CN104174022A - 一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂。所述吡格列酮的苦味抑制剂以氯化钙作为有效成分。所述口服制剂包含吡格列酮或其盐，和氯化钙。本发明氯化钙作为苦味抑制剂的用量比现有技术中相关苦味抑制剂的用量更少且效果明显。

Description

一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂。

背景技术

对于味道感觉正常的人来说，吡格列酮及其盐具有苦味。作为掩蔽令人不舒服的味道，尤其是具有苦味的药物成分的不舒服的味道，已经报导过下述制剂。

固体制剂，其含有1)具有令人不舒服的味道的基本药物成分，2)糖类，3)多阴离子聚合物，4)矫味剂，和5)羧甲基纤维素(WO02/30400)；和含依卡倍特钠(ecabetsodium)的口服制剂，其含有依卡倍特钠和碱的氯化物作为苦味掩蔽剂(JP-A-H7-165572)。

中国发明专利申请CN 103520158 A也公开了一种包含吡格列酮的口服制剂，其包含：吡格列酮或其盐，和碱金属氯化物，其中，所述片剂在口腔中于5至90秒内崩解。所述口服制剂虽然能够有效掩蔽吡格列酮及其盐的苦味，但是其中碱金属氯化物的用量偏高，只有在较高用量才能达到较好的效果。

发明内容

本发明人通过对具有苦味的吡格列酮及其盐的制剂的研究发现，吡格列酮或其盐与少量氯化钙的组合使用提供了足以掩蔽吡格列酮及其盐的苦味的口服制剂。

因此，本发明提供了下述内容：

本发明提供一种吡格列酮的苦味抑制剂，所述抑制剂包含氯化钙作为有效成分。

本发明还提供一种口服制剂，包含吡格列酮或其盐，和氯化钙。

优选地，相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所含的氯化钙为0.01–1重量份。

优选地，相对于100重量份的口服制剂，吡格列酮或其盐的含量为0.01-60重量份，优选为0.01-40重量份。

优选地，相对于100重量份的口服制剂，所含的氯化钙为0.001–0.6重量份。

优选地，所述吡格列酮或其盐的中值粒径为0.5-25μm，优选为1-20μm，更优选为1-10μm。

优选地，所述口服制剂为固体口服制剂或液体口服制剂。

优选地，所述口服制剂为片剂，优选在口腔崩解的片剂，所述片剂在口腔中于5-90秒内崩解。

优选地，所述口服制剂包含包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒用糖类包衣。

本发明又提供氯化钙在制备能够掩蔽吡格列酮或其盐的苦味的药物中的用途。

本发明的有益效果为：本发明采用氯化钙作为苦味抑制剂，吡格列酮及其盐的苦味被充分掩蔽，因此本发明的口服制剂可以非常容易的给药，可用作对于病人有高度给药顺应性的药物产品。本发明中，氯化钙作为苦味抑制剂的用量比现有技术中相关苦味抑制剂的用量更少且效果明显，降低了副作用的发生和程度。本发明的口服制剂可以通过将吡格列酮或其盐与氯化钙组合而容易地制备。当本发明的口服制剂为在口腔快速崩解的口服制剂时，该制剂极其适合用作对于吞咽药物困难的病人(例如老人和儿童等)具有高度给药顺应性的药物产品。

具体实施方式

下面将更详细地说明本发明。

对于本发明的口服制剂所用的“吡格列酮或其盐”，作为吡格列酮的盐，可以提及药理学可接受的盐，例如酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、羟基乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐这样的有机酸盐等)。

吡格列酮及其盐可以用通常在药物领域、食品领域等使用的稀释剂等稀释。

吡格列酮及其盐的中值粒径(median size)优选为0.5至25μm，更优选为1至20μm，尤其优选为1至10μm。通过采用这样的中值粒径，可以得到在溶出特性上有优势的吡格列酮或其盐的口服制剂。

对于用作制备本发明的口服制剂[包括在加工制备口服制剂的过程中通过粉碎得到的粉碎后的产品，通过与赋形剂(例如结晶纤维素)一起粉碎得到的混合的粉碎的产品等]的起始材料的吡格列酮或其盐，优选采用上述优选的中值粒径。即，在本发明的口服制剂的制备过程或制备后口服制剂的存储过程中，通过吡格列酮或其盐的凝集等，吡格列酮或其盐的中值粒径可以改变。所述粉碎通过使用制剂形成器，例如研钵、气流研磨器、锤式研磨器、筛磨(P-3；ShowaKagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等进行。

在本说明书中，中值粒径指通过50％重量分布或数量分布将颗粒分成粗颗粒和细颗粒的颗粒粒径。中值粒径可以通过例如激光衍射粒径分布检测仪(如SYNPATECHELOS-RODOS颗粒分布仪)进行测量。

具有上述所需中值粒径的吡格列酮或其盐的分散性优选为“不超过总数10％的颗粒的粒径为不大于0.1μm，且不超过总数10％的颗粒的粒径为不小于1000μm”。

本发明的口服制剂中的吡格列酮或其盐的含量，相对于100重量份的口服制剂，吡格列酮或其盐的含量为0.01-60重量份，优选为0.01-40重量份。

当包含在固体制剂中时，“氯化钙”的平均粒径通常为0.1–1000μm，优选为1–500μm，更优选为5–150μm。平均粒径通过激光衍射粒径分布检测仪测量。尤其优选不超过500μm的平均粒径。

本发明中所用的“氯化钙”优选通过粉碎市售的“氯化钙”得到。

在此，使用制剂形成器，例如例如研钵、气流研磨器、锤式研磨器、筛磨等进行粉碎。

本发明的口服制剂中的氯化钙的含量，相对于100重量份的口服制剂，所含的氯化钙为0.001–0.6重量份。

而且，本发明的口服制剂中的氯化钙的含量，相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所含的氯化钙为0.01–1重量份。

本发明的口服制剂可含有在制剂技术领域中常用的添加剂。作为添加剂，可以使用，例如，赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、香味剂、助流剂、液体介质等。这些添加剂以制剂技术领域中常用的量使用。而且，这些添加剂可以以适合的比例以其两种或多种的混合物使用。

作为赋形剂，可以使用例如，糖类；结晶纤维素；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、部分预胶化的淀粉、胶化淀粉、多孔淀粉等；无水磷酸钙、沉淀的碳酸钙、硅酸钙和粉末纤维素。

对于糖类，可以使用例如，糖、淀粉糖、乳糖、蜜糖和糖醇。可以以适合的比例使用两种或多种这些糖类的组合。对于糖，可以使用例如，蔗糖、糖基化蔗糖[偶联糖(coupling sugar，商品名)]、寡聚果糖和帕拉金糖(palatinose)。对于淀粉糖，可以使用例如，葡萄糖、麦芽糖、粉末化的淀粉糖浆、淀粉糖浆和果糖。对于乳糖，可以使用例如，乳糖、异构化的乳糖(乳果糖)和还原乳糖(乳糖醇)。对于蜜糖，可以使用多种通常食用的蜜糖。对于糖醇，可以使用例如，山梨醇、D-甘露醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、还原的巴拉金糖(reduced paratinose)、赤藓糖醇和海藻糖。糖类优选为糖醇和乳糖，更优选为D-甘露醇和乳糖。

口服制剂中糖类的含量相对于每100重量份的口服制剂为例如10-90重量份，优选为40-85重量份。

相对于每1重量份的吡格列酮或其盐，使用1-20重量份，优选为2-10重量份的糖类可以有效掩蔽吡格列酮或其盐的苦味。

对于结晶纤维素，可以使用例如，CEOLUSKG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF。其也包括微晶纤维素。使用结晶纤维素，可以得到具有适合制剂强度的口服制剂，其在口腔快速崩解方面非常优秀。

口服制剂中结晶纤维素的含量为，相对于每100重量份的口服制剂，例如，为0.1-50重量份，优选0.5-40重量份，尤其优选1-25重量份。

对于崩解剂，可以使用例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙(羧甲纤维素钙)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)；低取代的羟丙基纤维素(优选低取代的羟丙基纤维素，其具有的羟丙基含量为5-16wt％，如LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制造)等)，和羟丙基淀粉。尤其是，优选交联聚维酮，且优选KollidonCL、CL-F、CL-SF(商品名,BASFJAPANLTD.)；且优选PolyplasdoneXL(商品名,ISPJAPANLTD.)。使用交联聚维酮，可以得到在口腔中快速崩解优异的口服制剂。

在口服制剂中，相对于100重量份的口服制剂，崩解剂的含量为例如，0.5-25重量份，优选1-15重量份。

对于粘合剂，可以使用例如，羟丙基纤维素(优选HPC-SSL、SL、L(商品名，NIPPONSODACO.,LTD.))、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。其中，优选羟丙基纤维素。

对于润滑剂，可以使用例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯和硬脂酰富马酸钠。其中，优选硬脂酸镁。

对于着色剂，可以使用例如，食用色素如食品黄No.5(日落黄，在美国称作食品黄No.6)、食品红No.2、食品蓝No.2等，食用色淀和氧化铁黄。

对于pH调节剂，可以使用例如，柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐。

对于表面活性剂，可以使用例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油60。

对于稳定剂，可以使用例如，抗坏血酸钠、生育酚、依地酸四钠、烟酰胺、环糊精；碱土金属盐(如，碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁)和丁基羟基茴香醚。

对于矫味剂，可是使用例如，抗坏血酸、柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸和苹果酸。

对于甜味剂，可以使用例如，阿司帕坦、乙酰舒泛钾、索马汀、糖精钠和甘草酸二钾。其中，优选阿司帕坦。

对于香味剂，可以使用例如，薄荷醇、薄荷油、柠檬油和香草醛。

对于助流剂，可以使用例如，轻质二氧化硅(light anhydrous silicic acid)和水合二氧化硅。在此，轻质二氧化硅可以为任何物质，其含有水合二氧化硅(SiO2·nH2O)(n为整数)作为主要成分，且作为其具体实例，可以使用Sylysia320(商品名,FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.),AEROSIL200(商品名,NIPPON AEROSIL CO.,LTD.)等。

作为液体介质，可以使用水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、浓缩甘油等。

当上述多种添加剂为固体时，添加剂的粒径优选不超过500μm，这样不容易引起口腔内的粗糙。

作为本发明的口服制剂的剂型，可以涉及例如，固体制剂和液体制剂。对于固体制剂，可以涉及例如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂等。其中，优选片剂。口服制剂的形状没有特别的限制，且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。口服制剂可以被包衣剂包衣，且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的刻线。作为包衣基质，可以使用例如，糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等。对于糖包衣基质，可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组合：滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。

对于水溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，如支链淀粉等；等。

对于肠溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[EudragitL-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)]等；天然存在的物质，如虫胶等；等。

对于缓释膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[EudragitNE(商品名)]等；等。

两种或多种上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且，包衣时也可以使用包衣添加剂。

对于包衣添加剂，可以使用例如，光掩蔽剂和/或着色剂，如氧化钛、滑石粉、氧化铁(ferricoxide)等；增塑剂，如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；等。

对于液体制剂，可以使用，液体、混悬剂、糖浆、注射剂等。

本发明的口服制剂可以使用上述多种添加剂，根据制剂技术领域中使用的常规方法制备。

具体地，本发明的口服制剂可以通过将吡格列酮或其盐，和氯化钙以及上述多种添加剂混合而制备，且视需要压模该混合物。

混合(包括制粒、干燥、研磨等)以下述方法进行：例如，使用制剂形成器，如V-型混合器、转鼓混合器(tumbler mixer)、高速搅拌制粒器(FM-VG-10；POWREX CORPORATION)、万能捏合机(all-round kneader，Hata Tekkosho,Co.,Ltd.)、流化床制粒干燥器(LAB-1,FD-3S,FD-3SN；POWREXCORPORATION)、箱式真空干燥器(Kusunoki Machinery Co.,Ltd.)、筛磨(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等。

压模以下述方式进行，例如，通常使用单冲压片器以3–35kN/cm2的压力冲压(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、旋转压片器(KIKUSUI SEISAKUSHOLTD.)、Auto-graph(Shimadzu Corporation)等。

本发明的口服制剂优选为在口腔中快速崩解的固体制剂(优选在口腔中崩解的片剂)。在此，性质“在口腔中快速崩解”指固体制剂在口腔中在短时间(如5–90秒)内崩解。在口腔中快速崩解的固体制剂在口腔中的崩解时间(对于固体制剂在健康男性和女性成人的口腔中被唾液完全崩解所需的时间)根据下述因素改变：固体制剂的剂型、大小等，当固体制剂为片剂时，该时间为，例如，通常约5–90秒，优选5–60秒，更优选5–30秒。

在口腔中快速崩解的固体制剂作为容易向具有吞咽药物困难的人例如老人和儿童给药的制剂用于预防或治疗多种疾病是有用的，或作为在紧急情况中对于普通成人安全的制剂是有用的。

