CN103520158A

CN103520158A - 包含吡格列酮的口服制剂

Info

Publication number: CN103520158A
Application number: CN201310378591.1A
Authority: CN
Inventors: 大河内一宏; 小山博义; 前田亚理沙
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-05-23
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2027-05-22
Also published as: US20100136122A1; HK1129566A1; ES2377839T3; JP2009538268A; CA2653786C; TWI407959B; AR061070A1; KR20090024181A; CN101489538B; ATE534374T1; EP2019669B1; CL2007001457A1; TW200806332A; WO2007136129A1; MY146781A; JP5162475B2; EP2019669A1; US8865217B2; CN101489538A; PE20080180A1

Abstract

本发明提供了足以掩蔽吡格列酮及其盐的苦味的口服制剂。本发明提供了含有吡格列酮或其盐和碱金属氯化物的口服制剂。

Description

包含吡格列酮的口服制剂

本申请是国际申请日为2007年05月22日的申请号为200780027567.6的中国发明专利申请“包含吡格列酮的口服制剂”的分案申请。

技术领域

本发明涉及抑制吡格列酮或其盐的苦味的口服制剂，其包含吡格列酮或其盐和碱金属氯化物。

发明背景

对于味道感觉正常的人来说，吡格列酮及其盐具有苦味。

作为掩蔽令人不舒服的味道，尤其是具有苦味的药物成分的不舒服的味道，已经报导过下述制剂。

固体制剂，其含有1)具有令人不舒服的味道的基本药物成分，2)糖类，3)多阴离子聚合物，4)矫味剂，和5)羧甲基纤维素(参见专利文献1)；和

含依卡倍特钠(ecabet sodium)的口服制剂，其含有依卡倍特钠和碱的氯化物作为苦味掩蔽剂(参见专利文献2)。

专利文献1：WO02/30400

专利文献2：JP-A-H7-165572

发明内容

对于具有对病人给药高度顺应性的药物产品，需要发展足以掩蔽吡格列酮或其盐的苦味的口服制剂(尤其是固体制剂)。

尤其是，由于在口腔中崩解的制剂用于在短时间口腔内崩解给药，所以需要足以掩蔽吡格列酮及其盐的苦味。

本发明人已经研究了具有苦味的吡格列酮及其盐的制剂，且发现吡格列酮或其盐与碱金属氯化物的组合使用提供了足以掩蔽吡格列酮及其盐的苦味的口服制剂。这些发现对于本领域技术人员是令人惊奇的。具体而言，根据本发明人的发现，碱金属氯化物对于例如具有相似苦味的盐酸头孢替安酯(cefotiam hexetil hydrochloride)和盐酸呋喃硫胺(fursultiamine hydrochloride)不表现出苦味抑制作用，且对于二甲双胍具有及其微弱的苦味抑制作用，而对于吡格列酮及其盐具有尤其明显的苦味抑制作用。

因此，本发明提供了下述内容：

(1)口服制剂，其包含：吡格列酮或其盐，和碱金属氯化物(下文中有时简写成本发明的口服制剂)。

(2)上述(1)的制剂，其中所述碱金属氯化物为氯化钠。

(3)上述(1)的制剂，其中相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所含的碱金属氯化物为约1–约500重量份。

(4)上述(1)的制剂，其为片剂。

(5)上述(4)的制剂，其中所述片剂为在口腔崩解的片剂。

(6)上述(1)的制剂，其中吡格列酮或其盐的苦味被抑制。

(7)上述(1)的制剂，其包含包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒用糖类包衣。

(8)吡格列酮或其盐的苦味抑制剂，其包含碱金属氯化物。

(9)碱金属氯化物用于抑制吡格列酮或其盐的苦味的用途。

发明效果

本发明的口服制剂可以非常容易的给药，因为吡格列酮及其盐的苦味被充分掩蔽，且因此本发明的口服制剂可用作对于病人有高度给药顺应性的药物产品。而且，本发明的口服制剂可以通过将吡格列酮或其盐和碱金属氯化物组合而容易地制备。

当本发明的口服制剂为在口腔快速崩解的口服制剂时，该制剂极其适合用作对于吞咽药物困难的病人（例如老人和儿童等）具有高度给药顺应性的药物产品，因为吡格列酮及其盐的苦味被充分掩蔽，且该制剂在口腔具有很好的崩解性。而且，该在口腔迅速崩解的口服制剂表现出适合的制剂强度，长期保存稳定等优势性质。

下面将更详细地说明本发明。

对于本发明的口服制剂所用的“吡格列酮或其盐”，作为吡格列酮的盐，可以提及药理学可接受的盐，例如，与无机酸的盐、与有机酸的盐、与酸性氨基酸的盐等。

与无机酸的盐的优选实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。

与有机酸的盐的优选实例包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

与酸性氨基酸的盐的优选实例包括：与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

吡格列酮或其盐优选为盐酸吡格列酮。

吡格列酮及其盐可以用通常在药物领域、食品领域等使用的稀释剂等稀释。

吡格列酮及其盐的中值粒径(median size)优选为0.5至25μm，更优选为1至21μm，尤其优选为1至10μm。通过采用这样的中值粒径，可以得到在溶出特性上有优势的吡格列酮或其盐的口服制剂。

对于用作制备本发明的口服制剂[包括在加工制备口服制剂的过程中通过粉碎得到的粉碎后的产品，通过与赋形剂(例如结晶纤维素)一起粉碎得到的混合的粉碎的产品等]的起始材料的吡格列酮或其盐，优选采用上述优选的中值粒径。即，在本发明的口服制剂的制备过程或制备后口服制剂的存储过程中，通过吡格列酮或其盐的凝集等，吡格列酮或其盐的中值粒径可以改变。所述粉碎通过使用制剂形成器，例如研钵、气流研磨器、锤式研磨器、筛磨(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等进行。

