NO123644B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO123644B NO123644B NO162926A NO16292666A NO123644B NO 123644 B NO123644 B NO 123644B NO 162926 A NO162926 A NO 162926A NO 16292666 A NO16292666 A NO 16292666A NO 123644 B NO123644 B NO 123644B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- carbon atoms
- benzenesulfonyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 phenylcyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical group O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003560 thiocarbamic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical class NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- KUIYILOSSGJKHZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(benzenesulfonyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KUIYILOSSGJKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUHMLQFYZRLAOA-UHFFFAOYSA-N COCOC(C=CC=C1)=C1C(NCC(C=C1)=CC=C1S(N)(=O)=O)=O Chemical compound COCOC(C=CC=C1)=C1C(NCC(C=C1)=CC=C1S(N)(=O)=O)=O FUHMLQFYZRLAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
hvori
R betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere fenylalkyl,
R<1>betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbonatomer,
b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinyl alkyl med 4 til 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører alkylendelen av alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl resp. alkylsulfinylalkyl,
c) lavere fenylalkyl, fenylcyklopropyl,
d) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyl-etyl eller cyklooktylmetyl, e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer,
f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl,
g) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer,
h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
i) en heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et
oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, eller
k) en over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et oksygen-eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske
dobbeltbindinger,
X betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, Y betyr en hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer,
n betyr 1, 2 ,eller 3,
U betyr oksygen eller svovel,
Z betyr en me,ttet eller umettet, alifatisk eller cykloalifatisk
hydrokarbonrest med inntil 6 C-atomer, fenyl eller benzyl,
og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisertvéd at enten
a) med gruppen
i p-stilling substituerte benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tio karbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller
-urinstoffer omsettes med aminer som er substituert med gruppen R"*" eller deres salter, eller
b) sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, som er substituert med gruppen R^, eller
c) forbindelser med formel
hvori A betyr en isourinstoffeter-, isotiourinstoffeter- eller
parabansyre-gruppe og R, r\ U, X, Y, Z og n har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres eller
d) i til benzolsulfonylurinstoffer med formel (I) svarende benzolsulf onyl-tiourin-stof f er utveksles svovelatomet med et oksygenatom på
kjent måte, eller
e) benzolsulfinyl- resp. sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof fer ■ med formel (I) oksyderes, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
innføres ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte resten
eller
g) benzolsulfonylhalogenider med formel
hvori R, U, X, Y, Z og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes
med urinstoffer med formel
og at eventuelt reaksjonsproduktene for saltdannelse behandles med alkaliske midler.
I det ovennevnte og følgende definisjoner betyr "lavere alkyl" alltid et slikt med 1 til 4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede.
Tilsvarende de ovennevnte definisjoner kan R eksempelvis bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, benzyl, a- eller g-fenyletyl-, a-, g- eller yfenylpropyl. Forbindelser, hvori R er metyl eller benzyl og spesielt slike hvor R er hydrogen, er foretrukket.
R1 kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl, de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2 til 8 karbonatomer, som dessuten har en merkapto-gruppe som 3-niérkaptoetyl eller høyere merkaptoalkyler. Videre kan R"<*>"f.eks. bety ynietoksypropyl, 6-metoksy-n-butyl, g-etoksyet|yl, y-etoksypropyl, 6-etoksybutyl eller høyere alkyloksyetyler, -propyler eller -butyler såvel som de tilsvarende grupper, som i stedet for oksygenatomet har et svovelatom eller leddet -SO-. Videre kommer det som R<1>på tale benzyl, a-fenyletyl, g<->fenyletyl, a-, g- eller yfenylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R<1>inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituert eller over alkylen til nitrogenatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropylcykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksycykloheksyl, id<t>et alkyl-resp. alkoksygruppen kan foreligge i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling, nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling. Cyklo-heksylmetyl, a- eller g-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyl, endo-metylencykloheksyl (2,2,1-tricykloheptyl), endoetylencykloheksyl, (2,2,2-tricyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencyklo-heksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometylencykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl,
a- eller g-fenylcyklopropyl såvel i cis-Bom også i trans-form.
Endelig er det dessuten egnet heterocykliske ringer
som R"*" som foruten H til 5 karbonatomer dessuten kan inneholde et oksygen- eller svovelatom og inntil 2 dobbeltbindinger og kan eventuelt være bundet til det naboplaserte nitrogenatom gjennom en metylengruppe. Eksempler på slike heterocykliske ringer er:
Som eksempler for broleddet Y kan nevnes:
-CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-5-CH2-CH2-CH2, CH(CH3J-CHg-, CH2-CH(CH;5)-, -C(CH:5)2-J -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH( CE^ )-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH5)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-J-CH(CH3)-CH( CE^)-, -C(CH^)-CHg-,
-CH2-C(CH3)2-} -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2H5)-.
Den i formelen med -fenylen- betegnede fenylenrest er fortrinnsvis usubstituert. Den kan imidlertid også være en eller flere ganger substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Den kan ha de resterende deler av molekylet i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket.
Alt etter naturen av leddene
vil i enkelte tilfelle den ene eller andre av de nevnte fremgangs-måter være uegnet for fremstilling av enkelte under den generelle formel fallende individuelle forbindelser. Slike forholdsvis skjeldent opptredende tilfelle kan lett erkjennes av fagfolk og det byr ikke på vanskeligheter i slike tilfelle å anvende med resultat en annen av de omtalte syntesemetoder.
I stedet for benzolsulfonyl-isocyanater kan man også anvende omsetningsprodukter av benzolsulfonylisocyanater med syre-amider som kaprolaktam eller butyrolaktam, videre med svakt basiske aminer som karbazoler.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere, resp.
-tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en lavmolekylær
alkylrest eller en f enylrest. Det samme gjelder for de R"<1>"-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende monotio-karbaminsyreestere..Med en lavmolekylær resp. lavere alkylrest innen oppfinnelsens ramme skal det i alle tilfelle forstås en slik med ikke mer enn h karbonatomer.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i førBte
rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten angjeldende benzolsulfnnylurinstoffer kan på den side av urinstoffmolekylet som vender bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller være en-eller to ganger substituert, fortrinnsvis med lavere alkylrester eller arylrester. I stedet for på slik måte substituerte benzolsulf onylurinstof f er kan det også anvendes tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer (acyl = lavere alifatiske acyl som acetyl, propionyl eller butyryl, imidlertid også benzoyl) og også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer med aminer R^NH^og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel R1-NH-CO-NH2 eller acylerte urinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH-acyl, hvori acyl betyr en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aro-matisk syrerest eller nitrogruppen, resp. fra fenylurinstoffer med formel R1-NH-CO-NH-C^Hir eller fra dif enylurinstof f er med formel R -NH-CO-lsKCgH,-^, idet fenylrestenekan være substituert såvel som direkte eller også over et broledd som -CH"2-, -NH-, -0- eller -S-forbundet med hverandre eller fra N,N'-disubstituerte urinstoffer med formel R<1->NH-C0-NH-R<1>og å omsette disse med X-CONH-Y-substituerte benzolsulfonamider. Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling»
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaur-syreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring a<y>vann overføres i benzolsulfonylurin-stof f ene.
v 1
Analogt tiourinstoffene forholder isotiourinstoffeterene seg som innen oppfinnelsens ramme er likestillet som utgangsstoffer for avsvovlingsreaksjonene.
Utførelsesformene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt variere sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelser og tilpasses de eventuelle forhold.
Eksempelvis kan omsetningen gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved vasrelsetemperatur eller forhøyet temperatur.
Som utgangsstoffer anvender man på den ene side slike forbindelser som inneholder en med gruppen
substituerte benzolrest. Som eksempler for bestanddelen av denne formel kan' uten krav på fullstendighet følgende nevnes:
De omtalte benzolsulfonyl-urinstoff-derivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg på kaniner og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en"autoanal5»zer'J over et lengere tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/_ 4-(8-<2-metoksy-metoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 19%, som etter 24 timer sågar utgjør 33$ og først etter 48 timer igjen synker til nullverdien. På samme måte bevirker 10 mg N-/_ 4-(3-<2-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, etter 3 timer en blodsukkersenkning på 31%, som etter 24 timer ennå utgjør 20%, mens det kjente N-/_ 4-metyl-benzolsulfonyl-N'-butyl-urinstoff ved en dosering på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mer frembringer noen senkning av blodsukkerspeilet.
Den sterke virkning av de omtalte benzolsulfonyl-urinstof f er blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Administrerer man N-/ 4-($-<2-metoksy-metoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,05 mg/kg på kaniner så fastslås stadig en tydelig blodsukkersenkning.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Por saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder.de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulfonyl-urinstof f er som virksomt stoff, f.eks. en tabfeftt eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dose er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzolsulfonylurinstoff og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavereliggende doseringsenheter, som eventuelt før applikasjon må deles eller mangfoldiggjøres.
Eksempel 1.
N-/~~4-($-< 2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N* - cykloheksyl-urinstoff. a) 2,6 g N-/~4-($-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (fremstilt av N-4-6-<2-metoksy-étoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid og cyklo-heksylsennepolje, smep. 116-118°C), oppløses i ca. 20 ml 2-n natronlut. Man tilsetter ca. 5 g 35%-ig H202, hvorpå det inntrer sterk oppvarmning. Etter noen henstand avkjøler man og surgjør med fortynnet eddiksyre. Den dannede utfelling av N-/~4-(B-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cykloheksylurinstoff suges fra og omkrystalliseres fra metanol, smp. l60-l62°C. b) 2',6 g N-/~4-( g-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-étyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 30 ml metanol.
Etter tilsetning av CH-j I i lite overskudd oppvarmes det i 45 min.
på dampbad under tilbakeløp. Etter avdestillering av metanol og overskytende metyljodid forblir det tilbake et oljeaktig residuum av N-/<->4-(3-<<>2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-isotiourinstoff-metyleter som man oppløser, i 5 ml dioksan og blander med 10 ml 2-n natronlut. Etter 1 times oppvarmning helles det ut i vann og surgjøres. Den dannede utfelling av 4-(g-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff smelter etter frasugning og omkrystallisering fra metanol ved 160-162°C. c) 2j6 g N-/<->4-(g<-><2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 50 ml metanol.
Man tilsetter 1,1 g HgO og noe K2C0-j og oppvarmer under samtidig omrøring i 5£,time ved 45°C. Etter frafiltrering av dannet HgS inndampes det i vakuum. Det blir tilbake et oljeaktig residuum av N-/~4-(g-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter, som man oppløser i 5 ml dioksan. Man tilsetter ca. 10 ml 2-n natronlut og oppvarmer i 1 time på dampbad. Etter innhelling i vann surgjøres. Den dannede utfelling av N-/~4-(g-<2-metoksy-etoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Smp. l60-l62°C.
Eksempel 2.
N-/~4-(3-<2-metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans).
9J. g 4-( g-<2-metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulf onamid (smp. 169-170°C) oppløses i 12,5 ml 2-n natronlut og 30 ml aceton og blandes ved 0-5°C under omrøring dråpevis med 3,6 g trans-4-metylcykloheksylisocyanat. Man lar det etteromrøre i 3 timer, fortynner med vann og metanol, filtrerer fra uoppløst og surgjør filtratet med fortynnet eddiksyre. Det i form av krystaller dannede N-/~4-(3-<2-metoksymetoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff (trans) smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l62-l63°C.
På analog måte får man: N-/~4-(3-<2-metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 152-154°C (fra metanol) av 4-(3-<4-metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 196-197°C): N-/~4-(B-<4-metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 175-176°C fra metanol/dimetylform-amid og N-/~4-( B-<4 -metoksymetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' - (4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l80-l8l°C fra metanol/dimetylformamid: av 4-(3-<3-B-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 134-136°C): N-/~4-(3-<3-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 132-133°C (fra metanol) og N-/~4-(3-<3-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 157_159°C
(fra metanol):
av 4-(3-<4-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 212-2l4°C): N-/<->4-(3-<4-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 200-201°C (fra metanol/dimetylformamid), N-/~4-(3-<4-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-butyl-urinstoff med smp. 197-198°C (fra metanol/dimetylformamid) og N-/~~4-(3-<4-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyI)-benzolsulfonylT-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 208-209°C
(fra metanol/dimetylformamid),
av 4-(B-<2-y-fenoksypropoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 168-.I70°C): N-/-4-( $-<2-y-f enoksypropoksy-benzamido>-etyl) -benzolsulf onyl7-N' - cykloheksyl-urinstoff med smp. l48-l49°C (fra metanol), N-/~~ 4-( 8-<2-y-f enoksypropoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl^7-N' - butyl-urinstoff med smp. l42-l44°C (fra metanol/dimetylformamid) og N-/—<4>-( 3-<2-y-fenoksypropoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfoir<y>l/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 169-170°C
(fra metanol),
av 4-(3_<2-fenylmerkaptometoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 152-153°C): N-/<->4-(3_<2-fenylmerkaptometoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smp. 136-138°C (fra metanol),
a<y>4-(3-<2-8-metoksyetoksy-5-metyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 156-158°C): N-/—4-( 3-<2-3-metoksyetoksy-5-metyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. l6l-l63°C (fra metanol) og N-/_ 4-(3-<2-3-metoksyetoksy-5-metyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 157-158°C
(fra metanol),
av 4-(3-<2-3-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-benzolsulfonamid (smp. 161-162°C): N-/-4-(3-<2-3-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N<1->cykloheksyl-urinstoff med smp. 151-153°C (fra metanol) og N-/~~4-(3-<2-3-metoksyetoksy-5_klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l45-l47°C
(fra metanol),
av 4-(3-<3-3-metoksyetoksy-5-metoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 177-178°C): N-_/ 4-( 3-<2-3-metoksyetoksy-5-metoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 140-142°C .(fra metanol) og N-/ 4-(8-<2-3-metoksyetoksy-5-metoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 163-165°C (fra metanol),
På analog måte får man av 4-(2-metoksymetoksy-benzamido-metyl)-benzolsulfonamid (smp. 176-178°C): N-/_—4-( 2-metoksymetoksy-benzamidometyl)-benzolsulf onyl7-N' -cyklo-heksylurinstof f med smp. 191-193°C,
av 4-(0-<2-metoksy-metoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 169-170°C): N-/—4-(3-<2^metoksymetoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 151-153°C (fra metanol), av 4-(8-<4-B-etoksyetoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 200-202°C): N-/_ 4-(B-<4-B-etoksyetoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l82-l84°C
(fra metanol),
av 4-(3-<2-B-etoksyetoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 132-134°C):
N-/~4-($-<2-B-etoksyetoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfony 17-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 121-123°C (fra metanol) og N-/_"~4-(8-<2-3-etoksyetoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. ll8-119°C (fra metanol), av 4-(8-<2-metoksymetoksy-5-metylbenzamido>-ety1)-benzolsulfonamid (smp. 225-228°C): N-_/ 4-( B-<2-metoksymetoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smp. 224-226°C (fra metanol/dimetyl-formamid) og N-/~4-($-<2-metoksymetoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 199-201°C (fra metanol/dimetylformamid), av 4-(B-<2-B-metoksyetoksy-5-fluorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 154-155°C): 4-( 3-<2-3-metoksyetoksy-5-fluorbenzamido>-etyl)-benzolsulf onyl/- N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 132-134°C (fra metanol), N-/~4-(8-<2-3-metoksyetoksy-5-fluorbenzamido>-ety1)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l6l-l63°C
(fra metanol) og
N-/~4-(3-<2-3-metoksyetoksy-5-fluorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 156-158°C
(fra metanol)«
Eksempel 3.
N-/-4-( 8-<2-8-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' - cykloheksyl-urinstoff.
8,7 g N-/<->4-(B-<2-8-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. 123-125°C) suspenderes i 90 ml xylol og blandes ved 80°C med 2 g cykloheksylamin. Man oppvarmer til
l40-150°C og avdestillerer den ved omsetningen dannede metanol. Etter ca. 30 minutter lar man det avkjøle, frasuger reaksjons-produktet og vasker det med metanol og eter. Det rå N-_/—4-CS-<2-3-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l60-l62°C.
På analog måte får man: N-/—4-(g-<2-B-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 153-155°C ( fra metanol),
Eksempel 4.
N-/~4-(B-<2-metoksyetoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl- urinstof f. ; 13 g N-/—4-(g-<2-metoksyetoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff (fremstilt av det tilsvarende sulfonamid med kaliumcyanat, smp. 84°C) blandes i rekkefølge med 350 ml toluol, 2,15 g iseddik og 3,7 g cykloheksylamin og omrøres deretter, i 3 timer ved 120°C. Etter inndampning i vakuum behandles residuet med l#-ig ammoniakk, utfelles og krystalliseres fra metanol, smp. l60-l62°C. Eksempel 5. N-/-4-(B-<2-g-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7- . N'- cykloheksyl- urinstoff. a) 1,4 g cykloheksylurinstoff oppløses i 15 ml pyiridin; ved innføring av 4-(3-<2-g-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfinylklorid (fremstilt av 4 g 4-(6-<2-g-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfinsyre og tionylklorid) opptrer lett oppvarmning. Den klare oppløsning has etter 10 minutter i en blanding av isvann og fortynnet saltsyre, den dannede utfelling fra-suges og utrøres med 1%- ig ammoniakk. Etter omkrystallisering av residuet fra metanol får man N-/~4-(g-<2-g-metoksy-etoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfinyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 130°C. b) 1 g av ovennevnte urinstoff oppløses i 20 ml dimetyl-formamid og tilsettes varmt en vandig kaliumpermanganatoppløsning
i overskudd. Etter brunstenens frafiltrering blandes med vann og fortynnet saltsyre og den dannede utfelling omkrystalliseres fra metanol. Man får N-/—4-(g-<2-metoksyetoksy-5-klorbenzamido>Tetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smp. 152-153°C.
Eksempel 6. N-/~4-(g-<2-B-metoksyetoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'- cykloheksyl- urinstoff.
16,3 g N-/~4-(8-aminoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklo-heksylurinstof f oppvarmes i kloroform med 9 g pyridin og 12,5 g 2-B-metoksyetoksy-5-klorbenzoylklorid i 6 timer under omrøring ved 40°C. Etter inndampning i vakuum uttrekkes residuet med 0, 5%- ig ammoniakk. Den ammoniakkalske oppløsning surgjøres og utfellingen omkrystalliseres fra metanol. Man får N-/<->4-($-<2-6-metoksyetoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff av smp. 152-153°C.
Eksempel 7-N-/-4-($-<2-g-metoksyetoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'- cykloheksyl- urinstoff.
7,1 g cykloheksylurinstoff oppvarmes i 150 ml benzol med 1,2 g natriumhydrid i 2 timer ved 50°C. Ved værelsetemperatur tildryppes en oppløsning av 10,4 g 4-($-<2-&-metoksyetoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfoklorid i benzol og etteromrøres deretter i 3 timer ved 80°C. Etter tilsetning av noen dråper metanol ekstra-heres urinstoffet med 1%- ig natronlut og den alkaliske oppløsning surgjøres. Utfellingen renses ved oppløsning i ammoniakk og surgjøring og omkrystalliseres fra metanol. Man får N-/ 4-(g-<2-8-metoksyetoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f av smp. 152-153°C
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
hvori
R betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere fenylalkyl,
R <1> betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2 til 8
karbonatomer,
b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinylalkyl med 4 til 8 karbonatomer hvorav minst 2 tilhører alkylen-delen av alkoksyalkyl,'alkylmerkaptalkyl resp.
alkylsulfinylalkyl,
c) lavere fenylalkyl, fenylcyklopropyl,
d) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cyklo-heptyletyl, eller cyklooktylmetyl,
e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer,
f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksiyl,
g) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer,
h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
i) en heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer qg et oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger eller k) en over en metylenrest til nitrogenatomet bundet' heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger,
n betyr 1, 2 eller 3,
U betyr oksygen eller svovel,
Z betyr en mettet eller umettet alifatisk eller cykloalifatisk
hydrokarbonrest med inntil 6 C-atomer, fenyl eller benzyl,
X betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, Y betyr en hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer, eller deres salter, karakterisert ved at entena) med gruppen
i p-stilling substituerte benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tio .karbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller
-urinstoffer omsettes med aminer som er substituert med gruppen R <1> eller deres salter, ellerb) sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreesterej karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, som er substituert med gruppen R"*", eller
c) forbindelser med formel
hvori A betyr en isourinstoffeter-, isotiourinstoffeter- eller parabansyre-gruppe og R, R1, U, X, Y, Z og n har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres, eller
d) i til benzolsulfonylurinstoffer med formel (I) svarende benzolsulf onyl-tiourinstof f er utveksles svovelatomet med et oksygenatom på kjent måte, eller
e) benzolsulfinyl- resp. sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel (I) oksyderes, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
innføres ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte resten
ellerg) benzolsulfonylhalogenider med formel hvori R,-II, X, Y, Z og n har de ovenfor angitte betydningeromsettes med urinstoffer med formel
og at eventuelt reaksjonsproduktene for saltdannelse behandles med alkaliske midler.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert
ved at man anvender utgangsforbindelser som inneholder gruppen
med substituenten X i 4- eller 5_stilling til karbonylgruppén eller at man innfører denne gruppe ifølge f).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0046641 | 1965-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO123644B true NO123644B (no) | 1971-12-27 |
Family
ID=7101153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO162926A NO123644B (no) | 1965-07-17 | 1966-05-09 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3489798A (no) |
| AT (6) | AT272361B (no) |
| BE (1) | BE684269A (no) |
| BR (1) | BR6680469D0 (no) |
| CH (1) | CH475215A (no) |
| CY (1) | CY537A (no) |
| DE (1) | DE1518846C3 (no) |
| DK (1) | DK120127B (no) |
| ES (2) | ES329118A1 (no) |
| FI (1) | FI45958C (no) |
| FR (1) | FR5522M (no) |
| GB (1) | GB1122919A (no) |
| IL (1) | IL25664A (no) |
| LU (1) | LU51564A1 (no) |
| MC (1) | MC599A1 (no) |
| MY (1) | MY7000096A (no) |
| NL (1) | NL149160B (no) |
| NO (1) | NO123644B (no) |
| OA (1) | OA02086A (no) |
| SE (1) | SE338984B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160009667A (ko) | 2013-05-21 | 2016-01-26 | 버지니아 커먼웰스 유니버시티 | 염증의 예방 및 치료를 위한 크리오피린 억제제 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1157211B (de) * | 1961-07-28 | 1963-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
-
1965
- 1965-07-17 DE DE1518846A patent/DE1518846C3/de not_active Expired
-
1966
- 1966-04-29 IL IL25664A patent/IL25664A/xx unknown
- 1966-05-09 NO NO162926A patent/NO123644B/no unknown
- 1966-05-31 US US553624A patent/US3489798A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-06-01 MC MC625A patent/MC599A1/xx unknown
- 1966-06-02 FI FI661452A patent/FI45958C/fi active
- 1966-06-16 BR BR180469/66A patent/BR6680469D0/pt unknown
- 1966-06-30 OA OA52501A patent/OA02086A/xx unknown
- 1966-06-30 FR FR67660A patent/FR5522M/fr not_active Expired
- 1966-07-01 GB GB29735/66A patent/GB1122919A/en not_active Expired
- 1966-07-12 NL NL666609759A patent/NL149160B/xx unknown
- 1966-07-13 DK DK364566AA patent/DK120127B/da unknown
- 1966-07-14 LU LU51564D patent/LU51564A1/xx unknown
- 1966-07-14 CH CH1021366A patent/CH475215A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-07-14 SE SE09664/66A patent/SE338984B/xx unknown
- 1966-07-14 ES ES0329118A patent/ES329118A1/es not_active Expired
- 1966-07-15 AT AT680966A patent/AT272361B/de active
- 1966-07-15 AT AT576468A patent/AT272368B/de active
- 1966-07-15 AT AT576068A patent/AT272364B/de active
- 1966-07-15 AT AT576268A patent/AT272366B/de active
- 1966-07-15 AT AT576168A patent/AT272365B/de active
- 1966-07-15 AT AT576368A patent/AT272367B/de active
- 1966-07-18 BE BE684269D patent/BE684269A/xx unknown
-
1967
- 1967-04-12 ES ES339206A patent/ES339206A1/es not_active Expired
-
1970
- 1970-04-21 CY CY53770A patent/CY537A/xx unknown
- 1970-12-31 MY MY197096A patent/MY7000096A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA02086A (fr) | 1970-05-05 |
| FI45958C (fi) | 1972-11-10 |
| FI45958B (no) | 1972-07-31 |
| ES329118A1 (es) | 1967-10-01 |
| MC599A1 (fr) | 1967-03-21 |
| CH475215A (de) | 1969-07-15 |
| CY537A (en) | 1970-04-21 |
| AT272364B (de) | 1969-07-10 |
| DE1518846C3 (de) | 1974-10-17 |
| NL149160B (nl) | 1976-04-15 |
| BR6680469D0 (pt) | 1973-12-26 |
| BE684269A (no) | 1967-01-18 |
| MY7000096A (en) | 1970-12-31 |
| AT272367B (de) | 1969-07-10 |
| AT272368B (de) | 1969-07-10 |
| FR5522M (no) | 1967-11-06 |
| DE1518846B2 (de) | 1974-02-28 |
| DE1518846A1 (de) | 1969-06-12 |
| AT272365B (de) | 1969-07-10 |
| SE338984B (no) | 1971-09-27 |
| IL25664A (en) | 1970-11-30 |
| DK120127B (da) | 1971-04-13 |
| GB1122919A (en) | 1968-08-07 |
| LU51564A1 (no) | 1968-03-14 |
| AT272361B (de) | 1969-07-10 |
| ES339206A1 (es) | 1968-05-16 |
| AT272366B (de) | 1969-07-10 |
| NL6609759A (no) | 1967-01-18 |
| US3489798A (en) | 1970-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3507961A (en) | Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents | |
| NO159136B (no) | Truseinnlegg. | |
| CA1167033A (en) | Sulfonyl ureas, process for their manufacture, pharmaceutical formulations on the basis of these compounds, and their use | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
| NO155188B (no) | Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey. | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| NO167442B (no) | Spiralseparator. | |
| NO162926B (no) | Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner. | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| NO123644B (no) | ||
| DE1518879B2 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
| US3494936A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| US3449346A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
| NO122920B (no) | ||
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| NO168334B (no) | Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling | |
| NO117362B (no) | ||
| US3483297A (en) | Treatment of diabetes with benzenesulfonylcyclohexyl ureas | |
| NO122416B (no) | ||
| IE45782B1 (en) | 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyanoziridines | |
| NO781637L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling |