CS216525B2

CS216525B2 - Method of making the phenylpiperazine derivatives

Info

Publication number: CS216525B2
Application number: CS801368A
Authority: CS
Inventors: Hans W Haeck; Feddo C Hillen; International Research Duphar
Original assignee: Hans W Haeck; Feddo C Hillen; Duphar Int Res
Priority date: 1979-03-01
Filing date: 1980-02-28
Publication date: 1982-11-26
Also published as: IE800405L; DD151408A5; DK84380A; IE49526B1; PL222294A1; CA1138461A; IL59489A; ZA801119B; EP0015615B1; PL126161B1; AU532411B2; GR67005B; ES488988A0; HU182070B; SU1039442A3; FI800588A7; JPS55141478A; ATE2219T1; YU54680A; ES8106898A1

Description

Vynález popisuje nové fenylpiperazinové deriváty, způsob výroby těchto látek a - farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu z těchto sloučenin jako účinnou složku.

Jsou známy různé fenylpiperazinové deriváty vykazující celou řadu různých farmakoologických vlastností.

Tak například v americkém patentním spisu č. 2 722 529 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I · 2

Dále pak je v americkém patentním spisu č. 2 833 770 .. popsána·. .skupina i sloučenin obecného vzorce’. II

ve kterém

Y znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se .2 až 6 atomy uhlíku a

Z představuje acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu.

těchto sloučeninách se uvádí, . že vykazují silnou sympatolytickou aktivitu a v některých případech i . hypotensivní účinnost.

R znamená atom chloru nebo bromu,

R' představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a n je celé číslo o ’ hodnotě 2 až 5.

Je rovněž znám sympatolytický účinek těchto sloučenin.

Nyní bylo zjištěno, že fenylpiperazinové

ve · .kterém

Rt . znamená atom vodíku, . methylovou skupinu, álkoxyskupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo ureidoskupinu,

Rz představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu ' s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 znamená atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

T představuje atom kyslíku nebo síry a m má hodnotu 0 nebo 1, a jejich soli vykazují silnou antiagresivní účinnost.

Pokud R? znamená alkylovou skupinu, je touto skupinou s výhodou skupina methylová nebo ethylová.

Pokud R3 znamená atom halogenu, je tímto halogenem s výhodou fluor, chlor nebo brom.

Vzhledem ke své účinnosti a chemické dostupnosti a stabilitě jsou výhodnými látkami podle vynálezu následující sloučeniny:

1- [ 2- (N-ac et y lamino) ethyl ] -4- (3-chlorfenyljpiperazin,

1- [ 2- (N-ac ety lamino) ethyl ] -4- ( 3-trif luormethylfenyl) piperazin,

1- [2-· (aminokarbonylamino) ethyl ]-4-(3-chlorf enyl) piperazin,

1- [ 2- (N-aminokarbonylamino Jethyl ] -4- (3-trif luormethylfenyl) piperazin,

- [ 2 - [ N-acetyl-N-methylamino) ethyl ] -4- (3-trifluormethylfenyl) piperazin,

1- [. 2- (N-methoxykarbonylamino) ethyl ] -4- (3-trifluormethylfenyl) piperazin,

1- [ 2- (N-thioacetylamino ] ethyl ] -4- (3-trifluormethylfenyl) piperazin, l-[ 2- (N-allofanoylamino j ethyl ] -4- (3-chlorf enyl) piperazin,

1- [ 2- (N-allofanoylamino) ethyl ]-4-(3-trifluormehylfenyl) piperazin, ' l-[ 2- (N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-trifluormehylfenyl]piperazin-l-oxid a

1- [ 2- (N-aminokarbonylamino) ethyl ] -4- (3-trifluormethylfenyl) piperazin-l-oxid.

S překvapením bylo zjištěno, že tato antiagresivní účinnost sloučenin podle vynálezu není spojena se sympatolytickými vlastnostmi popsanými pro shora zmíněné známé a strukturně úzce příbuzné sloučeniny, kteréžto vlastnosti jsou v případě antiagresiv nežádoucí.

Při dávkách sloučenin podle vynálezu, při nichž se projevuje antiagresivní účinek, se rovněž neobjevují ani další vedlejší účinky nežádoucí pro antiagresiva, jako například dopaminolytický účinek, svalově relaxační účinek a sedativní účinek.

Je mimořádně překvapující, že sloučeniny podle vynálezu vykazují tak silnou a zejména selektivní antiagresivní účinnost, protože strukturně velmi úzce příbuzné známé sloučeniny mají zcela ' · odlišné spektrum farmakologické účinnosti.

V níže uvedené tabulce je porovnána antiagresivní účinnost několika sloučenin podle vynálezu s účinností dvou sloučenin známých z amerického patentního spisu číslo 2 722 529 a další příbuzné sloučeniny spadající do rozsahu ochrany amerického patentního spisu č. 2 833 770.

Jak nové sloučeniny podle vynálezu, uvedené v tabulce, tak sloučeniny známé odpovídající obecnému vzorci IV

218525 cd ' £ s 'cd § o • Qd <o £ tó

«3 Й

CO

cd co

CO

g

a

d

tí ^g

a

tí

d

•d

d

•d

.d

d

•d

'S

*d

a

Td д

‘a

’S

d

’d

’2

’S

*d

’d

’S

’d

Φ

φ

CD Φ

φ

CD

φ

Φ

φ

>□

Ю

>o

>O >Q

>o

Ю

>ω

>o

>CJ

>ω

>φ

>o

>φ

β

d

d f

d

o

o -H

o

O

o

TO

'Co

To

To To

To

CO

C0

<0

to

co

C0

co

C0

'cd

'co 'co *d 'd

'd

vd

'd

'd vd 'd

'd

>

> >

>

o

o o

o

a

d

a a

a

d

>6- Й C0 _ .ώ ^{Ό ώ} g C —ι . £ « '5 >ó :

<0 Ά ’& « ^ω—í . >ι-4 -Μ >t-i η - η & & ο >>^S .Φ ’δ φ β β

CM UD

CM CM

Ο

CM

Μ <Ν ο <D ·£ CM gCM δ^Ν >u ω К ^ωο +± E?

S &CO ^<3 £ CM o CM ’δ d cd a > σι cn it > E ώ m u *0 ώ m ic in^ m ^r cTcm r rH rH o“ d CO СТ? O~ v-T čT rH r-T rH tH

QOOOOOOOOOOOOOrH^H O to

N to “о^ц5<? «<Λ<° “ oó^ to to í-n ín ‘ O i 00 ω

I

5H CQ

I to

Í4 ω t tO to . -. g ÍH řbi т o o ⁰⁰ oó oo o

to to to fb| řbl ω o ω

00 00

к

CO 00 rH

CM φ

CM

Ϊϊϊϊιιϊχ o

OJto £К

Zω

218'5 2 · 5

Hodnoty EDso, uvedené v této tabulce, byly zjišťovány při testu antiagresivní účinností na izolovaných myších [Advances · · in Pharmacol. 5, (1967), 79], Při tomto testu se samečci bílých myší udržují 4 týdny v izolaci a pak na základě bojovného chování, které se u nich projevuje, vybírajipro' účely testu. Výběr se provádí tak, že se · · do klece k izolované myši dá myš, která nebyla izolována. K testu se pak vybírají · ty · izolované myši, které během 3 minut třikrát nebo vícekrát napadnou tuto druhou myš.

Myším vybraným k testu se pak orálně podávají testované sloučeniny. Každá dávka se zkouší na skupině 5 myší. Za 60 minut po aplikaci testované sloučeniny se u zvířat znovu zkouší bojovné chování. Testovaná sloučenina se v dané aplikované dávce pokládá za neúčinnou v případě, že ošetřená izolovaná myš během 3 minut rovněž třikrát nebo vícekrát napadne neizolovanou myš, která k ní byla dána do klece. Ze získaných výsledků se vypočítají hodnoty EDso v mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti.

Z uvedených hodnot EDso vyplývá, že nové sloučeniny podle vynálezu vykazují mnohem vyšší antiagresivní účinnost než všechny tři známé sloučeniny.

Protože u sloučenin podle vynálezu nebla zjištěna sympatolytická aktivita ani jiné nežádoucí vedlejší účinky zmíněné .u známých sloučenin, jsou nové látky podle vynálezu, v důsledku své překvapivé selektivní antiagresivní účinnosti, neobyčejně vhodné pro použití k léčbě agresivního chování lidí a zvířat.

V humánní medicíně je možno tyto nové sloučeniny používat především k potlačování agresivních symptomů u psychiatrických chorob a vážných forem psychopatologických . agresivit.

V oblasti veterinární medicíny je možno sloučeniny podle vynálezu používat zejména u těch forem agresivity, k nimž dochází při transportech domácích zvířat a při míšení skupin těchto zvířat.

Aplikační dávky, četnost aplikace a způsob podání se · mohou případ od případu lišit, a to rovněž v závislosti na charakteru a závažnosti poruchy.

V humánní medicíně je obecně vhodná dávka 5 až 500 mg, s výhodou 25 až 150 mg denně, a to v závislosti na způsobu podání.

Ve veterinární medicíně se dávkování s výhodou pohybuje od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a to v závislosti na způsobu podání.

Účinné látky podle vynálezu a jejich soli j.e možno známými standardními metodami zpracovávat na obvyklé prostředky, jako jsou pilulky, tablety, povlékané tablety, kapsle, prášky, injekční kapaliny apod., a to za pomoci běžných pomocných materiálů, jako pevných a kapalných nosných látek.

Jako příklady farmaceuticky upotřebitel6 ných kyselin, s nimiž mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit soli, lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu methansulfonovou, · kyselinu benzoovou apod.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce · III a jejich soli je možno · vyrábět metodami vhodnými pro syntézu analogických sloučenin. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto nových sloučenin a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ' o ^RS (VI) ve kterém

R3 má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

Ra O I · II

X—CH2—CHz—N—C—R₁ (VII),ve kterém

Rj a · Rz mají shora uvedený význam a

X představuje odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom nebo tosylátový zbytek, načež se pořípadě na získanou · sloučeninu obecného· vzorce III, v níž T znamená · atom kyslíku, působí sirníkem· fosforečným nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce · III, ve kterém m má hodnotu 0, podrobí oxidaci, nebo/a se výsledný produkt popřípadě převede na svoji sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou.

Reakci sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII · je· možno uskutečnit jak v přítomnosti, tak i v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například methylethylketon, dimethylformamid, . tetrahydrofuran a petrolether. Jako činidlo vázající kyselinu se s výhodou používá triethylamin nebo uhličitan draselný. Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi teplotou místnosti a 60 °C a reakční doba se pohybuje od několika · málo hodin · do cca · 20 hodin.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém T znamená atom síry, je možno získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, v němž T znamená atom kyslíku, se sirníkem fosforečným ve vhodném rozpouštědle, jako v xy216525 lénu, toluenu, pyridinu, dioxanu, diethyletheru, dichlormethanu nebo acetonitrilu. Tato reakce se provádí s výhodou v přitomnocsti hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu sloužícího к rozpuštění sirníku fosforečného, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti [viz Indián J. Chem. (B), 14, 1976, str. 999 a Synthesis 1973, 149].

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém m má hodnotu 1, je možno připravit oxidací odpovídající sloučeniny, v níž m má hodnotu 0. Vhodnými oxidačními činidly jsou peroxid vodíku, perbenzoová kyselina, monoperftalová kyselina, m-chlorperbenzoová kyselina, peroctová kyselina a kompleixy s peroxidem vodíku. Tuto oxidační reakci je možno uskutečnit při teplotě mezi 0^ύ C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou inertní rozpouštědla, jako voda, směsi vody a acetonu a organická rozpouštědla, jako alkoholy (například ethanol), ketony (například aceton), kyseliny (například kyselina octová), estery (například ehylacetát) a chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 l-[2-(N-acetylamino) ethyl ]-4-(3-chlorfenyl)piperazin

Za míchání se smísí 45 mmol (8,7 g) l-(3-chlorfenyl) piperazinu, 45 mmol (5,4 g) N-acetyl-2-chlorethylaminu a 45 mmol (6,2 ml) triethylaminu a směs se 20 hodin zahřívá na 60 až 70 °C, načež se к ní přidá 50 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného a 100 ml methylenchloridu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se promyjí 15 ml vody a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel z eluátu se volná báze krystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání

96,5 až 97,5 °C.

1,0 g sloučeniny uvedené v názvu se za záhřevu rozpustí ve 3 ml absolutního ethanolu а к roztoku se přidá ekvimolární množství 2 N alkoholické kyseliny chlorvodíkové. Po ochlazení na teplotu místnosti se pak ke směsi přidává ether až к vykrystalování produktu. Tímto způsobem získaný l-[2-(N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-chlorf enyl) piperazin-hydrochlorid taje při 173 až 175 °C.

1,0 g sloučeniny uvedené v názvu se za záhřevu rozpustí v absolutním ethanolu a к roztoku se přidá ekvimolární množství kyseliny sírové. Po ochlazení se ke směsi přidá 5 ml etheru, přičemž vykrystaluje žádaná sůl. Tímto způsobem získaný l-[2-(N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-chlorf enyl) piperazinsulfát (1:1) taje při 121,5 až 124 °C.

Analogickým způsobem se příslušné množství sloučeniny uvedené v názvu převede působením methansulfonové kyseliny na 1- [ 2- (N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-chlorfenyljpiperazin-mesylát o teplotě tání 171 až 173 °C.

Příklad 2

1- [ 2- (N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl ) piperazin

Postupem popsaným v příkladu 1 se z 1- (3-trifluormethylfenyl) piperazinu připraví sloučenina uvedená v názvu, tající při 85 až 87 °C.

Postupem popsaným v příkladu 1 se shora připravená sloučenina uvedená v názvu převede na 1-(2-( N-acetylamino )ethyl ] -4-

- (3-trif luormethylf enyl) piperazin-sulf át (l:l)o teplotě tání 119,5 až 121,5 °C.

Příklad 3

1- [ 2- (N-acetyl-N-methy lamino) ethyl ] -4-

- (3-trif luormethylf enyl) piperazin-hydrochlorid (1:1)

Postupem posaným v příkladu 1 se z l-(3-trifluormethylfeny 1) piperazinu a N-acety 1-N -mety 1-2-chlor ethyl aminu získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřice.

Postupem posaným v příkladu 1 se část volné báze převede působením kyseliny chlorovodíkové na sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 182 až 184 °C.

Postupem popsaným v příkladu 1 se část volné báze převede působením methansulfonové kyseliny na l-[2-(N-acetyl-N-methylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl ] piperazin-mesylát (1 : 1) o teplotě tání 123 až 124 °C.

Postupem popsaným v příkladu 1 se část volné báze převede působením kyseliny maleinové na 1- [ 2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl) piperazin-maleát (1 : 1) o teplotě tání 123 až 124 °C.

Příklad 4

1- [ 2- (N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-f luorf enyl) piperazin

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z l-(3-fluorfenyl)piperazinu připraví sloučenina uvedená v názvu, tající při 97,5 až 99 °C.

Příklad 5

1- [ 2- (N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-bromfenyl) piperazin

210325

10

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z l-(3-bromfenyl) piperazinu připraví sloučenina uvedená v názvu, tající při 97 až 98,5 °C.

Příklad 6 l-[ 2-( N-acetyl-N-methylamino )ethyl ] -4- (3-chlorfenyl) piperazin-dihydrochlorld-hydrát

Za použití postupu popsaného v příkladu se z l-( 3-chlorfenyl) piperazinu a N-acetyl-N-methyl-2-chlorethylaminu připraví sloučenina uvedená v názvu, tající při 186 až 191 °C.

Příklad 7

1- [ 2- (N-thioacetylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl) piperazin-hydrochlor id

К suspenzi 10 mmol (3,15 g) l-[2-(N-acetýlamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl) piperazinu a 10 mmol (2,22 g) sirníku fosforečného ve 30 ml dichlormethanu se za míchání při teplotě místnosti přikape 40 mmol (5,12 ml) triethylaminu. Po 24 hodinách se reakční směs promyje vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla z eluátu se získá volná báze, na kterou se působí ekvivalentním množstvím chlorovodíku v ethanolu. Takto vzniklý hydrochlorid vykrystaluje ze směsi po přidání etheru a taje při 140 až 142 °C.

Příklad 8

1- [ 2-{ N-acetylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylf enyl )piperazin-l-oxid

К roztoku 9,59 mmol (3,02 g) l-[2-(N-acety lamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylfenyl) piperazinu ve 40 ml dichlormethanu se přikape roztok 9,6 mmol 3-chlorperbenzoové kyseliny v 15 ml dichlormethanu. Za hodiny po tomto přidávání se směs dvakrát promyje 10 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a 10 ml vody. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po krys talizaci sloučeninu uvedenou v názvu, tající při 167,5 až 169 °C.

Příklad 9

1- [ 2- [ N-amiiiokarbony lamino) ethyl ] -4-(3-trif luormethylfenyl) piperazin-l-oxid

Analogickým způsobem jako v předchozím příkladu se l-[2-(N-aminokarbonylamino) ethyl ] -4- (3-trif luormethylfenyl) plperazin převede na odpovídající 1-oxid. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu taje při 192,5 až 193,5 °C.

Příklad 10

Tento příklad popisuje složení tablety obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu.

mg l-[2-(N-acetylamino)ethylj-4- (3-chlorfenyl) -piperazln-hydrochloridu

335 mg laktózy mg bramborového škrobu mg mastku mg stearátu hořečnatého mg želatiny

Příklad 11

Tento příklad popisuje složení čípku obsahujícího jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu.

mg l-[2-(N-acetylamino)ehyl]-4- (3-chlorfenyl jpiperazin-hydrochloridu

1500 mg čípkové hmoty

Příklad 12

Tento příklad popisuje složení injekční kapaliny obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu.

g 1-(2-( N-acetylamino jethylJ-4-

-(3-chlorfenyl )piperažin-hydrochloridu

1,80 g methyl-p-hydroxybenzoátu

0,2|0 g propyl-p-hydroxybenzoátu

9,0 g chloridu sodného g glycerinu g benzylalkoholu voda do 1000 g.

Claims

1. Způsob výroby fenylpíperazinových derivátů obecného vzorce III ve kterém

Rj znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, aminoskupinu nebo ureidoskupinu,

R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

Из znamená atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

T představuje atom kyslíku nebo síry a m má hodnotu 0 nebo 1, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI (Ví) ve kterém

Rs má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

R2 O

I II

X—CH2—CHz—N—C—R, ve kterém (Vlil,

Rt a R2 mají shora uvedený význam a X představuje odštěpitelnou skupinu, jako chlor, brom nebo tosylátový zbytek, načež se popřípadě na získanou sloučeninu obecného vzorce III, v níž T znamená atom kyslíku, působí sirníkem fosforečným nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce III, ve kterém m má hodnotu 0, podrobí oxidaci, nebo/a se výsledný produkt popřípadě převede na svoji sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou.

2, Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ша ve kterém

Rf znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminoskupinu a

R2 a R3 mají význam jako v bodu 1, a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce VI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII a

R2 O

X—CH₂—CH₂—N—C—Rf (víla), ve kterém

R2 а X mají význam jako v bodu 1 a

Rf má v tomto bodu uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou.