CN104098493A - 一种维生素d衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D衍生物的制备方法，以3β-Acetoxybisnorcholensaeure为起始原料，通过酯化、定位溴取代、脱溴化氢、脱乙酰基、开环、胺酯交换制备得到目标产物。该工艺方法采用廉价的原料，简单的工艺，较高收率的制备了目标物，该化合物是一种重要的具有潜在药理活性的维生素D衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种维生素D衍生物的新型制备方法。
技术背景
一种维生素D衍生物，结构式为：
维生素D是一种类固醇衍生物，包括维生素D2和维生素D3，它们在人体钙的吸收和骨骼形成中起着重要的作用,所以临床上常用他们来治疗佝偻病，软骨病和甲状腺机能减退症等疾病。最近并发现1α，25-双羟基维生素D3能诱导某些骨髓和白血病细胞的分化，这样，在维生素D以及维生素D衍生物和癌之间可能有联系，它还可以降低结肠癌，乳腺癌和前列腺癌的发病率增强免疫力。
为了研究维生素D及其代谢物的生理作用和作用模型,有机化学工作者须合成这些维生素D的代谢物及衍生物。
本发明涉及的一种维生素D衍生物对于新药研发具有重要作用。
发明内容
本发明公开了一种制备维生素D衍生物的方法，其特征是以3β-Acetoxybisnorchol-ensaeure为起始原料，经过酯化、定位溴取代、还原三步脱溴化氢，脱乙酰基，开环，胺酯交换反应制得目标化合物。合成路线如图1所示，合成步骤如下。
(1)原料化合物1通过酯化反应得到化合物2,
(2)选择性溴取代得到化合物3,
(3)化合物3通过脱溴化氢得到化合物4,
(4)化合物4脱去乙酰基的到化合物5,
(5)化合物5光照开环得到化合物6,
(6)化合物6通过胺酯交换得到化合物7，即目标化合物。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的羧基活化试剂选自对甲基苯磺酸；所述的溴化反应制备化合物3所用的溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的试剂选自四丁基溴化铵；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化锂；所述的开环反应制备化合物6所用的光源选自中压汞灯；所述的胺酯交换制备化合物7所用的碱选自三乙胺。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂是二氯甲烷；所述的溴化反应制备化合物3所用的溶剂为氯仿；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的溶剂为四氢呋喃；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇，所述的开环反应制备化合物6所用的溶剂为乙醚与苯的混合物；所述的胺酯交换制备化合物7所用的溶剂为乙醇。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0℃；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是室温；所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是室温；所述的胺酯交换制备化合物7所用的反应温度是溶剂的回流温度。
附图说明
图1是目标化合物维生素D衍生物的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)化合物2的制备
把化合物1，即3β-Acetoxybisnorcholensaeure(0.1g,0.257mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入5ml甲醇，加入对甲苯磺酸(0.044g,0.257mmol),加热，回流，搅拌3小时，冷却至室温，加水，萃取，分液，收集有机相，浓缩，得到2的粗品直接用于下一步反应。
(2)化合物3的制备
向化合物2(1g,2.48mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.792g,4.96mmol),溶液在0℃下搅拌4小时后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗3次，减压蒸馏掉溶剂，柱层析得到化合物3。
(3)化合物4的制备
化合物3(1g,2.08mmol)溶于5ml四氢呋喃中，氮气保护下向其中加入四丁基溴化铵(29mg,0.1mmol),溶液加热回流，搅拌45分钟后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗3次，减压蒸馏掉溶剂，柱层析得到化合物4。
(4)化合物5的制备
化合物4(1.21g,3mmol)溶于甲醇中，氮气保护下向其中加入氢氧化锂(0.5g,9mmol)，溶液在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗3次，减压蒸馏除掉溶剂，得到化合物5。
(5)化合物6的制备
化合物5(0.96g,2.7mmol)溶于苯(2ml)和乙醚(8ml)的混合液中，中压汞灯照射，室温搅拌40分钟后，旋干溶剂，加入30ml乙醇，回流4小时，柱层析得到化合物6。
(6)化合物7的制备
丙二胺(0.074g，1mmol)加入化合物6(0.35g,1mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入三乙胺(1ml)，回流搅拌4小时后，乙酸乙酯萃取，水洗，旋干溶剂，柱层析得到化合物7。
Claims (6)
1.一种制备维生素D衍生物的方法，其特征是以3β-Acetoxybisnorcholensaeure为起始原料，经过酯化、定位溴取代、还原三步脱溴化氢，脱乙酰基，开环，胺酯交换反应制得，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是，
(1)原料化合物1通过酯化反应得到化合物2,
(2)选择性溴取代得到化合物3,
(3)化合物3通过脱溴化氢得到化合物4,
(4)化合物4脱去乙酰基的到化合物5,
(5)化合物5光照开环得到化合物6,
(6)化合物6通过胺酯交换得到化合物7，即目标化合物。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的羧基活化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、N，N-羰基二咪唑、对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸中的一种或几种；所述的溴化反应制备化合物3所用的溴化试剂选自溴化氢、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴氧磷中的一种或几种；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的试剂选自四丁基溴化铵、四丁基氟化胺、2，3，4-三甲基吡啶中的一种或几种的混合物；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的开环反应制备化合物6所用的光源选自低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、中压紫外灯、高压紫外灯中的一种或几种的混合光源；所述的胺酯交换制备化合物7所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应制备化合物3所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、四氯化碳、正己烷、环己烷、冰醋酸中的一种或几种的混合物；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、四氢呋喃、四氯化碳、正己烷、环己烷、冰醋酸中的一种或几种的混合物；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中一种或几种的混合物，所述的开环反应制备化合物6所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或几种的混合物；所述的胺酯交换制备化合物7所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是0℃-室温；所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是0℃-室温；所述的胺酯交换制备化合物7所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0℃；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是室温；所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是室温；所述的胺酯交换制备化合物7所用的反应温度是溶剂的回流温度。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4512925A (en) * | 1983-09-14 | 1985-04-23 | Wisconsin Alumini Research Foundation | 1,23-Dihydroxyvitamin D compounds |
| US5089641A (en) * | 1991-03-11 | 1992-02-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds |
| JP2000351795A (ja) * | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Kuraray Co Ltd | ステロイド誘導体の製造方法およびその中間体 |
| US20130059825A1 (en) * | 2011-05-20 | 2013-03-07 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Antibodies to 25-HYDROXY Vitamin D2 and D3 and Uses Thereof |
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2014
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4512925A (en) * | 1983-09-14 | 1985-04-23 | Wisconsin Alumini Research Foundation | 1,23-Dihydroxyvitamin D compounds |
| US5089641A (en) * | 1991-03-11 | 1992-02-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds |
| JP2000351795A (ja) * | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Kuraray Co Ltd | ステロイド誘導体の製造方法およびその中間体 |
| US20130059825A1 (en) * | 2011-05-20 | 2013-03-07 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Antibodies to 25-HYDROXY Vitamin D2 and D3 and Uses Thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KUTNER, ANDRZEJ等: "Vitamin D C-22 aldehydes. New key intermediates for the synthesis of side", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 28, no. 49, 31 December 1987 (1987-12-31), pages 6129 - 6132, XP002526321, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(00)61826-9 * |
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