DE2413937A1 - Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents

Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number
DE2413937A1
DE2413937A1 DE2413937A DE2413937A DE2413937A1 DE 2413937 A1 DE2413937 A1 DE 2413937A1 DE 2413937 A DE2413937 A DE 2413937A DE 2413937 A DE2413937 A DE 2413937A DE 2413937 A1 DE2413937 A1 DE 2413937A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
methylhexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2413937A
Other languages
English (en)
Inventor
John A Edwards
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syntex USA LLC
Original Assignee
Syntex USA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US00289730A external-priority patent/US3850945A/en
Application filed by Syntex USA LLC filed Critical Syntex USA LLC
Publication of DE2413937A1 publication Critical patent/DE2413937A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DipL-ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl-lng. G. DANNENBERG - Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C0611J
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 38
Case PA-578/Add. I 2413937
SYNTEX (U.S.A.) Inc., 3401 Hi11view Avenue, Palo Alto, California 94304 / U.S.A.
Thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen
[erster Zusatz zu P 22 52 Ο7Ο.3]
Die Erfindung betrifft neue Thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen; sie betrifft insbesondere neue 3-(4— oder 5-substituierte-Thiazol-2-oxy)propanderivate und 4-1- oder 5'-subst ituierte-Thiazo 1-2-oxymethylen-oxazolidinderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie 1-Amino-3-(Z|— oder 5-substituierte-Thiazol-2-oxy)-2-propanol und 1-(substituiertes Amino)- und/oder -4-1- oder -5'-substituierte ThiazQ!derivate davon sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vor- < liegende Erfindung 3-(4— oder 5-substituierte-Thiazol-2-oxy)-1,2-epoxypropanderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen sowie neue 4'- oder '5'-substituierte -Thiazol^'-oxymethylen-oxazolidinderivate und/oder substituierte Oxazolidinderivate davon sowie Verfahren zur
409839/1054 COPY
Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zubereitungen, welche 1-Amino-3-(4- oder -5-substituiertes -thiazol-2-oxy)-2-propanol und Derivate davon und/oder 4-'- oder 5'-substituiertes -Thiazo1-2'-oxymethylen-oxazolidin und Derivate davon enthalten, sowie die Verwendung dieser Zubereitungen für die Behandlung von Säugetieren.
Für die Behandlung von verschiedenen Herzarrhythmien wird derzeit in den USA häufig die Verbindung Propranolol (d.h. 1-(Isopropylamino)-3-(1-methyloxy)-2-propanol) verwendet. Die therapeutische Wirkung dieser Verbindung beruht in erster Linie auf der Blockierung der ß-adrenergischen Herzrezeptorzentren und sie stellt ein generelles ß-adrenergisches Blokkierungsmittel dar, welches die peripheren ß-adrenergischen Rezeptorzentren, z.B. diejenigen in der Lunge, sowie die ß-adrenergischen Rezeptorzentren im Herzen "blockiert. Propranolol ist bei solchen Patienten kontraindiziert, die an Asthma oder einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung leiden, weil nach der Verabreichung an solche Patienten eine Zunahme des Atmungswegwiderstandes und eine Bronchienverengung beobachtet worden ist.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Thiazolderivate starke herzselektive ß-adrenergische Blockierungsmittel darstellen, die sich für die Behandlung oder Linderung von Herzarrythmien eignen und die außerdem gefahrlos bei Patienten verwendet werden können, die unter Asthma oder einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung leiden. Diese Verbindungen eignen sich außerdem für die Behandlung oder Linderung von Anginapectoris und können auch hier gefahrlos an Patienten verabreicht werden, die an Asthma oder einer chronischen Lungenerkrankung leiden.
Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen (Thiazolderivate) können durch die folgenden allge-
409839/1054
meinen Formeln dargestellt werden:
(D
(ID
-CH2-CH-CH2
1 2
worin E und R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringatomen, Niedrigalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Niedrigalkylaryl, Hydroxyniedrigalkyl, (Niedrigalkoxy)niedrigalkyl, Niedrigalkyl-(N-heterocyclus) mit 5 bis 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff bedeutet, und Grutmen der Formel
- (CH0) -<*, 9 oder -- (CH ) -0—(&VcNR1:LR12 z n+l R N—' O
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R und R unabhängig voneinander V<rasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,
i 2
oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff,
409833/1054
Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines dieser Heteroatome Stickstoff ist, bilden,
1 2
oder R und R einen substituierten Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff ist, bilden, der 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Niedrigalkyl und Hydroxy(niedrigalkyl) ausgewählt werden,und
Z ein Substituent an dem Thiazolring entweder in der 4~ oder in der 5-Stellung ist, der aus der Gruppe der Formeln ausgewählt wird
0 0 3 0R3
RTTNO- ; R^CN- ; und RT)Cu- ,
worin einer der Reste R und R ausgewählt wird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis Kohlenstoffatomen, endständig—substituiertes Alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formeln
-(CH0) NR R^ und -(CH0) R , worin η eine ganze Zahl von 1
8 9
bis 4 ist, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen ausge-
10
wählt werden und R Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und v.-orin der andere Rest ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin die Phenylgruppe 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, ÜTiedrigalkyl
4098 3 9/10Si
Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt werden, endständig- .^
substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das •ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, und Gruppen der Formeln
-(CHp) NR8R9 und -(CHp) R10 , worin η eine ganze Zahl von n+1
8 Q
1 bis 4· ist, R und Ry unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen ausgewählt
10
werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
1 2 und worin dann, wenn einer der Reste R. und R die Gruppe
-(CH2)2-0—^QfV-CNR 1R bedeutet, R* und R dann Jeweils
unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin die Phenylgruppe 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt werden, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substituenten aufweist, der aus der Gruppe Hydroxy, Acjrloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, und Gruppen der Formeln . se·
-(CH0) NR R- und -(CH0)R ausgewählt werden, worin η eine
8 9
ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis M- Kohlen-
4Ö98 39/10SA
ΊΟ
stoffatomen ausgewählt werden und E Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R und R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylalkyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden; und
R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn Z R CN- bedeutet, R nicht Wasserstoff sein kann.
Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben genannten Verbindungen der Formeln I und III.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in" der Propanseitenkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und existieren daher in Form von optischen Isomeren. Dementsprechend umfassen die obigen Formeln auch die jeweiligen (+)- und (-)-optischen Isomeren sowie Gemische dieser Isomeren und die einzelnen Isomeren sowie Mischungen davon. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen an der Propankette in der 1-Stellung Substituenten mit asymmetrischen Atomen aufweisen, besitzen die Verbindungen außerdem eine optische Aktivität in bezug auf diese asymmetri-. sehen Atome.
Die hier verwendeten Ausdrücke haben, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachfolgend angegebenen Bedeutungen:
Der Ausdruck "Alkyl" oder "Alkylen" bezieht sich sowohl auf geradkettige (unverzweigte) als auch auf verzweigtkettige Alkylgruppen. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylgrupnen mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt primäre, sekundäre und
409839/1054
tertiäre Alkylgruppen. Typische Beispiele für Niedrigalkyle sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl und dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" "bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und dgl. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf monoäthylenisch ungesättigte aliphatische Gruppen und der Ausdruck "Niedrigalkenyl11 bezieht sich auf solche Alkenylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und in denen die Doppelbindung zwischen zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen liegen kann. Typische Beispiele für Niedrigalkenylgruppen sind Vinyl, Propenyl und dgl. Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf Gruppen der Formel R1O-, worin R1 Alkyl bedeutet, und dementsprechend bezieht sich der Ausdruck "Niedrigalkoxy" auf Gruppen der Formel R1O-, worin R1 Niedrigalkyl bedeutet. Typische Beispiele, für Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, t-Butoxy und dgl. Der Ausdruck "(Niedrigalkoxy)niedrigalkyl" oder, richtiger, "(Niedrigalkoxy)niedrigalkylen" bezieht sich auf Gruppen der Formel -R'-0R", worin R1 Niedrigalkyl en und OR" Niedrigalkoxy bedeuten. Der Ausdruck "Hydroxyniedrigalkyl" oder "Hydroxyniedrigalkylen" bezieht sich auf Gruppen der Formel HOR1-, worin R1 Niedrigalkylen bedeutet. Typische Beispiele für Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkylengruppen sind oc-Hydroxyäthylen, ß-Hydroxypropylen, Hydroxyisopropylen und dgl. Der Ausdruck "endständig-substituiertes Alkyl (oder Alkylen)" bezieht sich auf Alkylengruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bei denen das endständige Kohlenstoffatom, oder im Falle von Gruppen, wie t-Butyl, die mehr als ein endständiges Kohlenstoffatom aufweisen, eines dieser endständigen Kohlenstoffatome durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy und Alkoxy. Typische Beispiele für endständig-substituierte Alkylgruppen sind 2-Hydroxyäthylen, 3--kcetoxypropyl, ß-Methoxyäthylen und dgl. Der Ausdruck "Carboxy" besieht eich auf die Gruppe -COCII. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Jod, Brom,
409839/1QS4
Chlor und Fluor. Der Ausdruck "Acyl" "bezieht sich auf Acylgruppen, die von Carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, ITonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, or-, m-, p-Toluoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Formyl und dgl.
Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
RiOC-, worin IU eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet. Typische Beispiele für Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Undecanoxycarbonyl und dgl. Der Ausdruck "Acyloxy" bezieht sich auf Gruppen, die von Carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, VaIeryloxy, Isovaleryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy, Undecanoyloxy, Lauroyloxy, Benzoyloxy, Phenylacetyloxy, Phenylpropionyloxy, o-, m-, p-Toluoyloxy, ß-Cyclopentylpropionyloxy und dgl.
Unter dem Ausdruck "Aryl" ist eine Gruppe zu verstehen, die einen aromatischen Ring mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen enthält, vorzugsweise die Gruppe Phenyl. Unter dem Ausdruck "Alkylaryl" ist eine substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten und 7 "bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z.B. o-Tolyl, m-Tolyl, p-Isopropylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3»5-Dimethylphenyl und- dgl. Unter dem Ausdruck "Arylalkyl" ist eine durch Phenyl (oder substituiertes Phenyl) substituierte Alkylgruppe, wie z.B. Benzyl, Phenyläthyl, ß-(p-Hydroxyphenyl)äthyl, zu verstehen, worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezieht sich auf Phenylgruppen mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Fiedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt v/erden. Die Substitution kann an einer beliebigen Position an dem Ring er-
409839/105*
folgen und der Phenylring ist vorzugsweise nur monosubstituiert. Beispiele für typische substituierte Pheny!gruppen sind *' p-Hydroxyphenyl, "3,4-Dimethoxyphenyl, p-Fluorphenyl, p-Chlor-
phenyl und die entsprechenden o- und m-Isomeren. *
Der Ausdruck "Alkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel E1HH"-, worin R1 Alkyl bedeutet, und der Ausdruck "Niedrigalkylamino" bezieht sich auf solche Gruppen, in denen R' Niedrigalkyl bedeutet. Der Ausdruck "Dialkylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel RjIRpN-, worin RJj und RA unabhängig voneinander Alkyl bedeuten. Beispiele für typische Niedrigdialkylaminogruppen sind Dimethylamine, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, N-t-Butyl-N-isopropylamino und dgl.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" oder "Carbamoyl" bezieht sich auf eine.Gruppe der Formel
EUNC- . Der Ausdruck "substituiertes Aminocarbonyl (z.B. Alkylaminocarbonyl) oder substituiertes Carbamoyl" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
0
-zn 7.
R^HNC- , worin R^ wie oben definiert ist. Typische Beispiele für Alkylaminocarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppen sind Methylaminocarbonyl oder Methylcarbamoyl, Heptylaminocarbonyl oder Heptylcarbamoyl, n-Nonylaminocarbonyl oder n-Nonylcarbamoyl und dgl. Der Ausdruck "disubstituiertes Aminocarbonyl" oder "disubstituiertes Carbamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
R^S NC-, worin R^ und R wie oben definiert sind. Typische Beispiele für Dialkylaminocarbonyl- oder Dialkylcarbamoylgruppen sind N-Methyl-N-heptylaminocarbonyl oder N-Methyl-N-heptylcarbamoyl., D iheptyl amino carbonyl oder Diheptylcarbamoyl,· N-(n-Npnyl)-iii-(n-octyl)aminocarbonyl oder N-(n-Nonyl)-N-(n- · octyl)aminocarbamoyl und dgl. Der Ausdruck 'Hydroxyalkylaminocarbonyl" oder. "Hydroxyalkylenaminocarbonyl" oder ""Hydroxyalkylcarbamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
409839/1Ö54
TT0
HO-R^-IfC-, worin R^ eine Alkylengruppe mit 2 "bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck "Alkoxyalkylaminocarbonyl" oder "Alkoxyalkylenaminocarbonyl1' oder "Alkoxyalkylcarbamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
TT0
R^O-R^-NC- , worin R^ wie vorstehend definiert ist und R~ Alkyl bedeutet. Der Ausdruck "Acyloxyalkylaminocarbonyl" oder "Acyloxyalkylcarbamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel
T
AcO-R^-ITC- , 7/orin R^ wie oben definiert ist und AcO wie oben definiertes Acyloxy bedeutet.
Der hier verwendete Ausdruck "Formamido" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
"j
EGN- und der hier verwendete Ausdruck "N-substituiertes Formamido (z.B. li-Alkylformamido)" bezieht sich auf Gruppen der Formel
HCN- , worin R^ wie oben definiert ist. Der Ausdruck "substituiertes Amido (z.B. Alkylamido)" oder "substituiertes Carbonylamino (z.B. Alkylcarbonylamino)" oder "Acylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
4-"X i-V r
E CI- , worin R wie oben definiert ist. Der Ausdruck "IT-(substituiert es)-substituiert es Amido" oder "N-(substituiertes)-substituiertes-Carbonylamino" oder "N-substituiertes-Acylamino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
4-"j -S 4-
R CIi-, v/orin Br und R wie oben definiert sind. Typische Beispiele für Gruppen dieser Formel
0R3
RGN- sind N-Heptylacetamido oder N-Heptylacetylamino oder N-Heptylmethylcarbonj'-lamino, N-Methyl-heptylcarbonylamino und dgl.
409839/1054
Der hier verwendete Ausdruck "substituiertes Oxycarbonylamino (z.B. Alkoxycarbonylamino, Phenoxyearbonylamino)'bezieht sich auf eine Gruppe der Formel
-E OGlT-, worin E wie oben definiert ist. Der hier verwendete Ausdruck "^-(substituiertes^substituiertes Oxycarbonylamino
(z.B. K-Alkyl-alkoxycarbonylamino und ΪΓ-Alkylphenoxycarbonyl-■amino) bezieht sich auf Gruppen der Formel
E OCH-, worin Br und E die oben angegebenen Bedeutungen haben. Typische Beispiele für Gruppen der Formel
0p3
E OCiT- sind JU-Methyl-heptoxycarbonylamino, N-Heptyl-t-butoxycarbonylamino und dgl.
Der hier verwendete Ausdruck "H-Heterocyclus" oder "Stickstoffheterocyclus" bezieht sich,sowohl auf gesättigte als auch auf ungesättigte Heterocyclen mit 5 ^is 7 Eingatomen, von denen eines ein Stickstoffatom ist und die gegebenenfalls auch ein zweites heterocyclisches Eingatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten können. Dieser Ausdruck umfaßt auch substituierte N-Heterocyclen mit einem oder zwei
Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl und Halogen ausgewählt werden. Typische Beispiele für Ii-Heteroc^clen sind solche der
Formeln
Ό ■ -O
409839/1054
CH
N N-GH · J ^
T\
und dgl.
Der Ausdruck "N-Heterocyclusalkyl" oder "H-Heterocyclusalkylen" bezieht sich auf eine Wiedrigalkylengruppe mit einem wie oben definierten N-heterocyclischen Substituenten. Solche Gruppen können durch die Formel XR1- dargestellt werden, worin X den N-Heterocyclus und E1 Niedrigalkylen bedeuten.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf die pharmazeutisch verträglichen Wasserstoff anionadditionssalze, welche die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindungen nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele für für die Additionssalze geeignete anorganische Anionen sind Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Carbonat, Kitrat, Hydrocarbonat (Hydrogenearbonat), Sulfat und dgl. Beispiele für geeignete organische Anionen sind Acetat, Benzoat, Lactat, Picrat, Propionat, Butyrat, Valerat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Tosrlat, Ascorbat, Pamoat, Nicotinat, Adipat, Glyccnat und dgl.
4 0 9 8 3 9/1054
Typische Beispiele für Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind in den weiter unten folgenden Beispielen 4-bis 7, 9, 11, 12 und 15 bis 18 beschrieben. Bevorzugte Substituenten R und R sind solche, bei denen einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und der andere Rest aus der Gruppe Isopropyl,. sec.-Butyl-, t-Butyl, Cyclopropyl, Gyclopentyl, a-Phenyläthyl, ß-Hydroxyäthyl, a-Phenylpropyl, ß_(5,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, ß-(4~Hydroxyphenyl)äthyl, a-Methyl-ß-(4~hydroxyphenyl)äthyl, J--(4-Hydroxyphenyl)propyl, α-Methyl- γ- (^--hydroxyphenyl )propyl, oc-Methyl-f-phenylpropyl und ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthyl ausgewählt wird. Bevorzugte Substituenten R5 und R4 der Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R^ Wasserstoff bedeutet und R aus der Gruppe 3' -Methylhexyl, 4-'-Äthylhexyl, 3 · -Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Gycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, j^-Cyclopentylpropyl, 4'-Gyclopentylbutyl, ^-Cyclohexylpropyl, ß-Methoxyäthyl und y-Dimethylaminopropyl ausgev/ählt wird und insbesondere 5'-Methylhexyl und A-'-Methylhexyl bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind folgende:
l-t-Butylamino-3-(5-3·-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopröpylamino-3-(5-3·-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [3- (4-Aminocarbonylphenoxy) - äthylamino]-3- (5,-3' methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4l-methylhexylaminocarbonyl- *
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[3-(4-Aminocarbonylphonoxy)-äthylamino]-3-(5 ,4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propaaol;
l-t-Butylamino-3-(5,5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; 409839/105 4
l-Isopropylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonvlthiazol-2-oxy)-2-propanol; " 2413937
1-[β-(4-Amxnocarbonylphenoxy}-äthylamino]-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- Ifeopropylamino-3- (5-4' - sfchylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~[ß~(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylaraxno]-3-(5-4'-äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)- äthylaraxno]-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (S-n-heptylaminocarbonylthiazol^- oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-n-heptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy) -ä thylamxno]-3-(5-nheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-ß-cyclopentylethylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-ß-cyclopentylethylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~ [β- (4-Aiiinocarbonylphenoxy) -äthylamino] -3- (5-ß-cyclopentylethylaminocarbonyithiazol-2-oxy)-2-propanol; l-t-Butylamino-3-(S-y-cyclopentylpropylaminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
409839/1054
1- Isopropylamino-3-* (S-Y-cyclopentvlpropyiani.nocai bonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-t3~(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-Y-cyclopentylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (5-4' -cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- Isopropylamino-S- (5.-4' -cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- (4-Aminocarbonylphenoxy) -(ethylamino] -3- (5-4' eyelopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(S-Y-cyclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3- (S-Y-cyclohexylpropylaininocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)- äthylamino]-3-(5-γ-cyclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-3'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-I.sopropylamino-3- (5-3' -metliylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- (4-Aminocarbcnylphenoxy) - äthylamino] -3- (5-4 ' methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
409839/1054
l-Isopropylainino-3- (5-5' -methylhexylcarbony.laminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- (4-.Ami nocar bony !phenoxy) -äthylamino] -3- (5-5 ' me thy lhexylcar bony lamino tliia zol-2-oxy) -2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (5-4 '-äthylhexylcarbonylamino thia zol-2-oxy) -2-propanol;
l-I.sopropylamino-3- (5-4 '- äthylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-äthylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (5-3' -propylhexylcarbonylaininothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~[ß~(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3'-propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-t-Putylamino-3-(S-nrheptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- Ifeopropylamino-3-(5-n-heptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-nheptylcarbonylaminothia zol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-ß-cyclopentyläthylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-ß-cyclopentyläthylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-ßcyclopentylathylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-y-cyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
40983 9/1064
l-Isopropylamino-3- (5~Y~cyclopentylpiopylc£rbcnylam:Lr_othiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Äminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-y-cyclo· pentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2~propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(S-y-cyclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-Y-cyclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-cyclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-3'-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy ) -2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5—3'— methylhexoxyearbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-methylhexoxycarbonylaminothia-ZDl-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-methylhcxoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'~ methylhexoxycarbonylaminothiazol- 2-oxy )'-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhcxoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
A09839/105A
1- nsopropylamino-3- (5-5 ' -methylhejvuxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-5'-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Arainocarbony!phenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylaraino-3-(5-3'-propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; '
. · 1- [β- (4-A.minocarbonylphenoxy) - ä;hylamino]-3- (5-3 ' propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (5-n-heptoxycarbonylaininothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-1sopropylamino-3r(5-n-heptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-iß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-nheptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-ß-cyclopentyläthoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- nsopropylamino-3- (5-ß-cyclopentyläthoxycarbonylaininothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- (4-^lminocarbonylphenoxy) -äthylamino]-3- (5-ß-cyclopentyläthoxycarbonylaminotliiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-y-cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; 409839/1054
l-Isopropylamino-a-iS-y-cyclopentylpropoxycarbonylaraino- ' thiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-y-cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l~t-Butylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutoXycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; . -
1-1sopropylamino-3-(5-4·-cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- (4- Aninocarbonylphenoxy) - äthylamino] -3- (5-4 ' -· cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l~t-Butylamino-3-(5-Y-cyclohexylpropoxycarbonylanu.nothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-S-iS-Y-cyclohexylpropoxycarbonylaiainothiazol-2-oxy)-2-propanol; und
1-Iß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-cyclohexylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
Typische Beispiele für die erfindungs gemäß en Verbindungen der oben angegebenen Formel II sind in dem weiter unten beschriebenen Beispiel 3 angegeben. Da die Hauptverwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II diejenige als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist, sind außerdem die bevorzugten Substituenten R^ und R21" die gleichen wie sie oben für die Formel I angegeben sind und die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel II sind die Vorläuferverbindungen für die oben angegebenen besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I.
Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel III sind in den weiter unten beschriebenen Beispielen iO und 13 bis 18 angegeben. Die bevorzugten Substituenten R^ und R sind für die Verbindungen der Formel III die gleichen wie sie oben für die Verbindungen
409839/1054
der Formel I angegeben sind. Bevorzugte Substituenten R und R6 und bevorzugte Verbindungen der Formel III sind solche, in denen R^ und R6 jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Bevorzugte Substituenten R7 sind Methyl, Isopropyl, sec.-Butyl, t.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, a-Phenyläthyl, y-Phenylpropyl, ß-(3,4-DImethoxyphenyl)äthyl, ß-(4~Hydroxyphenyl)äthyl, a-Methyl-ß-(zl-hydroxyphenyl)äthyl, y-(4-Hydroxyphenyl)butyl, a-Methyl-y-(ß-hydroxyphenyl)propyl und a-Methyl-y-phenylpropyl. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind die folgenden:
5-(5-3' -Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen· -N-t-butyloxazolidin ;
5- (5-3 ' -iii.ethylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -methylen -N-isopropyloxazolidin, ;
5- (5-4 ' -Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-4'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ;
5- (5-5' -I.ietIiylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -methylen -N-t-butyloxazolidin' ;
5-(5-5 l-I'.iethylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -methylen> -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4'-Äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-4'-üthylhexylaminocarbonylthiazol-^-oxy)-raethylen· -N-isopropyloxazolidin ;
5--(5-3'-Propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -mcthylen -N-t-butyloxazolidin ;
5- (5-3' -Propylhoxylaniinocarbonylthiazol-2-oxy) -mcthylen -N-isopropyloxazolidin ; /^Q grg 3 9/ 1054
5- (S-n-Heptylaminocarbonylthiazol^-oxy) -methylen N-t-butyloxazolidin ;
5- (5-n-Heptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-raothylen ;-* N-isopropyloxazolidin ;
5- (5-ß-0yclopentyläthylaininocarbonylthiazol-2-oxy) methylen· -N-t-butyloxazolidin ; -
5-(5-ß-Cyclopentyläthylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen ^-N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-Y-Cyclopentylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin·;;
5-(S-y-Cyclopentylprbpylaminocarbonylthiazol^-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4l-Gycloperitylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin· ;
5- (5-4 ' -öyclopentylbutylaminoca'rbonyithiazol-2-oxy) methylen -N-isopropyloxazolidin .;
5-(5-Y-0yclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin ;
• 5-(5-Y-0yclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methylen..-N-isopropyloxazolidin ;
5- (5-31 -Methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -methylen.,-N-t-butyloxazolidin. ;
5- (5-3' -i.Iiethylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -methylen -N-isopropyloxazolidin 7
5- (5-4 ' -M.ethylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5- (5-4 ' -T\I.ethylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -methylen -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-5' -Methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen. -N-t-butyloxazolidin.';
409839/1054
5- (5-5' -Methyihexylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -iretnylen -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4'-Äthylhexylcarbonylaminothiazol^-oxy)-methylene -N-t-butyloxazolidin. ;
5-(5-4'-ithylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ; · .
5-(5-3' -Propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen· -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-3' -Propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen· -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-n-Heptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-n-Heptylcarbonylaminothiazol-2-oxy) -me thy le n< -N-
isopropyloxazolidin ;
5- (S-ß-Cyclopentyläthylcarbonylaminoth'iazol^-oxy) methylen -N-t-butyloxazolidin· ;
5- (5-ß-Cyclopentylg.thylcarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen -N-isopropyloxazolidin ;
5- (5-y-<iyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen-N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-Y-0yclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)_ methylen\-N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4'-Gyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-4'-Oyclopentylbutylcarbony!aminothiazol-2-oxy)-methylen· -N-isopropyloxazolidin ;
5- (5-γ- yclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin ;
5-(5-γ- yclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ; 4098-3 3/105.4
5- (5-3l-Miethylhexoxycarbonylaminothiazol~2-oxy) methylen -N-t-butyloxazolidin.;
5-(5-3l-Methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4'-Methylhexoxycarbonylaminothiazol~2-oxy)-methylen' -N-t-butyloxazolidin ; .
5-(5-4'-Methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin· ;
5- (5-5' -itt.ethylhexoxycarbonylaniinothiazol-2-oxy) methylen. -N-t-butyloxazolidin ;
5- (5-5' -^I.ethylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen· -N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-4' -Äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen» -N-t-butyloxazolidin· ;
5-(5-4' -Äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin' ;
5-(5-3· -Propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen·. -N-t-butyloxazolidin'.;
5-(5-3' -Propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen'.-N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-n-Heptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen.-N-t-butyloxazolidin .;
5-(5-n-Heptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen N-isopropyloxazolidin ;
5-(5-ß-Oyclopentyläthoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-t-butyloxazolidin,;
5-(5-ß~cyclopentyläthoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin ;
,· 5- (5-Y-Cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen -N-t-butyloxazolidin ; A 0 9 8 3 9 / 1.0 5 h
5- (5-Y-Gyclopentylpropoxycarbonylajninothiazol-2-oxy) methylenN -N-^sopropyloxazolidin ;
5-(4'-Cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol~2-oxy)-methyleni -N-t-butyloxazolidin ;
5- (4 '-Cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen -N-xsopropyloxazolidin ;
5- (5-y-<!yclohexylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy) methylen -N-t-butyloxazolidin ; und
5~(5-y-Cyclohexylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-methylen -N-isopropyloxazolidin .
Die/oben in Verbindung mit den Formeln I, IT und III aufgezählten besonders bevorzugten 5-P°sitions-Verbindungen entsprechenden, in 4'-Position substituierten Thiazolpositionsisomeren sind ebenfalls bevorzugt, die 5-Positions-Isomeren haben im allgemeinen jedoch bessere Eigenschaften als die 4-Positions-Isomeren.
Bevorzugte pharmazeutisch vertragliche Salze sind die Wasserstoff additionssalze von Chlorid, Bromid, Sulfat, Maleat, Lactat, Tartrat, Succinat und insbesondere Chlorid. Die bevorzugten Salze sind deshalb die bevorzugten Anionenadditionssalze der Formeln I und III und dementsprechend sind besonders bevorzugte Salze die bevorzugten Wasserstoffanionenadditionssalze der bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formeln I und IH und insbesondere die Hydrochloridsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bequem nach dem folgenden Verfahren hergestellt r/erden, das durch das folgende Gesamtreaktionsschema dargestellt \ erden kann:
409839/10Si
(2) l^„/ OH ö (3)
(C)
w Z-It- /— 0-CH0-
CH CH0
(II)
1 2
worin Y1 Alkyl oder Phenyl und H , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Stufe 1 kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt v/erden, daß man die Verbindungen der Formel A mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Üäure, vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, behandelt. Diese Behandlung wird in der Re^eI bei Temperaturen innerhalb des "Bereiches von etwa O bis etwa 65, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 3O0C für einen Zeitraiim von etwa 5 Minuten bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 4- Stunden, durchgeführt. Es
4098 39/105/·*
können jedoch auch Temperaturen, Reaktionszeiten und Molverhältnisse angewendet v/erden, die oberhalb und unterhalb dieser angegebenen Bereiche liegen. Beispiele für geeignete anorganische Säuren, die verwendet werden können, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. Beispiele für geeignete organische" Säuren, die verwendet werden können, sind Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure und dgl. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind V/asser, Methanol, Aceton, Monoglyme, Äther und dgl. Gute Ergebnisse werden in der Regel bei Verwendung einer wäßrigen Ameisensäurelösung, erhalten.
Die Stufe 2 des obigen Verfahrens kann in der V/eise durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel B mit einem geeigneten Phenylsulfonylchlorid oder -bromid oder Alkylsulfonylchlorid oder -bromid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. Das speziell verwendete Sulfonylderivat ist weitgehend unwesentlich, da der SuIfonylsubstituent während der nächsten Stufe abgespalten wird. Es kann daher in der Regel auch ein anderes Phenylsulfonylchlorid- oder -bromid- oder Alkylsulfonylchlorid- oder -bromidderivat verwendet v/erden. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 60, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 25°C für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 18 Stunden, vorzugsweise von etv.a 10 Minuten bis etwa 4-5 Stunden, unter Anwendung von Molverhältnissen innerhalb des Bereiches von etwa 1,0 bis etv;a 1,1 Mol des Sulfonylderivats pro Mol der Verbindung der Formel B durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen, Behandlungszeiten und Llolverhältnisse angewendet vrerden, die oberhalb und unterhalb dieser Bereiche liegen. Beispiele für geeignete Phenylsulfonylchloride oder -bromide, die verwendet werden können, sind Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid oder p-Toluolsulfonylchlorid, p-Äthylbenzolsulfonylbromid und dgl. Beispiele für geeignete Alkylsulfonylchloride und -bromide, die verwendet werden können, sind Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid und dgl.
409839/105 L
Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Pyridin, Triäthylamin oder andere tertiäre Amine und dgl.
Die Stufe 3 kann zweckmäßig, in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel G mit einer starken Base, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, behandelt. Diese Behandlung wird zweckmäßig durchgeführt durch. direkte Zugabe einer starken Base zu der Reaktionsproduktmischung der Stufe 2 ohne Abtrennung des Produkts der Formel G aus der Reaktionsmischung. Die Behandlung kann natürlich auch auf das isolierte Produkt der Formel G angewendet werden. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa O bis etwa 100, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60 G für einen Zeitraum von 1/2 bis 3» vorzugsweise 1/2 bis 1 Stunde,durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen und Reaktionszeiten oberhalb und unterhalb dieser Bereiche angewendet werden. Beispiele für geeignete starke Basen, die verwendet werden können, sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dgl., Alkalimetallalkylate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, und Alkyl- oder Aryllithium, wie Butyllithium, Octyllithium, Phenyllithium und dgl. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Monoglyme, Äthyläther, Benzol und dgl.
Die Stufe LY kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das erfindungsgemäße Zwischenprodukt der Formel II mit dem
1 2
gewünschten R , R -Amin oder -Aminoderivat oder Π-heterocyclischen Derivat einschließlich der in cyclische Systeme eingearbeiteten Amine, behandelt. So kann beisx^ielsweise die Verbindung der Formel II mit einer alkoholischen Lösung von Ammoniak behandelt werden, wobei die entsprechenden Verbin-
12 düngen der Formel I erhalten werden, in denen R und R jeweils Wasserstoff bedeuten. In entsprechender Weise führt die Behandlung mit einem Monoalkylamin zu der entsprechenden
1 2 Verbindung der Formel I, worin einer der Reste R und R die
entsprechende Alkylgruppe bedeutet und der andere Rest Wasser- .
stoff "bedeutet und, falls ein Dialkylamin verwendet wird, jeder
1 2
der Reste R und R eine Alkylgruppe bedeutet. In entsprechender Weise erhält man bei "Verwendung eines Stickstoffheterocyclus, wie z.B. Piperidin·, Pyrrolidin oder Morpholin, die entsprechenden üj-Piperidino-, N.-Pyrrolidinyl- bzw. IL-Morpholino-Verbindungen der Formel I. Obgleich die optimalen Bedingungen und Lösungsmittel in. Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Zwischenprodukt der Formel II und den jeweils verwendeten Derivaten vom Ammoniak- oder Amino-Typ variieren, wird die Behandlung in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 25 bis etwa 100°C etwa 10 Minuten bis etwa 18 Stunden lang durchgeführt. Es können aber auch !Temperaturbereiche oberhalb und unterhalb der angegebenen angewendet werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Monoglyme, Methanol, Äthanol, Pyridin und dgl.
Obgleich nicht besonders darauf hingewiesen worden ist, ist für den Fachmann klar, daß dann, wenn das Ausgangsmaterial für eine bestimmte Stufe freie Hydroxy- oder freie Aminogruppen aufweist, welche die Behandlung stören könnten, diese Gruppen vorzugsweise mit üblichen labilen Ester- oder Äthergruppen nach an sich bekannten Verfahren geschützt werden. So werden beispielsweise in der Stufe 2 freie Hydroxygruppen außer den 1- und 2-Hydroxypropangruppen zweckmäßig geschützt durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid. Die Acetatschutzgruppe kann dann nach Durchführung der Stufe 2 durch Behandlung mit einer milden Base wieder entfernt werden.
