1000 309
中位數 1.19 0.75 1270 1277 1278 396
最大值 1.33 1.50 2470 1610 1620 500
3 (1.50 g) N 3 4 4 4 3 3
平均值 1.04 - 3365 2863 2475 673
SD 0.07 - 1496 1061 876 284
最小值 0.97 0.25 2100 1500 1500 468
中位數 1.06 1.00 2915 2957 2712 553
最大值 1.11 1.50 5530 4040 3210 959
4 (3.00 g) N 6 6 6 6 6 6
平均值 1.15 - 11290 7511 7515 413
SD 0.25 - 3405 1490 1490 85
最小值 0.78 0.25 7440 5500 5500 318
中位數 1.12 0.50 11150 7406 7410 408
最大值 1.54 1.00 15200 9430 9430 545
5 (4.50 g) N 6 6 6 6 6 6
平均值 1.14 - 12820 11140 11400 416
SD 0.25 - 3621 1860 1856 87
最小值 0.83 0.25 6790 7660 7670 353
中位數 1.13 0.75 14050 11580 11590 389
最大值 1.50 0.75 16700 12700 12700 586
6 (6.00 g) N 6 6 6 6 6 6
平均值 1.18 - 17620 18350 18360 340
SD 0.32 - 3844.7 4228 4240 71
最小值 0.79 0.50 13200 14200 14200 232
中位數 1.18 0.50 16500 17980 17980 334
最大值 1.64 0.75 22900 25800 25800 423
7 (7.25 g) N 6 6 6 6 6 6
平均值 1.11 - 22130 19550 19560 376
SD 0.17 - 3396 2689 2685 47
最小值 0.92 0.50 16800 16700 16700 298
中位數 1.12 0.62 22150 19360 19360 375
最大值 1.28 0.75 26000 24300 24300 433
平均(SD)血漿化合物(1)濃度(mg/L)表示於圖1（線性標度尺）及圖2(對數線性標度尺)中。
增加劑量之化合物(1)下的平均血漿化合物(1)AUCo - inf (h×mg/L)表示於圖3中。
化合物(1)劑量增加之情況下的平均血漿化合物(1) Cmax (mg/L)表示於圖4中。
在經口投藥不同劑量之化合物(1)後之GHB之所選藥物動力學參數表示於表8中。 表8. GHB之所選PK參數。
組(劑量) 個體ID t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (mg/L) AUC0-tlast (h×mg/L) AUC0-inf (h×mg/L)
1 (0.10 g) N 4 4 4 4 4
平均值 0.49 - 0.7 0.51 0.56
SD 0.12 - 0.3 0.14 0.15
最小值 0.33 0.25 0.3 0.33 0.38
中位數 0.50 0.25 0.7 0.55 0.59
最大值 0.61 0.50 0.8 0.63 0.69
2 (0.50 g) N 4 4 4 4 4
平均值 0.77 - 4.0 3.68 3.76
SD 0.32 - 2.2 0.92 0.92
最小值 0.32 0.50 2.0 2.9 2.95
中位數 0.84 0.88 3.4 3.4 3.51
最大值 1.07 1.50 7.0 5.0 5.07
3 (1.50 g) N 3 4 4 4 3
平均值 0.99 - 15.6 20.9 15.3
SD 0.38 - 5.5 12.5 6.4
最小值 0.73 0.50 9.2 9.4 9.5
中位數 0.81 1.13 15.5 18.1 14.3
最大值 1.42 2.00 22.3 38.0 22.1
4 (3.00 g) N 6 6 6 6 6
平均值 1.29 - 41.2 59.5 60
SD 0.66 - 9.7 17.7 18
最小值 0.78 0.50 30.0 43.9 44
中位數 0.97 0.75 40.3 52.4 53
最大值 2.50 1.00 53.8 88.1 88
5 (4.50 g) N 6 6 6 6 6
平均值 0.73 - 64.8 124.5 125
SD 0.21 - 7.7 12.4 12
最小值 0.45 0.75 55.0 108.3 108
中位數 0.70 1.00 66.2 127 127
最大值 1.06 1.50 76.2 139 140
6 (6.00 g) N 6 6 6 6 6
平均值 0.88 - 84.5 204 204
SD 0.28 - 23.4 70 70
最小值 0.65 0.75 57.3 135 135
中位數 0.80 1.25 82.6 185 185
最大值 1.42 4.00 117.0 324 324
7 (7.25 g) N 6 6 6 6 6
平均值 0.79 - 91.5 238 238
SD 0.13 - 18.2 74 74
最小值 0.58 0.75 74.6 142 142
中位數 0.83 1.00 90.0 278 279
最大值 0.96 1.50 124 294 295
平均(SD)血漿GHB濃度(mg/L)表示於圖5(線性標度尺)及圖6(對數線性標度尺)中。
化合物(1)劑量增加之情況下的平均血漿GHB AUC0 - inf (h×mg/L)表示於圖7中。
化合物(1)劑量增加之情況下的平均血漿GHB Cmax (mg/L)表示於圖8中。實例 3 多次遞增劑量研究
進行多次遞增劑量研究以評估3組健康個體(8名個體/組)中多次劑量之化合物(1)之藥物動力學。在各組內，將個體隨機分組以接受化合物(1)或安慰劑，比率為6: 2(活性劑:安慰劑)持續7天(或若組包括滴定期，則至多9天)。
在標準用餐之後禁食至少3小時之後，在第1天將個體隨機分組且投藥第一劑量之研究藥物(目標劑量或滴定劑量)。第一組個體(第8組)在接受第一劑量之後約四小時接受第二劑量投藥。後續3組(第9組及第10組)每天接受僅一次劑量。各組給藥之概述表示於表9中。 表9.經7天投藥口服劑量之化合物(1)及匹配安慰劑。
組 劑量 (g)
8 將6.0分成兩個相同劑量，相隔4小時投藥
9 4.5 g單次每日劑量
10 6.0 g單次每日劑量
對於第一組（第8組），對於自第4天「劑量第1天」開始至第10天「劑量第7天」的7天，所用劑量為6.0 g，相隔四小時分成兩個相同劑量。在滴定時段期間，後續第9組，第10組接受4.5 g及6.0 g之單次每日劑量（第9組第1天，第10組第1天及第2天，以及在滴定時段之後自第4天「劑量第1天」開始至第10天「劑量第7天」的7天。由於API可用性，第11組沒有進行。
第8組、第9組及第10組之化合物(1)之所選藥物動力學參數分別表示於表10、11及12中。 表10.第8組之血漿化合物(1)濃度之所選PK參數(6.0公克/天分成相同2個劑量)。
給藥日 統計值 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL) CL/F (L/h)
4 N 6 6 6 6 6 6
平均值 0.53 - 12.1 14.4 14.5 431
SD 0.66 - 2.6 3.2 3.3 105
最小值 0.22 0.25 9.6 10.0 10.1 315
中位數 0.27 0.50 11.5 14.8 14.8 405
最大值 1.87 4.50 16.7 19.0 19.1 597
10 N 6 6 6 6 6 6
平均值 0.34 - 11.5 14.8 14.9 430
SD 0.11 - 2.9 4.2 4.2 114
最小值 0.24 0.50 8.7 10.5 10.7 280
中位數 0.28 0.50 11.3 14.1 14.1 430
最大值 0.52 4.75 17.0 21.4 21.5 569
表11.第9組之血漿化合物(1)濃度之所選PK參數(單次劑量為4.5公克/天)。
給藥日 統計值 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL) CL/F (L/h)
4 N 5 6 6 6 5 5
平均值 0.49 - 15.6 11.3 12.0 378
SD 0.17 - 2.8 1.6 0.8 25
最小值 0.28 0.25 10.5 8.3 11.1 338
中位數 0.54 0.50 16.8 11.7 11.8 382
最大值 0.68 0.75 17.8 13.2 13.3 406
10 N 6 6 6 6 6 6
平均值 0.56 - 14.8 10.7 10.8 423
SD 0.18 - 3.1 1.7 1.7 59
最小值 0.37 0.50 9.3 9.1 9.2 323
中位數 0.56 0.50 15.9 10.1 10.2 443
最大值 0.84 0.50 17.8 13.8 13.9 488
表12.第10組之血漿化合物(1)濃度之所選PK參數(單次劑量為6.0公克/天)。
給藥日 統計值 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL) CL/F (L/h)
4 N 6 6 6 6 6 6
平均值 0.41 - 21.3 17.1 17.2 390
SD 0.07 - 6.6 5.4 5.4 163
最小值 0.34 0.33 10.5 8.7 8.8 265
中位數 0.40 0.50 23.5 18.9 19.0 316
最大值 0.51 0.50 28.0 22.6 22.7 684
10 N 5 5 5 5 5 5
平均值 0.36 - 18.9 16.3 16.4 395
SD 0.09 - 4.8 4.9 4.9 128
最小值 0.29 0.50 11.7 10.4 10.4 284
中位數 0.35 0.50 20.0 16.8 16.9 354
