PL80618B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania a,a-dwupodstawionych benzyloimidazoli oraz ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia a,a-dwupodstawionych N-benzyloimidazoli oraz ich soli o wlasciwosciach leczniczych.Nowe zwiazki przedstawia wzór 1, w którym Rj, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nizsze rod- nikj alkilowe, X oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, grupe alkoksylowa lub tioalkilowa albo podstawnik elektroujemny lub zasadowy, n ozna¬ cza liczbe calkowita 0—2, A oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, alkilo¬ wy lub cykloalkilowy, a B oznacza rodnik alifa¬ tyczny lub aromatyczny.Rodniki alkilowe Ri, R2 i R3 stanowia korzyst¬ nie rodniki alkilowe zawierajace zwlaszcza 1—4 atomów wegla, ewentualnie rozgalezione i ewen¬ tualnie zawierajace wiazanie podwójne; to samo dotyczy odpowiednio rodników alkilowych, grup alkoksylowych i tioalkilowych stanowiacych pod¬ stawnik X. Elektroujemne podstawniki stanowia przykladowo: atomy chlorowców, np. fluoru, chlo¬ ru, bromu, jodu oraz grupa nitrowa, cyjanowa i trójfluorometylowa. Zasadowe podstawniki stano¬ wia przykladowo: grupa aminowa, nizsze grupy jedno- i dwualkiloaminowe, wlacznie z 5- lub 6-czlonowymi grupami cykloalifatycznymi, takimi jak piperydynowa, pirolidynowa, morfolinowa, ni¬ zsza grupa N-alkilopiperazynowa.Podstawniki rodnika fenylowego i cykloalkilo- wego A stanowia korzystnie atom fluoru, chloru i rodnik metylowy. 10 15 20 30 Rodniki cykloalkilowe stanowia korzystnie rod¬ niki cykloalkilowe o 5, zwlaszcza o 6 atomach wegla w pierscieniu. Podstawniki grupy pirydy- lowej A stanowia korzystnie atom fluoru, chloru i rodnik metylowy.Grupa pirydylowa A moze byc zwiazana z cen¬ tralnym atomem wegla w polozeniu 2, 3 lub 4.Rodnik cykloalkilowy A stanowi- zwlaszcza rod¬ nik cykloheksylowy, cyklopentylowy i cyklopro- pylowy. Rodniki alifatyczne A i B stanowia takie same lub rózne rodniki alkilowe o lancuchu pro¬ stym ewentualnie rozgalezionym zawierajace 1— —12 atomów wegla, korzystnie 1—4 atomów we¬ gla i ewentualnie zawieraja wiazanie podwójne.Oczywiscie alifatyczne rodniki moga tez stano¬ wic jedno-, dwu lub trójpierscieniowe rodniki ali¬ fatyczne, przy czym rodnik cykloalifatyczny mo¬ ze zawierac takze mostki endometylenowe.Rodniki cykloalifatyczne zawieraja korzystnie 3—12 atomów wegla, najkorzystniej 5—6 atomów wegla w pierscieniu.Rodniki alkilowe, alkenylowe lub cykloalkilo¬ we B stanowia zwlaszcza rodnik metylowy, izo¬ propylowy, allilowy, Ill-rzed.-butylowy, 1-mety- locyklopropylowy, %yklopropylowy, cyklopentylo¬ wy, cykloheksylowy, norbornylowy, adamantylo- wy.Rodnik aromatyczny B zawiera korzystnie 6— —10 atomów wegla i stanowi go korzystnie rod¬ nik fenylowy. 80 61880 618 Sole nowych a,a-dwupodstawionych N-benzylo- imidazoli stanowia korzystnie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, np. kwasami chlorowco- wodorowymi, fosforowymi, sulfonowy, jedno- i dwukarboksylowymi oraz hydroksykarboksylowy- mi. Z kwasów organicznych stosuje sie na przy¬ klad kwas octowy, winowy, mlekowy, jablkowy, cytrynowy, salicylowy i sorbowy. Oczywiscie do wytwarzania soli mozna tez stosowac dowolne in¬ ne kwasy.Wedlug wynalazku zyloimidazole o wzorze 1 wytwarza sie przez re¬ akcje zwiazku o wzorze 2, w którym A, B, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, z; imidazolem ewentualnie pod¬ stawionym nizszymi j rodnikami alkilowymi, wpro¬ wadzonym w ilosci rco najmniej teoretycznie obli¬ czonej, w temperaturze 20—150°C w organicznym rozpuszczalniku ewentualnie w obecnosci czynni¬ ka wiazacegó"kwas. - Mozna równiez wyjsc ze zwiazku, w którym Z oznacza grupe OH i zwiazek ten najpierw poddac reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, np. chlor¬ kiem tionylu, bromkiem tionylu, chlorkiem fosfo- rylu, bromkiem fosforylu, chlorkiem acetylu lub bromkiem acetylu w rozpuszczalnikach takich, jak eter, Chlorek metylenu, benzen lub toluen. Chlo¬ rowcowanie mozna ewentualnie prowadzic w po¬ larnym rozpuszczalniku i wytworzony halogenek bez wydzielania poddac bezposrednio reakcji z imidazolem. róbke prowadzi sie w znany sposób, np. przez zatezenie lub po rozcienczeniu woda.Znane dotad substancje przeciwgrzybicze dzia¬ laja albo tylko na drozdzaki, np. amfoterycyna B lub tylko plesniaki np. gryzeofulwina. Natomiast zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku np. a, b i c (patrz tablica 2) i ich sole dzialaja nadspodziewanie zarówno przeciwko plesniakom jak i drozdzakom równiez przy podawaniu doust¬ nym. Ponadto zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa malo toksyczne dla cieplokrwistych.Zwiazki te jako leki przeciwgrzybicze mozna sto¬ sowac w postaci emulsji, zawiesin lub roztworów, które mozna podawac doustnie. Mozna tez stoso¬ wac wodne roztwory nowych soli tych zwiazków, np. zwiazków a, b i c.Dzialanie terapeutyczne in vitro na grzyby pa- togenne u ludzi.Nowe zwiazki oraz ich sole z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami, np. zwiazki a, b i c po¬ dane w tablicy 2 odznaczaja sie szerokim dziala¬ niem fungistatycznym przeciwko grzybom pato- gennym u ludzi. Minimalne stezenia hamujace in vitro w srodowisku Sabourands milieu d'epreuve sa zestawione w tablicy 1 (wszystkie dane w y/ml substratu.Dzialanie in vivo. Próby przeprowadzono ze zwiazkami a, b, d, f, o, p, k i m. W próbie prze¬ prowadzonej z biala mysza (CF^ SPF) zakazona 3© grzybem Candida podane zwiazki, dzialaly leczni¬ czo przy podawaniu per os 1—2 razy w dawce 10 15 20 25 Zwiazki z tablicy 2 a b c d e f g h i k 1 m n 0 ? q r s t 1 u Trichophy- ton spec. 4 <4 1—2 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <4 <1 <1 <1 Tablica 1 Micro- sporon felineum 40 <4 1 — — — — — — — — — — — — — — — — — Candida albicans 10 <4 2 <4 4 4 4 4 4 10 100 1 1 1 4 10 4 1 1 1 Penicill. commune 40 10 1 — — — — — — ¦ — — — — — — — — — — — Aspergillus spec. 100 10 1 — — — ~" — ' — — — — — — — — — — — — Jako polarne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad acetonitryl, nitrometan, dwume- tyloformamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. Do reakcji z imidazolem wprowadza sie a,a-dwupodstawiony halogenek benzylu w po¬ staci roztworu lub w postaci stalej. Dalsza prze- 60 65 30—60 mg/kg wagi ciala. Na przyklad przy lecze¬ niu zwiazkami c, d, f, o, p, k i m w podanych dawkach infekcje przezylo 16 zwierzat na 20, na¬ tomiast w grupie kontrolnej zwierzat nie leczo¬ nych przezylo 0—2 zwierzat 6 dni po infekcji. Ma¬ ksymalne stezenie we krwi przy podanym dawko-80 618 5 waniu wynosilo przecietnie okolo 5—12 y/ml, przy czym maksymalne stezenie wystapilo po 4—6 go¬ dzinach od podania leku.Ostra toksycznosc preparatu u wielu gatunków zwierzat wynosi przy podawaniu per os okolo 5 500—800 mg/kg.Doswiadczalna trychofytoza. U swinek morskich zapobiezono infekcji (Trichophyton metagrophytes i Trichophyton rubrum) przy stosowaniu dawek per os wynoszacych okolo 30—50 mg/kg zwiazku 10 c lub o dwa razy dziennie (waga swinek morskich okolo 400—600 g). W próbie leczenia uzyskano szybkie wyleczenie uszkodzen grzybicowych. Przy stosowaniu zamiast zwiazków a, b lub c innych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz- 15 ku lub ich soli otrzymano podobne wyniki. Szcze¬ gólnie cenne w praktycznym stosowaniu sa zwia¬ zki niepodstawione w pierscieniu imidazolowym, lecz ewentualnie podstawione w pierscieniu feny- lowym atomem chlorowca, korzystnie atomem 2o chloru lub fluoru w polozeniu o, m lub p, lub nizszym rodnikiem alkilowym, oraz ich sole z kwa¬ sem chlorowodorowym, mlekowym lub salicylo¬ wym. Imidazole otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie w chemoterapii do leczenia u 25 ludzi grzybic skóry wywolanych grzybami rodza¬ jów Trichophyton, Mikrosporium, Epidermophy- ton, Aspergillus, Candida albicans i innymi droz- dzakami zwlaszcza Cocidioides, Histoplasma i Bla- stomyces, oraz grzybic narzadów wywolanych dro- 30 zdzakami, plesniakami i Dermatophyton do lecze¬ nia u zwierzat grzybic skóry i narzadów wywo¬ lanych drozdzakami, plesniakami i Dermatophy¬ ton. W celach leczniczych zwiazki te mozna sto¬ sowac dojelitowo lub pozajelitowo lub miejscowo 35 w postaci roztworów np. w mieszaninie sulfotle- nek dwumetylowy (gliceryna) woda 2:2:6, alko¬ holu, korzystnie etanolu lub izopropanolu lub w postaci roztworów buforowych, proszków, table¬ tek. 40 Dawkowanie u ludzi wynosi przecietnie okolo 15—60 mg/kg wagi ciala, korzystnie 20—40 mg/kg wagi ciala w odstepach 12-godzinnych przy lecze¬ niu trwajacym przecietnie 14—20 dni. W pewnych przypadkach mozna ewentualnie stosowac odchy- 45 lenie od podanych ilosci, a mianowicie w zalez¬ nosci od drogi podawania, indywidualnej reakcji na lek, rodzaju preparatu, czasu podawania lub odstepów przy podawaniu. W zwiazku z tym w pewnych przypadkach wymienione dawki sa wy- 50 starczajace, w innych zas nalezy podac ilosc mniej¬ sza od wymienionej dawki minimalnej lub tez przekroczyc górna granice wymienionej dawki. W przypadku podawania zwiekszonej ilosci poleca sie podanie dawki dziennej w kilku dawkach jedno- 55 stkowych.Chemoterapeutyki mozna podawac same lub w polaczeniu z nosnikami stosowanymi w farmacji.Gotowe postacie leku bedace zestawami z rózny¬ mi obojetnymi nosnikami stanowia tabletki, kap- 60 sulki, pudry, aerozole, wodne zawiesiny, roztwo¬ ry injekcyjne, eliksiry, syropy itp.Obojetne nosniki stanowia stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne srodowisko wodne oraz rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. O- 65 6 czywiscie stosowane doustnie tabletki oraz posta¬ cie podobne moga zawierac substancje slodzace i podobne. W tym przypadku zwiazek terapeutycz¬ nie czynny winien stanowic 0,5—5% wagowych ca- 5 losci mieszaniny, to jest ilosci wystarczajace do osiagniecia podanej wysokosci dawkowania. Przy stosowaniu doustnym tabletki oczywiscie moga za¬ wierac substancje dodatkowe, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy oraz sub¬ stancje pomocnicze np. skrobie, korzystnie skrobie ziemniaczana itp. i substancje wiazace, np. poli- winylopirolidon, zelatyne itp. Ponadto do tablet¬ kowania mozna stosowac substancje nadajaca po¬ slizg, np. estearynian magnezu, laurylosiarczan so¬ du i talk. Przy wytwarzaniu wodnych zawiesin i/lub eliksirów do stosowania doustnego substan¬ cje czynna mozna laczyc z róznymi substancjami poprawiajacymi smak, barwnikami, emulgatorami i/lub rozcienczalnikami, np. wode, etanolem, gli¬ kolem propylenowym, gliceryna i podobnymi zwia¬ zkami, ewentualnie ich zestawami.Roztwory do podawania pozajelitowego moga zawierac substancje czynna rozpuszczona w oleju sezamowym lub oleju z orzecha ziemnego, w mie¬ szaninie woda/glikol propylenowy lub w N,N- -dwumetyloformamidzie lub rozpuszczona steryl¬ nie w wodzie w przypadku, gdy zwiazek czynny jest rozpuszczalny w wodzie. W miare potrzeby roztwory takie mozna buforowac w z"nany sposób, ponadto ciekly rozcienczalnik mozna doprowadzic do stanu izotonicznego przez wprowadzenie po¬ trzebnej ilosci soli lub glikozy. Takie roztwory wodne nadaja sie zwlaszcza do injekcji dozylnych, domiesnipwych i dootrzewowych. Zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku oprócz dzia¬ lania przeciwgrzybiczego dzialaja równiez przeciw¬ ko patogennym pierwotniakom, np. Trypanosoma, Trichomanas, Entamoeba histolitica, przeciwko sprawcom malarii oraz przeciwko bakteriom, ta¬ kim jak Stafylokoli, Streptokoki, E.coli.Nastepujace przykladzy blizej wyjasniaja spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. 28,6 g (0,1 mola) cykloheksylo- -fenylopirydylo-(4)-chlorometanu (temperatura topnienia 114°C) i 34 g (0,5 mola) imidazolu ogrze¬ wano w ciagu 2 godzin do temperatury 150°C. Ja- snobrazowy stop ochlodzono, potraktowano woda i rozpuszczono w chlorku metylenu. Warstwe or¬ ganiczna wytrzasano trzykrotnie z woda, oddzielo¬ no, rozpuszczono i zatezono. Pozostalosc wykry¬ stalizowano przy potarciu po wprowadzaniu malej ilosci eteru. Produkt odsaczono i przemyto mala iloscia zimnego eteru. Otrzymano 18,4 g (58% wy¬ dajnosci teoretycznej) cykloheksylo-fenylo-pirydy- lo-(4)-imidazolilo-(l)-metanu o wzorze 6, w posta¬ ci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 85—90°C.W celu przeprowadzania analizy rozpuszczono produkt w rozcienczonym kwasie solnym, przesa¬ czono w obecnosci wegla aktywnego i wytracono amoniakiem. Temperatura topnienia wynosila wó¬ wczas 90°C.Przyklad II. 29,1 g (0,1 mola) dwueyklohe^ ksylo-fenylo-chlorometanu (temperatura topnienia 130°C) i 34 g (0,5 mola) imidazolu ogrzewana w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 618 ciagu 2 godzin do temperatury 170°C. Ochlodzony stop potraktowano okolo 50 ml metanolu i 200 ml lodowatej wody, zakwaszono kwasem solnym i przesaczono w obecnosci wegla aktywnego. Nastep¬ nie zalkalizowano lugiem sodowym i otrzymany bezbarwny platkowaty osad rozpuszczono w chlor¬ ku metylenu. Szklista pozostalosc otrzymana po osuszeniu i zatezeniu rozpuszczono w eterze, roz¬ twór przesaczono i ponownie zatezono. Produkt przekrystalizowano z mieszaniny eter/n-pentan.Otrzymano 20,5 g dwucykloheksylo-fenylo-imida- zolilo-(l)-metanu o wzorze 7, o temperaturze top¬ nienia 150—153°C.Przyklad III. 25,9 g l-chloro-l,l-dwufenylo- -2,2,2-trójmetyloetanu (temperatura topnienia 67°C) rozpuszczono w 200 ml szesciometylotrójamidu 10 15 8 kwasu fosforowego i mieszano z 68 g (1 ml) imi- dazolu w ciagu 15 godzin w temperaturze 170°C.Nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc lugowano na cieplo woda i przesaczono. Po przekrystalizowaniu z dwudziestokrotnej ilosci ligroiny otrzymano 19,4 g (67% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwufenylo- -2,2,2-trójmetyloetylo-imidazolilo-(l)-metanu o wzo¬ rze 8. Takie same wyniki otrzymano przy stoso¬ waniu bromków zamiast chlorków jako zwiazków wyjsciowych.Sposobem .wedlug wynalazku mozna równiez wytworzyc zwiazki o wzorze 1 zebrane w tablicy 2, przy czym zwiazki te odpowiadaja wzorowi 3, a znaczenia podstawników podane sa w tabli¬ cy 2. a b c d e f g h i k 1 m n 0 P q r s t u w A pirydyl-4 cyklo- heksyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-chloro- fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl cyklo- propyl cyklo- propyl wzór 4 wzór 5 Tablica B cykloheksyl cykloheksyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl III-rzed-butyl metyl III-rzed-butyl fenyl cyklopropyl fenyl fenyl 2 X H H H 4-F 2-C1 4-Cl 3-CF3 3-Cl 4-CH3 3-CH3 4-Cl 2-CH3 4-F 4-Cl H H 4-SCH3 H 4-Cl H H Temperatura topnienia °C 90 150—153 120 117 olej 137 209 (chlorowodorek) 90 139 87 196 (chlorowodorek) 112 173 (chlorowodorek) 181 (chlorowodorek) 170 (chlorowodorek) 195 (chlorowodorek) 141 (chlorowodorek) 110 141 65 117—119 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 55 Sposób wytwarzania a,a-dwupodstawionych ben- zyloimidazoli oraz ich soli, o wzorze 1, w którym Rl5 R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe, X oznacza atom wodoru, rodnik al- 60 kilowy, grupe alkoksylowa lub tioalkilowa, pod¬ stawnik elektroujemny lub zasadowy, n oznacza li¬ czbe calkowita 0—2, A oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, alkilowy lub cykloalkilowy, a B oznacza rodnik alifatyczny 65 lub aromatyczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, A, B i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z imidazolem ewentu¬ alnie podstawionym nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, wprowadzonym w ilosci odpowiadajacej co najmniej ilosci teoretycznie obliczonej, w orga¬ nicznym rozpuszczalniku w temperaturze 20— 150°C, ewentualnie w obecnosci czynnika wiazace¬ go kwas.80 618 WZÓR -1 WZÓR 2 WZÓR 3 CH TO WZÓR A WZÓR 580 618 ©- N N ^ {» \ WZÓQ 6 ¦N N WZÓR 7 O CH3—C—CH3 CH3 WZÓR 8 PZG w Pab., zam, l§L6-76, nakl. 105+20 egz. PL PL PL PL PL PL PL PL PL