本发明的口服制剂的硬度(通过片剂硬度检测器检测的值)约为优选15-200N，更优选15-150N。

本发明的口服制剂的特别优选的实例包括下述的制剂(1)和制剂(2)。

制剂(1)：

口服制剂，其包含：吡格列酮或其盐和氯化钙，该口服制剂包含包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣。

即，作为本发明的口服制剂的制剂(1)为下述制剂，其中包含在该口服制剂中的吡格列酮或其盐以“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”状态的存在，其中氯化钙可以包含在包衣颗粒的里面或外面。

对于“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”中使用的糖类，可以示例性地使用上述添加剂。其中，优选乳糖。相对于每100重量份的制剂(1)，糖类的含量为例如，5-80重量份，优选10-50重量份。

对于制剂(1)，“包含吡格列酮或其盐的颗粒”(在本发明的说明书中有时简写为“本发明的颗粒”)可以通过制粒吡格列酮或其盐和根据需要的添加剂而制备。制粒后，视需要，可以进行操作，如干燥、研磨等。

所述添加剂优选为赋形剂(如，结晶纤维素、乳糖)、崩解剂(如，羧甲基纤维素钙)、粘合剂(如，羟丙基纤维素)、着色剂(如，氧化铁黄)等。

在本发明的颗粒中，相对于每100重量份的本发明的颗粒，吡格列酮或其盐的含量为优选0.1-60重量份，更优选1-40重量份。

在制剂(1)中，相对于每100重量份的制剂(1)，本发明的颗粒的含量为例如，1-100重量份，优选5-90重量份。

本发明的颗粒优选为下述颗粒，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)和粘合剂(优选羟丙基纤维素)，和任选含有着色剂(优选氧化铁黄)组成。

本发明的颗粒更优选为通过下述方法得到的制粒产物，所述方法为用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒。着色剂可以从制粒产物中略去。

上述分散体可以为任何溶液和混悬液，且在本发明说明书中，溶液和混悬液都包括在“分散体”内。

包含在制剂(1)中的“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”(在本发明说明书中有时简称“本发明的包衣颗粒”)可以通过用糖类以及视需要的添加剂包衣本发明的颗粒而制备。

添加剂优选为粘合剂(如，羟丙基纤维素)、着色剂(如，氧化铁黄)等。

本发明的包衣颗粒不仅包括本发明的颗粒完全(本发明颗粒的总表面积的100％)被糖类包衣的包衣颗粒，而且还包括本发明的颗粒部分(不少于本发明颗粒整个表面积的30％，优选不少于本发明颗粒总表面积的50％)被糖类包衣的包衣颗粒。

在制剂(1)中，相对于每100重量份制剂(1)，本发明包衣颗粒的含量为，例如，1-100重量份，优选5-90重量份。

本发明的包衣颗粒优选为下述包衣颗粒，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)和糖类(优选乳糖)，和任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)组成。

本发明的包衣颗粒更优选为：

1)通过下述方法得到的制粒产物：用糖类(优选乳糖)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)进行制粒；

2)通过下述方法得到的制粒产物：相继用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体，和粘合剂(优选羟丙基纤维素)和糖类(优选乳糖)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒；

3)通过下述方法得到的制粒产物：用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒，且将得到的制粒产物用糖类(优选乳糖)包衣；等。

着色剂可以从上述1)的制粒产物，上述2)的制粒产物和上述3)的包衣颗粒中省略。

制剂(1)可以通过将本发明的包衣颗粒与根据需要的添加剂混合，并视需要压模该混合物而制备。

所述添加剂优选为赋形剂(如结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(如交联聚维酮)、甜味剂(如阿司帕坦)、润滑剂(如硬脂酸镁)、着色剂(如氧化铁黄)等。

制剂(1)优选为下述的固体制剂，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、氯化钙、赋形剂(优选结晶纤维素、乳糖和甘露醇)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙和交联聚维酮)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)、糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)，且任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)和/或甜味剂(优选阿司帕坦)组成。

制剂(1)更优选为通过下述方法得到的固体制剂(优选片剂)，所述方法为：将选自上述1)制粒产物、上述2)制粒产物和上述3)包衣颗粒中之一的颗粒与氯化钙、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(优选交联聚维酮)、甜味剂(优选阿司帕坦)、润滑剂(优选硬脂酸镁)和着色剂(优选氧化铁黄)混合，并压模(优选压片)所得混合物。甜味剂和/或着色剂可以从固体制剂中省略。