最大值 0.52 0.75 24.5 21.1 21.1 575
三組在第4天及第10天之平均血漿化合物(1)濃度(mg/L)的藥物動力學概況表示於圖9及10中。
第4天之平均血漿化合物(1) AUC0 - inf (h×mg/L)及平均血漿化合物(1)Cmax (mg/L)分別表示於圖11及12中。
第8組、第9組及第10組之血漿GHB濃度之所選藥物動力學參數分別表示於表13、14及15中。 表13.第8組之血漿GHB濃度之所選PK參數(6.0公克/天分成2個相同劑量)。
給藥日 統計值 t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL)
1 N 6 6 6 6 6
平均值 0.56 - 39.9 85 86
SD 0.28 - 10.6 25 24
最小值 0.35 0.50 27.8 60 61
中位數 0.49 0.75 40.5 82 83
最大值 1.08 4.75 56.3 131 132
7 N 5 6 6 6 5
平均值 0.39 - 39.2 86 87
SD 0.09 - 10.8 26 29
最小值 0.32 0.50 27.1 65 65
中位數 0.39 0.75 36.9 80 74
最大值 0.53 4.75 54.8 136 136
表14.第9組之血漿GHB濃度之所選PK參數(單次劑量為4.5公克/天)。
給藥 日 統計值 t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL)
1 N 6 6 6 6 6
平均值 0.67 - 70 132 133
SD 0.28 - 20 44 44
最小值 0.36 0.45 51 67 67
中位數 0.65 0.62 61 126 127
最大值 1.18 1.00 99 197 198
7 N 6 6 6 6 6
平均值 0.63 - 76 127 128
SD 0.14 - 16 41 42
最小值 0.40 0.75 60 60 61
中位數 0.66 0.75 70 128 128
最大值 0.776 1.00 101 176 178
表15.第10組之血漿GHB濃度之所選PK參數(單次劑量為6.0公克/天)。
給藥 日 統計值 t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL)
1 N 6 6 6 6 6
平均值 0.68 - 70 141 141
SD 0.20 - 16 76 76
最小值 0.40 0.50 46 57 58
中位數 0.64 0.75 72 122 123
最大值 0.93 0.75 88 268 269
7 N 5 5 5 5 5
平均值 0.48 - 69 122 123
SD 0.08 - 23 73 73
最小值 0.40 0.50 42 54 54
中位數 0.44 0.75 69 91 91
最大值 0.58 1.00 103 232 233
三組在第4天及第10天之平均血漿GHB濃度(mg/L)的藥物動力學概況表示於圖13及14中。實例 4 食物影響及相對生物可用性
用8名健康個體進行開放標記、4期交叉研究以評估食物對於化合物(1)及GHB之藥物動力學的影響，且測定在相同莫耳劑量下衍生自化合物(1)之GHB相比於羥丁酸鈉的相對口服生物可用性。將個體隨機分為4個給藥順序中之1個：ABCD、BCDA、CDAB及DABC，每個順序2名個體。在每一給藥順序中，個體以4種給藥模式(7.25 g進食或禁食化合物(1)(3.7公克-當量GHB)、4.5 g進食或禁食羥丁酸鈉(3.7公克-當量GHB))中之1種接受單次口服劑量之化合物(1)或羥丁酸鈉。個體給藥後禁食4小時。
在早晨投藥之各單次劑量(水溶液)係伴隨著60 mL水。
治療條件概述於表16中。 表16.用於評估投藥化合物(1)及羥丁酸鈉後之血漿GHB濃度之藥物動力學的治療條件。
治療 化合物(1)之劑量 羥丁酸鈉之劑量 條件
A 7.25 g (72.5 mL) - 禁食(持續10小時)
B 7.25 g (72.5 mL) - 進食(遵循標準早餐)
C - 4.5 g (60 mL) 禁食(持續10小時)
D - 4.5 g (60 mL) 進食(遵循標準早餐)
經口投藥化合物(1)後平均化合物(1)血漿濃度(mg/L)之藥物動力學概況表示於圖15中。
在向健康個體經口投藥7.25 g化合物(1)後化合物(1)之所選藥物動力學參數表示於表17中。 表17.向健康禁食及進食個體投藥化合物(1)(7.25 g)後之血漿化合物(1)濃度之所選PK參數。
食品狀態 統計值 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL)
禁食 N 7 8 8 8 7
平均值 0.54 - 27.7 23.9 22.4
SD 0.59 - 10.7 8.3 7.3
最小值 0.27 0.25 9.4 9.4 9.5
中位數 0.35 0.75 27.3 22.5 20.4
最大值 1.90 0.75 43.6 36.1 30.8