在本说明书中，中值粒径指通过50%重量分布或数量分布将颗粒分成粗颗粒和细颗粒的颗粒粒径。中值粒径可以通过例如激光衍射粒径分布检测仪(如SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)进行测量。

具有上述所需中值粒径的吡格列酮或其盐的分散性优选为“不超过总数10%的颗粒的粒径为不大于0.1μm，且不超过总数10%的颗粒的粒径为不小于1000μm”。

本发明的口服制剂中的吡格列酮或其盐的含量，根据口服制剂的剂型、剂量等改变，当口服制剂为固体制剂时，对于每100重量份的固体口服制剂，吡格列酮或其盐含量通常为0.01-60重量份，优选为0.01-40重量份。当为液体制剂时，对于每100重量份的液体口服制剂，该含量通常为0.01-30重量份，更优选为0.01-20重量份。

用于本发明的口服制剂的“碱金属氯化物”中的碱金属为，例如，锂、钠、钾等，且“碱金属氯化物”优选为氯化钠和氯化钾，尤其优选为氯化钠。

当包含在固体制剂中时，“碱金属氯化物”的平均粒径通常为0.1–1000μm，优选为1–500μm，更优选为5–150μm。平均粒径通过，例如，激光衍射粒径分布检测仪(如SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)测量。尤其优选不超过500μm的平均粒径，因为碱金属氯化物不局限在本发明的口服制剂中，且“吡格列酮或其盐”的苦味可以被有效掩蔽，且在给药本发明的口服制剂时，口腔内不会引起碱金属氯化物的粗糙。

本发明中所用的“碱金属氯化物”优选通过粉碎市售的“碱金属氯化物”得到。

在此，使用制剂形成器，例如例如研钵、气流研磨器、锤式研磨器、筛磨(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等进行粉碎。

本发明的口服制剂中的碱金属氯化物的含量依赖碱金属氯化物的种类等改变，对于每100重量份的固体口服制剂，通常为0.05-40重量份，优选为0.1-30重量份。对于每100重量份的液体口服制剂，其为0.05-5重量份，优选为0.05-3重量份。

而且，本发明的口服制剂中的碱金属氯化物的量，相对于每100重量份的吡格列酮或其盐，优选为1-500重量份，更优选为2-250重量份。

本发明的口服制剂可含有在制剂技术领域中常用的添加剂。作为添加剂，可以使用，例如，赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、香味剂、助流剂、液体介质等。这些添加剂以制剂技术领域中常用的量使用。而且，这些添加剂可以以适合的比例以其两种或多种的混合物使用。

作为赋形剂，可以使用例如，糖类；结晶纤维素；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、部分预胶化的淀粉、胶化淀粉、多孔淀粉等；无水磷酸钙、沉淀的碳酸钙、硅酸钙和粉末纤维素。

对于糖类，可以使用例如，糖、淀粉糖、乳糖、蜜糖和糖醇。可以以适合的比例使用两种或多种这些糖类的组合。

对于糖，可以使用例如，蔗糖、糖基化蔗糖[偶联糖(coupling sugar，商品名)]、寡聚果糖和帕拉金糖（palatinose）。

对于淀粉糖，可以使用例如，葡萄糖、麦芽糖、粉末化的淀粉糖浆、淀粉糖浆和果糖。

对于乳糖，可以使用例如，乳糖、异构化的乳糖(乳果糖)和还原乳糖(乳糖醇)。

对于蜜糖，可以使用多种通常食用的蜜糖。

对于糖醇，可以使用例如，山梨醇、D-甘露醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、还原的巴拉金糖（reduced paratinose）、赤藓糖醇和海藻糖。

糖类优选为糖醇和乳糖，更优选为D-甘露醇和乳糖。

口服制剂中糖类的含量相对于每100重量份的口服制剂为例如10-90重量份，优选为40-85重量份。

相对于每1重量份的吡格列酮或其盐，使用1-20重量份，优选为2-10重量份的糖类可以有效掩蔽吡格列酮或其盐的苦味。

对于结晶纤维素，可以使用例如，CEOLUS KG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF(商品名，Asahi Kasei ChemicalsCorporation制造)。其也包括微晶纤维素。使用结晶纤维素，可以得到具有适合制剂强度的口服制剂，其在口腔快速崩解方面非常优秀。

口服制剂中结晶纤维素的含量为，相对于每100重量份的口服制剂，例如，为0.1-50重量份，优选0.5-40重量份，尤其优选1-25重量份。

对于崩解剂，可以使用例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙(羧甲纤维素钙)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)[优选Kollidon CL、CL-M、CL-F、CL-SF(商品名,BASF JAPAN LTD.)；Polyplasdone XL、XL-10、INF-10(商品名,ISP JAPAN LTD.)],低取代的羟丙基纤维素[优选低取代的羟丙基纤维素，其具有的羟丙基含量为5-16wt%，如LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造)等]，和羟丙基淀粉。尤其是，优选交联聚维酮，且优选Kollidon CL、CL-F、CL-SF(商品名,BASF JAPAN LTD.)；且优选Polyplasdone XL(商品名,ISP JAPAN LTD.)。使用交联聚维酮，可以得到在口腔中快速崩解优异的口服制剂。

在口服制剂中，相对于100重量份的口服制剂，崩解剂的含量为例如，0.5-25重量份，优选1-15重量份。

对于粘合剂，可以使用例如，羟丙基纤维素[优选HPC-SSL、SL、L(商品名，NIPPON SODA CO.,LTD.)]、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和阿拉伯胶粉末。其中，优选羟丙基纤维素。

对于润滑剂，可以使用例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯和硬脂酰富马酸钠。其中，优选硬脂酸镁。

对于着色剂，可以使用例如，食用色素如食品黄No.5(日落黄,在美国称作食品黄No.6)、食品红No.2、食品蓝No.2等，食用色淀和氧化铁黄。

对于pH调节剂，可以使用例如，柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐。

对于表面活性剂，可以使用例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油60。

对于稳定剂，可以使用例如，抗坏血酸钠、生育酚、依地酸四钠、烟酰胺、环糊精；碱土金属盐(如，碳酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁)和丁基羟基茴香醚。

对于矫味剂，可是使用例如，抗坏血酸、柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸和苹果酸。

对于甜味剂，可以使用例如，阿司帕坦、乙酰舒泛钾、索马汀、糖精钠和甘草酸二钾。其中，优选阿司帕坦。

对于香味剂，可以使用例如，薄荷醇、薄荷油、柠檬油和香草醛。

对于助流剂，可以使用例如，轻质二氧化硅(light anhydrous silicic acid)和水合二氧化硅。在此，轻质二氧化硅可以为任何物质，其含有水合二氧化硅(SiO₂·nH₂O)(n为整数)作为主要成分，且作为其具体实例，可以使用Sylysia320(商品名,FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.),AEROSIL200(商品名,NIPPON AEROSIL CO.,LTD.)等。

作为液体介质，可以使用水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、浓缩甘油等。

当上述多种添加剂为固体时，添加剂的粒径优选不超过500μm，这样不容易引起口腔内的粗糙。

作为本发明的口服制剂的剂型，可以涉及例如，固体制剂和液体制剂。对于固体制剂，可以涉及例如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂等。其中，优选片剂。

口服制剂的形状没有特别的限制，且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。

口服制剂可以被包衣剂包衣，且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的刻线。

作为包衣基质，可以使用例如，糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等。

对于糖包衣基质，可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组合：滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。

对于水溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，如支链淀粉等；等。

对于肠溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；天然存在的物质，如虫胶等；等。

对于缓释膜包衣基质，可以使用例如,纤维素聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等；等。

两种或多种上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且，包衣时也可以使用包衣添加剂。

对于包衣添加剂，可以使用例如，光掩蔽剂和/或着色剂，如氧化钛、滑石粉、氧化铁(ferric oxide)等；增塑剂，如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；等。

对于液体制剂，可以使用，液体、混悬剂、糖浆、注射剂等。

本发明的口服制剂可以使用上述多种添加剂，根据制剂技术领域中使用的常规方法制备。

具体地，本发明的口服制剂可以通过将吡格列酮或其盐，和碱金属氯化物以及上述多种添加剂混合而制备，且视需要压模该混合物。

混合(包括制粒、干燥、研磨等)以下述方法进行：例如，使用制剂形成器，如V-型混合器、转鼓混合器(tumbler mixer)、高速搅拌制粒器(FM-VG-10；POWREX CORPORATION)、万能捏合机(all-round kneader，Hata Tekkosho,Co.,Ltd.)、流化床制粒干燥器(LAB-1,FD-3S,FD-3SN；POWREXCORPORATION)、箱式真空干燥器(Kusunoki Machinery Co.,Ltd.)、筛磨(P-3；Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co.,Ltd.)等。

压模以下述方式进行，例如，通常使用单冲压片器以3–35kN/cm²的压力冲压(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、旋转压片器(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)、Auto-graph(Shimadzu Corporation)等。

本发明的口服制剂优选为在口腔中快速崩解的固体制剂(优选在口腔中崩解的片剂)。在此，性质“在口腔中快速崩解”指固体制剂在口腔中在短时间(如5–90秒)内崩解。在口腔中快速崩解的固体制剂在口腔中的崩解时间(对于固体制剂在健康男性和女性成人的口腔中被唾液完全崩解所需的时间)根据下述因素改变：固体制剂的剂型、大小等，当固体制剂为片剂时，该时间为，例如，通常约5–90秒，优选5–60秒，更优选5–30秒。

在口腔中快速崩解的固体制剂作为容易向具有吞咽药物困难的人例如老人和儿童给药的制剂用于预防或治疗多种疾病是有用的，或作为在紧急情况中对于普通成人安全的制剂是有用的。

本发明的口服制剂的硬度(通过片剂硬度检测器检测的值)约为优选15-200N，更优选15-150N。

本发明的口服制剂的特别优选的实例包括下述的制剂(1)和制剂(2)。

制剂(1)：

口服制剂，其包含：吡格列酮或其盐和碱金属氯化物，该口服制剂包含包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣。

即，作为本发明的口服制剂的制剂(1)为下述制剂，其中包含在该口服制剂中的吡格列酮或其盐以“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”状态的存在，其中碱金属氯化物可以包含在包衣颗粒的里面或外面。

对于“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”中使用的糖类，可以示例性地使用上述添加剂。其中，优选乳糖。相对于每100重量份的制剂(1)，糖类的含量为例如，5-80重量份，优选10-50重量份。

对于制剂(1)，“包含吡格列酮或其盐的颗粒”(在本发明的说明书中有时简写为“本发明的颗粒”)可以通过制粒吡格列酮或其盐和根据需要的添加剂而制备。制粒后，视需要，可以进行操作，如干燥、研磨等。