制剂(2)：

固体制剂，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、氯化钙、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(优选交联聚维酮)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)、糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)，并任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)组成。

制剂(2)优选为通过下述方法得到的固体制剂(优选片剂)，所述方法为：用氯化钙和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体，将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)和崩解剂(优选交联聚维酮)制粒，将得到的制粒产物与糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)混合，并将得到的混合物压模(优选压片)。着色剂可以从固体制剂中省略。

在本说明书中，“颗粒(particles)”指通过湿法制粒方法、干法制粒方法或加热制粒方法将起始物质(如粉末的、大块的、液体的或熔融的物质等)制粒，得到的均一形状和大小的物质。对于“颗粒”，可以涉及例如，粉末、细粒子(finegranule)和粒子(granule)。

即，在制剂的粒径检测中，粉末的粒径优选为“全部数量通过#18(850μm)筛，且不超过全部数量的5％不能通过#30(500μm)筛”，在粉末的上述粒径范围内，细粒子(fine granule)的粒径优选为“不超过全部数量的10％通过#200(75μm)筛”，粒子(granule)的粒径优选为“全部数量通过#10(1700μm)筛，不超过全部数量的5％不能通过#12(1400μm)筛，且不超过全部数量的15％通过#42(355μm)筛”。

在本发明中，“颗粒(particles)”的平均粒径通常为44-2000μm，优选75-1000μm。本文所用的平均粒径是通过例如通过激光衍射颗粒分布仪(如，SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)测量的值。

在本发明的口服制剂的制备过程中(例如，压模步骤)，本发明说明书中的“颗粒”可表现不同形状和大小。

在本发明的口服制剂中，优选上述制剂(1)，尤其是含有上述2)的制粒产物或上述3)的包衣颗粒的制剂(1)，因为它提供了优异的保存稳定性的优异作用，且制剂品质不随时间改变(如，退色；随时间改变的吡格列酮或其盐的溶出性质)。

而且，由于制剂(1)表现出优异的可生产性，例如对于压片等时不粘冲或粘模，因此适合工业生产。

而且，制剂(1)表现出优异的性质，即在各个制剂(例如，多个片剂)之间吡格列酮或其盐的溶出行为仅产生很小的变化。

本发明的口服制剂能够安全地以口服方式向哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人)给药。

本发明的口服制剂的剂量根据给药的对象、疾病的严重程度等变化，所述剂量选自能够产生有效量的吡格列酮或其盐的范围。本发明的口服制剂的剂量，例如，对于成人(体重60kg)以吡格列酮计通常为7.5–60mg/天，优选15–60mg/天，其可以每天分为2–3部分给药。

当本发明的口服制剂为在口腔中崩解的固体制剂时(优选口服崩解的片剂)，该固体制剂可以不需要水给药，或用适量的水给药。此外，固体制剂也可以以在口腔中不崩解的形式给药。

本发明的口服制剂用作，例如，预防或治疗下述疾病的药物，所述疾病如糖尿病(如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血症(如，高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症)、葡萄糖耐量受损(IGT)、糖尿病并发症[如，神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干燥、听觉减退、脑血管疾病、外周血循环疾病等]、肥胖症、骨质疏松、恶病质(如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌性恶病质、感染性恶病质或由获得性免疫缺乏综合症引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾脏病(如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合症、高血压性肾硬化、末端肾病症(terminalrenaldisorder))、肌肉萎缩症、心脏梗塞、心绞痛、脑血管疾病(如，脑梗塞、脑卒中)、胰岛素抵抗综合症、X综合症、代谢障碍综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症引起的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌)、过敏性肠综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病[如，阿尔茨海默病、慢性关节风湿病、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤性炎症、浮肿复原(regressionofpuffiness)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎]、内脏肥胖综合症、血管硬化(如，动脉粥样硬化)、多发性硬化、脓毒症、牛皮癣、帕金森病、特应性皮炎等；或上述多种疾病的二级预防(如，心血管事件，如心脏梗塞等的二级预防)和抑制疾病发展(如，抑制从葡萄糖耐受受损发展成糖尿病、抑制糖尿病患者发展成血管硬化)。