進食 N 8 8 8 8 8
平均值 0.64 - 18.1 28.8 29.0
SD 0.30 - 7.0 7.6 7.67
最小值 0.27 0.25 5.5 15.9 16.0
中位數 0.59 0.50 17.3 29.0 29.1
最大值 1.15 1.50 27.8 38.6 39.0
經口投藥化合物(1)或羥丁酸鈉後平均GHB血漿濃度(mg/L)之藥物動力學概況表示於圖16中。
在向健康個體經口投藥均對應於3.7公克-當量GHB的7.25 g化合物(1)或4.5 g羥丁酸鈉之後，血漿GHB濃度之所選藥物動力學參數表示於表18中。 表18.投藥化合物(1)(7.25 g)及羥丁酸鈉(4.5 g)形式的相同莫耳GHB劑量後，血漿GHB濃度之所選PK參數。
食品狀態 化合物(量) 統計值 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax (μg/mL) AUC0-tlast (h×μg/mL) AUC0-inf (h×μg/mL)
禁食 化合物(1) (7.25 g) N 8 8 8 8 8
平均值 0.77 - 122 348 352
SD 0.27 - 33 161 164
最小值 0.39 0.50 68 194 197
中位數 0.70 1.00 124 295 297
最大值 1.25 1.05 180 635 647
進食 化合物(1) (7.25 g) N 8 8 8 8 8
平均值 0.81 - 76 274 282
SD 0.29 - 26 140 147
最小值 0.42 0.75 43 102 103
中位數 0.78 1.75 73 256 262
最大值 1.30 2.50 107 498 519
禁食 羥丁酸鈉 (4.5 g) N 8 8 8 8 8
平均值 0.76 - 146 344 349
SD 0.31 - 26 120 127
最小值 0.47 0.25 109 234 234
中位數 0.62 0.50 147 314 318
最大值 1.39 1.00 193 550 577
進食 羥丁酸鈉 (4.5 g) N 7 7 7 7 7
平均值 0.67 - 81 273 277
SD 0.25 - 26 124 130
最小值 0.39 0.50 58 150 151
中位數 0.60 1.50 72 270 271
最大值 1.18 3.00 122 528 547
在向健康禁食個體經口投藥等莫耳GHB劑量之化合物(1)(7.25 g)及羥丁酸鈉(4.5 g)後之GHB的相對生物可用性表示於表19中。 表19.評估向健康禁食個體投藥化合物(1)(7.25 g)或羥丁酸鈉(4.5 g)之等莫耳GHB劑量之間的相對生物可用性。
      N (n) 調整後之 幾何平均值 調整後之 幾何 平均比 90% 信賴 區間
PK參數 (單位) 治療 比較 化合物(1) 羥丁酸鈉 化合物(1) 羥丁酸鈉
AUC0-tlast (h×mg/L) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (8) 8 (8) 320 328 0.98 (0.89，1.08)
AUC0-inf (h×mg/L) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (8) 8 (8) 324 332 0.98 (0.89，1.08)
Cmax (μg/mL) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (8) 8 (8) 118 144 0.82 (0.71，0.94)
在向健康進食個體經口投藥等莫耳GHB劑量之化合物(1)(7.25 g)及羥丁酸鈉(4.5 g)後之GHB的相對口服生物可用性表示於表20中。 表20.評估健康進食個體中衍生自化合物(1)(7.25 g)或羥丁酸鈉(4.5 g)之等莫耳GHB劑量之間的相對生物可用性。
      N (n) 調整後之 幾何平均值 調整後之 幾何 平均比 90% 信賴 區間
PK參數 (單位) 治療 比較 化合物(1) 調整後之 化合物(1) 調整後之
AUC0-tlast (h×mg/L) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (7) 8 (7) 226 259 0.87 (0.78，0.97)
AUC0-inf (h×mg/L) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (7) 8 (7) 230 261 0.88 (0.79，0.98)
Cmax (μg/mL) 化合物(1) 羥丁酸鈉 8 (7) 8 (7) 73 82 0.89 (0.77，1.03)
向健康個體經口投藥7.25 g化合物(1)後食物對血漿化合物(1)濃度之影響的評估表示於表21中。 表21.評估食物對血漿化合物(1)濃度之影響。
      N (n) 調整後之 幾何平均值 調整後之 幾何 平均比 90% 信賴 區間
