Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenylopiperazyny o aktyw- nosci antyagresywnej. Preparaty farmaceutyczne o odpowiednim dzialaniu zawieraja jako substancje czynna co najmniej zwiazek otrzymany sposobem § wedlug wynalazku.Znane sa rózne pochodne fenylopiperazyny o rozmaitych wlasciwosciach farmakologicznych.Na przyklad, opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 2722529 dotyczy zwiazków o w wzorze 1, w którym Y oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub irozgalejzionym zawieraja¬ ca %—6 atomów wegla a Z oznacza grupe acylowa, grupe sulfonylowa lub grupe karbamylowa. W opisie jest mowa o silnej aktywnosci sympatoli- u tycznej i czasami zdolnosci obnizania cisnienia krwi zwiazków o wzorze 1.Ponadto* z opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 2833770 znana jiest grupa zwiazków o wzorze 2, w którym R oznacza atom *• ¦chloru lub bromu, R' oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a n jest liczlba calkowita 2—5, posiadajacych znane dzialanie sympatoliityczne.Obecnie stwierdzono, ze silna akitywnoc anty- agresywna maja nowe pochodne fenylopiperazyny ** o wzorze 3, w którym R i oznacza atam wodoru, •grupe metylowa, grupe alkoksylowa o 1 luib 2 atomach wegla, grupe aminowa lub ureidowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 * a-tomach wegla, Ra oznacza atom chlorowca lub 50 grupe trójifluorometylowa, T oznacza atoim tlenu lub siarki a m jest liczba 0 lulb 1, i ich sole.Jezeli Rt we wzorze 3 oznacza grupe alkolowa, to korzystnie jest to grupa metylowa lub etylo¬ wa a jezeli Rj oznacza atom chlorowca, to ko¬ rzystnie jest ito atom fluoru, chloru lub bromu.Korzystne sa nastepujace zwiazki o wzorze 3, oceniane wedlug ich aktywnosci, latwosci otrzy¬ mywania na drodze syntezy chemicznej i trwa¬ losci: l-[2 - (N-aceyloamino)etylo]-4-{3-chloTofenylo)pipe- razyna, l-,[2 - (N-acetyloam:no)etylo]-4-(3-trójfluorometylo- fenylopiperazyna, l-[2 - (aminokarbonyloamino)etylo] - 4-(3 - chlorofe- nylo)piperazyna, l-[2 - (N-aminokarbonyloaminoyetylol^-CSHtrójfluo- rometylofenylo)piperazyma, li[2 - CN-acetylo - N - metyloamino)etylo]-4^(3^tirój- fluorometylofenylojpiperazyna, 1^[2 - N-metaksykarfoonyloamino)etylo] - 4 - (3-trój- fluorometylofenykOpiperazyna, l-f[2 - (N - tioacetyloamino)etylo]-4-(3ntróJLfluorome- 1_,[2 - (N-allofanoiloamino)etylo] - 4 - <3-chlorofeny- lo)piperazyna, ln[ - (N-allolanoiloamino)etyIo]-4-(3-tr6j£kiorome- ,tylofenyo)pipeirazyna» 1-tlenek [2^(N - ocetyloamino)etylo]-4^$-trójfruoro- meitylofenylo)piperazyny, 126161126161 l-tlenek l-[2-(N-aminokarbonyloaimiino)etylo]-4-.(3- -trójfluorometylofenylo}piperazyny.Niesipodlziewanie stwierdzono, ze aktywnosc an¬ tyagresywna zwiazków wytwarzanych sposolbem wedlug wynalazku nie jest zwiazana z wlasciwo¬ sciami sympatolitycznymi, opisanymi dla poprzed¬ nio wspomnianych, znanych i scisle pokrewnych strukturalnie zwiazków,, które to wlaciwosci sa niepozadane u sulbstancji antyagresywnych.Inne dzialania uboczne, niepozadane równiez dla zwiazków uzywaych jako antyagresywne, takie na przyklad jako wlaciwosci dopaminolityczne, roz¬ luzniajace miesnie i u&pokajajace' nie wystepuja przy dawkach zwiazków wytwarzanych sposcobem wedlug wynalazku, które dzialaja antyagresywnie.Jest wybitnie zaskakujace, ze zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedftug wynalazku wykazuja tak sil¬ na i w szczególnosci selektywna aktywnosc anty- agresywna, podczas gdy pokrewne im zwiazki o bardzo zblizonej budowie maja zupelnie rózne spektrum aktywnosci.W tablicy porównano aktywnosc antyagresywna kjlku zwiazków wytwamzanych sposobem wedlug wynalazku z aktywnoscia dwóch zwiazków zna^ nycti z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2722529 i z pokrewnym zwiazkiem odfrjetym zakresem ochrony wynikajacym z paten¬ tu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2833770.Zarówno nowe zwiazki wytwarzane sposobem 10 15 25 wedlug wynalazku jak zwiazki znana objete sa wzorem 4, w którym podstawniki R*, Rs, R|, Z, m i p maja znaczenie podane w tablicy.'Podane w tablicy wartosci ED50 zostaly wyzna- czone w tescie na aktywnosc antyagresywna u izo¬ lowanej myszy [Advances dn Pharmacol. 5, (1967), 79]. W tescie tym myszy albinosy plci meskiej trzy¬ mano w izolacji w ciagu 4 tygodni a nastepnie se- lekcjonowano do (badania na podbtawie wystepu¬ jacego u nich nawyku walki. Kryterium selekcji bylo wystepowanie 3 lub wiekszej liczby okresów walki w ciagu 3 minut po umieszczeniu myszy nie izolowanej w klatce myszy, która trzymano w odosobnieniu.Badane zwiaizki podawano doustnie wyselekcjo¬ nowanym myszom, przy czym Aa sama "dawke do¬ stawalo 5 zwierzat. Po uplywie 60 minut po po¬ daniu badanego zwiazku okreslano ponownie wa¬ lecznosc zwierzat. Badany zwiazek uznawano za nieaktywny w podanej dawce, jezeli i w tym przypadku, obserwowano 3 lub wieksza liczbe okresów walki w ciagu 3 minut po uimiesizczeniu myszy nie izolowanej w klatce myszy trzymanej w odosobnieniu. Z otrzymanych wyników obli¬ czano wartosc ED50 w miligramach substancji czyn¬ nej na kilogram wagi ciala. Z okreslonych wartosci ED50 twynika, ze nowe zwaizki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku posinadaja znacznie silniej¬ sza aktywnosc antyagresynwa niz 3 znane zwiazki.Tablica R4 1 CH, CH, 1 NH, | NH, 1 H H 1 CH, I CH, 1 CH, 1 CH,0 1 CH3O CH, 1 NH.CONH 1 NH,CONH CH, 1 NH, CH, NH, CH, R5 1 H H H ¦ H H H CH, H QH5 H H H H H H H H H . ¦ H 1 *• | 3-C1 3-CF, 1 3-G1 3-CF, • 3-a' . 