JPH0474196A - 活性型ビタミンｄ誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は２３．２４−ジノルコラ−５，７−ジユンー１
α、３β、２２−　トリオール誘導体およびその製造方
法、並びにその製造過程で得られる新規化合物に関し、
これらは１σ−ヒドロキシビタミンＤ、１．２５−ジヒ
ドロキンビタミンＤ類を製造するための中間体として有
用である。

〔従来の技術〕

ビタミンＤは生体内の代謝により、代謝産物であるヒド
ロキシビタミンＤとなり、生理活性を発現する。代謝さ
れて活性となったビタミンＤが活性型ビタミンＤであり
、ｌσ−ヒドロキシビタミンＤ、およびｌ、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ、は高い生物活性を示すことが知ら
れている。

活性型ビタミンＤは小腸からのカルシウム、リンの吸収
促進、管床細管におけるカルシウム、リンの再吸収促進
、骨からのカルシウムの動員、類骨組織の石灰化などの
作用を有する。また制ガン作用を始めとする種々の薬理
活性を示すことも報告されている。

ビタミンＤの供給源は、動物性食品であり特にサバ、イ
ワシ等の魚類にはビタミンＤ、が多く含まれ、これを直
接摂取することによりビタミンＤ、が得られる。また体
内でもコレステロールからビタミンＤ、の前駆体である
７−ジヒドロコレステロール（プロビタミンＤ３）が合
成される。

これらのビタミンＤ３は体内で活性型に代謝された後に
、種々の生理活性を発現する。従来のいわゆるビタミン
Ｄ欠乏症の原因としては、ビタミンＤの摂取不足の外に
、腸管からのビタミンＤ吸収不全、日光照射不足等によ
るプロビタミンＤからビタミンＤへの変換不全、肝臓、
腎臓障害によるビタミンＤの活性化不全などが明らかに
されているので、ビタミンＤ欠乏症の治療のためには、
ビタミンＤ、よりも、前記体内代謝の不要な予め活性化
された型である。活性型ビタミンＤ、の投与が有効であ
ると考えられている。

そのため活性型ビタミンＤ、の開発が強く望まれている
。

前記の活性型ビタミンＤ、である、１α−ヒドロキシビ
タミンＤ、および１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ、
の外に、さらに活性の高い種々の活性型ビタミンＤ誘導
体が合成されている。（例えばＴ、　　Ｋａｍｅｔａｎ
ｉ、　　Ｍｅｄ、、　　Ｒｅｓ、　　Ｒｅｖ、　　７．
　１４７（１９８７）　；Ｎ、　１ｋｅｋａｖａ、　Ｍ
ｅｄ、、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ、　　７　。

活性整ビタミンＤは、一般にその対応するプロビタミン
Ｄを光照射し、次いで得られたプレビタミンＤを熱異性
化することにより合成される。

プロビタミンＤを合成するには、 （１）■σ位への水酸基導入 （２）　５．７−ジエン化（５，７位を各々二重結合と
する） （３）　１７位、上の側鎖構築 の工程を経るのが一般的であり、例えばスチグマステロ
ール、コレイン酸などの天然に存在するステロイド化合
物から誘導された２２−ヒドロキシ−２３，２４−ジノ
ルコラ−１，４，６−１−ツエン−３−オン（Ｆｉｊｒ
ｓｔ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、６４．１
８７０（１９８１））および２４−ヒドロキン−コラ−
１，４，６−ドリエンー３−オン（Ｎ、　　ｌｋｅｋａ
ｗａ、　　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　３６．２３０３　（１９
８８）　）が上記の工程によりプロビタミンＤとされる
。

しかしながら上記の工程では１σ位に水酸基を導入する
時、Ｂｉｒｃｈ還尤のための金属リチウム−液体アンモ
ニアを使用するので、操作上の危険性を伴い、および異
性体である４、６−ジエンが多量に副生じ、収率低下お
よび精製困難等の欠点を有する。

また、本発明者らは、活性型ビタミンＤ誘導体化合物を
、１σ−アセトキシエルゴスチリルアセテートから合成
したが（特願昭６３−３２９１７７、同３２９１７８、
Ｙ、　　Ｔａｃｈｉｂａｎａ、　　Ｂｕｌｌ、　　Ｃｈ
ｅｍ、　　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、、　６２．２５９９．３１３２．　（１９８９
））これらの合成経路はいずれも長い反応工程を必要と
した。また、これらアセチル基で保護された化合物を用
いた種々の活性型ビタミンＤ類のプロ体への変換は一般
に塩基性条件下で行われるため、保護基が一部脱離し、
複雑な反応生成物を与えるという欠点を有している。