PK參數 (單位) 治療 比較 進食 禁食 進食 禁食
AUC0-inf (h×mg/L) 化合物(1) (進食對比禁食) 8 (7) 8 (7) 27.0 21.0 1.28 (1.09，1.52)
Cmax (μg/mL) 化合物(1) (進食對比禁食) 8 (8) 8 (8) 16.5 25.4 0.65 (0.57，0.74)
向健康個體經口投藥7.25 g化合物(1)後食物對血漿GHB濃度之影響的評估表示於表22中。 表22.評估食物對血漿GHB濃度之影響。
      N (n) 調整後之 幾何平均值 調整後之 幾何 平均比 90% 信賴 區間
PK參數 (單位) 治療 比較 進食 禁食 進食 禁食
AUC0-inf (h×mg/L) 化合物(1) (進食對比禁食) 8 (8) 8 (8) 250 324 0.77 (0.67，0.88)
羥丁酸鈉 (進食對比禁食) 8 (8) 8 (8) 253 332 0.76 (0.62，0.94)
Cmax (μg/mL) 化合物(1) (進食對比禁食) 8 (8) 8 (8) 72 118 0.61 (0.52，0.72)
羥丁酸鈉 (進食對比禁食) 8 (8) 8 (8) 79 144 0.55 (0.50，0.60)
應注意存在替代性方式來實施本文所揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為說明性而非限制性的。此外，申請專利範圍不應侷限於本文提供之細節，且授權其完整範疇及其均等物。
所屬技術領域中具有通常知識者應理解，本文所描述之圖式僅用於說明目的。本發明之範疇不限制於圖式。
圖1表示在向健康個體經口投藥化合物(1)之後的平均化合物(1)血漿濃度。
圖2表示向健康個體經口投藥化合物(1)之後的平均化合物(1)血漿濃度。
圖3表示在向健康個體經口投藥不同劑量之化合物(1)之後的化合物(1)血漿AUCtau 。
圖4表示在向健康個體經口投藥不同劑量之化合物(1)之後的化合物(1)血漿Cmax 。
圖5表示向健康個體經口投藥化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿濃度。
圖6表示向健康個體經口投藥化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿濃度。
圖7表示在向健康個體經口投藥不同劑量之化合物(1)之後的γ-羥基丁酸血漿AUC0 - inf 。
圖8表示在向健康個體經口投藥不同劑量之化合物(1)之後的γ-羥基丁酸血漿Cmax 。
圖9表示在向健康個體經口投藥不同劑量及給藥方案之化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿AUCtau 。
圖10表示在向健康個體經口投藥不同劑量及給藥方案之化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿Cmax 。
圖11表示在向健康個體經口投藥不同劑量及給藥方案之化合物(1)之後的γ-羥基丁酸血漿AUC0 - inf 。
圖12表示在向健康個體經口投藥不同劑量及給藥方案之化合物(1)之後的γ-羥基丁酸血漿Cmax 。
圖13表示向健康個體經口投藥BID或QID劑量化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿濃度。
圖14表示向健康個體經口投藥BID或QID劑量化合物(1)之後的平均γ-羥基丁酸血漿濃度。
圖15表示向禁食及進食健康個體經口投藥7.25 g化合物(1)之後的平均化合物(1)濃度。
圖16表示在向禁食及進食健康個體經口投藥7.25 g化合物(1)或4.5 g羥丁酸鈉後之平均γ-羥基丁酸血漿濃度。

Claims (9)

  1. 一種包含立即釋放組分之醫藥組合物，其中該立即釋放組分包含水溶液，該水溶液包含4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中，該水溶液包含：82wt%至92wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)；及5wt%至9wt%之蘋果酸；wt%係基於該水溶液之總固體重量；及該醫藥組合物之pH為4.0至5.0。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含80mg/mL至120mg/mL之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)之濃度。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含2.7公克-當量至4.7公克-當量之γ-羥基丁酸。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含6.5公克至8.5公克之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含：82wt%至92wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)；5wt%至9wt%之蘋果酸；3wt%至7wt%之甜味劑；及0.2wt%至0.6wt%之調味劑；其中，wt%係基於該醫藥組合物之總固體重量。