3-CF, 3-CF, 3-Br 3-CF, 3-C1 3-CF, 3-CF, 3-C1 3-CF, 3-CF, 3-CF, H H 2-C1 Z 0 1 ° 1 ° 0 0 0 0 0 ¦0 ¦ 0 0 s 0 0 0 0 ¦0 0 0 m ° 0 0 0 1' ° 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 I 0 0 p 1 2 1 2 1 2 1 2 2 2 2 2 1- ' 2 2 2 2 2 2 2 2 | 2 3 2 ED50 18 .. 0,7 2,3 1,3 1,5 ' 1,7 " 0,9 2,6 3,2 3,5 0,6 1,6 2,3 1,5 1,5 1,9 15 1 46 18 Uwagi nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 1 nowy zwiazek 1 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek nowy zwiazek 1 nowy zwiazek nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 nowy zwiazek 1 zwiazek z przykladu XII opisu pa¬ tentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2722529 | zwiazek z przykladu VII opisu pa- 1 tentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2722529 | zwiazek z opisu patentowego Stanów 1 Zjednoczonych Ameryki nr 28337705 1M141 • Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja, jak stwierdzono, aktyw¬ nosci sympatolityozneji, jak równiez innych nie¬ pozadanych dzialan ubocznych, sa wiec wybitnie przydatae, ze wzgledu na ich niespodziewanie se¬ lektywna aktywnosc antyagresywna, do stosowa¬ nia w terapii zachowan agresywnych u ludzi i zwierzat.Przy stosowaniu w medycynie bierze sie pod uwage przede wszystkim izdoinosc lagodzenia obja¬ wów agresji w chorobach psychiatrycznych i ostrych postaciach agresji psychiopatologicznej.Prizy stosowaniu w weterynarii bierze sie pod uwage szcególnie te postaci akresji, które zda¬ rzaja sie podczas transportu zwierzat hodowla¬ nych i mieszaniu grup takich zwierzat.W kazdym przypadku ilosc, czestotliwosc i dro¬ ga podawania moga byc -rózne, przy czyim zaleza one zawsze od charakteru i ostrosci wystejpuja- cych u pacjenta zaburzen.Dawka -odpowiednia zwykle dla ludzi jest 5— 500 mg a korzystnie 25—150 mg dziennie w zalez¬ nosci od drogi podawania.Dawka odpowiednia dla zwierzat jesi, zaleznie od drogi podawania, dawka .zawarta w zakresie 0,1—10 mg/kg wagi ciala.Aktywne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i dehi sole przerabia sie znamyrni, stan¬ dardowymi metodami na preparaty farmaceutycz¬ ne w postaci Ipigulek, tabletkk, powlejeanych tab¬ letek, kapsulek^ proszków, plynów do wstrzykiwa¬ nia i .podobnych, uzywajac zwykle stosowane sub¬ stancje pomocnicze, takie jak nosniki stale i ciekle.Przykladami dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów, iz którymi zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga dawac sole, sa kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, winowy, metasulfonowy, benzoesowy i podobne.Zwiazki o wzorze 3 i ich sole sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 5 z estrern^ korzystnie metylowym hub etylowym, lub z amidem kwasu mrówkowego lulb octowego, z cyjanianem metalu alkalicznego, mocznikiem lufb nitrobiuretem, halogenkiem kwa¬ su octowego, bezwodnikiem octowym, bezwodni¬ kiem mrówkowym^ i octowymi lub z halogenkiem metoksy lub etoksykarbonylu albo z kwasem mrów¬ kowym lub octowym.Zwiazki o wzorze 3, w którym T oznacza atom siarki, mozna otrzymac przez poddanie odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 3, w którym T o-znacza atom tlenu, reakcji z pieciosiarczkiem fosforu w ocjpowiednim rozpuszczalniku, takim jak ksylen, toluen, pirydyna, dioksan, eter dwuetylowy, dwu- chlorometan lub acetonitryl. Reakcje te prowa¬ dzi sie korzystnie w obecnosci wodoroweglanu so¬ du lub trójetyloaminy w celu rozpuszczenia pie¬ ciotlenku fosforu w temperaturze zawartej po- miedzly 0°C a temperatura pokojowa [Indian J.Chem. (B), 14, 1976, str. 999 i Synthesis 1973, 149].Zwiazki o wzorze 3, w którym T oznacza atom siarki, mozna równiez sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiajzkiem o wzorze R" NOS, w którym R" oznacza latwo usuwalna grupe, na przyklad do¬ wolnie podstawiona grupe aroilowa. Bardao od¬ powiednia do tego celu jest grupa benzodlowa. 5 Otrzymana w ten sposób (podstawiona pochodna tiomocznikiem mozna hydrolizowac zasada, na przyklad 2N roztworem NaOH w takim rozpusz¬ czalniku jak etanol. Reakcje z R" NOS prowadzi sie w takim rozpuszcalniku jak na przyklad ace- io ton lub acetonitryl, w temperaturze zawartej mie* dzy temperature pokojowa i temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 3, w którym m jest liczba 1, mozna otrzymac przez utlenianie odpowiedniego 15 zwiazku, w któryim m oznacza 0. Odpowiednimi srodkami utleniajacymi sa nadtlenek, wodoru, kwas nadbenzoesowy, kwas jedhonaifitalowy, kwas m-chloronadlbenzoesowy, kwas naidoctowy i kom¬ pleksy z nadtlenkiem wodoru. Reakcja utleniania ao mozna prowadzic w temperaturach zawartych toie- dzy 0°C a temperatura wrzenia uzytego rozpusz¬ czali!dkia. Odpowiednie do tego celu sa takie obo¬ jetne rozpuszCizaiLniki jak woda, mieszaniny wody z acetonem i rozpuszczalniki organiczne, takie jak 25 alkohole, na przyklad etanol, katony, nia przyklad aceton, kwasy, na przyklad kwas octowy, es-try, na przyklad etylu i chlorowane weglowodory, ta¬ kie jak CHiCl* Reakcje z estirem prowadzi sie korzystnie sto- 30 sujac ester w nadmiarLe, tak aby sluzyl on rów¬ niez jako rozpusfflczatoife, w temperaturze od po¬ kojowej do temperatury wrzenia uzytego esitru.Reakcje z amidem prowadzi sie korzystnie ^ez rozpuszczalnika w podwyzszonej temperatujr^e 35 [J. Pha.rm. Soc. Japan, 62 (1942), 531].Reakcje z cyjanianem metalu alkalicznego pro¬ wadzi sie korzystnie w wodzie, do której dodano równowazna ilosc kwasu, na przyklad kwasu sol¬ nego lub octowego. Reagenty miesza sie zwykle 40 w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin.Reakcje z mocznikiem prowadzi sie korzystnie w temperaturze 130—150°€, bez rozlpuszczakuka.Reakcje zwiazku o wzorze 5 z halogenkiem kwasu octowego, bezwodnikiem kwasu mrówkto- 45 wego i octowego, bezwodnikiem kwasu octowego lub z halogenkiem jmetioksy- lulb etok&ykanbonylu prowadzi sie w rozpuszczalniku organiaznym, na przyklad w kwasie octowym, chlorku metylenu lub czfcerowodorofurane, w' temperaturze zawar- 50 tej w zakresie od temperatury pokojowej do tern* peratury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Zwiajzki o wzorze 3 "mozna równiez otrzymac podajac reakcji zwiazek o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 7, w których to wtzorach Ri, Rt i Ri 55 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza tak zwana grupe odszczeipialna, korzystnie atom chlo¬ ru lub bromu allbb, grupe tosylanowa. Reakcje mozna prowadzic zarówno z obojetnym rozpusz¬ czalnikiem organicznym jak i bez rozpuszczalnjj- 60 ka. Odipowiednimi rozlpuszczalnikami sa na przy¬ klad metyHoetyloketon, dwumetyloformamid, czte¬ rowodorofuran i eter naftowy. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie korzystnie trójetyloamine lub weg¬ lan potasu. Temperatura reakcji jest zwykle za- 65 warta w zakresie pomiedzy temperatura pokbjowaT 12*101 s a 60°C, natomiast czas reakcji zmienia sie od kil¬ ku do okolo 20 godzin.Zwiazki o wzorze 3, w którym Ri oznacza na przyklad grupe metylowa Ri (oznacza grupe alkilo¬ wa a R| ma wyzej podane znaczenie, mozna rów¬ niez otrzymac- przez reakcje zwiazku o wzorze 3, który nie posiada pódstawnika przy atomie azotu, ze zwiazkiem o wzorze RiY, w którym R2 oznacza grupe alkilowa a V oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie jodu, lub grupe (SOth/i.Reakcje te 'prowadzi lie zwykle w rozpuszczal- niku, takim jak benzen, dwumetylosulfotlenek (DMSO) lub dwumetyloformaniid, w obecnosci mocn*j zasady, ma przyklad KOH lu(b NaOH, w warunkacli 'bezwodnych, w temperaturach zawar¬ tych w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodni¬ ca zwrotna [J. Org. Chem, 14 (1»45X, 1099].W podobnych okolicznosciach, zwiazki o wzo¬ rzec, w którym Ri oznacza grupe metylowia, moz¬ na otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 8 ize zwiazkiem o wzorze 9, w których to wzorach Ra, Rl i X maja wyzej podane znaczenie a Ri ozna¬ cza grupe metylowa.'Ponatdto, zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac HO- ^drodze uwodornienia zwiazku o wzorze 10 co jadnak nie jest przedmiotem podzialu przy uzyciu wodoru i odpowiedniego katalizatora, na przy¬ klad tlenku platyny lufo niMu Slaneya, w obecno¬ sci za*ady, takiej jak octtó^^^ lub wodorotle¬ nek sodu^ prowadzony w bezwodniku kwaeu octo¬ wego .-.My w -razie potrzeby, w obecnosci kwasu octowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w pod¬ wyzszonym cisnieniu I "temperaturze, na przyklad pod cisnieniem wodoru 3,4 • 10? fcPa i w tempe¬ raturze 50°C ,[J. Org. Cheim. 25, (1960), 1658— 1660].Zwiazki o wzorze 3, w którym Rt oznacza grupe trójfluiorometylowa, mozna otrzymac przez leakcje zwiadku o wzorze 11, w którym Ri oznaczr grupe trójffluorometyrowa a X oznacza atom chlorow¬ ca, korzystnie bromu, ze zwiajzkielm o wzorze 12, w którym Ri i R« maja wyzej podane znaczenie co: Jednak ±- nie jest przedmiotem patentu.Reokeje te prowadzi sie w rozpuszczalniku na przyftifift dWuimetylosulfotlenku (DM90), w obec¬ nosci srodka Wiazacego kwas, na przyklad Na*08.Reagenty miesza sie w podwyzszonej temperatu- nze 100—180°C w ciagu kilku godzin (niemiecki opis patentowy 2024826).Ponadto, zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac przez przeksztalcenie zwiazku o wzorze 13, w którym Ri, R* i R* maja wyzej podane znacze¬ nie, z 1,2-ldwuIbroimoetariem. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organlcznyim, na przyklad dio¬ ksanie lufo butanolu, w obecnosci srodkza wiaza¬ cego kwas, na przyklad K*00*, w temperaturze 20—120°c [Arzneimittel Ghemie 27 2077—2066], Zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza atom chloru' lub bromu, mozna równiez otrzymac przez •dwuazowarnie odpowiedniego zwiazku co jednak nie jest przeolmiotem jpateritu, w którym Rs ozna¬ cza grupe aminowa, przy uzyciu NaNÓ* i HCI lub HBr. Ten etap reakcja prowadzi sie w nadimia-rae rozcienczonego kwasu, do którego moze byc do¬ dany w celu poprawienia reaktywnosci inny kwas, na przyklad kwas siarkowy, w temperaturze od —10 do 50°C. Otrzymana mieszanine reakcyjna traktuje sie nastepnie chlorkiem miedziowym lub bromkiem miedziawym albo miedzia w temperatu¬ rze 20-L-75°C, korzystnie z dodatkiem pewnej iio- "soi stezonego odpowiednio HCI lulb HBr, przy cizym otrzymuje sie odpowiednio zwiazek 3-chlo- ro lub 3-toromo.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez otrzymac przez przeksztalcenie zwiazku o wzorze 14 ze zwiazkiem o wzorze 15, w których to wzorach Ri, Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie. Konwersje te prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad butanolu, w obecnosci srodka Wiajzajcego kwas, takiego Jak KfCOi w temperaturze miedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia uzytego rozpuszczalnika (brytyjski opis patentowy nr 943739).Ponadto, zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac w podobnych warunkach przez reakcje zwiazku o wzorze 16 za zwiazkiem o wzorze 17, w których to wzorach Ri, Rt i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, [Coli. Czech. Chem. Comm. 6 (1934), 211J.Sposób wedlug wynalazku zilustrowano doklad¬ niej W. nastepujacych przykladach; ' Przyklad I. l-[2-(N-formyloamino)etylo]-4-3- -chlorofenylo)piperazyna.W 20 mil estru etylowego kwasu mrówkowego ogrzewa sie do wrzenia pod dhlodnica zwrotna w ciajgu 2 godzin 16,7 mmola (4,0 g) M2-aimihoety- lo)-4-(3-chiorofenylo)piperazyny. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie nastepnie do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem i po dodaniu 10 ml toluenu odparowuje sie ponownie, zeby usunac nadmtiar estru. Pozostalosc krystalizuje sie z toluenu i ete¬ ru naftowego. Wykrystalizowany produkt oczysz¬ cza sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym uzywaja jako elementu CH^Clf/imetianol (95:5). Po odparowaniu rozpuszczalniików otrzy¬ mana zasade krystalizuje sie z mieszaniny eter/ /eter naftowy i otrzyimuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 66,5—68°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-[2-CN-£ormylo- aimino)etylo] - 4 - <3^trdj!ffluorometylofenylo)iplipera- zyny.Tytulowy zwiazek w postaci zasadowej otnzy- muje sie identycznie jakl-(2-aminoetylo)-4«H(3-trój- fluorometylofenylojpipe-razyny. Zasade te rozpusz¬ cza sie w absolutnym etanolu i dodaje sie do roz¬ tworu równomolowa ilosc :2N alkoholowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu eteru krysitailizuje "chlorowodorek. Otrzymany zwiaizek tytulowy ma temperature topnienia 163—105°C.P r z y k l a d III. 1^-^-aiminokailbokisyloiaimino) etylo]-4-(3-,chlorofenylopiperazyna.W 50 ml wody i 25 ml 2N kwasu solnego roz¬ puszcza sie 25 mmoli (6,0 g) l-(2-aminoetyio)-4-<3- -cMorofenyldJpiperazyny i podczas mieszania w temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami roz¬ twór 60 mmoli (4,8 g) cyjanianu potasu w 37,5 ml wody. Calosc pozostawia sie na noc w temperatu¬ rze pokojowej i do zawiesiny dodaje sie NatCOg do czasu uzyskania zasadowego odczynu miesza¬ lo 15 io 25 90 35 40 45 50 55 60 9 miny. Osad odsacza sie na lejku ssawkowym i kry¬ stalizuje sie z 40 ml etanolu. Otrzymany zwiazek tytulowy ma temperature topnienia 163—164°C.W 16 ml absolutnego etanolu podczas ogrzewa¬ nia rozpuszcza siie 3,5 mmola (1,0 g) tytulowego zwiazku i dodaije sie rówmomolowa ilosc 2N roz¬ tworu alkoholowego kwasu chlorowodorowego. Po ochlodzeniu do temjeratury pokojowej dodaje sie eter do czasu wykrystalizowania osadu. Otrzy¬ many w ten sposób cnlotrówodorek l-[2HN-amino- kanbonyloaimino)etylo] - 4n(3-dhlorofenylo)p(iiperazy- ny ma temperature topnienia 186—187°C.W 13 mil absolutnego etanolu podczas ogrzewa¬ nia rozpuszcza sie 3,5 mmola (1,0 g) tytulowego zwiazku i dodaje sie rówmomolowa ilosc kwasu metanosulfonowego rozpuszconego w 1 ml abso¬ lutnego etanolu. Po ochlodzeniu dodaje sie 5 ml eteru i po pozostawieniu na noc w temperaturze pokojowej odsacza sie na lejku ssawkowym wytra¬ cone krysztaly, które przemywa sie i suszy. Otrzy¬ mamy w ten sposólb metanosulfonian 1-iP-tn-ami- nokarbonyloaminojetylo] - 4-(3-dh?l6rofenyloplLpera- zymy ma temperature topnienia 106,5^167°C.W 15 mU absolutnego etanolu "podczas ogrzewa¬ nia rozlpuiszcza sie 3,4 mmola (0,96 g) tytulowego zwiazku i dodaje sie 1,7 mmola H*904 (3,22 ml i,059N roztworu H*S04 w wodzie). Rozpusczzalniki oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem przy temperaturze lazni 50°C. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanol/eter. Otrzymany w ten sposób siarczan l-{2-N-aminokarbonyloammoety- io]-4-(3-chlorofenylo)piperazyny ma temperature topnienia 176—177°t Przyklad IV. ln[2-i(N-amtinokarbonyloa'mino) etylo]-4^(3-tr6jfluOrometylofenyilo)piperazyna.Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 143—145°C otrzymuje sie z l-(2-aminoetylo)-4-(3- -trójfluorometylofanylojfpiiperazyny w sposób opi¬ sany w przykladzie III.W 3 ml absolutnego etanolu podczas ogrzewa¬ nia rozpuszcza sie 3,1 mmola (1,0 g) tytulowego zwiazku i dodaje sie równomierna ilosc 2N roz¬ tworu alkoholowego kwasu chlorowodorowego. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie eter do czasu wykrystalizowania osadu. Otrzyma¬ ny w ten sposób chlorowodorek l-i[l-(N-am!inokar- bonyloamimo)etylo] - 4-(3HtróJfluor!ometylofenylopi- perazymy ma temperature topnienia 202—203°C.W absolutnym etanolu podczas ogrzewania roz¬ puszcza sie 3,1 mmola (1,0 g) tytulowego zwiazku i dodaje sie równomolowa ilosc kwasu siarkowego.Po ochlodzeniu dodaje sie 5 ml eteru, po czym sól krystalizuje. Otrzymany w ten sposób pólsiar- czan l-{2-(N-aminokarbonyloamino)etylo]-4-(3-trój- fluorometylofenylo)piperazyny ma temperature top¬ nienia 150—151°C.W identyczny sposób tytulowy zwiazek prze¬ ksztalca sie dzialaniem kwasu metanosulfonowego w mesylan l-{2-(U-aminokarbonyloamino)etylo]-4- -(3-trójfluorometylofenylo)piperazyny o temperatu¬ rze topnienia 183,5—184°C.Przyklad V. 1-[2-(N-aminokarbonylo-N-ety- lo)aminoetyloj-4-(3 - trójfluorometylofenylo)pipera- zyna.Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 136— 10 —137°C otrzymuje sie z l^[2-(N-etyloamino)etylo]- -4-(3-trójfluorometylofenylo)piperazyny w sposób opisany w przykladzie III.Przyklad VI. H2-(N^acetyloamino)etylo]-4^ 5 -(3-trójfluorometylofenylo)piperazyna.W 30 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 20 mmoli (5,2 g) l-(2-aminoetylo)-4-(3-trójflu- orometyloefnylo)piperazyny i dodaje sie do mie¬ szaniny 37,5 mmola (3,8 g) bezwodnika kwasu octo- 10 wego, po czym calosc oogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine odparowuje sie nastepnie do sucha pod obnizonym cisnieniem i do pozstalosci dodaje sie nasycony roztwór weglanu sodu w wodzie. Roztwór poddaje 15 sie 2-krotnej ekstrakcji 100 ml chlorku metylenu.Po wysuszeniu KtCOs chlorek metylenu oddestylo¬ wuje sie a pozostalosc krystalizuje sie z mieszani¬ ny toluen/eter naftowy. Otrzymany w ten sposób tytulowy zwiazek ma temperature topnienia 85— 20 -87°C.Tytulowy zwiazek przeksztalca sie dzialaniem kwasu metanosulfonowego w mesylan l-.[2-(N-ace- tyloamino)etylo]-4-(3 - trójfluorometylofenylo)pipe- razyny o temperaturze topnienia 171,5—173,5°C. 25 W 5 ml absolutnego etanolu podczas ogrzewania rozpuszcza sie 3,2 mmola (1,0 g) tytulowego zwiazku i dodaje sie 3,2 mmola (370 mg) kwasu maleino¬ wego a nastepnie 15 ml eteru. Po ochlodzeniu kry¬ stalizuje sól. Otrzymany w ten sposób malenian ^ ln[2-(N-acetyloamino)etylol-4-(3 - trójfluorometylo- fenylo)piperazyny (1:1) ma temperature topnienia 113—115°C.Tytluowy zwiazek przeksztalca sie dzialaniem chlorowodorowego w chlorowodorek l^[2-(N-acety- ^ loamino)etylo]-4-(3 *. trójfluorometylofenylo)pipera- zyny o temperaturze topnienia 197—199°C.Przyklad VII. li[2- lo]-4-(3-trójfluorometylofenylo)piperazyna.W 30 ml chlorku metylenu rozpuszcza sie 15 mmoli (4,5 g) H2-(N-etyloarmno)etylo]-4-(trójfluo- rometylo)piperazyny i do roztworu dodaje sie krop¬ lami roztwór 15 mmoli (1,2 g) chlorku acetylu w r 10 ml chlorku metylenu, zachowujac temperature reakcji na poziomie nie tprzekraczajacym 40°C Calosc miesza sie w temeraturze pokojowej 30 mi- 45 nut a nastepnie odparowuje sie dp sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje sie tytulowy zwiezek o temperaturze topnienia 179—181°C. * Przyklad VIII. l-*[2-(N-formyloamino)etylo]- 50 -4-(3-chlorofenylo)piperazyna.W temperaturze 50—60°C ogrzewa sie 2 godziny 62 mmole (6,3 g) bezwodnika kwasu octowego i 67 mmoli (3,0 g) kwasu mrówkowego a nastepnie dodaje sie do calosci kroplami roztwór 21 mmoli 55 l-(2-aminoetylo(-4-(3-chlorofenylo)piperazyny w 15 ml absolutnego czterowodorofuranu, z taka szyb¬ koscia, zeby temperatura mieszaniny nie przekro¬ czyla 45°C. Po calonocnym mieszaniu w tempera¬ turze pokojowej rozpuszczalniki usuwa sie w tem- 60 peraturze 40°C i do pozostalosci * dodaje sie 16 ml wody i taka ilosc wodoroweglanu sodu, która za¬ pewni zobojetnienie roztworu. Calosc poddaje sie dwukrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu. Wycia¬ gi przemywa sie woda i suszy weglanem potasu, 65 po czym rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym124 l«t u i* cisnie^ien*, Pozostak^c gczysseza sie efrrorn$tngxa-«. licznie na zelu toze^jcflakowymi, stosujac jgtko. elu^ ent mieszanine etanol — 25tyo ainoniak (95: 5). Ro#- pus^ca^ailci- usuwa* *te jw?d obnizonym; cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny e%aa?