CH626608A5

CH626608A5 - Process for the preparation of substituted arylalkylamines

Info

Publication number: CH626608A5
Application number: CH762680A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Eberlein; Eberhard Dr Kutter; Joachim Dr Heider; Volkhard Dr Austel; Rudolf Dr Kadatz; Willi Dr Diederen; Juergen Dr Daemmgen; Walter Dr Kobinger; Christian Dr Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-12-23
Filing date: 1980-10-13
Publication date: 1981-11-30
Also published as: SU615855A3; ES452396A1; DE2558273A1; ES452392A1; CH626607A5; ES452397A1; ES452394A1; CH627165A5; CH627450A5; CH627164A5; ES452393A1; ES452395A1; CH626606A5

Abstract

Compounds of the formula I are prepared by reacting an appropriately substituted 2-cyanobenzyl halide with a compound of the formula III, followed by hydrolysis of the resulting 1-iminophthalimidine. The symbols in the formulae have the meaning stated in Claim 1. When R4 in formula I is hydrogen, a compound with R4 = lower alkyl can be obtained by alkylation. The compounds of the formula I and their acid addition salts have mild blood pressure-lowering and selective heart rate-lowering effects. <IMAGE>

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylalkylamine der Formel I The present invention relates to a process for the preparation of new substituted arylalkylamines of the formula I.

(I), (I),

3 3rd

626 608 626 608

in der in the

Rt ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder die Phenylgruppe; Rt is a hydrogen atom, a lower alkyl group or the phenyl group;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder die Methoxy-gruppe; R2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or the methoxy group;

R3 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe oder zusammen mit R2 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe; R3 represents a hydrogen atom or the methoxy group or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;

R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen; R4 and R5, which may be the same or different, are hydrogen atoms or lower alkyl groups;

R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe; R6 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group;

R7 eine niedere Alkoxygruppe oder zusammen mit R6 die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe; und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. R7 is a lower alkoxy group or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group; and n denotes the number 2 or 3, and of their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids.

Für die bei der Definition der Reste R1; R4 und Rs erwähnten Alkylreste kommen insbesondere die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für die bei der Definition der Reste R6 und R7 erwähnten Alkoxyreste insbesondere die der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Iso-propoxygruppe in Betracht. For the definition of the radicals R1; Alkyl radicals mentioned R4 and Rs are in particular the meaning of the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and for the alkoxy radicals mentioned in the definition of the radicals R6 and R7 in particular that of the methoxy, ethoxy, propoxy or iso-propoxy group .

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine herzfrequenzsenkende Wirkung. The compounds of formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties, in particular a heart rate-lowering effect.

Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der Formel II _ The process according to the invention for its preparation is characterized in that a benzyl halide of the formula II

2 | 2 |

- Hai - shark

£X £ X

R3 R3

(II), (II),

in der Rt bis R3 wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der Formel III in which Rt to R3 are as defined at the beginning and Hai represents a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the formula III

R,. R ,.

H-MCHJ -N-CH-CH 2 2 n j 2 H-MCHJ -N-CH-CH 2 2 n j 2

Re in der R4 bis R7 und n, wie eingangs definiert sind, umsetzt und das so erhaltene 1-Imino-phthalimidin hydrolysiert und ge-wünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, niederalkyliert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Re in which R4 to R7 and n, as defined at the outset, are reacted and the 1-imino-phthalimidine thus obtained is hydrolyzed and, if desired, a lower alkylation of a compound of the formula I in which R4 represents a hydrogen atom and / or a compound obtained of formula I converted into a physiologically acceptable acid addition salt with an inorganic or organic acid.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsuìf-oxyd oder Methylenchlorid, und zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 150 °C, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonats, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, und/oder eines Reaktionsbeschleunigers, wie beispielsweise Kaliumjodid. The reaction is optionally carried out in a solvent, e.g. in acetone, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or methylene chloride, and conveniently at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 50 and 150 ° C, carried out. The presence of an acid binding agent, e.g. an alcoholate, an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, or a tertiary organic base, such as triethylamine or pyridine, and / or a reaction accelerator, such as, for example, potassium iodide.

Die anschliessende Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, in einem wässrigen Medium, wie Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser, und bei Temperaturen zwischen 50 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durchgeführt. The subsequent hydrolysis is expediently carried out in the presence of a base, such as potassium carbonate, or in the presence of an acid, such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, such as ethanol / water or dioxane / water, and at temperatures between 50 ° C. and the boiling point of the solvent used .

5 Erhält man eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalo-genid oder Dialkylsulfat, niederalkyliert oder durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure methyliert werden, io Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als 15 geeignet erwiesen. 5 If a compound of formula I in which R4 represents a hydrogen atom is obtained, this can be obtained by means of alkylation, e.g. by reaction with an appropriate alkyl halide or dialkyl sulfate, lower alkylation or methylation by reaction with formaldehyde / formic acid, io The compounds of formula I obtained can be converted into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids have proven to be hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, tartaric acid or maleic acid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So erhält man beispielsweise ein Benzylhalogenid der Formel II, vorzugsweise durch Halogenierung eines 20 entsprechenden Toluols, z.B. mit N-Bromid-succinimid in Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls unter Zugabe eines Radikalstarters, wie Dibenzoylperoxyd, und/oder unter UV-Be-strahlung. The compounds of formulas II and III used as starting materials can be prepared by processes known per se. For example, a benzyl halide of formula II is obtained, preferably by halogenating a corresponding toluene, e.g. with N-bromide succinimide in carbon tetrachloride, optionally with the addition of a radical initiator, such as dibenzoyl peroxide, and / or under UV radiation.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbin-25 düngen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung. As already mentioned at the beginning, the new Verbin-25 fertilizers of formula I and their acid addition salts have valuable pharmacological properties. In addition to a mild antihypertensive effect, they have a selective lowering of heart rate.

Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre 30 biologischen Eigenschaften untersucht: For example, the following compounds were examined for their 30 biological properties:

A = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)- A = 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) -

phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid; phenylethyl-methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride;

B = 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-35 phenyläthyI-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid; C = 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid; und 40 D = 5,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. B = 5,6-methylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) -35 phenylethyI-methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride; C = 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride; and 40 D = 5,6-ethylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.

1. Wirkung auf die Herzfrequenz an 45 narkotisierten Meerschweinchen 1. Effect on heart rate on 45 anesthetized guinea pigs

An Meerschweinchen in Urethan-Narkose wurde die Herzfrequenz per Elektrokardiogramm registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden in steigenden Dosen zwischen 0,5 und 20 mg/kg i.v. gegeben. The heart rate of guinea pigs under urethane anesthesia was recorded using an electrocardiogram. The substances to be examined were used in increasing doses between 0.5 and 20 mg / kg IV. given.

so Die nachfolgende Tabelle enthält die Veränderungen der Herzfrequenz: The following table shows the changes in heart rate:

Substanz substance

Dosis n Dose n

Prozentuale Percentages

mg/kg mg / kg

Verminderung reduction

55 55

i.v. i.v.

der Herzfrequenz the heart rate

0,5 0.5

3 3rd

-23,5 -23.5

1,0 1.0

3 3rd

-36,1 -36.1

2,0 2.0

3 3rd

-47,2 -47.2

60 A 60 A

5,0 5.0

3 3rd

-51,6 -51.6

10,0 10.0

3 3rd

-59,1 -59.1

20,0 20.0

3 3rd

-67,2 -67.2

65 2. Wirkung auf die Herzfrequenz an 65 2. Effect on heart rate

Meerschweinchen-Vorhöfen Isolierte spontan schlagende Vorhöfe von Meerschweinchen beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von 300 Guinea Pig Atria Isolated spontaneously beating auricles of guinea pigs of both sexes with a body weight of 300

626 608 626 608

bis 400 g wurden in einem Organbad in Tyrode-Lösung untersucht. Die Nährlösung wurde mit Carbogen (95 % 02 + 5 % C02) versorgt und konstant bei 30 °C gehalten. Die Kontraktionen wurden isometrisch mittels eines Dehnungsmessstreifens auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Organbädern zugesetzt, so dass Endverdünnungen von 10~s g/ml entstanden. 5 Vorhöfe pro Substanz. up to 400 g were examined in an organ bath in Tyrode solution. The nutrient solution was supplied with carbogen (95% 02 + 5% CO 2) and kept constant at 30 ° C. The contractions were recorded isometrically using a strain gauge on a grass polygraph. The substances to be examined were added to the organ baths, so that final dilutions of 10 ~ g / ml were obtained. 5 atria per substance.

In der folgenden Tabelle wird die prozentuale Verminderung der Herzfrequenz im Mittel von 5 Vorhöfen bei einer Substanzkonzentration von 10~s g/ml angegeben. The following table shows the percentage reduction in heart rate on average from 5 atria at a substance concentration of 10 ~ s g / ml.

Substanz Frequenzverminderung in % Substance frequency reduction in%

A -52 A -52

B -60 B -60

C -51 C -51

D -48 D -48

3. Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanz wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LDS0 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharma-col. exp. Therap. 96 [1949] 99): 3. Acute toxicity The acute toxicity of the substance to be investigated was determined in mice (observation time: 14 days) after oral or intravenous administration. The LDS0 was calculated from the percentage of animals that died within the observation period after various doses (see J. Pharma-col. Exp. Therap. 96 [1949] 99):

Substanz LDS0 Substance LDS0

A 98 mg/kg i.v. A 98 mg / kg IV

A 1570 mg/kg p.o. A 1570 mg / kg p.o.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 bis 400 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg. For pharmaceutical use, the compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts, if appropriate in combination with other active substances, can be incorporated into the customary pharmaceutical preparation forms, such as tablets, dragées, powders, suspensions, solutions or suppositories. The single dose is 20 to 400 mg, preferably 25 to 200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 example 1

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid a) l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]- 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylmethylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride a) l- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) - ethyl methylamino] -

3-(l-imino-5,6-dimethoxy-phthalimidin-2-yl)-propan 3- (l-imino-5,6-dimethoxy-phthalimidin-2-yl) propane

6,4 g (0,025 Mol) 2-Cyano-4,5-dimethoxy-benzylbromid und 6,3 g (0,025 Mol) l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-me-thylamino]-3-amino-propan werden 6 Stunden in 80 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung im Reaktionsschritt b) weiter verwendet. 6.4 g (0.025 mol) of 2-cyano-4,5-dimethoxy-benzyl bromide and 6.3 g (0.025 mol) of l- [2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethyl-methylamino] - 3-Amino-propane are heated under reflux in 80 ml of ethanol for 6 hours. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the crude product is used without further purification in reaction step b).

RrWert: (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,5. Rr value: (chloroform / methanol = 19/1): 0.5.

b) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl b) 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenyl

äthyl-methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid ethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride

5 g l-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-methylamino]-3- 5 g l- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl methylamino] -3-

(l-imino-5,6-dimethoxy-phthalimidin-2-yl)-propanund 11 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 80 ml Wasser 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 19/1). Aus der eingeengten Fraktion erhält man die freie Base, welche aus Aceton mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausgefällt wird. (1-Imino-5,6-dimethoxy-phthalimidin-2-yl) propane and 11 g of potassium carbonate are refluxed in a mixture of 50 ml of ethanol and 80 ml of water for 8 hours. The mixture is concentrated in vacuo and the crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform / methanol = 19/1). The free base is obtained from the concentrated fraction, which is precipitated from acetone with ethereal hydrochloric acid as the hydrochloride.

Ausbeute: 3,1 g (57% der Theorie), Yield: 3.1 g (57% of theory),

Schmelzpunkt: 170-172 °C. Melting point: 170-172 ° C.

Beispiel 2 Example 2

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyI- 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyI-

methylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid 5 g (12,1 Mol) 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimeth-5 oxy)-phenyläthylamino]propyl-phthalimidin-hydrochlorid werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform io extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 45/1), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride 5 g (12.1 mol) of 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimeth-5 oxy) phenylethylamino] propyl phthalimidine hydrochloride in a mixture of 1.38 g (30 mmol) of formic acid and 1.5 g (20 mmol) of formalin heated for one hour to 100 ° C. After cooling, the reaction solution is made alkaline by adding 2N sodium hydroxide solution, with chloroform io extracted and the chloroform phase washed with water, dried and concentrated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (chloroform / methanol = 45/1), the main fractions are concentrated and the base is precipitated from ethereal hydrochloric acid as hydrochloride.

15 Ausbeute: 3,2 g (57 % der Theorie), 15 Yield: 3.2 g (57% of theory),

Schmelzpunkt: 170-172 °C. Melting point: 170-172 ° C.

Beispiel 3 Example 3

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylaminoj-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid 20 Eine Lösung von 2,5 g (5,5 mMol) 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylaminoj-propyl) phthalimidine hydrochloride 20 A solution of 2.5 g (5.5 mmol)

5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino] propyl)-phthalimidin ' in 100 ml Aceton wird nach Zugabe von 20 ml 1-Brompropan und 5 g Kaliumcarbonat 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird von der 25 Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man nimmt in Äther auf, filtriert erneut vom Unlöslichen ab und fällt nach dem Einengen das Hydrochlorid aus ätherischer Salzsäure. Ausbeute: 0,8 g (29% der Theorie), 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl) phthalimidine 'in 100 ml acetone is added under reflux for 6 hours after the addition of 20 ml 1-bromopropane and 5 g potassium carbonate heated. After cooling, the solid substance is filtered off and the filtrate is concentrated. It is taken up in ether, the insoluble matter is filtered off again and, after concentration, the hydrochloride is precipitated from ethereal hydrochloric acid. Yield: 0.8 g (29% of theory),

Schmelzpunkt: 120-122 °C (Aceton/Methanol). 30 Analog den Beispielen 1 bis 3 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt: Melting point: 120-122 ° C (acetone / methanol). 30 The following compounds were also prepared analogously to Examples 1 to 3:

2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]-' propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. 2N- (3- [2- (3,4-Dimethoxy) phenylethyl methylamino] - 'propyl) phthalimidine hydrochloride.

Schmelzpunkt: 146—148 °C. 35 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthylamino]-propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Melting point: 146-148 ° C. 35 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride.

Schmelzpunkt: 207—209 C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-n-propylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. 40 Schmelzpunkt: 120—122 °C (Aceton/Methanol). 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]äthyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 149-151 °C. 2N-(3-[2-(3,4-Dimethoxy)-phenyläthyI-methylamino]-45 propyl)-3-phenyl-phthalimidin. Melting point: 207-209 C. 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl-n-propylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride. 40 Melting point: 120-122 ° C (acetone / methanol). 5,6-Dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] ethyl) phthalimidine hydrochloride. Melting point: 149-151 ° C. 2N- (3- [2- (3,4-Dimethoxy) phenylethyl methylamino] -45 propyl) -3-phenyl phthalimidine.

RrWert (Chloroform/Methanol = 19/1): 0,4. 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 237-239 °C. S05,6-Äthylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 208—210 °C. 5,6-Methylendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)phenyläthyl-methylamino]propyl-phthalimidin-hydrochlorid. 55 Schmelzpunkt: 206-208 °C. 5,6-ÄthyIendioxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 180-182 °C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-methylendioxy)-phenyläthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 235-237 °C. 3-Methyl-5,6-dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenyl-äthyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 135—136 °C. 5,6-Dimethoxy-2N-(3-[2-(3,4-dimethoxy)-phenylisopropyl-methylamino]propyl)-phthalimidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt: 183-185 °C. Rr value (chloroform / methanol = 19/1): 0.4. 5,6-methylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride. Melting point: 237-239 ° C. S05,6-ethylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride. Melting point: 208-210 ° C. 5,6-Methylenedioxy-2N- (3- [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethyl-methylamino] propyl-phthalimidine hydrochloride. 55 Melting point: 206-208 ° C. 5,6-Ethylenedioxy-2N- (3rd - [2- (3,4-methylenedioxy) phenylethylmethylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride, melting point: 180-182 ° C. 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4- methylenedioxy) -phenylethyl-methylamino] propyl) -phthalimidine hydrochloride, melting point: 235-237 ° C. 3-methyl-5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) -phenyl- ethyl methylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride, melting point: 135-136 ° C. 5,6-dimethoxy-2N- (3- [2- (3,4-dimethoxy) phenylisopropylmethylamino] propyl) phthalimidine hydrochloride Melting point: 183-185 ° C.

s s

Claims

626 608

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new substituted arylalkylamines of formula I.

H- (CH2) n -N-CH-CH2 ^ Rc

(I),

in the

Rj represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the phenyl group;

R2 represents a hydrogen atom, a chlorine atom or the methoxy group;

R3 represents a hydrogen atom or the methoxy group or together with R2 the methylenedioxy or ethylenedioxy group;

R4 and Rs, which may be the same or different, are hydrogen atoms or lower alkyl groups;

R6 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group;

R7 is a lower alkoxy group or together with R6 the methylenedioxy or ethylenedioxy group; and n is the number 2 or 3, and their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids,

ic characterized in that a benzyl halide of the formula II

20th

CH - shark

(Ii),

in which Rj to R3 are as defined at the beginning and Hai represents a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the formula III

I.

H, N- (CH) -N-CH-CH 2 2 n | 2nd

<x

(III).

in which R4 to R7 and n, as defined in the introduction, are reacted and the 1-imino-phthalimidine thus obtained is hydrolyzed and, if desired, a compound of the formula I obtained is converted into a physiologically tolerable acid addition salt with an inorganic or organic acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in a solvent and at temperatures between 50 and 150 ° C.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that one carries out the reaction of a compound of formula II with a compound of formula III in the presence of an acid-binding agent and / or a reaction accelerator.

4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that the hydrolysis of 1-imino-phthalimidine in the presence of a base and at temperatures between 50 ° C and the boiling point of the solvent used.

45 carried out solvent.

5. Use of a compound of formula I, prepared according to claim 1, in which R4 is hydrogen, for the preparation of the corresponding lower alkyl derivatives, characterized in that they are alkylated in a compound

50 dung of formula I transferred in which R4 is a lower alkyl group.