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含經塗佈之細粒的懸浮液； 該經塗佈之細粒包含核心及該核心周圍之功能塗層，其中該核心包含超過90wt%之4-((L-纈胺醯基)氧基)丁酸(1)，其中wt%係基於該核心之總重量；該功能塗層包含：60wt%至85wt%之基質聚合物；10wt%至20wt%之抗靜電劑；及0wt%至14wt%之塑化劑，其中wt%係基於該功能塗層之總重量；及該核心占複數個經塗佈之細粒之總重量的65wt%至85wt%；且該功能塗層占複數個經塗佈之細粒之總重量的15wt%至35wt%。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之醫藥組合物之用途，係用以製備治療患者之疾病之藥物，其中該疾病為與發作性睡病相關之過度日間嗜睡、猝倒、或與帕金森氏病相關之過度日間嗜睡。
  8. 如請求項7之用途，其中該藥物為每天一次之調配物或每天兩次之調配物。
  9. 如請求項7之用途，其中該藥物包含2.7公克-當量至4.7公克-當量之γ-羥基丁酸。
TW110127174A 2020-07-24 2021-07-23 γ－羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學 TWI836243B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063056141P 2020-07-24 2020-07-24
US63/056,141 2020-07-24
US202063059514P 2020-07-31 2020-07-31
US63/059,514 2020-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202203904A TW202203904A (zh) 2022-02-01
TWI836243B true TWI836243B (zh) 2024-03-21

Family

ID=79689090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110127174A TWI836243B (zh) 2020-07-24 2021-07-23 γ－羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11896573B2 (zh)
CN (1) CN116261451A (zh)
TW (1) TWI836243B (zh)
WO (1) WO2022020621A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115803017A (zh) 2020-06-18 2023-03-14 凯瑞康宁生物工程有限公司 水溶性活性药物成分的药物造粒物
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
JP2023544420A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物
JP2024511991A (ja) 2021-03-19 2024-03-18 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態
US20240092727A1 (en) 2022-09-06 2024-03-21 XWPharma Ltd. Crystalline 4-((l-valyl)oxy)butanoic acid

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
US20200223783A1 (en) * 2015-09-23 2020-07-16 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
DE852392C (de) 1944-08-30 1952-10-13 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung von Selencyanverbindungen bzw. Selenazolen von aromatischen Aminen
FR2492258A1 (fr) 1980-10-17 1982-04-23 Pharmindustrie Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole
ATE99698T1 (de) 1985-10-14 1994-01-15 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Peptide.