所述添加剂优选为赋形剂(如，结晶纤维素、乳糖)、崩解剂(如，羧甲基纤维素钙)、粘合剂(如，羟丙基纤维素)、着色剂(如，氧化铁黄)等。

在本发明的颗粒中，相对于每100重量份的本发明的颗粒，吡格列酮或其盐的含量为优选0.1-60重量份，更优选1-40重量份。

在制剂(1)中，相对于每100重量份的制剂(1)，本发明的颗粒的含量为例如，1-100重量份，优选5-90重量份。

本发明的颗粒优选为下述颗粒，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)和粘合剂(优选羟丙基纤维素)，和任选含有着色剂(优选氧化铁黄)组成。

本发明的颗粒更优选为通过下述方法得到的制粒产物，所述方法为用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒。着色剂可以从制粒产物中略去。

上述分散体可以为任何溶液和混悬液，且在本发明说明书中，溶液和混悬液都包括在“分散体”内。

包含在制剂(1)中的“包衣颗粒，其中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣”(在本发明说明书中有时简称“本发明的包衣颗粒”)可以通过用糖类以及视需要的添加剂包衣本发明的颗粒而制备。

添加剂优选为粘合剂(如，羟丙基纤维素)、着色剂(如，氧化铁黄)等。

本发明的包衣颗粒不仅包括本发明的颗粒完全(本发明颗粒的总表面积的100%)被糖类包衣的包衣颗粒，而且还包括本发明的颗粒部分(不少于本发明颗粒整个表面积的30%，优选不少于本发明颗粒总表面积的50%)被糖类包衣的包衣颗粒。

在制剂(1)中，相对于每100重量份制剂(1)，本发明包衣颗粒的含量为，例如，1-100重量份，优选5-90重量份。

本发明的包衣颗粒优选为下述包衣颗粒，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)和糖类(优选乳糖)，和任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)组成。

本发明的包衣颗粒更优选为：

1)通过下述方法得到的制粒产物：用糖类(优选乳糖)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)进行制粒；

2)通过下述方法得到的制粒产物：相继用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体，和粘合剂(优选羟丙基纤维素)和糖类(优选乳糖)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒；

3)通过下述方法得到的制粒产物：用粘合剂(优选羟丙基纤维素)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和乳糖)和崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)制粒，且将得到的制粒产物用糖类(优选乳糖)包衣；等。

着色剂可以从上述1)的制粒产物，上述2)的制粒产物和上述3)的包衣颗粒中省略。

制剂(1)可以通过将本发明的包衣颗粒与根据需要的添加剂混合，并视需要压模该混合物而制备。

所述添加剂优选为赋形剂(如结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(如交联聚维酮)、甜味剂(如阿司帕坦)、润滑剂(如硬脂酸镁)、着色剂(如氧化铁黄)等。

制剂(1)优选为下述的固体制剂，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、碱金属氯化物(优选氯化钠)、赋形剂(优选结晶纤维素、乳糖和甘露醇)、崩解剂(优选羧甲基纤维素钙和交联聚维酮)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)、糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)，且任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)和/或甜味剂(优选阿司帕坦)组成。

制剂(1)更优选为通过下述方法得到的固体制剂(优选片剂)，所述方法为：将选自上述1)制粒产物、上述2)制粒产物和上述3)包衣颗粒中之一的颗粒与碱金属氯化物(优选氯化钠)、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(优选交联聚维酮)、甜味剂(优选阿司帕坦)、润滑剂(优选硬脂酸镁)和着色剂(优选氧化铁黄)混合，并压模(优选压片)所得混合物。甜味剂和/或着色剂可以从固体制剂中省略。

制剂(2)：

固体制剂，其由吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、碱金属氯化物(优选氯化钠)、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)、崩解剂(优选交联聚维酮)、粘合剂(优选羟丙基纤维素)、糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)，并任选还包含着色剂(优选氧化铁黄)组成。

制剂(2)优选为通过下述方法得到的固体制剂(优选片剂)，所述方法为：用碱金属氯化物(优选氯化钠)和着色剂(优选氧化铁黄)的溶剂(优选水)分散体，将吡格列酮或其盐(优选盐酸吡格列酮)、赋形剂(优选结晶纤维素和甘露醇)和崩解剂(优选交联聚维酮)制粒，将得到的制粒产物与糖类(优选乳糖)和润滑剂(优选硬脂酸镁)混合，并将得到的混合物压模(优选压片)。着色剂可以从固体制剂中省略。

在本说明书中，“颗粒(particles)”指通过湿法制粒方法、干法制粒方法或加热制粒方法将起始物质（如粉末的、大块的、液体的或熔融的物质等）制粒，得到的均一形状和大小的物质。对于“颗粒”，可以涉及例如，粉末、细粒子(fine granule)和粒子(granule)。优选具有日本药典第14版中规定的粒径。

即，在制剂的粒径检测中，粉末的粒径优选为“全部数量通过#18(850μm)筛，且不超过全部数量的5%不能通过#30(500μm)筛”，在粉末的上述粒径范围内，细粒子(fine granule)的粒径优选为“不超过全部数量的10%通过#200(75μm)筛”，粒子(granule)的粒径优选为“全部数量通过#10(1700μm)筛，不超过全部数量的5%不能通过#12(1400μm)筛，且不超过全部数量的15%通过#42(355μm)筛”。

在本发明中，“颗粒(particles)”的平均粒径通常为44-2000μm，优选75-1000μm。本文所用的平均粒径是通过例如通过激光衍射颗粒分布仪(如，SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)测量的值。