Mit Ausnahme der Stufe 3» die, wie oben angegeben, zv/eckmäßig durch direkte Zugabe zu der Reaktionsproduktmischung der vorhergehenden Stufe durchgeführt wird, werden die jeweiligen Produkte jeder Stufe vorzugsweise vor ihrer nachfolgenden Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächst-folgende Stufe isoliert. Die Abtrennung und Isolierung kann nach irgendeinem geeigneten Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren, beispielsweise durch
409839/105^
Eindampfung, Kristallisation, Chromatographie, Dünnschicht-Chromatographie und dgl., erfolgen. Spezifische Beispiele für typische Äbtrenmmgs- und Isolierungsverfahren sind in den weiter unten "beschriebenen entsprechenden Beispielen angegeben. Natürlich können aber auch andere äquivalente Abtrennungs— oder Isolierungsverfahren angewendet werden. «Venn ein Isomerengemisch des Produkts der Formel I erhalten wird (z.B. wenn in der Stufe 1 eine racemis-.che Glycerinacetonidmischung verwendet worden ist), können die jeweiligen optisch aktiven (+)- und (-)-Isomeren gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren voneinander getrennt v/erden. Dies kann beispielsweise erfolgen durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit; einer optisch aktiven Säure, die reine optische Salze der Verbindungen der Formel I liefert, und anschließendes Isolieren der jeweiligen (+)- und (-)-optischen Salze durch wiederholte Kristallisation.
Die 5- und ^--Aminocarbonyl-substituierten Ausgangsmaterialien der Formel A können zweckmäßig nach einem der folgenden Gesamtreaktionsschemata hergestellt werden:
^S'
A1
-> RR
0-CH0-CII-CII0
2II2
H3CfNiH3 0-CH^-CH CII.
3 CH3
409839/105A
worin R1 Niedrigalkyl, vorzugsweise Äthyl, und X Chlor oder Brom bedeuten.
Die Stufen a und a' des obigen "Verfahrens können durchgeführt werden durch Behandeln der jeweiligen Thxazolverbindungen der Formel A1 oder A" mit Glycerinacetonid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids. In der Regel wird diese Behandlung "bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etv/a2Ö°Cbis Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von ein paar Minuten bis et v/a 20 Stunden durchgeführt unter Anwendung von Molverhältnissen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis et?/a 100 Mol Glycerinacetonid pro "Mol der Verbindung A1 oder A". Es können aber auch Temperaturen, Reaktionszeiten und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen Bereiche angewendet werden. Beispiele für geeignete Alkalimetallhydride, die verwendet werden können, sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Lithiumhydrid und dgl. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Monoglyme, Tetrahydrofuran, Diglyme, Dimethylformamid und dgl. Es kann auch ein Überschuß an Glycerinacetonid als Lösungsmittel verwendet werden. Bei Verwendung des optisch reinen (+)-Glycerinacetonid-Isomeren (vgl. "J. Biol. Chem.", Band 128, Seite 465 (1939)) oder des optisch reinen (-)-Glycerinacetonid-Isomeren (vgl. "J. Am. Chen.Soc", Band 67, Seite 944 (1945)) wird das entsprechende (+)- oder (-)-optisch aktive Isomere der Formel A oder A"1 erhalten. Wenn ein (+)— oder (-)-Isomerengeinisch des Glycerinacetonids verwendet wird, handelt es sich bei dem Produkt dementsprechend um eine Isomerenmischung. Diese optisch aktive Isomerenbeziehung zwischen den Ausg- ngsnaterialien und den Produkten liegt in sämtlichen Stufen der vorstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren vor. In der Regel und zweckmäßigen/eise wird auch ein racemisches Gl.ycerinacetonid-Isomerengemisch verwendet und man erhält daher in der Regel als Produkt eine entsprechende racemische Mischung. Die Ausgangsmaterialien der Formel A" können nach bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in "HeIv. Chim.
409833/1054
Acta.", Seite 2057 '(195*0', und in "HeIv. Chim. Acta.", Seite 1073 (194-2), beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel A' und auch die Ausgangsmaterialien der ,Formel A" können nach. Verfahren hergestellt werden, wie sie in den nachfolgend beschriebenen Präparaten angegeben sind4oder sie können nach naheliegenden Abänderungen dieser Verfahren hergestellt werden.
Die Stufe a" kann zweckmäßig in der V/eise durchgeführt v/erden, daß man die Verbindung der Formel A"' mit einem Aminderivat
3 4-mit. den gewünschten R ,R -Gruppen behandelt. Diese Behandlung wird in der Regel in einem geeigneten inerten organischen Lö- ■ sungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa ^O C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 4-8, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa. 10 Stunden durchgeführt. In der Regel wird ein IO-5O-molarer Überschuß des gewünschten Amins verwendet. Beispiele für geeignete Amine,, die verwendet werden können, sind 4-'-Methylhexylamin, N-Methyl-N-4-' -methylhexylamin, 5' -Methylhexylamin, n-Dodecylamin, Cycloheptylamin, 12'-Hydroxydodecylamin, Heptylamin, N-Heptyl-N-methylamin, V'-Cyclopentylpropylamin, ß-Cyclopentyläthylamin, 4—Cyclopentylbutylamin, Dicycloheptylamin und dgl. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol, Glyine und dgl.
Die Ausgangsmaterialien der Formel A, worin Z einen Rest der
R OCN-Reihe bedeutet, können ebenfalls nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Gesamtreaktionsschema dargestellt werden kann:
L 0 9 δ 3 9 / 1 0 B L
ο ο
H C-C-CII
° -3
O O
3
»Vie oben angegeben, können die 4- oder 5-Aminoverbindungen der Formel A** aus den entsprechenden 4~ oder ^-^i^overbindungen der Formel A** durch Hydrierung hergestellt werden. Dies kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß man die Nitroverbindung der Formel A** in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Eaney-Nickel, behandelt. Diese Behandlung vilrd in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa +30, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 30°C für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 16 Stunden, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 3 Stunden, durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Äthanol, Methanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und dgl. Beispiele für geeignete Hydrierungskatalysatoren, die verwendet werden können, sind Eaney-Nickel, Palladium und dgl. Die 5- oder 4-Nitrothiazol-Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom- oder S- oder 4-Nitrothiazols ("HeIv. Chim. Acta.", Band 33, Seite 306 (195O)) mit Glycerinacetonid, v/ie oben beschrieben. Die Stufe b" der obigen Retiktionsfolge kann in zwei Phasen durchgeführt werden. In der
409839/1Obä
ersten Phase wird die 4— oder ^>-Am±noverbindung der Formel A* in einem inerten organischen Lösungsmittel, das eine katalytische Menge t-Butanol enthält, mit ITatriumhydrid behandelt. In der Regel wird diese Behandlung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 20°C für einen Zeitraum von etwa 1' bis etwa 24, vorzugsweise von etwa 7 bis etwa 8 Stunden durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man diese Behandlung unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise unter einer inerten Gasatmosphäre durchführt. In der zweiten Phase wird das gewünschte, R -substituierte Chlorformiat dann zweckmäßig zu der Reaktionsmischung zugegeben, ohne das Zwischenprodukt abzutrennen, und die erhaltene Mischung wird etwa 1/2 bis etv.a 16 Stunden lang bei etwa -10 bis 80 G, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, gehalten. Beispiele für geeignete Alkylchlorformiate, die verwendet werden können, sind 4-'-Methylhexylchlorformiat, 5'-Methylhexylchlorf ormiat, V* -Cyclopcntylpropylchlorformiat, ß-Cyclohexyläthylchlorformiat, n-Heptylchlorformiat und dgl. Alternativ kann die Stufe b" auch durchgeführt werden durch Behandeln der 4- oder 5-Aminoverbindung der Formel A* mit dem
Zl
gewünschten R -substituierten Ghlorformiat in einem inerten organischen basischen Lösungsmittel. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etv/a 0 bis etv/a 300G für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt. Bei dieser Behandlung können die gleichen Alkylchlorformiate wie oben verwendet werden. Beispiele für geeignete basische Lösungsmittel sind Pyridin, Triäthylamin und dgl.
Die R OGIT-Ausgangsmat er ialien der Formol Λ können auch hergestellt werden, indem man von dem bekannten R -Carbonsäureäthylester ("HeIv. Ghim. Acta.", Band 29, Seite 1230 (1946)) ausgeht und entsprechend dem folgenden Reaktionsschema verfährt:
409839/1054
HNO. Cl 2
A**
C=N-IT V_cl -ΚίοΗ^ p4
M / (C-)
A*
R OCN-
worin R1 Niedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet.
Die Stufe c der obigen Reaktionsfolge kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die obige 2-Chlor-4~ oder -^-carbonsäure oder eine Alkylesterverbindung der Formel A*** mit Hydrazinhydrat behandelt. In der Regel wird diese Behandlung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 1000C etwa 1 bis et v/a 6 Stunden lang durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol, Monoglyme, Dimethylformamid und dgl. Die Stufe c1 wird in zvrei Phasen durchgeführt, die erste Phase durch Behandeln des 4~ oder 5-Hydrazidprodukts der Stufe c (Formel A**) mit Salpetriger Säure. Die Salpetrige Säure kann zweckmäßig hergestellt v/erden durch Umsetzung von ITatriumnitrit nit konzentrierter Chlorwasserstoff säure. Die Behandlung (Stufe c' (1)) wird zweckmäßig bei Umgebungstemperaturen durchgeführt, obgleich auch Temperaturen oberhalb und unterhalb der Umgebungstemperatur angewendet werden können. Das dabei erhaltene 1V- oder 5-Azido-2-chlorthiazol wird dann auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 60 bis etwa 1500C unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel erhitzt (Stufe c' (2)) unter Bildung des 4— oder 5-Isocyanats der Formel A*. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet v/erden
409839/1054
können, sind Benzol, Toluol, Xylol, Diglyme, Triglyme und dgl. und Mischungen dieser Lösungsmittel*
Die Stufe c kann durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindungen der Formel A* mit einem Alkohol der gewünschten R -Gruppe. In der Regel und vorzugsweise wird diese Behandlung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches der Rückflußtemperatur des Systems für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 5 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkohole, die verwendet werden können, sind Heptanol, 5'-Methylhe:>:anol, 4-'-Methylhexanol, ß-Cyclohexyläthanol, y— Cyclohexylpropanol und dgl. Alternativ kann die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Monoglyme, Dioxan, Benzol und dgl., durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel A kann dann hergestellt werden durch Behandeln der 2-Chlorverbindungen der Formel A mit GIycerinacetonid, wie oben, beschrieben.
4.11Λ Die Ausgangsmaterialien der Formel A, worin Z R CN- bedeutet, können zweckmäßig hergestellt werden entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
O-CH2T-C„
C„2
CH CII- ·* ■ 3
A09833/105A
TFf hi °-(
-ClI2-CH-CH2
i .A P,
AtOCCl
\ C
0-CII2-CH-CII2 NaN
(5") 3
0-CH2-CH-CH2
3 CH3
Δ Toluol ^
(j)
/J X
RMgBr
-CH2-CII-^H0
CU—CI
CII3 C
(Λ)
CII CH 409839/105^
worin X1 Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R* und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Stufe 1" in dem obigen Verfahren kann zweckmäßig dadurch, durchgeführt werden, daß man das 2,4--Dibromthiazol- oder 2,5-Dibromthiazol-Ausgangsmaterial mit G'lycerinacetonid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids auf die gleiche Weise behandelt, wie es oben in bezug auf die Herstellung der anderen, in 4-1- oder 51-Stellung substituierten Thiazol-2-oxy-propandiol-i,2-acetonide beschrieben worden ist. Das 2,5-Dibromthiazol und das 2,4—Dibromt'oiazol sind bekannte Verbindungen und sie können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in "Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas ", Band 73, Seite 325 (1964·), beschrieben sind,und das 2,4-Dibromthiazol ist in "Bulletin de la Societe Chimique de France", Geite 1735 (1962), beschrieben.
Die Stufe 2" kann hergestellt v/erden durch Behandeln der Verbindung der Formel E mit einem Alkyllithiumreagens (vorzugsweise t- oder n-Butyllithium) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von et?/a -10 bis etwa -15Oj vorzugsweise von etwa -60 bis etwa -80 G für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stimde, unter Anwendung von Molverhältnissen innerhalb des Bereiches von etwa 2 bis etwa 3 Mol Alkyllithium pro Mol der Verbindung der Formel E durchgeführt. Die besten Ergebnisse werden in der Regel erhalten, wenn man die Behandlung unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise in Abwesenheit von Luft durchführt, indem man beispielsweise die Behandlung unter einem Inertgas, wie z.B. Stickstoff, durchführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Hexan, Diäthyläther, Monoglyme und Mischungen dieser Lösungsmittel und dgl.
. 409839/1054
Die Stufe 3"' kann zweckmäßig in situ durchgeführt werden, indem man wasserfreies Kohlendioxyd durch die Reaktionsproduktlösung der Verbindung der Formel E leitet. Die Xohlendioxydreaktion wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -780G bis Raumtemperatur durchgeführt und da die Reaktionsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Kohlendioxydströmungsgeschwindickeit variiert, wird die Reaktion vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie überwacht und ablaufen gelassen, bis die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das von dem Ausganp;smaterial der Formel E abgeleitete Thiazol-2-yloxypropandiolacetonid verbraucht ist.
Die Stufe 4" kann ebenfalls zweckmäßig in situ durchgeführt werden durch direkte Zugabe eines Alkylchlorformiats zu dem Reaktionsmedium. Diese Stufe wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -78 C bis Raumtemperatur für einen Zeitraum von etv;a 1 Stunde bis etwa 6 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkylchlorformiate, die verwendet werden können, sind Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, t-Butylchlorformiat, n-Butylchlorformiat und dgl. Die besten Ergebnisse v/erden in der Regel bei Verwendung von Äthylchlorformiat erhalten. In der obigen Reaktionsfolge wurde Athylchlorformiat verwendet, es können aber auch andere Alkylchlorformiate verwendet werden. In der Regel werden etwa 1,1 bis etwa 1,5 Mol Alkylchlorformiat pro Mol der Verbindung der Formel F verwendet.
Die Stufe 5" kann ebenfalls zweckmäßig in situ durchgeführt werden durch direkte Zugabe von ITatriumazid, vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung, zu der Reaktionsproduktmischung der Formel G. Diese Stufe wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etr/a Raumtemperatur, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 25 0 für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etv/a 6, vorzxigsweise von etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden durchgeführt.
40983 8/105 4
Die Stufe 6" wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man die "Verbindung der Formel H einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie ζ.Έ. Toluol, zusetzt und die Mischung auf Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 110, vorzugsweise von etwa 105 bis etv/a 1080G für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden erhitzt. Obgleich auch hier die besten Ergebnisse bei Anwendung dieser Bedingungen, Temperaturen und Reaktionszeiten erhalten werden, können auch Bedingungen oberhalb und unterhalb dieser Bereiche angewendet werden. Es können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie 2.B. Xylol und Diglyme.
Die Stufe 7" kann zweckmäßig durch eine Grignard-Reaktion durchgeführt werden durch Behandeln des Isocyanatprodukts der Formel J mit einem Grignard-Reagens mit den gewünschten R -Substituenten. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -78 bis etwa -100, vorzugsweise bei etwa -780C für einen Zeitraum von etwa 1 Minute bis etwa 1/2 Stunde, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 15 Minuten,durchgeführt. Die Behandlung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Äther (Diäthyläther), Tetrahydrofuran, Monoglyme und dgl. oder Mischungen davon, durchgeführt. Beispiele für geeignete Grignard-Reagentien, die verwendet werden können, sind solche der allgemeinen Formel R MgX1, worin X' Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R wie oben definiert ist, wie z.B. 5Mvlethylhexylmagnesiumbromid, A'-Methylhexylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid, Butylmagnesiumchlorid, ^-Cyclopentylpropylmafjnesiumbromid, Dodecylmagnesiumbromid und dgl. Das Grignard-Reagens kann nach bekannten Verfahren oder nach naheliegenden Abänderungen derselben hergestellt werden, wie sie beispielsweise von Fieser & Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", Seiten 4T—4-24-(1967), John VJiley & Sons, Inc., beschrieben sind.
7.
Wenn R -substituierte Verbindungen erwünscht sind, kann die Stufe 8" zweckmäßig in zwei Phasen durchgeführt werden, erstens
409839/.10Si
durch Behandeln der R -substituierten Verbindung der Formel A mit starkem Alkali, wie Butyllithium, Natriummethylat, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylatvin einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -70 bis etv/a -85 C für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden unter Anwendung von etwa 1 bis etv/a 1,5 Mol Base pro Mol der Verbindung der Formel A durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet v/erden können, sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther uid dgl. Die zweite Phase v/ird in situ durch Zugäbe des gewünschten Reagens der Formel R^X1, worin R und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Dimethylformamid) durchgeführt unter Bildung der Reaktionsproduktraischung und anschließendes Stehenlassen der erhaltenen Mischung, bis sie sich auf etwa Raumtemperatur erwärmt hat. Diese Phase v/ird in der Regel bei Temperaturen von etwa -78 bis 25°Cj vorzugsweise bei Raumtemperatur, für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Reagentien der Formel R-^X' sind Methylchlorid, Äthylbromid, Phenylchlorid, Propyljodid, 5f-Methylhexylchlorid und dgl. Die Reagentien der Formel R^X1 können nach üblichen, an sich bekannten Verfahren oder nach naheliegenden Abänderungen solcher Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel A, in denen Z
R OGN- bedeutet, können zweckmäßig mch dem folgenden Gesamtreaktionsschema hergestellt werden:
0-C=N-H- N>-o-CH2-ai—C
(H)
2.„ ' K UUM-ff V-O-CII2-CII-CII
(κ) Α
3 4
worin R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Stufe 1'" kann durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel J mit einem Alkohol nit der gewünschten
Il Zl
R -Gruppe, d.h. mit R OH. Obgleich die Behandlung ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wird sie in der Regel in einem inerten organischen Lösiingsmittel, z.B. in Toluol, durchgeführt, da dies die Isolierung des erhaltenen Produkes vereinfacht. Die Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 95 bis etv/a 120 C für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 4, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 2 Stunden durchgeführt. In der Regel wird ein stöchiometrischer Überschuß an Alkohol verwendet und zweckmäßig kann beispielsweise ein Überschuß von 10 bis 20 Moläquivalenten verwendet werden. Beispiele für geeignete Alkohole der Formel
Zl
R OH, die verwendet werden können, sind 5-Methylhexylalkohol,
4-Methylhexylalkohol, Methanol, Phenol, v--Cyclophenjrlpropyl-
409839/1054
alkohol, Dodecylalkohol und dgl.
