DE1177631B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl- oder heptylharn-stoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl- oder heptylharn-stoffen

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DE1177631B
DE1177631B DEE20974A DEE0020974A DE1177631B DE 1177631 B DE1177631 B DE 1177631B DE E20974 A DEE20974 A DE E20974A DE E0020974 A DEE0020974 A DE E0020974A DE 1177631 B DE1177631 B DE 1177631B
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cyclohexyl
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acetylbenzenesulfonyl
cyclohexylurea
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Max Victor Sigal Jun
Arthur Marion Van Arendonk
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Eli Lilly and Co
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Internat. KI.: C 07 c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
% ι
Deutsche KI.: 12 ο-25 ,^nß .wxd <jbno^ij nog
T nov ÄbgaiqaiaMous A'I nov
jiijilgßl lon Nummer 1177 631 i-A .n3[mw
Aktenzeichen:
Anmeldetag: 21. Apnl 1
isbo TOJmmiJii3d
Auslegetag: 10. September 1964
i3 natrii ni ν nbitiM
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl- bzw^cycloheptyHiarnstoffen der allgemeinen Formel ■-■■■
und Salzen derselben, in der R ein Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest und X die —CO—- oder — CHOH —-Gruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) -ein Isocyanat der Formel Verfahren zur Herstellung ^
BenzoIsulfonyl-N'-cyclohe^^r ffig
stoffen :oU bnu t !»it? V ux
:iw
Anmelder: g A M nov lsb ni
Eli Lilly and Company, IndiaoapiDBs^ MdV .3 ' n/ Qt λ ^ " id
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Ruschke,
Berlin33, Auguste-Viktori^
001 nov «izoCI
—X
SO2-N=C=O
\ feinen Carbaminsäureester der Formel
CH3- X —/~~^-SO2—NH- COOAIk
öder einen Bis-sulfonylharnstoff der Formel
CH3-
—Nh| CO -H IiJi idigia
Als Erfinder benannt: .'< i 4 ) namilniH £ nov
Max Victor Sigal jun., BrisioL-Ubniu,
Arthur Marion Van Areadonk, Indianatiolis, Ind. (V.StA.)
Beanspruchte Priorität: isbnsgaihov OßmaO V. St. v. Amerika vom 28.
-mit Cyclohexyl- oder Cycloheptylamin
umsetzt bzw.
b) ein Sulfonsäureamid der Formel
CH3 — X -<>- SO2 — NH2
mit Cyclohexyl- oder Cycloheptylisocyanat oder mit einem Carbaminsäureester der Formel R —NH-COOAIk umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X für die — CO —-Gruppe und Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
daß man die Verfahrensprodukte, gegebenenfalls in Gegenwart eines Pd-Katalysators, wie üblich reduziert und in die Salze überführt.
Die durch die obigen Formeln wiedergegebenen Verbindungen, worin X eine Carbonylgruppe ist, werden hergestellt, indem man p-Acetylbenzolsulfonamid mit Cyclohexylisocyanat oder mit Cycloheptylisocyanat in Gegenwart eines alkalischen Carbonats umsetzt. Erfindungsgemäße Verbindungen der obigen Strukturformeln, worin X eine sekundäre alkoholische Gruppe (—CHOH-) ist, lassen sich sehr leicht durch Hydrieren der Carbonylgruppe des entsprechenden ρ - Acetylbenzolsulfonylcycloalkylharnstoffes erhalten.
Ferner gehören in den Erfindungäbereich die nicht giftigen Salze der oben angegebenen 'Ti^suTÄÜtXF-iertenBenzoIsulfonyI-N'-cydoaÄ5*ÄHiitei6:q)-^
Sowohl die N - substituieÖStßriB^öäofeulfonyl-N'-cycloalkylharnstoffe als auch deren nichtgiftige Salze sind weiße, hochschmelzafiRflscfestSJSaMtaiWen. Die Harnstoffe selbst sind löstfdsiitozafeM sftleSs'fta polaren organischen Lösungsmittel^ wöhiiigegen^die Salze in wäßrigen LösungsimtteltPltiÜic&sÖfldti-' ^i us
Ein anderes Verfahren zur H%!rs»Hifligq«5tt>Vsi* bindungen der obigen Formeln, ki^ifi Carbonylgruppe ist, besteht
tylbenzolsulfonyläthylurethan mit Cycloheptylamin zu dem
harnstoff umsetzt. Außerdem ist g
p-Acetylbenzolsulfonamid mit Cyölötegxyl^iödeir Sy cloheptylurethan, die Umsetzung von*|HAcetylbenzol· sulfonylisocyanat mit dem CycloalkyiauiiH sowie die pyrolytische Umsetzung des teihiä B%üi fonylharnstoffes mit Cyclohexyl" yp
amin möglich. Verbindungen · aSfJ^vorstehenden Strukturformeln, in denen X edrieifs^öndtrePalfeöholische Gruppe ist, können auch dstf6h Reduzieren der p-Acetylgruppe zu einer a-Hydroxyäthylgruppe hergestellt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen VerÄduiig£n· haben hypoglykämische Eigenschaften^·-das^Se alsf*t^Btte1
409 660M25
gegen Diabetes geeignet machen. So kann z. B. eine genügende bzw. angemessene Regulierung des Blutzuckerspiegels von Diabetikern durch orale Gaben von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff in einer täglichen Dosis von etwa 250 bis 1000 mg erreicht werden. Klinische Untersuchungen haben keine wesentlichen Nebenwirkungen, wie Gelbsucht oder Hepatotoxizität, ergeben, die beim Einnehmen bestimmter anderer oraler Hypoglykämiemittel auftraten. JO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in ihren Eigenschaften mit bekannten hypoglykämischen Mitteln verglichen.
Hypoglykämische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der in nachstehender Tabelle aufgeführten Verbindungen wurde bestimmt durch Verabreichung der Substanzen an normale Ratten nach Fasten und Messung der Blutglukose in Abständen bis zu 7 Stunden nach der Verabreichung. Die Wirksamkeit wurde als hypoglykämischer Wert in der von M. A. R ο ο t, N. V. S i g a I jr. und R. C. Anderson, Diabetes, 8, 7 (1959), beschriebenen Weise berechnet.
Der mittlere hypoglykämische Wert wurde für eine Dosis von 100 mg/kg bestimmt, die jeder einzelnen von sechs Ratten verabreicht wurde. Die hier verwendete Bewertungsskala für die Wirksamkeit ergibt für N-(p-MethyIbenzoIsulfonyI)-N'-n-butylharnstoff (das bekannte »Tolbutamide«) einen Wert von 2 Einheiten (+ +).
Benutzte Verbindungen
Gemäß vorliegender Erfindung:
N-(p-AcetyIbenzolsulfonyI)-N'-cyclohexylharnstoff ...
N-(p-AcetylbenzoIsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff ..
Gemäß dem Stand der Technik: N-(p-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
Hypoglykanische Wirksamkeit
35
40
45
Weitere an normalen männlichen Ratten durchgeführte Versuche, bei denen die Blutglukose vor und 1, 2, 3, 5 und 7 Stunden nach der Verabreichung des zu prüfenden Mittels gemessen wurde und bei denen vier Gruppen von je achtzehn Ratten 10, 25, 50 bzw. 100 mg/kg des zu prüfenden Mittels verabreicht erhielten, lieferten nach dem obengenannten Bewertungsverfahren das Ergebnis, daß bei der Ratte die erfindungsgemäße Verbindung N-(p-Acetylbenzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff etwa viermal so wirksam wie der bekannte N-(p-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff und zweimal so wirksam wie der bekannte N-(p-ChlorbenzolsuIfonyl)-N'-n-propylharnstoff ist.
Bei oraler Verabreichung an Hunden zeigte N - (p - Acetylbenzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff etwa die zweifache hypoglykämische Wirksamkeit wie N - (p - Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butylharnstoff.
65 Akute Toxizität
»Acetohexamid« [N - (p - Acetylbenzolsulfonyl)-N-cyclohexylharnstoff] wurde während 7 Tagen oral an Mäuse verabreicht. Dosen von 2,5 g/kg verursachten keine Abtötungen. Dieser Wert läßt eine klare Überlegenheit dieser Verbindung gegenüber der LD50 für »Tolbutamid«, die 1,9 g/kg beträgt, und der von »Chlorpropamid« [N-(p-ChlorbenzolsulfonyI)-N'-3-n-propylharnstoff], die 0,72 g/kg beträgt, erkennen.
Chronische Toxizität
Bei Ratten: 60 Ratten aus einer Kolonie, die sich vom Sprague-Dawley-Stamm ableitet, wurden für Toxizitätsstudien über längere Zeiträume verwendet. Die Ratten wurden in fünf Gruppen eingeteilt, von denen jede sechs männliche und sechs weibliche Tiere enthielt. »Acetohexamid« wurde in den Diätkonzentrationen von 0, 0,25, 0,5, 1,0 und 2,0% zugemischt. Am Ende eines Jahres der Behandlung wurden alle überlebenden Ratten getötet, um histologische Untersuchungen von Herz, Lungen, Nieren, Leber, Milz, Magen, Eingeweide, Skelettmuskulatur, Speicheldrüsen, Thymus, Schilddrüse, Pankreas, mesenterischen Lymphknoten usw. durchzuführen. Körpergewicht und Nahrungsmittelverbrauch wurden wöchentlich gemessen und hämatologische Studien ausgeführt, ehe die Tiere getötet wurden.
Bei den 0,25 und 0,5% »Acetohexamid« enthaltenden Diäten wuchsen sowohl die männlichen als auch die weiblichen Tiere mit einer Schnelligkeit, die mit der der Kontrollversuchstiere vergleichbar war. Diese höhere Drogenkonzentration entsprach einer täglichen Aufnahme von 500 mg/kg. Die weiblichen Ratten wuchsen auch bei 1,0% »Acetohexamid« mit derselben Schnelligkeit wie die Kontrolltiere, die männlichen Tiere jedoch zeigten bei dieser Konzentration der Droge eine leichte Wachstumsverzögerung. Sowohl männliche als auch weibliche Tiere, die 2,0% »Acetohexamid« in der Diät erhielten, zeigten eine verminderte Wachstumsgeschwindigkeit.
Am Ende eines Jahres des Drogenverbrauches lagen alle hämatologischen Werte innerhalb des normalen Bereiches, und die einzige Gewebeschädigung, die auf die Droge zurückgeführt werden konnte, bestand in einer Degranulierung der pankreatischen jS-Zellen, die bei sechs von den fünfundvierzig Ratten, weiche das volle Jahr überlebt hatten, beobachtet wurde.
Bei Hunden: Sechs Bastardhunden, von jedem Geschlecht drei Tiere, wurde 1 Jahr lang täglich »Acetohexamid« verabreicht. Weitere zwölf Hunde erhielten 19 bis 173 Tage lang täglich Dosen von »Acetohexamid«. Es hat sich gezeigt, daß Dosen von 25 bis 100 mg/kg/Tag bei Hunden nicht toxisch sind und daß wahrscheinlich Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag von dieser Tierart vertragen werden können. Die Werte für Blutglukose verminderten sich bei sämtlichen vier Dosierungsgraden, wobei zeitweilig ein Abfall auf nur 40 mg/100 ml stattfand. Die alkalische Serum-Phosphatase und die Glutamat-Oxalacetat-Serum-Transamidase blieben bei allen Hunden innerhalb normaler Grenzen, und es bestanden keine Abnormitäten der zellförmigen Blutbestandteile oder des Knochenmarkes.
Pankreatektomisierte Hunde
Es ist berichtet worden, daß »Tolbutamid« und »Chlorpropamid« Leberschädigunghervorrufen, wenn sie täglich mehrere Wochen oder Monate lang an
Hunde verabreicht werden, bei denen eine völlige Entfernung der Bauchspeicheldrüse vorgenommen worden war. Zwei Hunde, denen die Bauchspeicheldrüse völlig entfernt worden war, erhielten während 9 Monaten zweimal täglich »Acetohexamid« oral, und zwar in Dosen, die angemessene therapeutische Mengen der Droge im Blut hervorriefen, ohne irgendeinen Hinweis auf eine Leberunterfunktion.
Die Berichte über Leberschädigungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von »Tolbutamid« und Chlorpropamid« gehen aus den folgenden Literaturstellen hervor:
M. A. Root, M. V. S i g a I jr. und R. C. Anderson, »Pharmacology of N-(p-chlorbenzenesulfonyl) - N' - 3 - η - propylurea (Chlorpropamide)«, Diabetes, 8, S. 7 (1959);
P. Schambye, »On the Action of BZ-55 und D-860 in pancreatectonized dogs«, Diabetes, 6, S. 146 (1957);
H. T. Ricketts, H. L. Wildberger und H. S c h m i d , »Longterm studies of the sulfonylureas in totally depancreatized dogs«, Ann. New York Acad. Sc, 71, S. 170 (1957).
Versuche, die an einhundertfünfzig Patienten einer Diabetes-Klinik durchgeführt wurden, befanden sich mit den Tierversuchen im Einklang. »Acetohexamid« erwies sich in seiner hypoglykanischen Wirkung den bekannten Verbindungen,insbesondere»Tolbutamid«, beim Menschen ebenfalls als überlegen bzw. zumindest gleichwertig. Der größte Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen scheint aber in ihrer geringeren Toxizität zu liegen. Während für die bekannten Sulfonylharnstoffverbindungen beim Menschen toxische Effekte, wie z. B. eine fortschreitende Erhöhung des Cholesterinspiegels im Serum und eine bedeutende Erhöhung des /S-Lipoprotein-Spiegels im Serum, beobachtet wurden, ließen sich bei der Anwendung von »Acetohexamid« weder größere noch geringe toxische Wirkungen feststellen. (Zu den vorstehenden Angaben vgl. G. E. M a h a, W. R. K i r 11 e y, M. A. R ο ο t und R. C. Anderson, Diabetes, 11, S. 83 [1962].) Die erfindungsgemäßen Hydroxyverbindungen, d. h. diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in denen X = — CHOH — bedeutet, weisen die gleiche Wirksamkeit wie die Ketoverbindungen auf (vgl. hierzu F. J. M a r s h a 11, M. V. S i g a 1 jr., H. R. S u 11 i van, Ch. C e s η i k und M. A. Root, Journal of Medical Chemistry, 6, S. 60 [1963]).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
a) Herstellung von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff
Ein Reaktionsgemisch aus 32,7 g p-Acetylbenzolsulfonamid und 64 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 ecm wasserfreiem Aceton wurde etwa 1 ^Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, wobei sich das Kaliumsalz von p-AcetylbenzolsuIfonamid bildete. 30,9 g Cyclohexylisocyanat wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Während des Zusatzes und im Anschluß day., noch 16 Stunden wurde zum Rückfluß erwärmt und gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum verdampft, und etwa 750 ecm Wasser wurden zugesetzt, um den entstandenen Rückstand aufzulösen. Die Lösung wurde filtriert. Das Kaliumsalz von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff, das sich bei der obigen Umsetzung gebildet hatte und wasserlöslich ist, ging in das Filtrat. Durch Ansäuern des Filtrats mit wäßriger 6 η-Salzsäure wurde der N-p-AcetylbenzoIsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff ausgefällt, der abfiltriert wurde.
Durch Umkristallisieren des Filterrückstandes aus 90°/oigem wäßrigem Äthanol wurde gereinigter N - ρ - Acetylbenzolsulfonyl - N' - cyclohexylhamstoff erhalten, der bei etwa 188 bis 190°C schmolz.
b) Etwa 30 g Äthyl-N-p-acetylbenzolsulfonylcarbamat wurden in etwa 500 ecm warmem Toluol gelöst. Eine Lösung von 12,5 g Cyclohexylamin in 25 ecm Toluol wurde tropfenweise zu der Carbamatlösung gegeben, während das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Nachdem der Zusatz von Cyclohexylamin beendet war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der bei der obigen Umsetzung entstandene N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde in siedendem Äthanol gelöst und die entstandene Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit 12 η-Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde kristalliner N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstofF erhalten, der abfiltriert wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmolz die Verbindung bei etwa 182 bis 183 0C.
Beispiel 2
Herstellung von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff
4,85 g Äthyl-N-(p-acetylbenzolsulfonyl)-carbamat wurden in 60 ecm am Rückfluß siedendem Toluol gelöst. Eine Lösung von 4,5 g Cycloheptylamin in 20 ecm Toluol wurde tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß erwärmt, das Toluol im Vakuum verdampft. Der aus N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff bestehende Rückstand wurde in Äthanol gelöst; nach Zugabe von 50 ecm Wasser wurde die Lösung mit 12 n-Salzsäure gegen Lackmuspapier angesäuert. Nach dem Abkühlen der Lösung wurden Kristalle von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff erhalten, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton bei etwa 156 bis 157 0C schmolzen.
Beispiel 3
Herstellung von N-p-(a-hydroxyäthyl)-benzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff
1 g N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff wurde in 100 ecm Äthanol, dem 10 ecm Wasser zugesetzt worden waren, gelöst. Etwa 1 g 5%ige Palladiumkohle als Katalysator wurde zugesetzt und unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,16 kg/cm2 hydriert. Nachdem dje theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen war, wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus N-p-(a-Hydroxyäthyl)-benzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei etwa 150 bis 152° C schmolz.
IO
Für Hydrierungen von größeren Mengen N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff kann ein Gemisch von Äthanol und Dioxan an Stelle des oben verwendeten wäßrigen Äthanols verwendet werden.
N - ρ - (α - Hydroxyäthyl) - benzolsulfonyl - N' - cycloheptylharnstoff kann durch Hydrieren von N-p-AcetylbenzolsuIfonyl-N'-cycloheptylharnstoff mit Palladium-Kohle als Katalysator nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 4
Herstellung des Natriumsalzes von
N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff
1 g N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff wurde in 20 ecm Wasser suspendiert, und 2,96 ecm 1 η-Natronlauge wurden zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das Natriumsalz von N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff als weiße, amorphe, feste Substanz zurückblieb.
Die obige Umsetzung kann mit N-p-Acetylbenzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff und N-ρ-(α-Hydroxyäthyl) - benzolsulfonyl - N' - cyclohexylharnstoff wiederholt werden, wobei die entsprechenden Natriumsalze erhalten werden.
Außerdem können auch Magnesiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und Kaliumhydroxyd an Stelle von Natriumhydroxyd zur Herstellung entsprechender Salze verwendet werden. Gegebenenfalls können lösliche Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, an Stelle der Hydroxyde verwendet werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl- bzw. -cycloheptylharnstoffen der allgemeinen Formel
    CH3-X-
    -NH- CO—NH- R
    und Salzen derselben, in der R ein Cyclohexyl-
    40
    oder Cycloheptylrest und X die —CO — A oder — CHOH — -Gruppe ist, dadurch g s skennzeichnet, daß man in an sich/bekannter Weise
    a) ein Isocyanat der Formel ''■■''■:
    CH3-X-^jX-SO2-N=C = O
    einen Carbaminsäureester der Formel
    CH3 — X -^~^^S02—NH- COOAIk oder einen Bis-sulfonylharnstoff der Formel (CH3—X—f~S— SO2 -
    ] CO
    mit Cyclohexyl- oder CycloheptyJamin
    umsetzt bzw.
    b) ein Sulfonsäureamid der Formel
    CH3-X
    SO2-NH2
    mit Cyclohexyl- oder Cycloheptylisocyanat oder mit einem Carbaminsäureester der Formel R —NH-COOAIk umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X für die — CO —-Gruppe und Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    daß man die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in Gegenwart eines Pd-Katalysators wie üblich reduziert und in die Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 965 400;
    österreichische Patentschrift Nr. 196 413.
    409 660/425 9.64 9 Bundesdruckerei Berlin
DEE20974A 1960-04-28 1961-04-21 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl- oder heptylharn-stoffen Pending DE1177631B (de)

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