在本发明的口服制剂的制备过程中(例如，压模步骤)，本发明说明书中的“颗粒”可表现不同形状和大小。

在本发明的口服制剂中，优选上述制剂(1)，尤其是含有上述2)的制粒产物或上述3)的包衣颗粒的制剂(1)，因为它提供了优异的保存稳定性的优异作用，且制剂品质不随时间改变(如，退色；随时间改变的吡格列酮或其盐的溶出性质)。

而且，由于制剂(1)表现出优异的可生产性，例如对于压片等时不粘冲或粘模，因此适合工业生产。

而且，制剂(1)表现出优异的性质，即在各个制剂(例如，多个片剂)之间吡格列酮或其盐的溶出行为仅产生很小的变化。

本发明的口服制剂能够安全地以口服方式向哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人)给药。

本发明的口服制剂的剂量根据给药的对象、疾病的严重程度等变化，所述剂量选自能够产生有效量的吡格列酮或其盐的范围。本发明的口服制剂的剂量，例如，对于成人(体重60kg)以吡格列酮计通常为7.5–60mg/天，优选15–60mg/天，其可以每天分为2–3部分给药。

当本发明的口服制剂为在口腔中崩解的固体制剂时(优选口服崩解的片剂)，该固体制剂可以不需要水给药，或用适量的水给药。此外，固体制剂也可以以在口腔中不崩解的形式给药。

本发明的口服制剂用作，例如，预防或治疗下述疾病的药物，所述疾病如糖尿病(如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血症(如，高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症)、葡萄糖耐量受损(IGT)、糖尿病并发症[如，神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性昏迷、感染(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干燥、听觉减退、脑血管疾病、外周血循环疾病等]、肥胖症、骨质疏松、恶病质(如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌性恶病质、感染性恶病质或由获得性免疫缺乏综合症引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾脏病(如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合症、高血压性肾硬化、末端肾病症(terminalrenal disorder))、肌肉萎缩症、心脏梗塞、心绞痛、脑血管疾病(如，脑梗塞、脑卒中)、胰岛素抵抗综合症、X综合症、代谢障碍综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症引起的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌)、过敏性肠综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病[如，阿尔茨海默病、慢性关节风湿病、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤性炎症、浮肿复原(regression of puffiness)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎]、内脏肥胖综合症、血管硬化(如，动脉粥样硬化)、多发性硬化、脓毒症、牛皮癣、帕金森病、特应性皮炎等；或上述多种疾病的二级预防(如，心血管事件，如心脏梗塞等的二级预防)和抑制疾病发展(如，抑制从葡萄糖耐受受损发展成糖尿病、抑制糖尿病患者发展成血管硬化)。

本发明的口服制剂可以与除吡格列酮或其盐外的活性成分(下文中有时简写成并用成分)组合使用。在这种情况中，给药吡格列酮或其盐的时间和给药并用成分的时间不受限制，且它们可以同时或以错开的方式向受试者给药。而且，本发明的口服制剂和并用成分可以作为两种制剂（各自含有活性成分）或作为单一制剂（含有两种活性成分）向给药受试者给药。

并用成分的剂量可以根据临床使用的剂量适当确定。

以这种方式使用并用成分提供了下述优异的效果，如1)增强了本发明的口服制剂或并用成分的作用(药物产生了协同作用)，2)降低了本发明的口服制剂或并用成分的剂量(与单独给药相比降低了药物的剂量)，3)降低了本发明的口服制剂或并用成分的副作用(secondary action)，等。

对于本发明的口服制剂的并用成分，可以涉及例如，对于糖尿病的治疗药物(吡格列酮或其盐除外)、糖尿病并发症的治疗药物、高脂血症的治疗药物、抗高血压药、抗肥胖药、利尿药、抗血栓药等。这些活性成分可以为低分子量的化合物，或高分子量的蛋白质，多肽，抗体，疫苗等。而且，可以以适合的比例混合使用两种或多种活性成分。

对于糖尿病的治疗药物，可以涉及例如，胰岛素制剂[如，从牛、猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程使用大肠杆菌或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(如，INS-1)]、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类[如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明或其盐(如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)]、胰岛素敏化剂(吡格列酮及其盐除外)(如，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、reglixane、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、FK-614,WO01/38225中描述的化合物、tesaglitazar、罗格里扎(ragaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、依格列宗(edaglitazone)、naveglitazar、metaglidasen、LY-510929、巴格列酮(balaglitazone)、T-131或其盐、THR-0921)、促胰岛素分泌药[如，磺酰脲类(如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、非磺酰脲类促胰岛素分泌药(如，瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)]、GLP-1受体激动剂[如，GLP-1、GLP-1MR药物、NN-2211、exendin-4、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131]、二肽基-肽酶IV抑制剂(如，维格列汀(vildagliptin)、saxagliptin、NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DPP-728、P32/98、P93/01、TS-021、西他列汀(sitagliptin)、denagliptin、T-6666)、β3激动剂(例如AJ-9677)、胰岛淀粉样多肽激动剂(amylinagonists)(如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(如，钒酸钠)、糖异生抑制剂(如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂)、SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(如，T-1095)、11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂(如，BVT-3498)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(如，AS-2868)、改善来普汀抵抗的药物、生长抑素受体激动剂(如，WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735中描述的化合物)、葡萄糖激酶活化剂(如，Ro-28-1675)、GPR40激动剂、GIP(葡萄糖依赖促胰岛素肽)等。

对于糖尿病并发症的治疗药物，可以涉及例如，醛糖还原酶抑制剂(如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112、ranirestat)、神经营养因子(如，NGF、NT-3、BDNF)、神经营养因子产生-分泌促进剂[如，WO01/14372中描述的神经营养因子产生-分泌促进剂(如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)

唑)]、PKC抑制剂(如，ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制剂(如，ALT946、匹马吉定、pyratoxanthine、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、ALT-711、pyridorin、吡多胺)、活性氧清除剂(如，硫辛酸)、脑血管扩张药(如，tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(如，BIM23190)和细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。

对于高脂血症的治疗药物，可以涉及例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、伊伐他汀、罗苏伐他汀或其盐(如，钠盐、钙盐))、贝特类化合物(如，苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯)、角鲨烯合酶抑制剂(如，WO97/10224中描述的化合物，例如、1-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、ACAT抑制剂(如，阿伐麦布、依鲁麦布(eflucimibe))、阴离子交换树脂(如，考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(如，尼可莫尔、戊四烟酯)、二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、植物甾醇(如，大豆甾醇(soysterol)、γ-谷维素)等。

对于抗高血压药，可以涉及例如，血管紧张素转化酶抑制剂(如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-

二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸)、钙拮抗剂(如，马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)、钾通道开放剂(如，左色满卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可乐定等。

对于抗肥胖药，可以涉及例如，作用于中枢神经系统的抗肥胖药[如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮(anfepramone)、右旋安非他命、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中描述的化合物)；神经肽Y拮抗剂(如，CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(如，SR-141716、SR-147778)；生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂；11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂(如，BVT-3498)]、胰脂肪酶抑制剂[如，奥利司他、西替利司他(cetilistat)(ATL-962)]、β3激动剂(如，AJ-9677)、厌食肽(anorectic peptides)[如，来普汀、CNTF(睫状节神经细胞营养因子)]、缩胆囊素激动剂(如，林替曲特、FPL-15849)、拒食剂(如，P-57)等。

对于利尿药，可以涉及例如，黄嘌呤衍生物(如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪类制剂(如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮剂(如，螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。

对于抗血栓药，可以涉及例如，肝素(如，肝素钠、肝素钙、达肝素钠)、华法林(如，华法林钾)、抗凝血酶药(如，阿加曲班(aragatroban))、血栓溶解剂(如，尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(如，盐酸塞氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯等)等。

上述并用成分中，优选双胍类(优选二甲双胍)、促胰岛素分泌剂(优选磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，更优选格列美脲、那格列奈、米格列奈及其钙盐水合物)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)、HMG-CoA还原酶抑制剂(优选辛伐他汀)等。当使用两种或多种并用成分时，优选双胍类(优选二甲双胍)和促胰岛素分泌剂(优选磺酰脲类、更优选格列美脲)的组合。

本发明还提供了“吡格列酮或其盐的苦味抑制剂，其包含碱金属氯化物”和“碱金属氯化物在抑制吡格列酮或其盐的苦味中的用途”。本文中，对于“碱金属氯化物”和“吡格列酮或其盐”，可以示例性的使用对于上述本发明的口服制剂的那些。

对于每100重量份的吡格列酮或其盐，所用的碱金属氯化物的量优选为1-500重量份，更优选2-250重量份。

上述苦味抑制剂能够明显抑制在“含有吡格列酮或其盐的口服制剂”如上述本发明的口服制剂等中的吡格列酮或其盐的苦味。

下面通过参考例、实施例、对比例和实验例详细解释本发明，其不能理解为限制性的。

在下述参考例、实施例和对比例中，对于制剂添加剂(如，乳糖、D-甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、硬脂酸镁、结晶纤维素)，使用日本药典第14版或日本药物赋形剂2003允许的产品。

实施例

参考例1

使用盐酸吡格列酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、乳糖和硬脂酸镁，且通过流化床制粒、研磨和混合步骤，得到混合粉末，其包含盐酸吡格列酮(27.6份)、羟丙基纤维素(2.5份)、羧甲基纤维素钙(6份)、乳糖(63.6份)和硬脂酸镁(0.3份)。

实施例1

将氯化钠(在研钵中粉末化，然后通过80目筛，得到筛得产物，平均粒径：90μm(SYNPATEC HELOS-RODOS颗粒分布仪)，1.2g)和参考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。

实施例2

除了氯化钠的量为0.8g，以与实施例1中相同的方式得到混合粉末。

实施例3

除了氯化钠的量为0.4g，以与实施例1中相同的方式得到混合粉末。

实施例4

向参考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入0.9w/w%氯化钠水溶液(5mL)，然后得到混悬液。

实施例5

除氯化钠水溶液的浓度为0.5w/w%外，以与实施例4中相同的方式得到混悬液。

实施例6

除氯化钠水溶液的浓度为0.3w/w%外，以与实施例4中相同的方式得到混悬液。

实施例7

将氯化钾(在研钵中粉末化,然后通过80目筛,筛得产物,平均粒径:98μm,1.2g)和参考例1中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。

实施例8

除氯化钾的量为0.8g外，以与实施例7中相同的方式得到混合粉末。

实施例9

除氯化钾的量为0.4g外，以与实施例7中相同的方式得到混合粉末。

实施例10

向参考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入0.9w/w%氯化钾水溶液(5mL)，然后得到混悬液。

实施例11

除氯化钾水溶液的浓度为0.5w/w%外，以与实施例10中相同的方式得到混悬液。

实施例12

除氯化钾水溶液的浓度为0.3w/w%外，以与实施例10中相同的方式得到混悬液。

实施例13

将盐酸吡格列酮(47.9g),交联聚维酮(Polyplasdone XL-10,ISPJAPAN LTD.,21.7g),结晶纤维素(CEOLUS KG-802,Asahi Kasei ChemicalsCorporation,32.6g)和甘露醇(Cat No:105980,Merck Ltd.,Japan,297.8g)加入到流化床制粒器(LAB-1,POWREX CORPORATION)中，通过喷雾液体来将进行制粒，所述液体为将羟丙基纤维素(级别SSL,NIPPON SODA CO.,LTD.,3.6g),氧化铁黄(Ansted,0.5g)和氯化钠(8.7g)溶解或分散在纯净水(178.1g)中得到的液体。

将得到的制粒粉末(28.5g),乳糖制粒粉末(DILACTOSE S,FREUNDCORPORATION,1.2g)和硬脂酸镁(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.,0.3g)混合。使用Auto-graph(AG-1,Shimadzu Corporation)和9mmφ具有倾斜边缘(beveled edge)的平冲(flat punch)以5.0(kN/cm²)的压力压片所得混合粉末得到片剂，每片重0.3g。

实施例14

将盐酸吡格列酮(80份)和结晶纤维素(CEOLUS PH-101,AsahiChemical Industry Co.,Ltd.,20份)的混合物通过气流粉碎机(PJM-100SP,NIPPON PNEUMATIC MFG.CO.,LTD.)粉末化。将得到的粉末化的产物(596.1g,盐酸吡格列酮和结晶纤维素的混合物的中值粒径：5μm),乳糖(MEGGLE JAPAN CO.,LTD.,581.2g)和羧甲纤维素钙(ECG-505,GOTOKUCHEMICAL COMPANY LTD.,61.7g)装入到翻转(tumbling)流化床制粒-包衣机(MP-10,POWREX CORPORATION)中，通过喷雾液体进行制粒，所述液体为通过将羟丙基纤维素(级别SSL,NIPPON SODA CO.,LTD.,31.9g)和氧化铁黄(Ansted,0.4g)溶解或分散在纯净水(604g)中而得到。然后通过喷雾如下得到的液体继续制粒，所述液体为将羟丙基纤维素(5.6g)和乳糖(210.7g)溶解或分散在纯净水(766g)中而得到。将得到的制粒粉末通过30目筛得到制粒粉末A。

另一方面，将甘露醇(Cat号:105980,Merck Ltd.,Japan,1034.1g),结晶纤维素(CEOLUS KG-802,Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.,162.1g)和阿司帕坦(Ajinomoto Co.,Inc.,162.1g)装入到翻转流化床制粒-包衣机，用液体进行制粒，所述液体为通过将甘露醇(Cat号:105980,Merck Ltd.,Japan,67.5g),氯化钠(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,202.5g)和氧化铁黄(0.4g)溶解或分散在纯净水(777.5g)中得到。将得到的制粒粉末通过30目筛得到制粒粉末B。

将制粒粉末A(908g)，制粒粉末B(1043g),交联聚维酮(KollidonCL-F,BASF JAPAN LTD.,103.8g)和硬脂酸镁(TAIHEI CHEMICALINDUSTRIAL CO.,LTD.,20.8g)混合。使用压片机(Cleanpress Correct19KAWC,KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)和9mmφ具有倾斜边缘的平冲以6.3(kN/cm²)的压力将所得混合粉末压片得到片剂，每片重240mg。

实施例15

将实施例14得到的混合粉末使用Auto-graph(AG-1,ShimadzuCorporation)和7mmφ具有倾斜边缘的平冲以6.2(kN/cm²)的压力压片得到片剂，每片重120mg。

实施例16

将实施例14得到的混合粉末使用Auto-graph(AG-1,ShimadzuCorporation)和9.5mmφ具有倾斜边缘的平冲以6.9(kN/cm²)的压力压片得到片剂，每片重360mg。

比较例1

向参考例1中得到的混合粉末(120mg)中加入纯净水(5mL)，得到混悬液。

比较例2

将盐酸吡格列酮(59.9g),交联聚维酮(Polyplasdone XL-10,ISPJAPAN LTD.,27.2g),结晶纤维素(CEOLUS KG-802,Asahi Kasei ChemicalsCorporation,40.7g)和甘露醇(Cat号:105980,Merck Ltd.,Japan,372.2g)装入到流化床制粒器(LAB-1,POWREX CORPORATION)中，通过喷雾液体进行制粒得到制粒粉末，所述液体为通过将羟丙基纤维素(级别SSL,NIPPONSODA CO.,LTD.,4.5g),氧化铁黄(Ansted,0.6g)溶解或分散在纯净水(86.7g)中而得到。

将所得制粒粉末(27.9g),乳糖制粒粉末(DILACTOSE S,FREUNDCORPORATION,1.8g)和硬脂酸镁(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.,0.3g)混合。将所得混合粉末使用Auto-graph(AG-1,ShimadzuCorporation)和9mmφ具有倾斜边缘的平冲以5.0(kN/cm²)的压力压片得到片剂，每片重0.3g。

比较例3

将5片Pansporin T片(商品名,效价相当于100mg头孢替安)，其为包含盐酸头孢替安酯(cefotiam hexetil hydrochloride)的市售制剂，在研钵中粉末化，然后通过20目筛得到含盐酸头孢替安酯的混合粉末。

比较例4

将氯化钠(在研钵中粉末化,然后通过80目筛,筛得产物,平均粒径：74μm,50mg)和比较例3中得到的混合粉末(450mg)混合得到混合粉末。

比较例5

将氯化钠(在研钵中粉末化,然后通过80目筛,筛得产物,30mg)和比较例3中得到的混合粉末(570mg)混合得到混合粉末。

实验例1

通过使用健康成人的功能检测，对于参考例和实施例中得到的混合粉末，评价盐酸吡格列酮的苦味。根据下述标准评价苦味。

1.太苦而不能保持在口中

2.苦但可以忍受

3.几乎不苦

4.不苦

结果示于表1中。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表1)

