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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der Formel I
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worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe;
R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
R4 ein Wasserstoffatom;
Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe;
R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
X die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe;
und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mehl
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in der R1, R2, R3, X und n wie eingangs definiert sind, oder deren Acetal mit einem Amin der Formel III
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in der R4 bis R7 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduktive Aminierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle durchführt.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I, hergestellt nach Patentanspruch 1, in der R4 Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden Niederalkylderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Alkylieren in eine Verbindung der Formel I überführt, in der R4 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der Formel I
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worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe;
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxygruppe;
R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen;
R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe;
R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe;
X die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe; und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Für die bei der Definition der Reste R1, R4 und R5 erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R6 und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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in der R1, R2, R3, X und n wie eingangs definiert sind, oder deren Acetal mit einem Amin der Formel III
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in der R4 bis R7 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgli- ches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die reduktive Aminierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären (das sind etwa 5 bar), in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, und bei Temperaturen zwischen 0 und POO C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, durchgeführt.
Erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht: A = 5 ,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyl- äthyl-methylamino ] -propyl) -phthalimidin-hydro- chlorid; B = 5 ,6-Dimethoxy-2-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyl- äthyl-methylaminoj-propyl)-1 ,2-benzisothiazo- lin- 1,1 -dioxyd-hydrochlorid; C = 5,6-Methylendioxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-methylendioxy)- phenyläthyl-methylaminoj-propyl)-phthalimi- din-hydrochlorid; D = 5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-methylendioxy)- phenyläthyl-methylaminol-propyl)-phthalimi- din-hydrochlorid;
und E = 5,6-Äthylendioxy-2N-(3- [ 2-(3,4-methylendioxy)- phenyläthyl-methylamino ] -propyl)-phthalimidln- hydrochlorid.
1. Wirkung auf die Herzfrequenz an narkotisierten
Meerschweinchen
An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg i.v. gegeben.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz: Substanz Dosis n Prozentuale mg/kg Verminderung i.v. der Herz frequenz A 0,5 3 -23,5
1,0 3 -36,1
2,0 3 -47,2
5,0 3 -51,6
10,0 3 -59,1
20,0 3 -67,2 B 0,5 5 - 9,8
1,0 5 -20,0
2,0 5 -27,4
5,0 5 -37,6
10,0 5 46,9
20,0 5 -53,9
2. Wirkung auf die Herzfrequenz an
Meerschweinchen-Vorhöfen
Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95 % 2 + 5 % Co2) versorgt und konstant bei 30 C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von 10-5 g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz.
In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10-5 g/ml angegeben.
Substanz Frequenzverminderung in ce A -52 C -60 D -51 E -48
3. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharmacol. exp. Therap. 96 [ 1949 ] 99): Substanz LDso A 98 mg/kg i.v.
A 1570 mg/kg p.o.
B 100 mg/kg i.v.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyl- äthylamino ] -propyl-phthalimidin-hydrochlorid
In eine Lösung von 3,2 g (10 mMol) 3-[2-(5,6-Dimethoxy) phthalimidia ] -propionaldehyd-diäthylacetal und 1,8 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamin in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 g Palladium/Kohle (10%mg) bei einer Temperatur von 50 C und 5 Atmosphären (das sind etwa 5 bar) Druck 4 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Durch Fällung mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,9 g (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-209"C.
Beispiel 2 5 ,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyl- äthyl-methylamino-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid
5 g (12,1 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Ausbeute: 3,2 g (57% der Theorie),
Schmelzpunkt: 170-172"C.
Beispiel 3 5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyl- äthyl-n-propylamino ] -propyi)-phthalimidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,5 g (5,5 mMol) 5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyläthyl- amino ] -propyl)-phthalimidin in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml l-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird von der Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure.
Ausbeute: 0,8 g (29 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 120-122 C (Aceton/Methanol).
Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt: 2N-(3- [ 2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylaminoj- propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 146-148 C.
5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl- amino ] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 207-209 C.
5 ,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl- n-propyl-amino ] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 120-122 C (Aceton/Methanol).
5 ,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl- methylamino-äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 149-151 0C.
2N-(3-[2-(3,4- Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino ] propyl)- 3-phenyl-phthalimidin.
RrWert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,4.
3 -Phenyl-5 -chlor-2N- (3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy) -phenyläthyl- methylamino]-propyl)- 1,2-benzisothiazolin-1,1 dioxyd-hydrochlorid .
RrWert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,5.
5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyläthyl- methylamino ] -propyl)- 1 ,2-benzisothiazolin- 1,1- dioxyd-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 196-198 0C (Aceton).
5, 6-Methylendioxy-2N- (3 - [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyläthyl- methylaminoj-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 237-239 C.
5, 6-Äthylendioxy-2N- (3- [ 2-(3,dimethoxy) -phenyläthyl- methylaminÏ ] -propyl) -phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 208-210 C.
5 ,6-Methylendioxy-2N- (3- [ 2- (3 ,4-methylendioxy)-phenyl- äthyl-methylamino ] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 206208 0C.
5 ,6-Äthylendioxy-2N-(3- [ 2-(3,4-methylendioxy)-phenyl- äthyl-methylaminoj-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 180-182 C.
5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl- methylamino ] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 235-237 "C.
5 ,6-Äthylendioxy-2-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenyläthyl- methylamino ] -propyl)- 1 2-benzisothiazolin- 1,1- dioxyd-hydrochlorid.
RrWert (Chloroform/Methanol) = 9/1): 0,6.
3 -Methyl-5 ,6-dimethoxy-2N- (3 - [ 2- (3 ,4-dimethoxy)-phenyl- äthyl-methylamino] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 135-136 C.
5 ,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3 ,4-dimethoxy)-phenylisopropyl- methylaminoj-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 183-185 C.
5,6-Dimethoxy-2N-(3- [ 2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl- methylamino ] -propyl)-phthalimidin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 17(k172 0C.
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PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new substituted arylalkylamines of the formula I.
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wherein
R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the phenyl group;
R2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or the methoxy group;
R3 represents a hydrogen atom or the methoxy group or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;
R4 is a hydrogen atom;
Rs is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R6 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group;
R7 is a lower alkoxy group or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;
X is the carbonyl or sulfonyl group;
and n denotes the number 2 or 3, and of their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a compound of the flour
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in which R1, R2, R3, X and n are as defined in the introduction, or their acetal with an amine of the formula III
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in which R4 to R7 are as defined at the beginning, reacted in the presence of catalytically excited hydrogen and, if desired, converting a compound of the formula I obtained into a physiologically tolerable acid addition salt with an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reductive amination in a solvent and at temperatures between 0 and 100 C, but preferably at temperatures between 20 and 80 C.
3. The method according to claim 2, characterized in that one carries out the reaction with hydrogen in the presence of palladium / carbon.
4. Use of a compound of formula I, prepared according to claim 1, in which R4 is hydrogen, for the preparation of the corresponding lower alkyl derivatives, characterized in that they are converted by alkylation into a compound of formula I in which R4 is a lower alkyl group.
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted arylalkylamines of the formula I.
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wherein
R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the phenyl group;
R2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or the methoxy group;
R3 represents a hydrogen atom or the methoxy group or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;
R4 and R5, which may be the same or different, are hydrogen atoms or lower alkyl groups;
R6 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group;
R7 is a lower alkoxy group or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;
X is the carbonyl or sulfonyl group; and n denotes the number 2 or 3, and of their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids.
For the alkyl radicals mentioned in the definition of the radicals R1, R4 and R5, the importance of
Methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and for the alkoxy radicals mentioned in the definition of radicals R6 and R7 in particular those of the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group.
The compounds of formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in particular a heart rate-lowering effect.
The process according to the invention for their preparation is characterized in that a compound of the formula II
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in which R1, R2, R3, X and n are as defined in the introduction, or their acetal with an amine of the formula III
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in which R4 to R7 are as defined in the introduction, reacted in the presence of catalytically excited hydrogen and, if desired, a lower alkylation of a compound of the formula I obtained, in which R4 represents a hydrogen atom, and / or a compound of the formula I obtained in a physiologically compatible acid addition salt transferred with an inorganic or organic acid.
The reductive amination is carried out with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 5 atmospheres (that's about 5 bar), in a solvent such as methanol, ethanol or dioxane, and at temperatures between 0 and POO C, but preferably at temperatures between 20 and 80 C, carried out.
If a compound of the formula I is obtained in which R4 represents a hydrogen atom, this can be achieved by means of alkylation, for. B. by reaction with an appropriate alkyl halide or dialkyl sulfate, lower alkylated or methylated by reaction with formaldehyde / formic acid.
The compounds of formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts using inorganic or organic acids. Examples of suitable acids have been found to be hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid.
The compounds of formulas II and III used as starting materials can be prepared by processes known per se.
As already mentioned at the beginning, the new compounds of the formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties. In addition to a mild antihypertensive effect, they have a selective lowering of heart rate.
For example, the following compounds were examined for their biological properties: A = 5, 6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3, 4-dimethoxy) phenyl-ethyl-methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride; B = 5, 6-dimethoxy-2- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenyl-ethyl-methylamino-propyl) -1, 2-benzisothiazoline-1,1-dioxide hydrochloride; C = 5,6-methylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethylmethylaminoj-propyl) phthalimidine hydrochloride; D = 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethylmethylaminol-propyl) phthalimidine hydrochloride;
and E = 5,6-ethylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethylmethylamino] propyl) phthalimidln hydrochloride.
1. Effect on the heart rate on anesthetized
Guinea pig
The heart rate of guinea pigs under urethane anesthesia was recorded using an electrocardiogram. The substances to be examined were used in increasing doses between 0.5 and 20 mg / kg IV. given.
The following table shows the changes in the heart rate: substance dose n percentage mg / kg reduction IV the heart rate A 0.5 3 -23.5
1.0 3 -36.1
2.0 3 -47.2
5.0 3 -51.6
10.0 3 -59.1
20.0 3 -67.2 B 0.5 5 - 9.8
1.0 5 -20.0
2.0 5 -27.4
5.0 5 -37.6
10.0 5 46.9
20.0 5 -53.9
2. Effect on heart rate
Guinea pig atria
Isolated spontaneously beating auricles of guinea pigs of both sexes with a body weight of 300 to 400 g were examined in an organ bath in Tyrode solution. The nutrient solution was supplied with carbogen (95% 2 + 5% Co2) and kept constant at 30 ° C. The contractions were recorded isometrically using a strain gauge on a grass polygraph.
The substances to be examined were added to the organ baths, so that final dilutions of 10-5 g / ml were obtained. 5 atria per substance.
The following table shows the percentage reduction in heart rate on average from 5 atria at a substance concentration of 10-5 g / ml.
Substance frequency reduction in ce A -52 C -60 D -51 E -48
3. Acute toxicity
The acute toxicity of the substance to be investigated was determined in mice (observation time: 14 days) after oral or intravenous administration. The LD50 was calculated from the percentage of animals which died within the observation period after various doses (see J. Pharmacol. Exp. Therap. 96 [1949] 99): substance LDso A 98 mg / kg IV.
A 1570 mg / kg p.o.
B 100 mg / kg IV
For pharmaceutical use, the compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts, if appropriate in combination with other active substances, can be incorporated into the customary pharmaceutical preparation forms, such as tablets, dragées, powders, suspensions, solutions or suppositories. The single dose is 20 to 300 mg, preferably 25 to 200 mg.
The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Example 1 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenyl ethylamino] propyl phthalimidine hydrochloride
In a solution of 3.2 g (10 mmol) of 3- [2- (5,6-dimethoxy) phthalimidia] propionaldehyde diethyl acetal and 1.8 g (10 mmol) of 3,4-dimethoxy-phenylethylamine in 100 After adding 0.3 g of palladium / carbon (10% mg) at a temperature of 50 ° C. and 5 atmospheres (that is about 5 bar) pressure, ml of ethanol is introduced for 4 hours. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. Precipitation with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride.
Yield: 1.9 g (42% of theory),
Melting point: 207-209 "C.
Example 2 5, 6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenyl-ethyl-methylamino-propyl) -phthalimidine hydrochloride
5 g (12.1 mol) of the compound obtained according to Example 1 are heated in a mixture of 1.38 g (30 mmol) of formic acid and 1.5 g (20 mmol) of formalin at 100 ° C. for one hour. After cooling, the reaction solution is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and the chloroform phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 45/1), the main fractions are concentrated and the base is precipitated from ethereal hydrochloric acid as hydrochloride.
Yield: 3.2 g (57% of theory),
Melting point: 170-172 "C.
Example 3 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylamino] propyi) phthalimidine hydrochloride
A solution of 2.5 g (5.5 mmol) of 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl) phthalimidine in 100 ml of acetone is subsequently added Add 20 ml of l-bromopropane and 5 g of potassium carbonate under reflux for 6 hours.
After cooling, the solid substance is filtered off and the filtrate is concentrated. It is taken up in ether, the insoluble matter is filtered off again and, after concentration, the hydrochloride is precipitated from ethereal hydrochloric acid.
Yield: 0.8 g (29% of theory),
Melting point: 120-122 C (acetone / methanol).
The following compounds were also prepared analogously to Examples 1 to 3: 2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 146-148 C.
5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 207-209 C.
5, 6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 120-122 C (acetone / methanol).
5, 6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino ethyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 149-151 0C.
2N- (3- [2- (3,4-Dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) -3-phenyl phthalimidine.
Rr value (chloroform / methanol = 19/1): 0.4.
3-phenyl-5-chloro-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) -1,2-benzisothiazoline-1,1-dioxide hydrochloride.
Rr value (chloroform / methanol = 19/1): 0.5.
5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylmethylamino] propyl) -1,2-benzisothiazoline-1,1-dioxide hydrochloride.
Melting point: 196-198 0C (acetone).
5, 6-methylenedioxy-2N- (3 - [2- (3, 4-dimethoxy) phenylethyl methylaminoj propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 237-239 C.
5, 6-ethylenedioxy-2N- (3- [2- (3, dimethoxy) phenylethyl methylamineÏ] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 208-210 C.
5, 6-methylenedioxy-2N- (3- [2- (3, 4-methylenedioxy) phenyl-ethyl-methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 206 208 0C.
5, 6-ethylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenyl-ethyl-methylamino-propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 180-182 C.
5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 235-237 "C.
5, 6-ethylenedioxy-2- (3- [2- (3, 4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) - 1 2-benzisothiazoline-1,1-dioxide hydrochloride.
Rr value (chloroform / methanol) = 9/1): 0.6.
3-Methyl-5, 6-dimethoxy-2N- (3 - [2- (3, 4-dimethoxy) phenyl-ethyl-methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 135-136 C.
5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylisopropylmethylaminoj-propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 183-185 C.
5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.
Melting point: 17 (k172 0C.