V/enn die R -substituierten Verbindungen erwünscht sind, kann die Stufe 2"1 zweckmäßig in zwei Phasen durchgeführt werden, wobei die erste Phase durch Behandeln der R -substituierten Verbindung der Formel A mit einem starken Alkali, wie Butyllithium, Ifatriummethylat oder Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von -70 bis -85°C für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden unter Anwendung von etwa 1 bis etwa 1,5 Mol eines starken Alkali pro Mol .der Verbindung der Formel A durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dgl. Die zweite Phase wird in situ durchgeführt, indem man das Produkt der Reaktionsmischung sich auf etwa Raumtemperatur erwärmen läßt und dann das gewünschte Reagens mit der Formel R"a', worin R und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, MonoGlyme und dgl.) zunetzt. Diese Phase wird in der Regel bei Temperaturen von etwa I5 bis et.va 30 G, vorzugsweise bei Raumtemperatur,für einen Zeitraum von etwa 1/2 bis etwa 2 Stunden durchgeführt. Beispiele für geeignete Reagentien der Formel R^X1 sind Methylchlorid, Athylbromid, Phenylchlorid, Propyljodid, 5'-Meth2rlhexylchlorid und dgl. Die Reagentien der Formel R^X1 können nach üblichen, an sich bekannten Verfahren oder nach naheliegenden Abänderungen dieser Verfahren hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Formel III können direkt aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt v/erden
^R7 I ΓV -0-CH0-CII-CIi0
2II
sr CII2\H > H t/ O NR'
\/
A·
40 9839/1054 III
worin R , E , Ir und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Behandlung kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß man die. entsprechende Verbindung der Formel I1 mit einem Keton oder Aldehyd mit den gewünschten R- und R-Substituenten und Aluminiumisopropylat behandelt. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 100 C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 4-8 Stunden unter Anwendung von Molverhältnissen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa I50 Mol Keton und etwa 1 bis etwa 10 Mol Aluminiumisoprop,>lat pro Mol der Verbindung der Formel I durchgeführt.
In der Regel wird ein beträchtlicher Überschuß an Keton oder Aldehyd verwendet, da der Überschuß im'allgemeinen als inertes organisches Lös\uigsmittel fungiert. Beispiele für geeignete Ketone, die verwendet werden können, sind Formaldehyd, Aceton, Cyclohexanon, Cyclopentanon, Cycloheptanon und dgl. Anstelle von Aluminium!sopropylat kann auch Aluminium-t-butylat verwendet werden.
Alternativ kann die obige Behandlung im Falle der 2-ßpiro-cycloalkyloxazolidinverbindungen der Formel III (d.h. wenn R^ und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bedeuten) durchgeführt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Forniel I1 mit einem Cycloalkanon mit der gewünschten CycIoalleylgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 100 C für einen Zeitraum von etwa 4-8 bis etwa 72 Stunden durchgeführt unter Anwendung von Molverhältnissen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 150 I»ol Cycloalkanon pro Mol der Verbindungen der Formel I1. Beispiele für geeignete Cycloalkanone, die verwendet werden können, sind Cyclohexcinon, Cyclopentanon, Cycloheptanon und dgl. Anstelle von Kaliumcarbonat können auch die folgenden
409839/105A
-■ 44 -
Verbindungen verwendet werden: ITatriumcarbonat, Lithiumcarbonat und dgl.
Die Verbindungen der Formel III und der Formel I, worin Z die Gruppe
λ 7 ti 12
R R"!tfC- und einer der Substituenten R und R Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Arylalkyl bedeuten, können ebenfalls nach dem erfindungsgeiaäßen Verfahren hergestellt werden, das durch die folgenden Gesamtreaktionschemata dargestellt v/erden kann:
CII—CII \ /
(Glycidol)
CU-—CII—CH0
'2I I ?
OH 0 MR?
(Β1)
R111NH
2 (I')
—CII—CIL
CH2-CE
OH OE
H NUR1"
(A1)
(31)
R3NC-H- ""V-O-
CII0-CH-CH0 2 ι ι 2
(III)
ΟΠ 2 H
(D
worin R"1 'wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl,
X Chlor oder Brom bedeuten und R-5, R , R , R und R' die
oben angegebenen Bedeutungen haben.
409839/105^
2A13937
Die Stufe 1' des obigen Verfahrens kann durchgeführt werden durch Behandeln von Glycidol mit Ammoniak oder dem gewünschten monosubstituierten Amin. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20°G bis zur Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur für einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 5 Stunden durchgeführt. Die Reaktion ist häufig exotherm und läuft in der Regel bei Umgebungstemperatur ab, so daß die Reaktion bei der Rückflußtemperatur ohne Zufuhr von Wärme von außen durchgeführt werden kann. Auch dann, wenn wasserfreies Ammoniak oder flüchtige Amine verwendet werden, wird die Reaktion in der Regel in der V/eise durchgeführt, daß man das gasförmige Ammoniak oder substituierte Amin durch eine Glycidollösung leitet. Alternativ können auch geeignete inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, dies ist in der Regel jedoch nicht erforderlich, da Glycidol selbst bei Raumtemperatur, bei der die jeweiligen substituierten Amine in der Regel löslich sind, eine Flüssigkeit ist. Beispiele für geeignete substituierte Amine, die verwendet werden können, sind Methylamin, Athylamin, Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, t-Butylamin, Phenyläthylamin, p-Methylbenzylamin und dgl.
Die Stufe 2' kann durchgeführt werden durch Behandeln des Produkts der Sbufe 11 der Formel Λ1 mit einem Aldehyd oder Keton in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches, von etwa 200G unterhalb der Rückflußtemperatur bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei der Rückfluß temperatur etwa 8 bis etv;a 18 Stunden lang durchgeführt. Der Formaldehyd wird in der Re^eI in Form einer wäßrigen Lösung verwendet.
Die Stufe 3' v/ird vorzugsweise in zwei Phasen durchgeführt. Bei der Anfangsphase (ersten Phase) wird das 5-Hydroxymethyl-5-oxazolidin oder 5-Hydroxymethyl-substituierte Oxazolidinprodukt der Stufe 2' (d.h. der Formel B1) mit einem Alkalimetallhydrid,
409839/1054
wie Natriumhydrid, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 80 G für einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt. Diese Behandlung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und insbesondere in Abwesenheit von Luft, beispielsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Monoglyme, Diglyme und dgl. Die zweite Phase der Stufe 3' wird durchgeführt durch Behandeln der Reaktionsproduktmischung der ersten Phase mit 2-Chlor- oder 2-BromthiazoX oder dem gewünschten substituierten 2-Chlor- oder 2-Bromthiazol. Diese Behandlung wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 60 bis etwa 140 G etwa 1 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführt. Das 2-Halogenbhiazol-Reagens wird im allgemeinen der Reaktionsmischung in Form einer Lösung in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zugegeben. Beispiele für geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Monoglyme, Diglyme und dgl. In der Regel kann, auch ein Überschuß des Oxazolidin-Reagens als Lösungsmittel verwendet werden. Auch die zweite Phase wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, insbesondere in einem Inertgas, v/ie z.B. Stickstoff, durchgeführt.
Die Stufe 41 kann zweckmäßig durch einfache saure oder basische Hydrolyse des Zwischenproduktes der Formel III durchgeführt werden. Die saure Hydrolyse bzy/. Säurehydrolyse kann zweckmäßig durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit einer geeigneten organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure und dgl., oder einer geeigneten anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt. In entsprechender V/eise kann die basische Hydrolyse durchgeführt werden durch Behandeln der
409839/1054
Verbindung der Formel III mit einer geeigneten Base, wie z.B. verdünntem Natriumhydroxyd, Kalrumhydroxyd und dgl. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt. Die Hydrolyse kann aber auch durch Ionenaustausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der
ι. wm,
H- - oder OH -Form durchgeführt werden.
Wie weiter oben in bezug auf das erste erfindungsgemäße Verfahren angegeben, ist es für den Fachmann selbstverständlich., daß in jeder der beschriebenen Herstellunge- und Verfahrensstufen dann, wenn die verwendeten Ausgangsmaterialien freie Amino- oder freie Hydroxygruppen aufweisen, welche die gewünschte Behandlung stören könnten, diese Ausgangsmaterialien zuerst mit üblichen labilen Ester- oder Äthergruppen geschützt werden.· Auch hier v/erden die jeweiligen Produkte jeder Verfahrens- oder Herstellungsstufe, wie sie oben beschrieben sind, falls nichts anderes angegeben ist, vorzugsweise abgetrennt und/oder isoliert, bevor sie als Ausgangsmaterial für die nachfolgenden Stufen eingesetzt werden. Die Abtrennung und Isolierung kann nach jedem beliebigen geeigneten Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Eindampfung, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Destillation und dgl., erfolgen. Spezifische Beispiele für typische Ab'trenn- und Isolierungsverfahren sind in den weiter unten beschriebenen jeweiligen Beispielen angegeben. Es können natürlich aber auch andere äquivalente Abtrennungsverfahren angewendet werden. Y/enn ein Isomerengemisch des Produktes der Formel I oder III erhalten wird (z.B. wenn in den StufenΊ bzw. 1' eine Isomerenmicschung von Glycerinacetonid oder Grlycerin verwendet worden ist)vkönnen die jeweiligen optisch aktiven (+)- und (-)-Isomeren nach bekannten Verfahren voneinander getrennt werden. Optimale Trennverfahren sind die üblichen empirisch-praktischen Verfahren, wie sie dem Fachmanne an sich bekannt sind.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I und III können durch Neutralisation der
409839/1054
- 4ε -
Stammverbindung, in der Eegel durch Neutralisation des AminoresteSjinit der gewünschten Säure hergestellt v/erden. Andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können zweckmäßig aus den Neutralisationsadditionssalzen durch Ionenaustausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der gewünschten Anionenform hergestellt v/erden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der !Formel I und III eignen sich für die Behandlung und Linderung von cardiovasculären Anomalien bei Säugetieren. Die therapeutische Wirkung dieser •Verbindungen beruht in erster Linie auf der selektiven Blokkierung der ß-adrenergischen HerzrezeptorZentren und weil sie herzselektiv sind, können sie auch für die Behandlung von Herzanomalien bei Patienten verwendet v/erden, die unter Asthma oder chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen leiden. Die Verbindungen eignen sich insbesondere für die Behandlung oder Linderung von Herzarrhythmien, Angina pectoris, hypertropher Subaortastenose, Pheochromocytoma, Thyreotoxikose, hyperkinetischen Syndromen, der Fallot-Tetralogie, der Mitralstenose mit Tachycardie, generellen ischämischen Zuständen und der Hypertension aufgrund einer erhöhten Jlerzleistung als Folge eines byperadrenergischen Zustandes. Die Verbindungen sind wirksam sowohl bei der Behandlung oder Linderung von akuten Anfällen solcher Herzstörungen als auch für die prophylaktische Verwendung zur Verhinderung oder Verminderung der Häufigkeit solcher Anfälle. Diese prophylaktische Wirkung ist besonders erwünscht zur Herabsetzung der Häufigkeit der Angina pectoris-Anfälle, da die bisher zur Behandlung von Angina pectoris verwendeten Medikamente (z.B. Nitroglycerin) keine anerkannte prophylaktische V/irkung haben.
Weitere Angaben bezüglich der Verwendung, V/irkung und Bestimmung der ß-Blockierungsmittel sind aus der Literatur zu entnehmen, beisj)ielsweise aus Dotlery et al, "Clinical Pharmacology and Therapeutics", Band 10, Nr. 6, 765-797, und aus den darin genannten Literaturstellen.
409839/1Ob Λ
Die Verbindungen der Formeln I und III können in den verschiedensten Dosierungsformen entweder allein oder· in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pharmazeutischen Zubereitungen für die orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Die Verbindungen v/erden in der Hegel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, die im wesentlichen aus den pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I und/oder III und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein, in der die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert wird,und er kann gewünschtenfalls geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Beispiele für geeignete Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind Benzylalkohol und dgl. Beispiele für geeignete Puffermittel sind JJatriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze und dgl.
Die flüssigen Zubereitungen können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen und sie können gegebenenfalls geringe Mengen an Konservierungsmittein und/oder Puffermitteln enthalten.
Die festen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dgl. vorliegen und sie liegen vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform für die einfache Verabreichung oder genaue Dosierung vor. Beispiele für geeignete feste Träger sind pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Natriumbisulfit und dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Regel in Dosierungen von etwa 0,01 bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, dem zu behandelnden Zustand und dem Patienten. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral entweder in Form von festen Zubereitungen, wie
409839/1054
Tabletten, oder in Form von Flüssigkeiten, wie oben beschrieben, verabreicht.
Die durch Ziffern bezeichneten verzweigten Alkylgruppen sind klar verständlich und verzweigte Alkylgruppen, wie z.B. 4-·- Hethylhexyl, haben beispielsweise die Formel
Die Erfindung wird durch die folgenden Präparate und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die hier angegebenen Temperaturen und Temperaturbereiche beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf G und die Ausdrücke "Umgebungstemperatur" oder "Raumtemperatur" stehen für eine Temperatur von etwa 20 G. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht. Der Ausdruck "Äquivalent" bezieht sich auf eine solche Reagensmenge in Mol, die derjenigen des in der Herstellung oder in dem Beispiel"vorher oder nachher angegebenen fieaktanten in Mol entspricht oder sie besieht sich auf das entsprechende absolute Gewicht oder Volumen. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden als Ausgangsmaterialien racemische Mischungen verwendet und dementsprechend wurden als Produkte racemische Gemische erhalten und, falls erforderlich, wurden die Herstellungen (Präparate) und Beispiele wiederholt, um ausreichende Mengen der Ausgangsmaterialien für die nachfolgenden Herstellungen und Beispiele zu erhalten.
409839/1054
Präparat (Herstellung) 1
2-Brom-5-alkoxy_carbonyjlthiazol
Eine Mischung, enthaltend 272 g Methylchloracetat und 158 g Methylacetat in 600 ml Toluol wurde auf 0 C abgekühlt. Es wurden insgesamt 143 g Natriummethylat unter Rühren portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung unterhalb 5 G gehalten wurde. Dann wurde die Mischung weitere 4 Stunden lang bei 0 C gerührt und es wurde 1 1 Hasser zugegeben unter Bildung einer 2-Phasen-Flüssig-Flüssig-Mischung. Die Toluolschicht wurde abdekantiert und die wäßrige Schicht wurde mit Äthyläther gewaschen, mit ve'rdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und denn mit λthyläther extrahiert. Die Äthylätherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft und men erhielt Methylchlorformylacetat in Form eines öligen Rückstandes. Zu dem Rückstand wurden 210 g Thioharnstoff in 1500 ml Äthanol zugegeben und es wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Äthanollösungsmittel wurde dann nbdcstillicrt und es wurde 1 1 Wasser zu dem Konzentral", zugegeben. Die wäßrige Mischung wurde anschließend filtriert und ans Filtrat wurde durch Zugabe von verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxyd schwach basisch gemacht, wobei ein niederschlag ei-'halten wurde, der dann durch Filtrieren abgetrennt, mit "Jasser gewaschen und unter Vakuum 18 Stunden lang bei 70 C getrocknet wurde, wo1 2-Amino-5-mctho;:vcarbonylthiazol erhalten wurde.
Eine-'Mischung, enthaltend 100 g AmyInitrot und 600 ml Bromofona, wurde auf 70 C erwärmt und dann wurden insgesamt 100 g 2-Amino-5-methoxycarborn-lthiazol unter starkem Rühren portionsweise zu-
409839/1054
gegeben, wobei die Temperatur bei etwa 95 bis etwa 100 C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann weil ere 3.0 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, dann wurde das Brotnoform unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromato graphiert und man erhielt 2-Broin-5-methoxycarbonylthiazol.
Auf entsprechende Ueise v.mrde' nach dem '-.!eichen Verfahren, diesmal jedoch untei* Verwendung von Athj^lchloracetat und Natriumäthylat anstelle von Methylchloracetat und ITatriummethylat das 2-Brom-5-äthoxycarbonylthiazol hergestellt.
2-Brom-4-methoxycarbonylthiazol und 2-B3"om-4-äthoxycarbonylthiazol wurden jevzeils nach dem Verfahren hergestellt, v;ie es in '1HeIv. Chim. Acta", Band 25, Seite 1432 (1942), ibid, Band 2^, Seite 362 (1945), und ibid, Land 27, Seite 1432 (1944), beschrieben ist.
Präparat 2
2-Brom-5-substituiertes Aminocarbonvlthiazol
Eine Mischung, enthaltend 10 g 2-Lrora-5-methoxycarbonylthiazol, 10 ml S'-Kethylhcxylamin, 12 ml Uasser und 50 ml Methanol, wurde 18 Stunden lang bei r.aurutemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung zur Entfo.-iH.mg des Methanols eingedampft und in 500 ml Äthylacetat gegossen, das dann dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde wieder aufgelöst, und aus Athylacetat umkristallisier! , vco bei man 2-Brom-5-(5l-mcthylhexylamiiiocarbonyl)thiazol erhielt.
409839/1054
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, wobei diesmal jedoch 5f-liethylhexylamin durch 4f-Methylhexylamin, 3f-i:Iethylhexylainin, 4t-Äthylhexylamin, 3t-Prop3'-lhexyl~ amin, Cyclopentylaniiii, ß-Cyclopentylätlvylamin, γ-Cyclopentylpropylamin, 4* -C3rclopentyrbut3;rlaniin,~ y-Cj^clohexylpropylaniin, n- Hep ty 1 ami η, Cyc 1 ohep t3r 1 amin, η- Oc 'cj 1 aroin, η- Hony 1 amin, ii-Dodecylamin, 7' -IIydro;ey-n-heptylanrin, 9' -Acctoxy-n-non^7"!- amin, ß-Methoxyäthylamin, Di(y-cyclopentylprop3'-l)amin, Di-(n-dodecyl)ainin ersetzt wurde, die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Broiu —5- (4 ' -methylhexylaminocarbonyl) -thiazol ; 2-Brom->~5- (3'-methylhexylaminocarbonyl)-thiazol ; 2-Broiü—5- (4'-ethylhexylaminocarbonyl) -tliiazol ; 2-Brom—5-(3'-propylhexylaminocarbonyl)-thiazol ; 2-Brom—S-cyclopentylaminocarbonylthiazol ; 2-Brom —5-(ß-cyclopentyläthylaminocarbonyl)-thiazol ; 2-Brom —5-(y-cyclopentylpropylaminocarbonyl)-thiazolj 2-Brom—5-n-heptylaminocarbonylthiazol ; 2-Brom—5- (4'-cyclopentylbutylaminocarbonyl)-thiazol ; 2-Brom —5-(y-cyclohexylpropylaminocarbonyl)-thiazol ; 2-Brom—S-cycloheptylaminocarbonylthiazol ; 2--Bron>. —S-octylaminocarbonylthiazol; 2-Brom.—5-nonylaminocarbonylthiazol; 2-Brom—5-dodecylaminocarbonylthiazol; 2-Brom —5-(7'-hydroxyheptylaminocarbonyl)-thiazolj 2-Brom—5-(9'-acetoxynonylaminocarbonyl)-thiazolj 2-Brom —5-(ß-methoxyäthylaminocarbonyl)-thiazol ;
A09839/1054
2-Broin-5-di(Y-cyclopeni;ylpropyl)-arainocarbonylthiazol; und
2-Brom-5-cli(n-dodecyl)-arninocarbonylthiazol.
Wach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Brom-4-methoxycarbonylthiazol anstelle von Z-Brom-S-methoxycarbonylthiazol die entsprechenden 4-Positions-Isomeren jedes der oben genannten Produkte hergestellt.
Präparat ?
2-Brom-5-carbox^i:hiazol
Eine Mischung, enthaltend 10 g 2-£rom-5-methoxycarbcmylthinzol, 100 ml 10 %iges wäßriges IJatriumhydroxyd und 200 ml !!ethanol, wurde 5 Minuten lang bei 0 G gerührt. Dns Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Konzentrat wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde durch vorsichtige Zugabo von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, was zur Bildung eines Niedei'schlagcs führte, der dann durch Filtrieren abgetrennt und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei man 2-Brom-5-carboxythiazol erhielt.
Auf entsprechende !!eise wurde nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung von 2-Brom-4-methoxycarbonyll;hiazol anstelle von 2-Brom-5-methoxycarbonylthiazol das 2-Iirom-4-carboxythiazol hergestellt.
409839/1054
Präparat 4-
2-Brom-5- substituiertes Aminocarbony_lthiazol
Eine Mischung, enthaltend 6 g 2-Brom-5-carboxythiazol, 3 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid in 150 ml Äthylacetat, wurde 30 Minuten lang unter Ilückfluß gekocht und dann zur Entfernung des Äthylacetatlösungsmittels eingedampft. Der dabei erhaltene Hückstand wurde, in 100 ml. Chloroform gelöst und dann auf etwa 0 C abgekühlt. Eine Mischung, enthaltend 10 ml 5f-Methylhexylamin in 100 ml Chloroform wurde dann unter Rühren zugegeben und die erhaltene Mischung .wurde auf 0 C erwärmt, zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei als fester Rückstand 2-Brom-5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol erhalten wurde.
Auf entsprechende Weise wurde nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung von 2-Brom-4-carboxythiazol anstelle des 5-Positions-Isomeren das 2-Brom-4-t-butylaminocarbonylthiazol hergestellt.
Durch Ersatz von 5f-Methylhexylamin durch die im Präparat 2 angegebenen Aminreagenzien wurden jeweils die entsprechenden 2-Brom-4- und 5-substituierten Arninocarbonylthiazole hergestellt.
■Pr'ä/oarat 5
3-(5-Bromthiazol-2-oxy)proponcliol-r'cetonid
Bei dieser Herstellung wurden 18 g Natriumhydrid (56 gew.-%ige
409839/1054
Dispersion in 01) mit η-Hexan gewaschen und das Hexan wurde durch 100 ml Mono^lyme ersetzt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 44,5 g Glycerinaceronid in 200 ml lionoglyme unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 32 g 2,5-Dibromthiazol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischxmg wurde dann abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen eingeengt. Bei der fraktionierten Kristallisation erhielt man 3-(5-Bromthiazo!-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid.
Auf entsprechende Heise wurde nach dem gleichen Verfahren, wobei jedoch das 2,5-Dibromthiazol durch 2,4-üibromthiazol ersetzt ittirde, das 3-(4-Bromthiazol-2-ox30p^opandiol-l,2-acetonid hergestellt.
Beispiel A
3-(5-A2idocr3:bon^lthiazol-2-o:^)nroDandiol-3-2 2-acetonid
150 ml einer Lösung von ButylIithrum in Hexan (die Lösung
enthielt pro ml 100 mg Butyllithium) wurden auf -7" C abgekühlt und drnn wurden sie bei -7Π C unter einer Stickstoff atmosphäre zu einer Lösung zugegeben, die 60 g 3-(5-Bromthiazol-2-oxy)propandio1-1,2-acetonid in 200 ml wasser freiem Tetrahydrofuran enthielt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang bei -78 G gehalten, wobei man 3-(5-Lithiumthiazol-2-oxy)propandiol-1,2-acetonid erhielt. Dann wurde ein Gi rom von wasserfreiern Kohlondxoxyd durch
409839/1054
die Produktlösung geleitet. Es wurden periodisch Proben aus der Mischung entnommen und durch DiürnschichtchromaLogiraphie überwacht und die Kohlendioxydbehandlung wurde so lange fortgesetzt, bis das Aucgangsmaterial verbraucht war (nach eLwa 2 Stunden). 30 g ithylchlorformiat wurden dann zu der üeaktionsmischung zugegeben und die Temperatur uer erhaltenen Mischung wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, dann wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde eine i?äßrige Lösung zugegeben, die 50 g liatriumazid in 100 ml Wasser enthielt, und die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang stark gerührt. Das Tetrahydrofuranlösungsmittel VTurde bei 50 C abdestilliert und der erhaltene Rückstand vmrde zuerst mit Diäthyläther und dann mit IJssscr gCT?ascheii, wobei als roher Rückstand 3-(5-Azidocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-1,2-acetonid erhalten wurde. Der rohe Rückstand wurde dann durch Chromatographie über Aluminiumoxyd (neutral-Aktivität III) weiter gereinigt, wobei mit einem Gradientensj'stem von 3000 ml Hexan und 3000 ml Benzol eluiert wurde.
Auf entsprechende T-ieise wurde nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch untez* Verwendung von 3-(4-7:.-oniLhiazol-2-oxy)~ propandiol-l,2-acetonid als Ausgangsmaterial das entsprechende 3-(5-Azidocarbonylthiazol-2-o::y)propaiKliol-l,2-acetonid hergestellt.
Beispiel B
3-[5--l'-Cyclox)entylpropylcarbonylaminothio.zol-2-oxy]propaiidiol-1,2-acetonid
In diesem Deispiel wurde ein Grignard-Reagenz hergestellt durch
.409839/1054
Zugabe von 5 g γ-Cyclopentylpropylbromid zu einer Suspension von 700 mg Magnesium in 100 ml wasserfreiem Äthyläther bei Raumtemperatur unter einer Ar«onatmoSphäre. Die dabei auftretende exotherme Reaktion wurde- bis zur Vollständigkeit ablaufen gelassen, wobei eine flüssige Mischung erhalten wurde, die das Grigriard-keagenz r-Cyclopentjrlprdpylmagnesiumbromid enthielt, die darin abgekühlt und bei -78 C gehalten wurde.
Durch Zugabe von 5,5 g 3-(5-Azidocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid zu 100 ml wasserfreiem Toluol wurde 3-(5-Isocyanatothiazol-2-oxy)prapandiol-l,2-acetonid hergestellt. Die Mischung wurde dann unter einer Ar rronatnio Sphäre 40 Minuten lang auf 100 C erhitzt. Die erhaltene iiis.chung wurde auf -78 C abgekühlt und zu der vorher hergestellten γ-Cyclopentylpropylmagnesiumbromid/Diäthylather-Losung zugegeben. Die vereinigte Reaktionsmischung wurde 1 Minute lang reagieren gelassen und dann wurden 2 ml Wasser zugegeben und die Temperatur der" Mischung wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die dabei erhaltene Produktmischung "wurde dann filtriert, über natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der dann durch Plattenchromatographie weiter gereinigt wurde, wobei in einem System. aus 5 % I!ethanol und 95 % Chloroform eluiert wurde und wobei 3-(5-y-Cyclopentylpropylcarbonylarninothiazol-2-o;-:y)propandiol-1,2-acetonid erhalten wurde.
Auf entsprechende Heise wurden nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der geeigneten Grignard-Meagcnzien die folgenden Verbindungen hergestellt:
409839/1054
3-(5-5 '-Methylhexylcarbonylaminothiazol^-oxy)-propandiol-lf2-acetonid ;
3r (5-3'-Methylhfeixylcarbonylaininothiazol-2-oxy)-propandiol-1,2-acetonid;
3- (5-4 ' -MethylhexylcarhonyD-aminothiazol^-oxy) -propandiol-1,2-acetonid;
3- (5-4 · -Äthylhcxylcarbonylaminotliiazol-2-oxy) -propandiol-1,2-acetonid;
3-(5-3·-Propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-propandiol«1,2-acetonid;
3-(5-n-Heptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-propandiol-1/2-acetonid ;
3- (5-ß-CyclopentylethyXcarbonylaininothiazol72-oxy) propandiol - 1,2-acetonid;
3-(5-4'-Cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid; und
3- (5-Y-Cyclohexylpropylcarbonylaininothiazoi-2-oxy) propandiol - 1,2-acetonid«
Auf entsprechende Weise wurde nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der 4-Positions-Isomeren das jeweilige entsprechende 4-Positions-Isomere hergestellt.
Beispiel C
3- [5-N* -Methyl-Y-cyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-O3qr]pro-
1,1 Äquivalente Bütyllithium in 25 ml Hexan wurden bei -78 C zu
A09B39/1054
einer Lösung zugegeben, die 0,5 g 3-[5-y-Cyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy]propandiol-l,2-acetonid in 25 ml Tetrahydrofuran enthielt. Dann wurden 10 Äquivalente Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten lang stehengelassen und dann 5 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht. Die Mischung wurde anschließend filtriert, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein roher Rückstand aus 3-[5-N'-Methyl-Y-cyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy]propandiol-l,2-acetonid erhalten wurde, der dann durch Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren
unter Verwendung der Produkte des Beispiels B als Ausgangsmaterialien die jeweiligen entsprechenden N1-Methylderivate der Produkte des Beispiels B hergestellt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung von
5'-Methylhexylchlorid, 4'-Methylhexylbromid, Phenylbromid,
γ-Cyclopentylpropylbromid und Äthyljodid anstelle von Methylchlorid jeweils die entsprechenden N'-Methylhexyl-, N1-Phenyl-, N-y-Cyclopentylpropyl- und N-Äthylderivate hergestellt.
Beispiel D
3_(5_Y_Cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)propandioll22-acetonid
5,2 g 3-(5-Azidocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid wurden zu einer Mischung von 100 ml wasserfreiem Toluol und 4 ml γ-Cyclopentylpropanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang auf 107 C erhitzt und dann wurde das Lö-
409839/105/.
sungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei als roher Rückstand 3-(5-y-Cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid erhalten wurde, das dann durch Chromatographie weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurdennach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden substituierten Alkohol-Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(5-4' -Methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid;
3-(5-5' -Methylhcxoxycarbonylaminobhiazol-2-oxy)-propaiidiol - 1,2-acetonid;
3- (5-3■' -Methylhexoxyearbonylaminothiazol-2-oxy) -propandiol - 1,2-acctonid;
3-(5-4' -Mcthylhexoxycarbonylarainothiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid;
3-(5-4 f-ÄthyIhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-propan -
diol-1,2-acetonid;
3-(5-31-Propylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-pro-
pandio1 - 1,2-acetonid;
3-(S-n-Heptoxycarbonylaminothiazol^-oxy)-propan -
diol-1,2-acetonid;
3- (5-Y-Cyciopenty]äthoxycarbonylaminotliiazol-2-oxy) -
propandiol - 1,2-acetonid; und
3-(5-4'-Cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-■propandiol - 1,2-acetonid; und
3- (5-Y-Gyclohexylpropoxycarbonylaininothiazol-2-oxy) propandiol - 1,2-acetonid.
..409839/1054
-r- Q
2A13937
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung des 4-Positions-Azidocarbonylthiazol-Isomeren als Ausgangsmaterial die entsprechenden 4-Positions-Isomeren der oben angegebenen Verbindungen hergestellt.
Beispiel E
5-(N'-Methyl-y-cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-grogandiol-lj,2-acetonid
1,1 Äquivalente Butyllithium in Hexan wurden bei -78 C zu einer Lösung zugegeben, die 500 mg S-CS-y-Cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid in 25 ml Tetrahydrofuran enthielt. Dann wurden 10 Äquivalente Methyljodid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten lang stehengelassen und dann 5 Stunden lang.unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde dann filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man als rohen Rückstand 5-(N'-Methyl-y-cyclopentylpropoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid erhielt, das dann durch Chromatographie weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der Produkte des Beispiels D als Ausgangsmaterialien die entsprechenden N'-Methylderivate der Produkte des Beispiels D hergestellt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung von 5-Methylhexylchlorid, 4-Methylhexylbromid, Phenylbromid, γ-Cyclopentylpropylbromid und Äthyljodid anstelle von Methylchlorid die entsprechenden N'-Methylhexyl-, N1-Phenyl-, Ν'-γ-
409839/1054
Cyclopentylpropyl- und Nf-Äthylderivate hergestellt.
Beispiel 1
10 g Z-Brom-S-äthoxycarbonylthiazol wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann wurden unter Rühren 8,4 g Glycerinacetonid zugetropft und das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war. Die Mischung wurde dann auf -5 C abgekühlt, dann wurden 2,24 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion, enthaltend 2,24 g Natriumhydrid in Mineralöl) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und dann wurde sie 1/2 Stunde lang stehengelassen. Die Mischung wurde auf -10 C abgekühlt, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, dann wurde in 200 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatmischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das dann an Silikagel chromatographiert wurde, wobei 3-(5-Äthoxycarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol-l,2-acetonid erhalten wurde.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Brom-4- oder -5-alkoxycarbonylthiazol als Ausgangsmaterial die folgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt:
3-(4-Ätho>:ycarbonylthiazol-2--oxy) -propandiol -1,2-acetonid;
3-(5-Methoxycarbonylthiazol-2~oxy)-propandiol - 1,2-acetonid; und
3~(4-Methoxycarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol - lf2-acetonid. -^
409839/1054
Beispiel IA
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemäße Verfahren zur Her-
3 4 W stellung der Zwischenprodukte der Formel A, worin Z RR NC-bedeutet.
Eine Methanollösung, die 5 g 3-(5-Äthoxycarbonylthiazol-2-oxy)propandiol -1,2-acetonid, 20 ml Wasser und 30 ml 4'-Methylhexylamin und eine zur Bildung einer homogenen Mischung ausreichende Menge Methanol enthielt, wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann in 500 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatmischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand aus 3-(5-4'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid erhalten wurde, der dann durch Umkristallisation unter Verwendung einer Äthylacetat-Hexan-Mischung weiter gereinigt wurde.
Nach dem gleichen Verfahren wurden bei Verwendung der in der folgenden Tabelle A aufgezählten Amine anstelle von 4'-Methylhexylamin die entsprechenden Produkte der weiter unten folgenden Tabelle B hergestellt.
Tabelle A
3'-Methylhcxylamin;
5'-Methylhexylamin;
4'-Äthylhexylamin;
3'-Propylhcxylamin;
η-Heptylamin;
ß-Cyclopcntylethylamin;
γ-Cyclopentylpropylamin ; 4 0 9839/105A
4'-Cyclopentylbutylamin; y-Cyclohexylpropylamln; 5' -Methyl- 2' -methylhexylamin; 4'-Mcthy1-1'-mcthylhexylamin ; γ-Dimethylaminopropylamin ; 6'-Methylheptylamin; 5'-Methylheptylamin; ' ·' N-(5'-Methylhexyl)-N-methylamin ; N-(4'-Methylhexyl)-N-inethylamin ; und 6'-Äthoxy-n-hcxylamin
Tabelle B
3-(5-3'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -propamdiol-1,2-acetonid;
3-(5-5'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propan üiol-1,2-acetonid;
3-(5-4'-Äthylhexylarainocarbonylthiazol-2-oxy)-propan diol-1,2-acetonid;
3-(5-3'-Propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propan diol-1,2-acetonid;
3-(5-n-Heptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propan diol-1,2-acetonid;
3-(5-ß-Cyclopentyläthylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid ;
3-(5-Y-Cyclopcntylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol— 1,2-acetonid;
3-(5-4'-Cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid;
3-(5-Y-Cyclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol - 1,2-acetonid;
409839/105^
3- (5-5 ' -Mpthyl-2 ' -inethylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -propandiol -1, 2-acetonid ;
3-(5-4'-Wbthy1-1'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol -1,2-acetonid ;
3-(5-Y-Dimcthylaminopropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol -1,2-acetonid ;
3-(5-6'-M2thylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol -lr2-acotonid ;
3- (5-5 ' -M:ithylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy) propandiol -1,2-acetonid;
3-(5-N-(5'-Methylhexyl)-N-methylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol -1,2-acotonid ;
3-(5-N-(4' -Methylhexyl)-n-methylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol -1,2-acotonid ; und
3- (5-6 ' -Äthoxy-n-hexylciminocarbonylthiazol-2-oxy) propandiol -1,2-acetonid.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, wobei diesmal jedoch das 3-(5-Äthoxycarbonylthiazol-2-oxy)-propandiol-1,2-acetonid durch 3-(4-Äthoxycarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid ersetzt wurde, die entsprechenden 4-Positions-Isomeren des 3-(5-Aminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonids und der in der Tabelle B aufgezeigten Produkte hergestellt.
Beispiel IB
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der 4- und 5-Aminocarbonyl-Ausgangsmaterialien der Formel A.
4098 3 9/1054
18 g Natriumhydrid (56 gew.-%ige Dispersion in Öl) wurden mit η-Hexan gewaschen und das Hexan wurde durch 100 g .Monoglyme ersetzt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 44,5 g Glycerinacetonid in 200 ml Monoglyme unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 32 g 2-Brom-5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen eingeengt. Nach der fraktionierten Destillation erhielt man 3-(5'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid.
Nach dem gleichen Verfahren, wobei diesmal jedoch das 2-Brom-5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol durch die in der Herstellung 2 (Präparat 2) hergestellten Verbindungen ersetzt wurden, wurden die entsprechenden 3-(substituierten-Aminocarbonylthiazol-2~oxy)propandiol-l,2-acetonidverbindungen hergestellt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert Verfahren entsprechend der Stufe 1 des erfindungsgemäßen Gesamtverfahrens.
Eine 2 g 3-(5-4'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol-l,2-acetonid in 5 ml 80 %iger wäßriger Ameisensäure enthaltene Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum bei Raumtemperatur
409839/1054
eingedampft und man erhielt einen Rückstand aus 3-(5-4'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol, das dann durch Umkristallisation unter Verwendung einer Äthylacetat/Hexan-Mischung weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren die in den Beispielen IA, IB und in den Beispielen B, C, D und E hergestellten Produkte zu den entsprechenden Propandio!verbindungen verseift (aufgespalten).
Beispiel 3
Dieses Beispiel erläutert die Stufen 3 und 4 des erfindungsgemäßen Gesamtverfahrens und erläutert ferner die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II.
0,6 g Methylsulfonylchlorid wurden unter schnellem Rühren bei -30 C zu einer Mischung zugegeben, die 1,2 g 3-(5-4'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propandiol in 20 ml Pyridin enthielt. Die Mischung wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand aus 2-Hydroxy-l-methylsulfonyloxy-3-(5-4l-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propan erhalten wurde. Der Rückstand wurde dann in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und auf 0 C abgekühlt. Es wurde eine 1 g Natriummethylat in 10 ml wasserfreiem Methanol enthaltende Mischung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Minuten lang gerührt und dann zur Entfernung des Methanols eingedampft, Es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die erhaltene Äthylacetatmischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wobei man als Rückstand l,2-Epoxy-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-
409839/105^
2-oxy)propan in Form eines Öls erhielt.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren wie oben die in Beispiel 2 hergestellten Produkte in die entsprechenden 1,2-Epoxypropanthiazo!verbindungen der Formel II überführt.
Beispiel 4
Dieses Beispiel erläutert weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
0,6 g Isopropylamin wurden zu einer Lösung zugegeben, die 0,3 g 1,2-Epoxy-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol^-oxy)-propan in 20 ml wasserfreiem (absolutem) Äthanol enthielt, und dann wurde sie 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei l-Isopropylamino-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol erhalten wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren wie oben unter Verwendung der in Beispiel 3 hergestellten Produkte als Ausgangsmaterialien die in der nachfolgenden Tabelle C aufgezählten entsprechenden Verbindungen und auch die den in den Beispielen C und E hergestellten Ausgangsmaterialien entsprechenden N'-Derivate hergestellt:
409839/1054
Tabelle C
l-Isopropylamino-l- (5-3' -methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3- (5-4 '-äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-1sopropylamino-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-n-heptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-ß-cyclopentyläthylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-y-cyclopentylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-cyclopontylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3- (5-y-cycloIiGxylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-5'-methyl-2'-mothylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-methyl-11-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-Y-dimethylaminopropylaminocarbonylthiazol-2-oxi') -2-propanol; l-Isopropylamino-3-(5-6'-methylheptylaminocarbonylthia-
zol-2-oxy)-2-propanol;
"409839/1054
l-Isopropylamino-3- (5-5' -methylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- Isopropylamino-3- (5-N- (5' -methylhexyl) -N-methy 1 aminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino~3-(5-N- (4 ' -methylhexyl) -N-methylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(S-cyclopentylaminocarbonylthiazol- ?-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(S-cycloheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(S-n-octylaminocarbonylthiazol^- oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3- (S-n-nonylaminocarbonylthiazol^- oxy)-2-propano1;
1-Isopropylamino-3-(5-n-äoäecylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(5-7'-hydroxyheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(5-9-acetoxynonylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-Isopropylamino-3-(5-N,N-di(Y-cyclopcntylpropyl)— aminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; l-Isopropylamino-3-(5-N/N-di(n-dodccyl)aminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutylaminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
409839/1054
l-Isopropylamino-3-(S-y-cyclohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-mGthylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-methylhexylearbonylaminothiazol-2-oxy)-2~propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-5'-methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-äthylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-n-heptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-ß-cyclopentylethylcarbonylarainothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-y-cyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4 *-cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-y-cyclohexylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-3'-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-5'-mcthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy) -2-propanol; 4098 39/1054
l-Isopropylamino-3-(5-3'-propylhexoxycarbonylaminothiazol-^-oxy) -2-propanol;
:·. ·. l-Isopropylamino-3- (5-n-heptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-ß-cyclopentylethoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(S-Y-cyclopentylpropoxyearbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-Isopropylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; und
l-Isopropylamino-3-(S-y-cyclohexylpropoxycarbony1-aminothiazol-2-oxy)-2-propanol. ■.'_
Auf entsprechende Weise wurden auch die den in den Beispielen C und E hergestellten Ausgangsmaterialien entsprechenden N1-substituierten Verbindungen der Formel I I3 L «Ρ3
(Z = R CN- oder R OCN- ) hergestellt, die jedoch vorstehend nicht aufgezählt wurden.
Die 4-Positions-Isomeren wurden in entsprechender Weise nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei diesmal jedoch die entsprechenden 4-Positions-Isomeren als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
Dann wurden die Hydrochloridadditionssalze jeder der oben angegebenen Verbindungen hergestellt durch Behandlung von jeweils 1 g der Verbindung mit 1 Mol-Äquivalent und 50 ml Äthyläther, gesättigt mit wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff" bei 20 C für einen Zeitraum von 1 Stunde.
409839/1054
In entsprechender Weise wurdennach dem gleichen Verfahren wie oben, jedoch unter Verwendung von t^Butylamin anstelle von Isopropylamin die entsprechenden 1-t-Butylaminderivate jedes der oben angegebenen Produkte und auch ihre jeweiligen Hydrochloridadd-itionssalze hergestellt.
Beispiel 5
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemäße Verfahren zur Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II in die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
350 mg l,2-Epoxy-3-(5-4l-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propan wurden in 6 ml wasserfreiem Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, gelöst und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde dann zur Entfernung des Äthanols eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf präparativen Siliciumdioxydplatten unter Verwendung eines Entwicklungssystems aus 1 % Triäthylamin, 1,5 % Methanol und zum Rest aus Äthylacetat gereinigt, wobei man l-Amino-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propanol erhielt.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der in Beispiel 3 hergestellten Produkte als Ausgangsmaterialien die entsprechenden l-Amino-3-(5- und 4-substituierten-thiazol-2-oxy)-2-propanolverbindungen hergestellt.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren,
409833/1054
wobei diesmal jedoch das Ammoniak durch Methylamin, Dimethylamin bzw. Äthylamin ersetzt wurde, die entsprechenden 1-Methylamino-^ji-Dimethylamino- und 1-Äthylamino-Derivate hergestellt.
Beispiel 6
Dieses Beispiel erläutert weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I. ·
1 g Morpholin wurden bei 20 G zu einer Lösung zugegeben, die 0,3 g l,2-Epoxy-3-(5-4l-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propan in 20 ml wasserfreiem (absolutem) Äthanol enthielt. Die erhaltene Mischung wurde durch Dünnschichtchromatographieanalyse überwacht und stehengelassen, bis das l,2-Epoxy-3-(5-aminocarbonylthiazol-2-oxy)propan praktisch vollständig umgewandelt war. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und man erhielt einen rohen Rückstand aus 1-(N-Morpholino· 3-(5-4l-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)2-propanol, das dann durch Dünnschichchromatographie an Silikagel weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren wie· oben, diesmal jedoch unter Verwendung der Produkte des Beispiels 3 als Ausgangsmaterialien, die entsprechenden 1-(N-Morpholino)-3-(5-substituierten-aminocarbonylthiazo.l-2-oxy)-2-propanolderivate hergestellt.
Die entsprechenden Hydrochloridadditionssalze jedes der oben angegebenen Produkte wurden jeweils hergestellt durch Behandeln der oben aufgezählten 1-(N-Morpholino)derivate mit Chlorwasser-
409839/1054
stoff, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin, Piperidin, 4-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpiperazin anstelle von Morpholin die entsprechenden l-(N-Pyrrolidinyl)-, 1-(N-Piperidinyl)-, l-[N-(4-ß-Hydroxyäthyl)piperidinyl]- und 1-[N-(N1-ß-Hydroxyäthylpiperazinyl)]-Derivate hergestellt und es wurden auch die entsprechenden Hydrochloridadditionssalze jedes Produkts des Beispiels 3 hergestellt.
Die 4-Positions-Isomeren wurden in entsprechender Weise unter Verwendung der entsprechenden 4-Positions-Isomeren als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 7
Dieses Beispiel erläutert weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
1,9 g ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthylamin wurden bei 20 G zu einer Lösung zugegeben, die 0,4 g l,2-Epoxy-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propan in 20 ml wasserfreiem absolutem Äthanol enthielt. Die erhaltene Mischung wurde durch dünnschichtchromatographische Analyse überwacht und stehengelassen, bis die Umwandlung des l,2-Epoxy-3-(5-4'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)propan praktisch beendet war. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und man erhielt einen rohen Rückstand, der dann durch Dünnschichtchromatographie an Silikagel weiter gereinigt wurde, wobei man 1-[ß-(4-Aminocarbony!phenoxy)äthylamino]-3-(5-4l-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)2-propanol erhielt.
409839/1054
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung der Produkte des Beispiels als Ausgangsmaterialien die in der nachfolgenden Tabelle E aufgezählten entsprechenden Produkte und auch die den in den Beispielen C und E hergestellten Ausgangsmaterialien entsprechenden N1-Derivate hergestellt:
Tabelle E
1- [ ß- (4-Aminocarbonylphenoxy) -ethylamino] -3- (5-3' methylhGxylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[3-(4-Aminocarbcny!phenoxy)-äthylaraino]-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-n- / heptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; /
1-tß-(4-Amixiocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3- / cyclopentyläthylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; / 1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-
cyclopentylpropylaininocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propaiyvi; 1- [ ß- (4-rAminocar bony lphenoxy) -äthylamino] -3- (57^' -
cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-proprriol;
1-Iß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3~<5-γ-cy clohexylpropylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-p'Opanol;
1- [ß- (4-Aminocarbonylphenoxy) -äthylamino}-3- (5-5' me thy 1-2' -methylhexylaminocarbonylthiazol-2~/"y) -2-propanol;
409839/1054
1-[β-(4-Aminocarbony!phenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-methyl-1'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbony!phenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-dimethylaminopropylaininocarbonylthiazol-2-oxy) -2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonyiphenoxy)-äthylamino]-3-(5-6'-methylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propahol;
l~[ß~ (4-Aminocarbonylphenoxy) -äthylamino]-3- (5-51-methylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-N-(5'-methylhexyl)-N-methylaminocarbonylthiazol-27Oxy}-2-propanol;
1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-cyclopentylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~ [3- (4-Aminocarbonylphenoxy) -•athylamino]-3- (5-cycloheptylaminocarbonylthiazoi-2-oxy)-2-propanol;
1—[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-noctylaminocarbonylthiazol-2-oxy).-2-propanol;
1- [3- (4-Aminocarbonylphenoxy) -ätlaylamino] -3- (5-nnonylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-ndodecylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; 1-[3-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-7'-
hydroxyheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
~~ 1- [3- (4-Aminocarbonylphcnoxy) -äthylamino]-3- (5-9-
acetoxynonylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-N,N-di(γ-cyclopentylpropyl)aminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
409839/1054
. 1- [ β- (4-Amino^irbony !phenoxy) -ethylamino] -3- (5-NfN-di(n-dodecyl)aminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~ I ß- (4-Aminocarbonylphenoxy) ~athylami.no] -3- (5-4fcyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2~oxy)-2-propanol;
1~ [ß~ ( Λ· -Amindciirbony!phenoxy) -äthylaminoJ-3- (5-γ-cyclohexyli>ropylarainocarbonylthiazol-2-oxy) -2-propanol;
1~ tß~ ('l~Aminocarbonylphenoxy) -äthylamino]-3- (5-3' methylhexyleafbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [β- ('l-Aminocarbonylphenoxy) -äthylamino] -3- (5-41 — methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- t β- (4 -Aniinocarbonylphenoxy) -äthylamino ] -^- (5-5 * methylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~ tß~(4-Aminocarbony!phenoxy)-äthylamino]-3-(5-4* — ethylhexy].cnrbonylaniinothiazol-2-oxy) -2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3'-propylhexylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1~[ß~(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino-3-(5-nheptylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-ßcyclopentylethylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-ycyclopentylpropylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; 1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-
cyclopentylbutylcarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol; 1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-
cyclohexylpropylcarbonylaminotliiazol-2-oxy) -2-propanol; 1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-3f~ methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
^09839/1054
1- [β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-Ethylamino]-3-(5-41-methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-5'~ methylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1- [g- (4-Aminocarbonylphenoxy).-äthylamino] -3- (5-4 ' . äthylhexoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthy!amino]-3-(5-3'-propylhexoxycarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1—[ß—(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-nheptoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-f β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-ßcyclopentylethoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[β-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-cyclopentylprcpoxycarbonylaminothiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-[ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-4'-cyclopentylbutoxycarbonylaininothiazol-2-oxy) -2-propanol; und
1-tß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthylamino]-3-(5-γ-cyclohexylpropoxycarbonylandnothiazol-2-oxy)-2-propanol.
In entsprechender Weise wurden die entsprechenden N'-substi-
ÖR3 4 8RJ
4ÖR3 4 8Rv tuierten Verbindungen der Formel I (Z = R CN- oder R OCN-), die den in den Beispielen C und E hergestellten Ausgangsmaterialien entsprechen, hergestellt, diese sind vorstehend jedoch nicht aufgezählt.
In entsprechender Weise wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 die Hydrochloridadditionssalze der oben angegebenen Verbindungen hergestellt.
409839/105*
2A13937
Nach dem gleichen Verfahren wurden, diesmal jedoch unter Verwendung von Äthanolamin, 1-Amino-l-phenyläthan, ß-(p-Hydroxyphenyl)äthylamin, a-Methyl-ß-(p-hydroxyphenyl)äthylamin, y-(p-Hydroxyphenyl)propylamin und a-Methyl-y-(4-hydroxyphenyl)· propylamin anstelle von ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthylamin die entsprechenden l-(ß-Hydroxyäthylamino)-, l-(a-Phenäthylamino)-, l-(ß-[p-Hydroxyphenyl]äthylamino)-, l-(a-Methylß-[p-hydroxyphenyl]äthylamino)-, l-(y-(p-Hydroxyphenyl)propylamino)- und l-(a-Methyl-y-[4-hydroxyphenyl]propylamino)-Derivate der oben aufgezählten Produkte und ihre jeweiligen Hydrochloridadditionssalze hergestellt.
Die 4-Positions-Isomeren wurden nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 4-Positions-Isomeren als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 8
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung des Oxazolidinreagenz entsprechend äai Stuf en I1 und 2' des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel III der 5'- oder 4I-R4R5NC-Reihe.
25 ml razemisches Glycidol und 50 ml t-Butylamin wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt. Nach 30 Minuten begann die Mischung spontan zu sieden und sie wurde dann weitere 20 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch Eindampfen eingeengt, bis ein viskoses Öl erhalten wurde, das dann in einer Lösung gelöst wurde, die 250 ml Äthanol und 50 ml 37 gew.-%igen wäßrigen Formaldehyd enthielt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stun-
3 9/1QSi
den lang unter Rückfluß gekocht und dann unter Vakuum eingedampft, wobei 5-Hydroxymethyl-N-t-butyloxazolidin erhalten wurde, das dann durch Destillation weiter gereinigt wurde. Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Ersatz von t-Butylamin durch wasserfreies Ammoniak, Methylamin, Isopropylamin, Benzylamin bzw. a-Methyl-y-phenylpropylamin die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Hydroxymethyloxazolidin;
5-Hydroxymethyl-N-inethyloxazolidinj 5-Hydroxymethyl-N-isopropyloxazolidinj 5-H ydroxymethyl-N-benzyloxazolidin· und
5-Hydroxymethyl-N-(α-[a-methyl-y-phenylpropyl])-oxa-
zolidin.
Auch im Falle der Verwendung von flüchtigen Reagenzien (z.B. Ammoniak und Methylamin) wurde das Verfahren in einem geschlossenen System durchgeführt, wobei zuerst die erforderliche Menge an Ammoniak oder Methylamin durch das Glycidol geleitet und dann das Reaktionsgefäß verschlossen wurde.
Beispiel 9 "
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I über die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel III.
20 ml 5-Hydroxymethyl-N-t-butyloxazolidin wurden unter Rühren
409839/1O&4
bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Mischung zugetropft, die 0,6 g Natriumhydrid (50 %iges Natriumhydrid t;dispergiert in Mineralöl, enthaltend 26 g Natriumhydrid) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde eine Lösung zugegeben, die 3 g 2-Brom-5,5'-methylhexylaminocarbonylthiazol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthielt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum durch Eindampfen entfernt und das erhaltene Konzentrat wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Äthylacetat gegossen. Die erhaltene Äthylacetatmischung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf einen öligen Rückstand eingedampft. Das Öl wurde zur Entfernung von überschüssigem 5-Hydroxymethyl-N-t-butyl-oxazolidin unter Vakuum destilliert und dann an Silikagel chromatographiert, wobei .1-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylaminothiazol-2-oxy)propanol erhalten wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung der in der Herstellung (Präparat) 2 hergestellten 2-Brom-thiazolderivate als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
Tabelle F
l-t-rButylamino-3- (5-3 ' -methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-5·-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'- äthylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
409839/1054
l-t-Butylamino-3-(5-3'-propylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(S-n-heptylaminocarbonylthiazol^-
oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-ß-cyclopentylathylaminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-t-Butylaraino-3-(S-y-cyclopentylpropylaminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(S-y-cyclohexylpropylaminocarbonyl-
tliiazol-2-oxy) -2-propanol;
l-t-Butylaraino-3- (5-5 ' -methyl-2 ' -methylhexylamino-
carbonylthiar.ol-2-oxy) -2-propanol;
l-t-Butylamino-3- (5-4 ' -methyl-i' -meüiylhexylamino-
c&x:honY'\.V!cii.ii7,o\~2-oyLy) -2-propanol;
l-t-Butylamino-S-(S-Y-dimcthylaminopropylaminocarbonylthiazol-2-oxy) -2-pj:opanol;
l-t-Bul.ylamino-3- (5-6' -methylheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; v
l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylheptylarainocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylanino-3-(5-N-(5'-methylhexyl)-K-methylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol ;
l-t-Butylamino-3-(5-N-(4'-methylhexyl)-N-methylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(S-cyclopentylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
■ - 85 -
l-t-Butylamino-3- (S-cycloheptylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol; '
l-t-Butylamino-3-(S-n-octylaminocarbonylthiazol^- oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-; (S-n-nonylaminocarbonylthiazol-^- oxy)-2-propanol?
1-t-B utylamino-3-{5-n-dodecylaminocarbony1thiazol-
2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-7'-hydroxyheptylaminocarbonyl-
thiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-9-acctoxynonylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-Ν,Ν-άχ(γ-cyclopentylpropyl}aminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
1-t-B utylamino-3-(5-N,N-di(n-dodecyl) aminocarbony1-thiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-4'-cyclopentylbutylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol;
l-t-Butylamino-3-(5-y-cyclohexylpropylaminocarbony1-thiazol-2-oxy)-2-propanol.
Die 4-Positions-Isomeren wurden in entsprechender Weise nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden 4-Positions-Isomeren als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Nach dem gleichen Verfahren, diesmal jedoch unter Verwendung von 5-Hydroxvmethyloxazolidin, 5-Hydroxymethyl-N-methyloxazolidin, 5-Hydroxymethyl-N-isopropyloxazolidin, 5-Hydroxytnethyl-N-benzyloxazolidin und 5-Hydroxymethyl-N-(a-[a-raethyly-phenyopropyl])oxazolidin anstelle von 5-Hydroxymethyl-N-
..409839/1OSA
vnirden t-butyloxazolidin als Ausgangsmaterialien/die entsprechenden 1-Amino-, 1-Methy1amino-, 1-Isopropylamino-, 1-Benzylamino- und l-(a-Methyl-ß-phenäthyl)amino-Derivate jedes der oben angegebenen Produkte hergestellt.
Beispiel 10
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III.
3,0 g 5-Hydroxymethyl-N-(a-[a-methyl-Y-phenylpropyl])oxazolidin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter einer Stickstoff atmosphäre zu einer Suspension zugegeben, die 0,9 g Natriumhydrid in 8 ml Dimethylformamid enthielt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang auf 80 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 2,5 g 2-Brom-5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol in 15 mi wasserfreiem Dimethylforamid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80 C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand 5-(5-5'-Methylhexyl-t-butylaminocarbonylthiazol-2-oxy)methylen-N-(ct-methyl-y-phenylpropyl)oxazolidin erhalten wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Ersatz von 2-Brom-5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazoL durch die entsprechenden 2-Brom-5-substituierten-aminocarbonylthiazolverbindungen, wie sie in der Herstellung 2 (Präparat 2) hergestellt worden sind, die entsprechenden Oxazolidinderivate der Formel III hergestellt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden bei Verwendung von 5-Hydroxy-
409839/1054
methyl-N-(a-[a-methyl-y-phenylpropyl])oxazolidin, 5-Hydroxymethyl-N-t-butyloxazolidin, 5-Hydroxymethyloxazolidin, 5-Hydroxymethyl-N-methyloxazolidin, 5-Hydroxymethyl-N-isopropyloxazolidin und 5-Hydroxymethyl-N-benzyloxazolidin die entsprechenden N-t-Butyloxazolidin-, Oxazolidin-, N-Methyloxazolidin-, N-Isopropyloxazolidin- und NrBenzyloxazolidin-Derivate der oben angegebenen Produkte hergestellt.
Die 4-Positions-Isomeren wurden in entsprechender Weise nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden 4-Positions-Isomeren als Ausgangsmaterialien, wie sie in der Herstellung 2 hergestellt worden waren, hergestellt.
Beispiel 11
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Umwandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III in erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I.
1 g 5-(5-5'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)methylen-N-(a-methyl-y-phenylpropyl)oxazolidin wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und diese Lösung wurde dreimal mit wäßrigem 5 %igem Natriumhydroxyd (20 ml ) bei 20 C gewaschen. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang stehengelassen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei l-(a-Methyl-Y-phenylpropylamino)-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)2-propanol erhalten wurde, das dann durch Chromatographie an Silikagelplatten weiter gereinigt wurde.
Auf entsprechende Weise wurden nach dem gleichen Verfahren die Oxazolidinprodukte der Formel III des Beispiels 10 zu den entsprechenden Produkten der Formel I hydrolysiert.
409839/105Ä
- ββ -
Beispiel 12
Dieses Beispiel erläutert ein anderes Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel
1 g 5-(5-5'-Methylhexylarainocarbonylthiazol-2-oxy)methylen-N-t-butyloxazolidin wurde in 20 ml Methanol bei 20 C gelöst, das 3 cm 5 %ige wäßrige Chlorwasserstoffsäure enthielt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die in Beispiel 10 aufgezählten Verbindungen der Formel III jeweils zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I hydrolysiert.
Beispiel 13
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in erfindungsgemäße Verbindungen der Formel III.
1 g l-Isopropylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol wurde in 25 ml Aceton bei 20 C gelöst und dann wurden 2 g Aluminiumisopropylat zugegeben. Die Lösung wurde 4 Tage lang bei 20 C gerührt und dann wurden 5 ml Hexan und 5 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang stehengelassen. Die erhaltene Hexan-
4 0 9 8 3 9 / 1 0 δ L
phase wurde abgetrennt und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 5-(5-5'-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-methyien-N-isopropyl-l,2-dimethyloxazolidin erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die in den Beispielen 4 und 5 hergestellten Verbindungen der Formel I jeweils in die entsprechenden Verbindungen der Formel III umgewandelt.
Auf entsprechende Weise wurden die entsprechenden Thiazol- und 4- oder 5-substituierten Thiazol-2-oxy-5-methylen-N-isopropyl-2-spiro-cyclohexyloxazolidin-Verbindungen der Formel III nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Cyclohexanon anstelle von Aceton, hergestellt.
Beispiel 14
Dieses Beispiel erläutert weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Verbindungen der Formel III.
380 mg l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylcarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol und 1 Mol—Äquivalent Cyclohexanon wurden in 15 ml Äthyläther bei 20 C gelöst und dann wurden 0,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt 5-(5-5l-Methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)methylen-N-t-butyl-2-spiro-cyclooxazolidin.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die Produkte der Formel I der Beispiele 4 und 5 jeweils in die entsprechenden 2-Spirocyclohexyloxazolidinverbindungen der Formel III umgewandelt.
409839/1054
- 9C- -
Beispiel 15
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Hydrochloridadditionssalzen.
1 g l-t-Butylamino-ä-O-S'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2~propanol wurde bei 20 C in 10 ml Äthyläther gelöst. Ein Strom von gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff wurde über die Oberfläche der Lösung geleitet, bis die oben stehende Flüssigkeit farblos wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und dann in 1 % Wasser und 1 % Aceton enthaltendem Methanol kristallisiert, wobei man das kristalline 1-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanolhydrochlorid erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung der in den Beispielen 4 bis 7, 9, 11 und 12 hergestellten Verbindungen der Formel I und der in den Beispielen 10, 13 und 14 hergestellten Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterialien die entsprechenden Hydrochloridadditionssalze jeder dieser Verbindungen hergestellt.
Beispiel 16
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von Maleatadditionssalzen von Verbindungen der Formeln I und III.
1 g l-t-Butylamino-S-CS-S'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol wurde in einerLösung von 5 ml Äthyläther und 5 ml Äthanol bei 20 C gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer gesättigten Lösung von Maleinsäure in Äthyläther
409839/105 U
zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, dreimal mit Äthyläther gewaschen und dann aus einer Äthylather/Äthano1(1/1)-Mischung kristallisiert, wobei man das kristalline l-t-Butylamino-3-(5-5'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanolmaleatsalz erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren wurden unter Verwendung der in den Beispielen 4 bis 7, 9, 11 und 12 hergestellten Verbindungen der Formel I und der in den Beispielen 10, 13 und 14 genannten Verbindungen der Formel III als Ausgangsmaterialien die entsprechenden Maleatadditionssalze jeder dieser Verbindungen hergestellt.
Beispiel 17
Dieses Beispiel erläutert die erfindungsgemäße Herstellung
der reinen (+)-optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, II und III.
Die Verfahren des Präparats 5 und der Beispiele A-E und 1 bis 16 wurden wiederholt, wobei anstelle von razemischem Glycerinacetonid das reine (+)-optische Isomere von Glycerinacetonid als Ausgangsmaterial bei dem Präparat 5 und in den Beispielen IA und IB sowie im Falle des Beispiels 8 das reine (+)-optische Isomere von Glycerin anstelle von razeraischem Glycerin verwendet wurden.
Beispiel 18
Dieses Beispiel erläutert die erfindungsgemäße Herstellung der reinen (-)-optischen Isomeren der Verbindungen der Formeln I,
409339/1054
~ 92 -
II und III.
Die Verfahren des I-'räparats 5 und der Beispiele A-E und 1 bis 16 wurden wiederholt, wobei anstelle, von razemischem Glycerinacetonid das reine (-)-optische Isomere von Glycerinacetonid als Ausgangsraaterial bei dem Präparat 5 und in den Beispielen IA und IB sowie im Falle des Beispiels 8 das reine (-)-optische Isomere von Glycerin anstelle von razemischem Glycerin verwendet wurden.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
409839/1054

Claims (63)

  1. Patentansprüche
    Thiazolderivate, gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel
    (D
    (II.)
    oder
    worin R und R unabhängig voneinander ausgev/ählt werden aus der Gruppe V/asser stoff, ITiedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 Ms 7 Ringatomen, Niedrigalkenyl, Aryl, Arylaikyl, Niedrigalkylaryl, Hydroxyniedrigalkyl, (Niedrigalkoxy)niedrigalkyl, Niedrigalkyl-(N-heterocyclus) mit 5 "bis 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff bedeutet, und Gruppen der Formel
    - (CH0) *-<R, „oder - (CH2) -0-/0V-CNR11R12
    2 n+l R N—' O
    11 12
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R und R- unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,
    409839/105*
    12
    oder worin R und E zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines dieser Heteroatome Stickstoff ist., bedeuten,
    1 2
    oder R und R einen substituierten Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff ist, bilden, der 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Niedrigalkyl und Hydroxy-(niedrigalkyl) ausgewählt werden, und
    Z ein Substituent an dem Thiazolring entweder in der 4— oder in der 5-Stellung ist, der aus der Gruppe der Formeln ausgewählt wird
    At rd
    3 4-worin einer der Reste R und R ausgewählt wird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formeln -(GH0) NR R^ und -(CH0) R , worin η eine ganze Zahl von 1
    ο Q
    bis 4, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt
    10
    werden und R Cycloalkyl mit ρ bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und worin der andere Rest ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Fiedrigphenylalykl,
    409839/1054
    worin der Rienylring 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt werden, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit .einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formeln -(GH0) NR8R^ und -(CH0) R10 , worin
    O Q
    η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R und R unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkylgruppen mit 1
    10 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    1 2 und worin, dann, wenn einer der Reste R und R die Gruppe
    -(CH2) 2-0 —\O/" GKR11R12 bedeutet, .Ii^ und R4 jeweils
    unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, (^ffickx^lJfe Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt werden, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formel -(CH2) NR8R9 oder -(CH2)nR10 ,
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R und B/ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4
    10 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    R-^und R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylalkyl oder zusammen mit
    409839/1054
    dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten; und
    η R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn Z
    0R5
    R OCN- bedeutet, R nicht Wasserstoff sein kann,
    Verbindungen der sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dei/Formeln I und III.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  3. J. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel III sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  4. 4-, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    -ζ Ί 2
    R^ Wasserstoff, einer der Reste R und R Wasserstoff und der andere Rest ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthyl bedeuten und R aus der Gruppe n-Pentyl und n-Hexyl ausgewählt wird.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    Ί 2
    einer der Reste R und R Wasserstoff bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Formel
    0
    R4R5NG- hat.
    409839/1054
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    -R1
    12 3 4
    in R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  9. 9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R-^ Wasserstoff bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    1 2
    einer der Reste R und R Wasserstoff bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4'-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, ^-Cyclopentylpropyl, 4'-Cyclopentylbutyl, y-Cyclohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5'-Methylhexyl ausgewählt wird.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff bedeutet.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R ausgewählt wird aus der Gruppe 4'-Mothylhexyl und 51-Methylhexyl.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl, sec.-Butyl, t-Butyl,
    Cyclopropyl, Cyclopentyl, oc-Phenyläthyl, α-Phenylpropyl, ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, ß-(4-Hydroxyphenyl)äthyl, α-Methyl-ß-(4-hydroxyphenyl)äthyl, p·-(4-Hydroxyphenyl)propyl, ot-Methyl-Y'-(4-hydroxyphenyl)propyl, oc-Methyl-r-phenylpropyl, ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthyl 1UHd ß-Hydroxyäthyl.
  15. 15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß einer der Reste R und.R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl, t-Butyl und ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthyl.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Br Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aUs der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4'-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, ii-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, jf-Cyclopentylpropyl, 4'-Gyclopentylbutyl, i^-Cyclohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5'-Methylhexyl.
  17. 17· Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere aus der Gruppe Isopropyl, t-Butyl und ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)äthyl ausgewählt wird. .
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R ausgewählt wird aus der Gruppe 5'-Methylhexyl und 41-Methylhexyl.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe 1-t-Butylamino-3-(5-51 -methylhe:-ylaninocarbonylthiazol-2-o:-:y)-2-proi-.anol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe i-Isopropylamino-3-(5-5l-methvlhe:-:-:-lariiinocarbonylthiazol-2-o;c,y)-2-propanol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    409803/105 4
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe 1-[ß-(4~Aminocarbony1-phenoxy)äthylamino] -3-( 5-5' -methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe 1-t-Butylamino-3-(5-4-1 -methylhexylaminocarbonylthiazol-2-o;cy)-2-propanol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  23. 2J. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe i-Isopropylamino-3-(5-.zj.»_methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-pi>opanol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  24. 24. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe I-Cß-Ol—Aminocarbonylphenoxy)äthylamino]-3-(5~^'-methylhexylaminocarbonylthiazol-2-oxy)-2-propanol und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Hydrochloridsalz dieser Verbindung handelt·
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel
    ti." 4 7J
    E CH- bedeutet, worin R und Ir die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  27. 27. Verbindung nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch die allgemeine Fornel
    409839/105*
    12-5 4
    worin R , R , R^ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie die pharmazeutisch "verträglichen Salze davon.
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, a-Phenyläthyl, a-Phenylpropyl, ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl, ß-(4-Hydroxyphenyl)äthyl, a-Methyl-ß-(4-hydroxyphenyl)äthyl, y--(4-Hydroxyphenyl)propyl, a-Methyl-Vi'-(4-hydroxyphenyl)propyl, a-Methyl-V--phenylpropyl, ß-(4-Aminocarbony!phenoxy)äthyl und ß-Hydroxyäthyl.
  29. 29· Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß Br Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4'-Äthylhexyl, 3f-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Gycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Gyclopentyläthyl, Y'-Cyclopentylpropyl, 4-1 -Gyclopentylbutyl, y—Gj^lohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5'-Methylhexyl.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß 'S? Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4·-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Gycloheptyl, Cyclohercyl, ß-Gyclopentyläthyl, jf-Gyclopentylpropyl, 4' -Gyclopentylbutyl, ^--Cyclohexylpropyl, 4'-Methylhe:cyl und ^'
  31. 31. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist und R ausgewählt v/ird aus der Gruppe 5'-Methylhexyl, 4'-Methylhexyl und Heptyl und einer der Reste 1 2
    R und R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl, t-Butyl und ß-(4-Aminocarbonylphenoxy}-äthyl.
  32. 32. Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß R4 5«-Methylhexyl bedeutet.
    409833/1054
  33. 33· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    λ ρ -χ u
    worin E , H , Ir und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  34. 34-. "Verbindung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    daß einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, oc-Phenyläthyl, a-Phenylpropyl, ß-(3,4~Dimethoxyphenyl)äthyl, ß-(4—Hydroxyphenyl)äthyl, α-Methylß-(4-hydroxyphenyl)äthyl, V·-(4—Hydroxyphenyl)propyl, α-Methylτ Y-- (4-hydr oxyphenyl )propyl, a-Methyl-Y -phenylpropy 1, ß-(4~Aminocarb/onylphenoxy)äthyl und ß-Hydroxyäthyl.
  35. 35. Verbindung nach Anspruch 33j dadurch gekennzeichnet, daß R* Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4-'-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cj/cloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, v—Cyclopentylpropyl, 4-'-Cyclopentylbutyl, γ—Cyclohexylpropyl, 4-' -Methylhexyl und 5' -Methylhexyl.
  36. 36. Verbindung nach Anspruch 34-, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4-'-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, V*-Cyclopentylpropyl, 4-'-Cyclopentylbutyl, y-Cyclohexylpropyl, 4-l-Methylhe:ςy-l und 5' -Methylhexyl.
    409839/1054
  37. 37· Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß Ir Wasserstoff bedeutet und R ausgewählt wird aus der Gruppe 5'-Methylhexyl, 4'-Methylhexyl, Hexyl und Heptyl und
    1 2
    einer der Reste R und R Wasserstoff ist und der andere aus der Gruppe -Isopropyl, t-Butyl und ß-(4-Aminocarbonylphenoxy)-äthyl ausgewählt wird.
  38. 38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß R4 5'-Methylhexyl bedeutet.
  39. 39· Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine lOrmel II. . -
  40. 40. Verbindung nach Anspruch 39» gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    XAV-O-ClI0-CH-CH-/ V
    7. 4
    worin Z, Έτ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  41. 41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Formel
    0
    iC
    Bedeutungen haben.
    0
    R R^IiC- hat, worin ~Br und R die in Anspruch 1 angegebenen
  42. 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Y/asserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhex-yl, 1 *-Methylhexyl, 4 · -Äthylhexyl, 3' -Eropylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, Ψ -Cyclopentylpropyl, 4'-Cyclopentylbutyl, y'-Cyclohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5·-Methylhexyl.
    409839/105Ü
  43. 43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R ausgewählt wird aus der Gruppe 5'-Methylhexyl, 4'-Methylhexyl, Hexyl und Heptyl.
  44. 44. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Formel
    4" 4 3
    R ClT- hat, worin R und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  45. 45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß Ήτ Wasserstoff ist und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4'-Xthylhexyl, 3'-I5ropylbexyl,· n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, V'-Cyclopentylpropyl, 41 -Cyclopentylbutyl, γ—Cyelohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5'-Methylhexyl.
  46. 46. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R ausgewählt wird aus der Gruppe 5'-Methylhexyl, 41-Methylhexyl und Heptyl.
  47. 47. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Formel
    R4OCN- hat, worin R und R^ die in Anspruch 46 angegebenen Bedeutungen haben.
  48. 48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff bedeutet und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3'-Methylhexyl, 1'-Methylhexyl, 4·-Äthylhexyl, 3'-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Cyclopentyläthyl, V--Cyclopentylpropyl, 4'-Cyclopentylbutyl, v-Cyclohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5'-Methylhexyl.
  49. 49. Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet,
    4
    daß R ausgewählt wird aus der Gruppe 5 -Methylhexyl, 41-
    403839/1054
    - 10'+ -
    Methylhexyl und Heptyl.
  50. 50. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel III und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  51. 51. Verbindung nach Anspruch 50» gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    O-CH_-CH—CH,
    S O N-R
    ,6
    ^ 4- S 6 7
    worin Z, R , R , R^, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  52. 52. Verbindung nach Anspruch 511 dadurch gekennzeichnet, daß Z die Formel
    4 7I " 7I 4-
    R R^NG- hat und R^ und R v/ie in Anspruch 5I definiert sind.
  53. 53· Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet,
    3 4-
    daß R Wasserstoff bedeutet und R ausgewählt wird aus der Gruppe 3l-llethylhexyl1 1' -llethylhexy 1, 4'-Ithylhexyl, 31-Propylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, ß-Gyclopentyläthyl, y--Cyclopentylpropyl, 4'-Cyclopentylbutyl, y^-Gyclohexylpropyl, 4'-Methylhexyl und 5' -Methylhexyl.
  54. 54. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß R' ausgewählt wird aus der Gruppe Isopropyl und t-Butyl.
    409839/1054
  55. 55. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Gruppe
    0R5 0R5
    Zl "·"· Zl '·■"■ -ζ λ
    R OGN- oder R OGN- bedeutet, worin R^ und R wie in Anspruch 51 definiert sind.
  56. 56. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel
    CII ~
    (I)
    1 2
    worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringatomen, Niedrigalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Niedrigalkylaryl, Hydroxyniedrigalkyl, (Niedrigalkoxy)niedrigalkyl, Niedrigalkyl' (N-heterocyclus) mit 5 ^>is 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines der Heteroatome Stickstoff bedeutet, und Gruppen der Formel
    - (CII ) -<R, 9 oder- (CH9) -
    Δ n+l R A * * ^-
    11 12 worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,
    1 2
    oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
    sie gebunden sind, einen Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei mindestens eines dieser Heteroatome Stickstoff ist, bilden ,
    12 ·
    oder R und R einen substituierten Stickstoffheterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen einschließlich 1 oder 2 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bilden, wobei
    409839/1054
    - 1C6 -
    mindestens eines der Heteroatome Stickstoff ist, der 1 oder 2 Substituent en auf v/eist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Niedrigalkyl und Hydroxy-Oi edrifralkyl) ausgewählt werden; und
    Z ein Substituent an dem Thiazolring entweder in der 4- oder in der 5-Stellung ist, der aus der Gruppe der Formeln ausgewählt wird '
    .R4R3NS-; At ,und,. R
    3 4
    worin einer der Reste R und R ausgewählt wird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig—substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substitüenten aus der Grvippe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formeln
    -(CH„) NR8R9und -(CH0) R10 ■i Ti., zn.
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4-, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkylgruppen mit 1 bis
    10 ■Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin der andere Rest ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 "bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder . substituiertes Phonylalkyl, worin der Phenylring 1 oder 2 Substitüenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen, endständig—substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem oubstituenten aufweist, der aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, und Gruppen der Formeln
    409839/1054
    ■<CH ) ϊΑ9_Λ -(CH-) R10
    * +1
    worin η eine ganze Zahl von 1 "bis 4 ist, E und Ry unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 "bis 4
    10 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    1 2 und worin dann, wenn einer der Reste R und R die Gruppe
    7. h.
    bedeutet, R^ und R dann jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus der Gruppe Viasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, ITiedrigalkyl, Medrigalkoxy und Halogen ausgewählt werden, endständig substituiertes Alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit einem Substituenten aufweist, der aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, und Gruppen der Formeln
    (CH
    2}
    2n^· R und
    8 Q
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis
    10 4 Kohlenstoffatomen ausgevrählt werden und R Cycloalkyl mit 3· bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, OT33
    4. "li 4.
    mit der Maßgabe, daß dann, v/enn Z R OCN- bedeutet, R nicht Wasserstoff sein kann,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
    (II)
    4098337^054
    •5 4-worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminoderivat oder einem IT-Heterocyclusderivat mit den
    1 2
    gewünschten R τ und R -Substituenten umsetzt unter Bildung der entsprechenden'Verbindung der Formel I.
  57. 57· Verfahren nach Anspruch 56» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 25 bis etwa 10O0C für einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis etwa 18 Stunden durchführt.
  58. 58. Verfahren zur Herstelliing von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel ·
    (ID
    worin Z ein Substituent an dem Thiazolring entweder in der 4— oder 5-S"tellunE ist, der aus der Gruppe der Formeln ausgev/ählt wird
    ■z /j.
    worin einer der Reste R und R ausgewählt v/ird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und Gruppen der Formeln
    ß 9 in
    (ru \ MR R j tnxt \ t>
    / n+1 2 η
    8 9 v/orin η eine ganze Zahl von 1 bis 4- ist, R und Ry unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4-
    10 Kohlenstoffatomen ausgewählt waäen und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und v/orin der andere Rest ausge-
    409839/1054
    - 1C9 -
    wählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome auf v/eist, oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin der PhenyIrinig Ί oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogen ausgewählt v/erden, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, und Gruppen der Formeln -(CB2) mV «nd -(CH.) R10
    worin η eine ganze Zahl von. 1 bis 4 ist, R und R^ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4-
    10 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, 0Ώ3
    4 "K δ. mit der Maßgabe, daß dann, wenn Z R OCN- ist, R nicht Wasserstoff sein kann,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
    (D)
    worin Z die oben angegebene Bedeutung hat und Y1 Alkyl oder * Phenyl bedeutet, mit einer starken Base bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa O bis etwa '1000C umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel II.
    409839/ I ÜS 4
  59. 59. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel
    0-CH2-CH
    (III)
    worin einer der Reste R^ und R ausgewählt wird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl.mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig-substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, und Gruppen der Formeln
    -(CII ) NR8R9 und -(CH9) R10 ζ η,, ζ η
    8 9 worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4· ist, R und Ry unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4-
    10 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden und K Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin der andere Rest ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff j Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Ifiedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder substituierten Phenyl oder substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin der j.:.ai;-'lring 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Niedrigalkyl, Ni"?drigalkoxy und Halogen ausgewählt v/erden, endständig—substituiertes Alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy i-iit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ausgewählt werden, und Gruppen der Formeln
    4 0 9 fi 3 3 / 1 0 S -■-
    -(CH0) 1IR8R9 und -(GII0) H10
    \ 8 9
    worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R und R7 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und R Cyclo alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    Έ? und R unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe-Wasserstoff, Niedrigalkyl, Arylalkyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden; und
    R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Z
    0R5
    R OCN- ist, R nicht Wasserstoff sein kann, sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch, gekennzeichnet, daß man
    (a) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
    ι ι 7
    worin R^, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetallhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 800O umsetzt und
    Cb) das dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel
    409839/1054
    3 4
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Brom oder Chlor bedeutet,
    bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 60 bis etwa 1400C umsetzt u:
    der Formel III.
    1400O umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung
  60. 60. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der allgemeinen Formel
    Ia -
    worin Z ein Substituent an dem Thiazolring entweder in der 4— oder in der 5-ß"fcellung ist und aus der Gruppe der Formeln ausgewählt wird
    R4R3J- ; R^t ;
    ■5 4
    worin einer der Reste R und R ausgewählt wird aus der Gruppe Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, endständig—substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden, und Gruppen der Formeln
    Λ9 und -(CH^)R10
    d n
    8 9 worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R und Ry unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff und
    10 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin der andere Rest ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
    409839/1054
    Phenyl, Niedrigphenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, substituiertes Phenyl und substituiertes Niedrigphenylalkyl, worin der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt v/erden aus der Gruppe Hydroxy, Hiedrigalkyl, Niedrigalkojcy und Halogen, endständig substituiertes Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ein substituiertes endständiges Kohlenstoffatom mit 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt v/erden aus der Gruppe Hydroxy, Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis Kohlenstoffatomen, und Gruppen der Formeln
    8R9- und -(CH0) R10
    d n
    8 9 worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4- bedeutet und R und R
    unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasser en
    stoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
    B? Wasserstoff, Efiedrigalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Z
    0R3
    E4CN- ist, R^ nicht Wasserstoff sein kann,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
    (in) £> V *
    ■7. η Ό
    worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel Ia.
    •409839/
  61. 61. Verfahren nach Anspruch 6O1*dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 15 bis etwa 100°G durchgeführt v/ird.
  62. 62. Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten der Formel III nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man. die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
    worin Z und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel B?R C=O, worin IK und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 20 bis etwa 1000G für einen Zeitraum von etwa Λ. bis etwa 4-8 Stunden umsetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel III.
  63. 63. Cardiovascular aktive pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 2 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
    64-, Cardiovascular aktive pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine cardiovascular aktive Komponente aus der Gruppe der Verbindungen der Fornein I und II gemäß Anspruch 1, ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder Mischungen dieser Verbindungen enthält.
    65· Verwendung der Verbindungen der Formeln I und/oder III gemäß Anspruch 1 und/oder der Salze davon in einer wirksamen Menge zur Linderung von cardiovasculären Anomalien bei Warmblütern.
    409 8 3 9/1054
DE2413937A 1971-10-27 1974-03-22 Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen Pending DE2413937A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19317271A 1971-10-27 1971-10-27
US00289730A US3850945A (en) 1971-10-27 1972-09-15 3-thiazol-2'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
US34394573A 1973-03-22 1973-03-22
US451179A US3897441A (en) 1971-10-27 1974-03-14 Certain thiazole-carboxamides and acylamino-thiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2413937A1 true DE2413937A1 (de) 1974-09-26

Family

ID=27497978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2413937A Pending DE2413937A1 (de) 1971-10-27 1974-03-22 Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3897441A (de)
BE (1) BE812688R (de)
DE (1) DE2413937A1 (de)
FR (1) FR2306692A2 (de)
GB (3) GB1460532A (de)
NL (1) NL7403852A (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2289189A1 (fr) * 1974-10-29 1976-05-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides 2-hydroxyalkyl thiazol 5-carboxyliques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4064258A (en) * 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiazole cardiovascular agents
US4119718A (en) * 1977-05-02 1978-10-10 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-oxy-propoxy-substituted isothiazoles
US4259341A (en) * 1977-06-01 1981-03-31 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted thiazoles
US4123550A (en) * 1977-10-31 1978-10-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents
US4477460A (en) * 1982-10-19 1984-10-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Topical treatment of ocular hypertension
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CA2789262C (en) 2005-04-28 2016-10-04 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (de) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen
PL2398500T3 (pl) 2009-02-20 2019-09-30 2-Bbb Medicines B.V. System dostarczania leków na bazie glutationu
KR101741629B1 (ko) 2009-05-06 2017-05-31 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1047927A (en) * 1964-03-09 1966-11-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3514465A (en) * 1966-12-30 1970-05-26 Degussa Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones
US3803160A (en) * 1970-06-23 1974-04-09 Ciba Geigy Corp 2-aminoalkoxy-4-phenyl-thiazoles salts
US3803161A (en) * 1971-03-17 1974-04-09 American Home Prod 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
US3897441A (en) 1975-07-29
FR2306692A2 (fr) 1976-11-05
NL7403852A (de) 1974-09-24
GB1460533A (en) 1977-01-06
GB1460532A (en) 1977-01-06
GB1460534A (en) 1977-01-06
BE812688R (fr) 1974-09-23
FR2306692B2 (de) 1979-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0464465B1 (de) Substituierte Aminoalkylbiphenylderivate, antimykotische Präparate damit und Zwischenprodukte für ihre Herstellung
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2413937A1 (de) Thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE69101141T2 (de) Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69228122T2 (de) Neues bisheterocyclisches derivat und salz und hypoglykämische zusammensetzung
DE2252070A1 (de) Neue thiazolderivate
DE2416016A1 (de) Neue 1- eckige klammer auf beta-(aminocarbonylphenoxy)-aethylamino eckige klammer zu -3- (thiazol-2-oxy)-2-propanole und ihre derivate
DE2364685C3 (de) Phenoxyäthylamine
DE1493169A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5 beta-Bisnorcholanderivaten
DE1936206A1 (de) Diphenylmethoxyaethylaminoderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2225332A1 (de) 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane
WO1988006580A1 (en) Aryl- and aryloxy-substituted tert.-alkylenamines, process for their manufacture and their use in pharmacy
EP0401798B1 (de) Substituierte Aminoalkylbenzolderivate
DE1593762A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen
DE2303822C2 (de) 1-Cyclopropyl-1-phenyl-&amp;omega;-amino-1-alkanol-Derivate und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf deren Basis
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
DE1770805A1 (de) Substituierte Piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4119756A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE2417464A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
CH624655A5 (en) Process for the preparation of triphenylalkene derivatives
DE2324584A1 (de) Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung
DE745314C (de) Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden 1-Oxyphenyl-3-aminoalkylverbindungen
EP0073931B1 (de) Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2213863C3 (de) Disubstituierte Triphenylmethylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CH634545A5 (en) 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal