AT337157B - Verfahren zur herstellung von neuen n-cycloalkylbenzylaminen und ihren physiologisch vertraglichen saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N-Cycloa1kylbenzylaminen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R1   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 eine gegebenenfalls alkylsubstituierte ein- oder mehrkernige Cycloalkylgruppe mit insgesamt 7 bis
12 Kohlenstoffatomen, ausgenommen die   Bicyclo[2, 2, 1]heptyl-2-Gruppe,     R   Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und
R5 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Halogen oder gemeinsam mit R4 Methylen- dioxy, Äthylendioxy bedeuten, und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin Ri bis   R5   die erwähnte Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls in ein erhaltenes sek. Amin eine Gruppe Ri einführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Carbonsäureamide der allgemeinen Formel   (in),   die nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden, zu den neuen Verfahrenserzeugnissen reduziert. Die Reduktion erfolgt in bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden, wobei mit besonderem Vorteil die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid geeignet ist. Die Reduktion der Carbonsäureamide mittels Lithiumaluminiumhydrid wird nach bekannten Methoden zweckmässig in Gegenwart indifferenter organischer Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.

   Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, dass man das Amid zu der Lithiumaluminiumhydrid-Suspension in einem der erwähnten Lösungsmittel zugibt, das Reaktionsgemisch anschliessend einige Zeit unter   Rückfluss   sieden lässt, dann vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen   aufarbeitet.   



   Die Reduktion der beschriebenen Carbonamide zu den Aminen ist ferner auch elektrolytisch durchführbar. 



   Erhaltene Amine können in bekannter Weise (s. z. B. Houben-Weyl, Bd. XI/1) durch Verwendung der üblichen Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenide, Alkylsulfate,   Alkyltosylate   oder Alkylammoniumverbindungen N-alkyliert werden. Eine weitere vorteilhafte Verfahrensweise besteht darin, die Amine reduktiv zu alkylieren oder unter den Bedingungen der   Leuckart-WalIach-Reaktion   umzusetzen. 



   Die reduktive Alkylierung wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einem Wasserstoffdruck von 20 bis 150 atm und einer Temperatur von 40 bis 1500C durchgeführt. Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Raney-Nickel oder Platinmetalle. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze   übergeführt werden. Als   anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. 



   Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxäthansulfonsäure und 

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 Äthylendiamintetraessigsäure. 



   Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus. 



   In einigen Patentschriften wird über eine diuretische und saluretische Wirkung von Benzylaminen be- richtet (vgl. z. B. USA-Patentschrift Nr. 3, 080, 365). Bei diesen bekannten Verbindungen handelt es sich einmal um Benzylamine mit phenolischer Hydroxygruppe, wobei der Benzylaminorest frei, N-alkyliert oder N-acyliert sein kann, zum andern um N-acylierte Benzylamine. Es ist daher überraschend, dass die neuen
Verfahrenserzeugnisse mit voluminösen N-Cycloalkylresten sehr gute diuretische und saluretische Eigen- schaften besitzen. 



   Die Untersuchungen an der Ratte hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Eigenschaften ergaben, dass die neuen Verfahrensprodukte sowohl dem als Diuretikum beschriebenen 5-Piperidinomethyl- -eugenol-hydrochlorid (USA-Patentschrift   Nr. 3, 080, 365)   klar überlegen sind als auch im Vergleich mit den Handelspräparaten Hydrochlorthiazid- und Chlorthalidon sehr gute diuretische und salzausscheidende Wirkungen aufweisen. Von besonderem therapeutischem Vorteil ist darüber hinaus ihre geringe Kaliumausscheidung die sich in den erheblich höheren Natrium-Kalium-Quotienten ausdrückt. Sie liegen so günstig, dass man erwarten kann, bei Anwendung dieser Verbindungen in der Therapie ohne zusätzliche Massnahmen (Kaliumsubstitution, Kombination mit kaliumretinierenden Substanzen) auszukommen. 



   Auf Grund ihrer günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen wertvolle Arzneimittel bei der Ödemtherapie und, in Kombination mit andern hypotensiv wirksamen Verbindungen, bei der Dauertherapie der essentiellen Hypertonie. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht. 



   Als therapeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragées und Kapseln in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise als Hydrochloride enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis des Wirkstoffs in diesen Zubereitungen liegt im Bereich zwischen 5 und 500 mg. 



   Beispiel : Eine Lösung von 5, 0 g   3, 4-Dimethoxybenzoesäurecyclooctylamid in 20   ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von   1,     4 g Lithiumaluminiumhydrid   in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft, das Reaktionsgemisch 4 h zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen vorsichtig mit Wasser zersetzt. Der Rückstand wird mit 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, die vereinigten organischen Phasen werden über    Na2S04   getrocknet, das Lösungsmittel vertrieben und das erhaltene Öl mit methanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Einengen erhält man 3, 9 g   N-Cyclooctyl-3, 4-dimethoxybenzylaminhydrochlo-   rid. Schmelzpunkt 161 bis   1630C   (aus Äthanol/Äther).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-Cycloalkylbenzylaminen der allgemeinen Formel EMI2.1 in der Ri Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine gegebenenfalls alkylsubstituierte ein- oder mehrkernige Cycloalkylgruppe mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ausgenommen die Bicyclo[2, 2, 1]heptyl-2-Gruppe, R3 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R5 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Halogen oder gemeinsam mit R4 Methylen- dioxy oder Äthylendioxy bedeuten, und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin R1 bis R5 die erwähnte Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls in ein erhaltenes sek. Amin eine Gruppe R1 einführt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.