本发明的口服制剂可以与除吡格列酮或其盐外的活性成分(下文中有时简写成并用成分)组合使用。在这种情况中，给药吡格列酮或其盐的时间和给药并用成分的时间不受限制，且它们可以同时或以错开的方式向受试者给药。而且，本发明的口服制剂和并用成分可以作为两种制剂(各自含有活性成分)或作为单一制剂(含有两种活性成分)向给药受试者给药。

并用成分的剂量可以根据临床使用的剂量适当确定。

以这种方式使用并用成分提供了下述优异的效果，如1)增强了本发明的口服制剂或并用成分的作用(药物产生了协同作用)，2)降低了本发明的口服制剂或并用成分的剂量(与单独给药相比降低了药物的剂量)，3)降低了本发明的口服制剂或并用成分的副作用(secondary action)，等。

对于本发明的口服制剂的并用成分，可以涉及例如，对于糖尿病的治疗药物(吡格列酮或其盐除外)、糖尿病并发症的治疗药物、高脂血症的治疗药物、抗高血压药、抗肥胖药、利尿药、抗血栓药等。这些活性成分可以为低分子量的化合物，或高分子量的蛋白质，多肽，抗体，疫苗等。而且，可以以适合的比例混合使用两种或多种活性成分。

本发明还提供了“吡格列酮或其盐的苦味抑制剂，其包含氯化钙”和“氯化钙在抑制吡格列酮或其盐的苦味中的用途”。

相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所含的氯化钙为0.01–1重量份。

上述苦味抑制剂能够明显抑制在“含有吡格列酮或其盐的口服制剂”如上述本发明的口服制剂等中的吡格列酮或其盐的苦味。

下面通过参考例、实施例、对比例和实验例详细解释本发明，其不能理解为限制性的。

参考例1

使用盐酸吡格列酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、乳糖和硬脂酸镁，且通过流化床制粒、研磨和混合步骤，得到混合粉末，其包含盐酸吡格列酮(27.6份)、羟丙基纤维素(2.5份)、羧甲基纤维素钙(6份)、乳糖(63.6份)和硬脂酸镁(0.3份)。

实施例1

将氯化钙(在研钵中粉末化，然后通过80目筛，得到筛得产物，平均粒径：90μm(SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)，0.012g)和参考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。

实施例2

除了氯化钙的量为0.008g，以与实施例1中相同的方式得到混合粉末。

实施例3

除了氯化钙的量为0.004g，以与实施例1中相同的方式得到混合粉末。

对比例1

将氯化钠(在研钵中粉末化，然后通过80目筛，得到筛得产物，平均粒径：90μm(SYNPATECHELOS-RODOS颗粒分布仪)，1.2g)和参考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。

对比例2

除了氯化钠的量为0.8g，以与对比例1中相同的方式得到混合粉末。

对比例3

除了氯化钠的量为0.4g，以与对比例1中相同的方式得到混合粉末。

实验例

通过使用健康成人的功能检测，对于参考例、实施例和对比例中得到的混合粉末，评价盐酸吡格列酮的苦味。根据下述标准评价苦味。

1.太苦而不能保持在口中

2.苦但可以忍受

3.几乎不苦

4.不苦

结果示于表1中。在该表中的苦味表示为n＝10的平均值。

表1

实施例

参考例1

实施例1

实施例2

实施例3

对比例1

对比例2

对比例3

苦味

1

4

2.9

2.1

3.9

2.8

2.2

由以上结果可以看出：本发明只需要较低浓度的氯化钙就能起到很好地掩蔽吡格列酮或其盐的苦味的效果，其副作用小。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种吡格列酮的苦味抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含氯化钙作为有效成分。

2.一种口服制剂，包含吡格列酮或其盐，和氯化钙。

3.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所含的氯化钙为0.01–1重量份。

4.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，相对于100重量份的口服制剂，吡格列酮或其盐的含量为0.01-60重量份，优选为0.01-40重量份。

5.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，相对于100重量份的口服制剂，所含的氯化钙为0.001–0.6重量份。

6.根据权利要求2-5任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述吡格列酮或其盐的中值粒径为0.5-25μm，优选为1-20μm，更优选为1-10μm。

7.根据权利要求2-6任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为固体口服制剂或液体口服制剂。

8.根据权利要求2-7任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂，优选在口腔崩解的片剂，所述片剂在口腔中于5-90秒内崩解。

9.根据权利要求2-7任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包含包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒用糖类包衣。

10.氯化钙在制备能够掩蔽吡格列酮或其盐的苦味的药物中的用途。