实施例	苦味
		参考例1	1
实施例1	4
		实施例2	3
实施例3	2.3

如表1所示，与参考例1的混合粉末相比，本发明的口服制剂(混合粉末)明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钠的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例2

以与实验例1相同的方式，对于盐酸吡格列酮的苦味，评价比较例和实施例中得到的混悬液。结果示于表2中。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表2)

实施例	苦味
		比较例1	1.3
实施例4	2.7
		实施例5	2.7
实施例6	3.7

如表2中所示，与比较例1中的混悬液相比，本发明的口服制剂(混悬液)明显掩蔽了盐酸吡格列酮苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钠的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例3

以与实验例1相同的方式，对于盐酸吡格列酮的苦味，评价参考例和实施例中得到的混合粉末。结果示于表3中。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表3)

实施例	苦味
		参考例1	1
实施例7	4
		实施例8	2
实施例9	3

如表3中所示，与参考例1的混合粉末相比，本发明的口服制剂(混合粉末)明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钾的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例4

以与实验例1相同的方式，对于盐酸吡格列酮的苦味，评价比较例和实施例中得到的混悬液。结果示于表4中。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表4)

实施例	苦味
		比较例1	1
实施例10	3.7
		实施例11	3.7
实施例12	3.3

如表4中所示，与比较例1的混悬液相比，本发明的口服制剂(混悬液)明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钾的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例5

以与实验例1相同的方式，将比较例和实施例中得到的一个片剂置于口中，并评价盐酸吡格列酮的苦味。结果示于表5。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表5)

实施例	苦味
		比较例2	1.3
实施例13	3.7

如表5所示，与比较例2的片剂相比，本发明的口服制剂(片剂)明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钠的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例6

检测实施例13中得到的片剂在口腔中的崩解时间(从将一个片剂置于健康成人的口中至该片剂在不咀嚼下崩解的时间)。结果，该时间为30.0秒(n=3的平均值)。而且，使用硬度量器(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)检测实施例13中得到的片剂的硬度。结果，该硬度为40(N)。

实验例7

以与实验例1相同的方式，对于盐酸头孢替安酯的苦味，评价对比例中得到的混合粉末。结果示于表6。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表6)

实施例	苦味
		比较例3	1
比较例4	1
		比较例5	1

如表6中所示，即使组合使用盐酸头孢替安酯和氯化钠，也不能掩蔽盐酸头孢替安酯的苦味。

实验例8

以与实验例1相同的方式，将实施例中所得的一个片剂置于口中，评价盐酸吡格列酮的苦味。结果示于表7中。在该表中的苦味表示为n=3的平均值。

(表7)

实施例	苦味
		实施例14	4.0

如表7中所示，本发明的口服制剂(片剂)明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。换句话说，使用盐酸吡格列酮和氯化钠的组合明显掩蔽了盐酸吡格列酮的苦味。

实验例9

以与实验例6相同的方式，检测实施例14中得到的片剂在口腔中的崩解时间。结果，该时间为29秒(n=3的平均值)。

实验例10

使用实施例14中得到的片剂评价盐酸吡格列酮的溶出性质，且该评价根据桨法(50rpm)，使用pH2.0盐酸-氯化钾缓冲液(37℃,900mL)进行。结果，15分钟内盐酸吡格列酮溶出96%。

以与上述相同的方式，将实施例14中得到的片剂在密封玻璃瓶中40℃保存2个月后，评价盐酸吡格列酮的溶出性质。结果，15分钟内盐酸吡格列酮溶出95%。

如上所证明，本发明的口服制剂(片剂)在溶出稳定性方面是优异的，表现出盐酸吡格列酮的溶出性质不随时间改变。

工业实用性

本发明的口服制剂可以非常简单地给药，因为吡格列酮或其盐的苦味被充分地掩蔽了，且因此本发明的口服制剂用作对患者具有高度给药顺应性的药物产品。而且，本发明的口服制剂可以通过将吡格列酮或其盐和碱金属氯化物组合而简单地制备。

当本发明的口服制剂为在口腔中快速崩解的口服制剂时，该制剂尤其用作对于吞咽药物困难的患者（老人和儿童等）具有高度给药顺应性的药物产品，因为吡格列酮及其盐的苦味被充分掩蔽，且该制剂具有优异的口腔中崩解的特性。

本申请基于在日本提交的申请2006-143390，该申请的内容在此引入作为参考。

Claims

1.口服制剂，其为在口腔中崩解的片剂形式，其包含：吡格列酮或其盐，和碱金属氯化物，其中，所述片剂在口腔中于5至90秒内崩解。

2.权利要求1的制剂，其中所述碱金属氯化物为氯化钠。

3.权利要求1的制剂，其中相对于100重量份的吡格列酮或其盐，所包含的碱金属氯化物为1-500重量份。

4.权利要求1的制剂，其中用作起始材料的吡格列酮或其盐的中值粒径为0.5至25μm。

5.权利要求1的制剂，其中，所述口服制剂不包含除了吡格列酮或其盐之外的活性成分。

6.权利要求1的制剂，其中吡格列酮或其盐的苦味被抑制。

7.权利要求1的制剂，其包含包衣颗粒，该包衣颗粒中包含吡格列酮或其盐的颗粒被糖类包衣。