JPH0788369B2 (ja) 1986-11-27 1995-09-27 味の素株式会社 ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途
FR2662695A1 (fr) 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2699077B1 (fr) 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
IT1266565B1 (it) 1993-07-22 1997-01-09 Ct Lab Farm Srl Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
AU779354B2 (en) 1998-12-23 2005-01-20 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
EP1215963A4 (en) 1999-09-15 2005-07-27 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN USING HETEROARYLMETHANSULFONAMIDES
GB0002952D0 (en) 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
CA2423358C (en) 2000-09-22 2011-05-17 Orphan Medical, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
JP2004059452A (ja) 2002-07-25 2004-02-26 Asahi Glass Co Ltd ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法
WO2004087169A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050220873A1 (en) 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
EP1814528A2 (en) 2004-10-08 2007-08-08 Rubicon Research Private Limited Process for making a highly compressible controlled delivery compositions of metformin
EP1679076A1 (en) 2005-01-06 2006-07-12 Medivir Ab Compounds useful in the treatment of HIV
US20080175873A1 (en) 2005-06-02 2008-07-24 Biovail Laboratories International S.R.L. Modified release composition of at least one form of venlafaxine
JP2008543915A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用
EP1749525A1 (en) 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent
US20070134315A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Viera Michael L Orally administrable extended release pellet and tablet formulations of a highly water soluble compound
KR101413613B1 (ko) 2006-01-27 2014-07-10 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 선택성 세로토닌 5-ｈｔ3 차단제와 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
MX2008014455A (es) 2006-05-12 2008-11-27 Shire Llc Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada.
US8846100B2 (en) 2006-05-12 2014-09-30 Shire Llc Controlled dose drug delivery system
JP2009543791A (ja) 2006-07-12 2009-12-10 ザ・ユニヴァーシティ・オブ・カンザス 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
EP2051735B1 (en) 2006-07-17 2012-08-29 Ramot, at Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use treating pain and other cns disorders
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
WO2008033351A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release formulations
ITTO20070665A1 (it) 2007-09-24 2009-03-25 Rottapharm Spa Derivati amidinici, tioureici e guanidinici di 2-amminobenzotiazoli e amminobenzotiazine, nuovi agenti farmacologici per il trattamento delle patologie neurodegenerative.
AU2014202306B2 (en) 2007-12-28 2016-09-08 Impax Laboratories, Llc Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
EP2268281A4 (en) 2008-02-15 2012-05-02 Abbott Lab THIENOPYRROLES AND PYRROLOTHIAZOLES AS NEW THERAPEUTIC AGENTS
LT2278975T (lt) 2008-05-07 2016-11-25 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Nauji nitrozo junginiai kaip nitroksilo donorai, ir jų panaudojimo būdas
US8969417B2 (en) 2008-06-06 2015-03-03 Pharmatwob Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinsons disease
US20100029771A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Olivier Ameisen Treatment of addictive disorders
US8778398B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
FR2938431B1 (fr) 2008-11-14 2013-12-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique
CA2759251C (en) 2009-04-23 2017-01-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. 4-hydroxybutyric acid analogs
KR101632318B1 (ko) 2009-11-05 2016-06-27 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 벤조헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
CA2794171C (en) 2010-03-24 2018-07-03 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
BR112012028035B1 (pt) 2010-05-04 2021-05-25 Jazz Pharmaceuticals, Inc. formulação de liberação imediata
US20120282335A1 (en) 2010-12-02 2012-11-08 Aptalis Pharmatech Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
FR2971422B1 (fr) 2011-02-11 2016-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
ES2804540T3 (es) 2011-02-14 2021-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc Análogos deuterados de ácido 4–hidroxibutírico
CA2842364A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EA201491967A1 (ru) 2012-04-26 2015-03-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Производные имидазотиадиазола в качестве ингибиторов активируемых протеазой рецепторов 4 (par4) для лечения агрегации тромбоцитов
WO2014031840A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 4-hydroxybutyric acid analogs
US20160068463A1 (en) 2012-11-14 2016-03-10 Metabolix, Inc. Production of salts of 4-hydroxybutyrate using biobased raw materials
US8591922B1 (en) 2012-12-14 2013-11-26 Jazz Pharmacuticals, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014152263A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Karyopharm Therapeutics Inc. Exo olefin-containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014205393A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US9801852B2 (en) 2013-08-30 2017-10-31 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Devices and methods for facilitating and controlling use of a medication
WO2015057884A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Methods for treating seizure disorders and pain
ITMI20132041A1 (it) 2013-12-06 2015-06-07 Ct Lab Farm Srl Derivati dell'acido gamma-idrossibutirrico, loro preparazione e loro uso medico.
EP3092008A4 (en) 2014-01-10 2017-09-06 The Regents of The University of California Skin probiotic
AU2015254875A1 (en) 2014-05-01 2016-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
WO2017049470A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
CN114307842A (zh) 2016-04-22 2022-04-12 斯提尔生命印度私人有限公司 在共同旋转双螺旋挤出机中对粉末进行造粒的方法
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
EP3592337B1 (en) 2017-03-08 2023-07-05 Cinrx Pharma, LLC Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
CN110621305A (zh) 2017-07-24 2019-12-27 爱科思华制药研发有限责任公司 高载药量药物组合物
US11337920B2 (en) 2017-12-18 2022-05-24 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising GHB gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
WO2019126215A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Ghb pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
WO2019123269A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Flamel Ireland Limited Packaged modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved stability
JP7472116B2 (ja) 2018-11-19 2024-04-22 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド 耐アルコール性製剤
CN113473980A (zh) 2019-03-01 2021-10-01 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物
KR20230011359A (ko) 2020-06-18 2023-01-20 엑스더블유파마 리미티드 수용성 활성 약제 성분의 제어 방출 과립화물
CN115803017A (zh) 2020-06-18 2023-03-14 凯瑞康宁生物工程有限公司 水溶性活性药物成分的药物造粒物
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
JP2023544420A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物
JP2024511991A (ja) 2021-03-19 2024-03-18 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ－ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060210630A1 (en) * 2004-09-30 2006-09-21 Likan Liang Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
US20200223783A1 (en) * 2015-09-23 2020-07-16 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20220023247A1 (en) 2022-01-27
US20240130996A1 (en) 2024-04-25
WO2022020621A1 (en) 2022-01-27
CN116261451A (zh) 2023-06-13
TW202203904A (zh) 2022-02-01
US11896573B2 (en) 2024-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI836243B (zh) γ－羥基丁酸衍生物的醫藥組合物及藥物動力學
JP5845172B2 (ja) 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
EP1601350B1 (en) Titration dosing regimen for controlled release tramadol
EP1954241B1 (en) Sustained-release formulation of zonisamide
US10441585B2 (en) Formulations containing nalbuphine and uses thereof
KR100627687B1 (ko) 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법
US20110268808A1 (en) Dual-release pharmaceutical suspension
BRPI0707324A2 (pt) sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos
WO2008064202A2 (en) Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
US11510892B2 (en) Pharmacokinetics of combined release formulations of a γ-hydroxybutyric acid derivative
US20240156741A1 (en) Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
WO2013139209A1 (zh) 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途
JP7046978B2 (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
KR101761983B1 (ko) 구강내 속붕해 필름 조성물 및 그 제조방법
US20190336459A1 (en) Oral amphetamine composition
US20210212995A1 (en) Metaxalone formulations
US20220287975A1 (en) Modified release compositions of nafamostat and methods of using same
US11590228B1 (en) Extended release amphetamine compositions
WO2022155507A1 (en) Transmucosal dosage forms of brexanolone
WO2010115267A1 (en) Once-daily oral ir/cr pramipexole formulation