〔解決すべき技術課題〕

従って活性型ビタミンＤ誘導体を効率よく得るためには
、塩基性条件下でも安定に存在し得る化合物、およびそ
の製造方法の開発が求められている。

〔課題を解決するための技術的手段〕

本発明は上記の課題を解決するため、１．３位を塩基に
安定な保護基で保護した下記式（Ｖ）、ＣＨ２０Ｈ 、、ＣＨ２Ｘ （Ｙは水酸基の保護基）で示される化合物およびその製
造方法を提供するものである。

すなわち本発明の製造方法は次の式（Ｉ）（Ｘは水酸基
の保護基）で示される化合物とし、次いで式（Ｉ［）の
化合物を加水分解反応に付し、１位、３位の保護基を除
去して次の式（Ｉ［Ｉ）で示されるジアセテート化合物
の２２位の水酸基を保護して次の式（ｎ） で示されるジオール化合物とし、次いでこの式（Ｉ［［
）の化合物の１位、３位の水酸基を保護し、次の式（Ｉ
Ｖ） 、ＣＨＩＸ し 次いで化合物（ＩＶ）の２２位水酸基の保護基（Ｘ）を
除去し、次の式（Ｖ） で示される２３．２４−ジノルコラ−５，７−ジニンー
ｌσ、３β、２２−トリオール誘導体を得ることを特徴
とする。

〔発明の内容〕

上記の化合物（Ｖ）およびその製造法において使用され
る出発物質（１）は既知の方法により容易に調製できる
（本願発明者ら、特願平１−２２７２５０）。

上記の反応工程において、出発化合物（１）の２２位の
水酸基の保護は一般にイミダゾール存在下でｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドを用い室温〜５０°Ｃで容易に
行なうことが出来る。

ここで付与される保護基としてはベンジル基、ｔ−プチ
ルジメチルンリル基、ｔ−ブチル７ユニルシリル基、メ
トキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、等が挙げら
れる。次の工程の塩基性脱アセチル化の反応条件下で脱
離しない保護基が好ましいが、さらに反応が容易に進行
し必要な場合には脱保護が容易な保護基、例えばｔ−ブ
チルジメチル基シリルを使用するのがより好ましい。

前記工程で得られた式（ＩＩ）の化合物はついで脱アセ
チル化反応に付される。この脱アセチル化反応は慣用の
メタノール、エタノール等ノアルコール中、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いて行うことができる。

この様にして得られた式（Ｉ［［）の化合物はついでそ
の１位、３位が保護される。ここで用いられる保護基は
先に述べた様に塩基性条件下で安定な、例えばベンジル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基を使用できる。しかし上述した工程における２２位の
保護基と異なる保護基とする必要がある。一般にステロ
イドの１位水酸基への反応は立体障害の為、かさ高い保
護基の導入は困難である。

従って、反応の容易さからテトラヒドロピラニル基を用
いるのが最も好ましく、又脱離も容易に行うことができ
る。反応はｐ−トルエンスルト等の酸性条件下、有機溶
媒中、室温〜５０°Ｃで容易に進行し式（ｒＶ）の化合
物が得られる。

次に式（ＩＶ）の化合物の２２位の保護基が離脱される
。一般にｔ−プチルジメチルンリル基等のシリル基はテ
トラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物或
いは酢酸／水で、又ベンジル基は水素添加で、メトキン
メチル基、テトラヒドロピラニル基等は、塩酸等の酸性
条件下で容易に除去することが可能であり、本発明の化
合物（Ｖ）が得られる。

本発明による製造方法を反応スキームｌで示す。

スキーム１ ホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナ−（Ｊ） （Ｖ） 以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、
これらの実施例は本発明を具体例によって説明するため
の目的で記載するものであって、これらによって本発明
は限定的に解釈されるものではない。

実施例　１ １　ａ、３β−ジアセトキシ−２２−（ｔ−ブチルジメ
チル−シリロキシ）−２３，２４−ジノルコラ−５フー
ジエン（ｎ） 出発化合物（Ｉ）１．４９をジメチルホルムアミド（２
０＋Ｊ）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０，７９）およびイミダゾール（０，７９）を加えた
。反応混合物を４５°Ｃに１時間保った後、エーテルで
抽出した。ブラインで洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ
、エーテルを留去した。残渣をメタノールを用いて結晶
化を行い標記化合物（ｎ）を１．０ｇ得た（５５％）。

融点１２０〜１２１”Ｃ！　；　ｍ／　ｚ　４８５（Ｍ
”−ＣＨ，Ｃ００Ｈ）　、４２５　（Ｍ”−２ＣＨｓＣ
ＯＯＨ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　　δ−５
，４３，５，６９（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６，Ｈ−７）、５．
０３（２Ｈ，ｍ、Ｈｌ、Ｈ−３）、３．３１．３．６１
（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２２）、２．０６．２．１１　（６Ｈ
，Ｓ、Ｃ０ＣＨ５）　　。

元素分析値　　　　Ｃ：　７０．５４％、Ｈ：　９．６
３％計算値（ＣｓｚＨｓｚＯｓ）　　ｃ　：　７０．５
３％、Ｈ＋　９．６４％実施例　２ ２２−　（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２３，２
４ジノルコラ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール
（Ｉ［［） 化合物（Ｕ）（１，０ｇ）に１０％水酸化カリウムのエ
タノール溶液（ｌｏｍ（２）を加え、４０°Ｃで３時間
撹拌した。酢酸エチルで反応液を抽出し、水洗を行い乾
燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。酢酸エチルを留去し、標記化
合物■を７００ｍｇ得た（８３％）；融点１８５〜１８
６℃；　（エーテル／ヘキサン）；ｍ／ｚ４６１（Ｍつ
；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）δ−５，４３，５，７４
（２Ｈ。

ｍ、Ｈ−６，Ｈ−７）　、４．２３　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−
３）　、３．７４　（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−１）　、３．２９．３．６３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２
２）。

元素分析値　　　　Ｃ：　７２．５７％、Ｈ：　１０．
４３％計算値（ｃ２．Ｈ，、ｏ、ｓｉ）　Ｃ：　７２．
９７％、Ｈ：１０．５２％実施例　３ ２２−　（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１ａ。

３β−ビス（テトラヒドロビラニロキシ）−２３゜２４
−ジノルコラ−５，７−ジエン（ｒＶ）化合物（ＩＩＩ
）　（７００ｍｇ）　、ジヒドロビラン（８００ＩＩｇ
）、ピリジニウムルート）レニンスルホナート（１００
ｍ９）のジクロロメタン溶液（５０ｍ（２）を５時間加
熱還流した。反応液を水洗、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）後、
溶媒を留去した。標記化合物（ＩＶ）を８６０ｍｇ得た
（９０％）：融点１５６〜１５８°Ｃ（エタノール）：
ｍ／　Ｚ　６２８（Ｍ”）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１
２３）δ−５，３１，５，６０（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６，Ｈ
−７）、４．６３．４．７４（２Ｈ，ｓ、ＣＨ（ＴＨＰ
））、３．１６−３−９９　（８Ｈ，ｍ、Ｈ−１，Ｈ−
３，Ｈ−２２，ＣＨ２（ＴＨＰ））。

元素分析値　　　　Ｃ：　７２．６１％、Ｈ：ｌＯ，３
１％計算値（Ｃ３ｓＨｓ４０ｓＳｉ）　Ｃ：　７２．５
４％、Ｈ：１０．２７％実施例　４ １σ、３β−ビス（テトラヒドロビラニロキシ）−２３
，２４〜ジノルコラ−５，７−レニン−２２−オール（
１ 化合物（ＩＶ　）（５６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
溶液（５０ｍ１２）に、１Ｍテトラブチルアンモニウム
フルオリドテトラヒドロフラン溶液（１０＋ａＱ）を加
え、室温で２時間撹拌した。エーテルで抽出、水洗、乾
燥後（ＮａｉＳＯａ）　、溶媒を留去した。標記化合物
（Ｖ）を６４０ｍｔｐ得ｆニー　（−Ｊイル）（９１％
）　　：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ−５，３７，５−６
４（２Ｈ，ｍ、）ｉ−６，Ｈ−７）、４．６５−４．８
０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ（ＴＨＰ））、４．１３　（ＩＨ
，ｍ、Ｈ−３）、３．８９　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ（ＴＨ
Ｐ））　、３．７５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−３）、１６５（
ＩＨ，ｍ、Ｈ−２２）、３．５２−３．８８　（３Ｈ，
ｍ、ＣＨｘ（ＴＨＰ）。

Ｈ−２２）。

〔発明の利用分野〕

この様にして得られた式（Ｖ）の化合物は、例えばＩα
、２５−ジヒドａキシビタミンＤ、のプロ体であるコレ
スタ−５，７−ジニンーＩσ、３β。

２５−トリオールに容易に導くことができる（Ｙ。

Ｔａｃｈｉｂａｎａ、　　Ｂｕｌｌ、　　Ｃｈｅｍ、　
　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、、　　２５９９゜ ６２゜ （１９８９））　　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１ａ，３β−ビス（テトラヒドロピラニロキシ）−
   ２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オー
   ル。 ２）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の２２位の水酸基を保護して次の式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物とし（但しＸは水酸基の保護基である
   ）、 次いでこの式（II）の化合物を脱アセチル化反応に付し
   次の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるジオール化合物とし、 次いでこの式（III）の化合物の１及び３位の水酸基を
   保護し、次の式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示される化合物とし（但しＹは水酸基の保護基である
   ）、 次いでこの化合物の２２位保護基（Ｘ）を離脱すること
   からなる、次の式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−
   １α，３β，２２−トリオール誘導体の製造方法。