/etr naftowy, W ten, sposób otrzymuje sie tytylgwy zwiazek o temperaturze topniensa 6$*5^i$0C^ Przyklad IX. l^JS^N-formyloamino-etylo-t- T^^d^toolenyloipiperazyna, W 20 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza, sie 1&,7 moli (4,0. g l-t2-amiAoetyloH-(3-chlorofeny- k)$iperazyny i calosc miesza sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej,; pa czyn podaje sie kolejno- 50 ml wody i 50 ml chlorku metylenu. Warstwy oddzielaja sie i warstwe wodna poddaje; sie P*** uownie ekstrakcji chlorkiem metylenu. Polaczone warstwy organiczne przemywa sie woda i suszy.Rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnie¬ niem a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym, stosujac jako elueat mieszanine chlorek metylenu/metanol (95: 5. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny ester/eter naftowy. W ten spo¬ sób otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperatu¬ rze topnienia 66,5^6&°C.Przyklad X. M2-(N-acetyloamino)etylo}-4-(3- -chlorafenyla)piperazyna.Laczy sie podczas mieszania w temperaturze 6©-^ 7©°G w ciagu 23 godzin 45 moli $y7 g) l-(3rchloro- fenylojpiperazyny, 45 mmoli (5,4 g N^acetylo~2^ aminy i 45 mmoli (6,2 ml) trójetyloaminy. Nastep¬ nie dodaje sie 50 ml 2N roztworu KOH i 100 ml chlorku metylenu. Warstwy oddzielaja sie i war¬ stwe wodna poddaje sie ekstrakcji chlorkiem me^ tyleuu. Potoczone warstwy chlorku metylenu prze¬ mywa sie 1S heI wody i sraszy KsCG*. Rozpuszczali nik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem a. pozo¬ stalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine CHiCl/rnetanoI ($3: 5). Pa usunieciu rozpuszczalni¬ ków otrzymana zasade krystalizuje sie, z miesza¬ niny octan etylu/eter naftowy i otrzymuje sie ty-r tulowy zwiazek o temperaturze topnienia 96,5— 97,5°C.Tytulowy zwiazek przeksztalca sie dzialaniem kwasu chlorowodorowego w chlorowodorek 1J[2- -(N-raeetylloamino)etyloI-4-<3-chlorofenylopipera- zyny i temperaturze topnienia 173—175°C w spo¬ sób opisany w przykladzie IV.Tytulowy zwiazek przeksztalca sie dzialaniem metanosulfonowego w mesylan I-tf2-(N-acetyl0ami- no)etyIo]-4-(3-chlorofenylo)piperazyny o tempera¬ turze topnienia 171—173°C w sposób opisany w przykladzie IV.Tytulowy zwiazek przeksztalca sie dzialaniem kwasu siarkowego w siarczan ln[2-(N-acetyloami- no)etylo]-4-(3-chloroienylo)piperazyny (1:1) o tem¬ peraturze topnienia 121,5—124aC.Przyklad XI, 1-.[2-(N-ace.tyloarnino)ety1q1-4- -(3-trójfluorometylofenylo)picicrazyna.Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 85^-87°C otrzymuje sie z l-^-trójfluorornetylote- nylq)piperazyny w sposób opisany w przykladzie X. Otrzymany zwiazek przeksztalca sie w sposób, opisany w przykladzie IV w siarczan ;-[2-(N-ace- tyloaminotetylol-4r<3-tyó4fluorometylofeny^pipera¬ zyny (1:13 o temperaturze topnienia U9,£—U1,5°C* Przyklad XII. Chlorowodorek l^^-(N-acetjy- lo^N-m#tyl9axnino)etylQj^(3-trójflu©^ * lopiperazyny (1 : *).Tytuiowy zwiazek w postaci zasady otrzymuja siej w postaci zywicy z l-Ca^trójlluorometylofenylo) piperazyny i N-acetylo-N^metylo^-chlwometyloa^ miny w spo,spb opisany w przykladzie X. jg Otrzymana zasade przeksztalca sie dzialaniem kwasu chlorowedorcwegp w tytulowy zwiazek a temperaturze topnienia 182—184°C w sposób opi^ sany w przykladzie IV.Otrzymana zasade przeksztalca sie dzialaniem i£ kwasM metanosulfonowego w mesylan l^[2-(N-ace- tylo-N-metyloamino)etylo]-4-(3-trójiluQronoetylo4e' nylo)piperazyny (1:1) o temperaturze topnienia 123—124°C w sposób opisany w przykladzie IV.Otrzymana zasade przeksztalca sie dzialaniem, ^ kwasu maleinowego w maleinian: l-[2-(N-acetylo- -N-metyloamino)etylpi-4-(3-trójfiuorQmetylofeny- lo)piperazyny (1 :1) o temperaturze topnienia 123— 124° w sposób opisany w przykladzie IV.Przyklad XIII. H[2-(N-acetyloamino)etylo]-4- ^ -(3-fluorofenylo)piperazyna.Tytulowy zwiazek o temperaturze, topnienia 975—99°C otrzymuje sie z l-(3^Iuorofenylo)pipe- razyny w sposób opisany w przykladzie XA Przyklad XIV. l-[2-(N-acetyloamino)etylol-4- -4-(3-bromomenyIopiperazyna.Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 97—98,5°C otrzymuje sie z l-(3-bromofenylo)pipe- razyny w sposób opisany w przykladzie X.Przyklad XV- Wodzian dwuchlorowodorku 33 l-i[2-(N-acetylp-N-metyloamino)etylo]r4-(a-chloro fenylo)piperazyny.Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 186—191°C otrzymuje sie z l-(31chlorofeny!o)pipe- razyny i N-acetylo-N-metyIo-2-chloroetyloaminy w sposób opisany w przykladzie X.Przeklad XVI. l-i[2-(N-arninokarbonyloami- no)etyloI-4-(3-chlorofenylo)piperazyna. 20 mmoli (4,8 g) l-(2-aminoetyIo)-4-(3-chlorofe- nylo)piperazyny miesza sie z 20 mmolami (1,2, g) mocznika i mieszanine ogrzewa sie w temperalurze 140°C w ciagu 1 godziny, przy czym ulatnia sie gazowy amoniak. Mieszanine krystalizuje sie z, eta¬ nolu i otrzymuje sie tytulowi zwiazek o tempe¬ raturze topnienia 163—164aC.P rz y k l a d XVII. Chlorowodorek l-{3-(N-ace- tylo-N-metyloamino)etylo]-4-(3 — trójfluorometyJo¬ tyIofenylo)piperazyny (1:1).W 30 ml dwurAetyloformamidu rozpuszc-za sie 5 mmoli wodorku sodu (0^4 g 55W% zawiesiny w 5* oleju) i dodaje sie 5 mmoli (1,6, g) l-^2-(N-racetylo- amino)etylo]-4-(3 - trójfluorometyloefnylojpiperazy- ny. Calo4c miesza sie w temperaturze 7&°C 1 go¬ dzine. Po ochlodzeniu dodaje sie 6,6 mmola (Q,92 g) jodku metylu i calosc miesza sie w temperaturze m 4a°C Z godziny. Nastepnie mieszanine cbohl?* sie do temperatury pokopowej i rozciencza sie^ \Q$ ml wody. Przeprowadza sie 2-rkrotna ekstrackeje 150 ml chlorku metylenu. Wyciag w chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie 25 ml wody, suszy K^CO* g5 i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonymta 126161 14 cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako elu- ent CHiCIi/metanol (7:3). Po odparowaniu roz¬ puszczalników otrzymuje si^ tytulowy zwiazek ja¬ ko zasade zywicy. Zasade przeksztalca sia w zwy¬ kly sposób dzialaniem kwasu chlorowodorowego w tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 182—164°C.Przyklad XVIII. H2-(N-acetyloamino)etylo]- -4-(3-trójfluorometylofenylo)piperazyna.Do zawiesiny 40 mmoli NaH (1,9 g 55*/© zawie¬ siny w oleju) w 100 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie 40 mmoli (2,8 g) acetamidu. Calosc mie¬ sza sie 1 godzine i ogrzewa do temperatury 60°C a nastepnie chlodzi sie do tmperatury pokojowej i dodaje sie roztwór 46 mmoli (13,6 g) l-(2-chloro- etylo)-4-(3-trójfluorometylofenylo)piperazyny w 15 ml dwumetyloformamidu.Calosc miesza sie 2 godziny i ogrzewa w tem¬ peraturze 40°C a nastepnie chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej i rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Do poozstalosci dodaje sie wode i chlorek metylenu. Po oddzieleniu warstwe organiczna suszy sie K^COj i rozpuszczalnik od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent CHjCIt/metanol (95 : 5). Po dparowaniu rozpuszczalników otrzyma¬ na zasade krystalizuje sie z mieszaniny octan ety¬ lu/eter naftowy i otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 85—87°C.Przyklad XIX. l-[2-(N-acetyloamino)etylo]- -4-(3-chlorofenylo)piperazyna.W 5 ml 6N roztworu HC1 rozpuszcza sie 3,8 mimola (1,0 g) l-![2H(N-acetyloami,no)etylo]-4^(3-ami- nofenylo)piperazyny, mieszanine te chlodzi sie na¬ stepnie do temperatury 0°C i dwuasuje w tej temperaturze roztworem 4 mmoli (0,28 g) Na'NC2 w 2 ml wody. Po odstawieniu na 20 minut w tem¬ peraturze 0°C roztwór dodaje sie do zawiesiny 4 mmoli (0,4 g) chlorku mi edziawego i katali¬ tycznej ilosci proszku miedziawego w 5 ml wody o temperaturze 70°C. Calosc chlodzi sie dio tem¬ peratury pokojowej dodaje sie 5 ml stezonego HC1. Zawiesine miesza sie nastepnie 2 godziny i po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie 5 ml 50°/o roztworu wodorotlenku sodu. Nastejpnie przeprowadza sie 3-kiro'tna ekstrakcje chlorkiem metylenu i wyciag przemywa sie woda. Rozpusz¬ czalnik odipaTOwuje sie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent CH^CW /metanol (95 :5). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymana zasade krystalizuje sie z mieszaniny octan etylu/eter nafltowy i otrzymuje sie tytulo¬ wy zwiazek o temperaturze topnienia 96,5—97,5°C.P r ,z y k l a d XX. lH[2-CN-acetyloamino)etylo]-4- -(3-trójfiluoro.meitylofenylopLperazyna.W 120 ml bezwodnika kwasu octowego rozpusz¬ cza sie 100 mmoli (25,7 g) l-f(-cyjanometylo)-4-(3- -trójifluorometylofenylo)pd|perazyny i do otrzyima- inego iroztworu dodaje sie 3 g niklu Raneya, prze¬ mytego uprzednio absolutnym etanolem, a nastep¬ nie bezwodnik kwasu octowego. Uwodornienie ga¬ zowym H* prowadzi sie w tempraturze pokojo- jowej podczas wstrzasania, pod cisnieniewi 3,92 « • 102 kPa, Po 1 godzinie oblicza sie. ilosc podhloni^ tag.0 gazowego Hf i reakcje przerywa sie.Katalizator usuwa sie przez odsaczenie a bez- ' wodnik kwasu octowego odjpaTOiWule Sie pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc- oczyszcza $ie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako element chlorek metylenu/metanol (95:5). Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje 10 sie z mieszaniny toluen/eter etylowy i otrzymuje sie tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 85—87°C.Przyklad XXI. Dwuchlcrówódorek HZh(N- -metoksykanbonyloamino)etylo] - 4 - (3-chlorofeiny-* w lopiperazyny.Do roztworu 15 mmoli (3,6 g) M2-animOetyio- -4-(3^chlorofenylo)plperazyny w 40 ml CHaCli do¬ daje sie w ciagu 10 minut 20 mmoli (1,8 g) chloro- mrówczanu metylu. Po mieszaniu calosci w ciagu 10 1 godziny przemywa sie ja 2-fcrotnie 25, ml 5*/o roztworu NaHCÓi. Warstwe organiczna suszy sie KtCOs i steza do sucha. Otrzymana'zasade zadaje sie 2 równowaznikami HC1 w suchym etanolu. Po dodaniu 100 ml eteru wytraca sie tytulowy zwia- 15 zek, który odsacza sie na lejku ssafWkowym. Po wysuszeniu otrzymany zwiazek ma teperature . topnienia 146,5—148°C.Przyklad XXII. Chlorowodorek l^P^^meM toksykatiboinyloamino)etylo] - 4 - {3-trójfluorómety- 30 lofenylo)piiperazyny.Do roztworu 0,1 mmola (27,3 g) l-)2-ami'noetylo)- -4-(3-trójfiuoirometylofenylo)(piperazyny w 400 ml CHiCli dodaje sie w ciagu 45 minut, mieszajac, roztwór 0,12 mmola (11,3 g) chlioromtówczainu me- 35 tylu w 60 m^ CH*Clf. Calosc miesza sie w ciagu dalszej 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odstaniu w ciagu nocy wytracony osad oddziela sie na lejku ssawkowym. Po krystalizacji ze 100 m!l suchego etanolu otrzymuje sie tytulowy zwia¬ zek o temperaturze topnienia 153—I55°C.Przyklad XXIII. Chlorowodorek li[2n(N-tio- acetyloamino)etylo] - 4 - (3-trójfluorometylofenylo) piperazyny.Dla zawiesiny 10 mmoli (3,15 g) ln[2-(N-acetylo- amiino)etylo] - 4 - (3-trójfluorometylofenylopiipera- zyny i 10 mmoli (2,22 g) PiS5 w 30 mil CH*Clt dodaje sie kroplami, podczas mieszania w tempe¬ raturze pokojowej, 40 mmoli (5,12 g) trójetyloami- ny. Po 24 godzinach mieszaniny przemywa sie woda a nastepnie oddziela sie warsitwe organiczna i suszy sie ja KsfCOj. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent octan etylu. Po odparowaniu roapusz- 5 czalnika otrzymana zasade zadaje sie równorzed¬ na iloscia HC1 w etanolu. Otrzymany chlorowodo¬ rek krystalizowany z mieszaniny iprzez dodanie eteru ma temperature topnienia 140—142°C.Przyklad XXIV. l-|[2^(N-al'lofanoiloamimo)ety- 60 i0]_4j(3-trójfluorometylofenylo)ipiiperazyina.Roztwór 33,7 mmola (9,22 g) l-(£-aminoetylo)- -4-(3-ftrójfluorometlofenylo)(piperazyny i 33,7 mmo¬ la (5 g) nitrobiuretu w 125 ml wody ogrzewa sie powoli do osiagniecia temperatury pokojowej. Po 65 uplywie 1 godziny w tej temperaturze i 48 godzi-126161 15 16 nadh w temperaturze .pokojowej odsacza sie aa lejku ssawkowym wytracony osad, który suszy sie i krystalizuje z 30 ml acetonitrylu i 25 ml octanu etylu. Otrzymany tytulowy zwiazek ma tempe¬ rature topnienia 149—149,5°C.Przyklad XXV. H[2-i(N-allofanoiloamino)ety- lo]-4-i(3-chlorornetylofenylo)pipeirazyna.Tytulowy zwiazek otrzymuje sie identycznie stosujac jako zwiazek wyjsciowy l^-aminoetylo)- -4-(3-c!hlorofenylo)p!ijperazyne. Produkt ma tempe¬ rature topnienia 163—ia4°C.Przyklad XXVI. 1-tlenek H2^(N-acetylo- amino)etylo] - 4 - (3-trójfluoromeitylofenylo)pipera- zyny: Do roztworu 9,59 mmola (3,02 g) l-i[2-(N-acetylo- amiho)etylo] - 4(3-trójfluorometylofenylo)piperazy- ny w 40 ml CHaCli dodaje sie kroplaimi roztwór 9,6 mmola kjwasu 3^hloronadibenzoesowego w 15 ml CH^Clt. Po uplywie 2 godzin po dodaniu roz¬ tworu kwasu, mieszanine przemywa sie dwukrot¬ nie 10 ml 2N roztworem NaOH i 10 ml HiO.Warstwe organiczna suszy sie KjCOf i po odjpa- rowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji pozostalo¬ sci otrzymuje sie czysty zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 167,5—169°C.Przyklad XXVII. l- bonyloamino)etylo] - 4 - (3-trójfluorometylofenylo)- f©nylo)piperazyny.Tytulowy zwiazek otrzymuje sie identycznie przeksztalcajac l-^^-arninokarbonyloarninoJety- lo]-4--(3-trójifluoromeitylofenylopiperaizyne w odpo¬ wiadajacy jej 1-tlenek. Produkt ma temperature 5 topnienia 192,5—193,5°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe¬ nylopiperazyny o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, grupe metoksylo- wa, grupe etoksylofwa, gTupe aminowa lub ureido4 wa, Rf oznacza aitom wodoru lub grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, R$ oznacza atom chlorowca luib grupe trójifluorometylowa, T oznacza atom tlenu lub siarki a m jest licztoa 0 lulb 1, i ich soli, znamienny tym, ze zwiajzek o wzorze 5 w którym Rt i R| maja wyzej nadane znaczenie poddaje sie reakcji z estrem lub emidem kwasu mrówkowe¬ go luib octowego, z cyjanianem metalu alkaliczne¬ go, mocznikiem lub nitrobiuretem, z halogenkiem kwasu octowego, bezwodnikiem octowym, bez¬ wodnikiem mrówkowym i octowym lub z halogen¬ kiem metoksy- lub etoksykarboriylu albo z kwa¬ sem mrówkowym lulb octowym alfoo zwiazkiem o wzorze R" NCS, w którym R" ozancza grupe latwo usuwalna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, w kitórym m oznacza 1, utlenia sie odpowiedni zwiazek o wzorze 3, w którym -m oznacza liczbe 0. 15 20 25126161 N N—Y-NH-Z R, T |} ii ^h[}j-(CH2)p-N-C-R, R. (0) ITi WZÓR 1 WZÓR k O { y- N N-fCH ) -NH-C-R* \=/ n—' 2n R R* p- N N—CH0-CH0-NH R.WZÓR 2 WZÓR 5 R, o- R0 T /-a I2 II N N-CH -CH -N-C-R ^\ 2 2 1 (0) m P- Ro N NH WZÓR 3 WZÓR 6 R„ O I2 II X -CH-CH2~N-C-R1 WZÓR 7 ( V N^Jn - CH - CH -X / R^ WZÓR 8 R0 O I2 II HN—C —R WZÓR 9<0-rTjj-CH2- cn 111161 .'/ \V N N R0 0 I2 II CH -CH-N-C-R 2 2 1 WZÓR 10 WZÓR 13 ^ WZÓR 11 CH^ CH/}~ CL R3 CH2-CH2-CL R0 O ^ I2 II HN N-CH-CH -N-C-R ^^2 2 1 WZÓR 14 R2 O NH-CH - CH-N-C-R 2 2 2 1 WZÓR 12 WZÓR 15 €NH2 R 3 WZÓR 16 CL- CL ¦CH?- -CH2 CH -CH2 CH2 CH2- "2 ¦N- 0 II ¦c- "R1 WZÓR 17 WZGraf. Z-d 2 — 690/84 — 80 + 16 Cena 100 zl PL