JPS60209597A - 抗細菌活性の抗生物質２７３ａ↓１化合物類 - Google Patents
抗細菌活性の抗生物質２７３ａ↓１化合物類Info
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- JPS60209597A JPS60209597A JP60049489A JP4948985A JPS60209597A JP S60209597 A JPS60209597 A JP S60209597A JP 60049489 A JP60049489 A JP 60049489A JP 4948985 A JP4948985 A JP 4948985A JP S60209597 A JPS60209597 A JP S60209597A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［発明の属する技術分野］
本発明は新規な合成物及び新規合成方法に関する。本発
明は特に新規なバウロマイシン（Ｐａｕｌｏ−ｍｙｃｉ
ｎ） Ａ２ ＋ Ｄ及びＥ及び杭軸菌活性のバウロマイ
シン関連化合物であって、そのエステル及び塩を含めバ
ウロマイシンの誘導体と考えられるものを提供する。又
これらの化合物を製造する新規な方法も提供される。 これらの化合物はグラム陽性細菌例えは枯草菌（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）、スタフィロコツ力ス
オウレウス （Ｓｔａｐｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ）＋ストレブロコツ力スピョゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）＋及びストレプト
コッ力スファエ力リス （ＳＬ＋・ｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌ ｉｓ）なとの生育に悪影響を及ぼず性
質を有する。従ってこれらは単独で又は他の杭軸画側と
組み合わせて種々の環境に存在するそのような微生物の
生育抑制又は数の誘導に使用することか出来る。エステ
ルを除きバウロマイシンのこれらの誘導体は有利なこと
にはパウロマイシンより水溶液中でより可溶であり抗生
物質の処方を容易にする。パウロマイシンは比較的水に
不溶である。 ［先行技術］ 抗生物質パウロマイシンＡ及びパウロマイシンＢは米国
特許４，３３５，１０８に開示されている。これらはス
トレプトマイセスバララス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｐａｕｌｕｓ）菌株２７３． ＮＲＲＬ １２２５１の
醗酵によって製造される。パウロマイシンＡ及びＢの本
質的に純粋な結晶性の調製物が夫々実施例２及び３に開
示されている。抗生物質２７３ａｌα及び２７３ａ ｔ
βは南アフリカ特許第８４７１４５４中に開示されてい
る。 ［発明の構成］ 本発明は特に式■の杭軸画情性化合物又は薬理学的に受
け入れられるその塩を特に提供するものである。 式中Ｒは （ａ） ＣＨａ Ｒ’−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ− ＣＨ３ （１）） ＣＨ３ （ＣＨ３） ２−Ｃ１１（ｊ１２ＣＯ０ＣＨ−、（ｃ）
ＣＨ３ ＣＨ３−Ｃ０−０ＣＨ− ＣＩ３Ｃ−であるが ここでＲ′は水素又はメチルであり； Ｒ１は （ａ）０ １ Ｃｌｌ ３ Ｃ）ｌ −Ｃ）ｌ −Ｃｏ −１ Ｓ Ｎｌ１ １ Ｃ１１２Ｃ＝Ｓ ） ｌ ＣＨ３Ｃ０−ＮＨ−ＣＨＳ １ ＣＯＯＸＩＣ１１２ □ ＣＩＩ −Ｎ ＩＩ −Ｃ（ｌ ＣＩＩ ３嘔 ｃｏｏｘ 。 （ｂ） Ｃ１１３ＣＩｌ−ＣＨ−ＣＯＯ−ＩＩ Ｒ２ＮＨ Ｃ＝Ｓ Ｒ３ （ｃ） Ｃｌｌ３ ＣＨ−Ｃ−ＣＯＯ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又
は （ｄ） ＣＨ３、ＣＨ＝ Ｃ−ＣＯＯ−ＣＨ Ｉ１は （ａ）水素、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜ＣＩ２アルキル又は（Ｃ
）薬理学的に受入れられる陽イオンであり；Ｒ３及び
Ｒ３は同し又は異なるものであって（ａ） −ＣＨ２Ｃ
ＯＯＸ２、 （ｂ） Ｃｌｌ３ ＋”、ｕｃｏｏｘ２、（Ｃ） Ｃ０
０Ｘ２ ＣＨ− ■ ＣＨ２ 曙 ｃｏｏｘ２ （ｄ） −Ｃ１１２Ｃ１１ＣＯＯＸ２ （ ＮＩ＋２ （ｅ） −ＣＨ２Ｃ）１２ Ｃ）ＩｃＯＯＸ ２ＮＨＲ
５、 （ｇ） Ｃ１１２０１１ ０Ｈ （ｈ） ＣＨ２− ＨＯＨ Ｃ）１２−ＯＨ （ｉ） ＣＨ２− ［ＣＨＯＩＩ ］ ｎ ＣＨ２−０１１又は （ｊ） −ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈてあって １１は３又は
４てあり； Ｒ４は水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオンであ
り； Ｒ５は水素又はアセチルであり； ×２は水素又は薬理学的に受の入れられる陽イオンであ
り；但し Ｒが １１３ Ｒ’−ＣＩＩ２ ＣＨ−ＣＯＯＣＨ− １１３ のときはＲ１は ＣＨ３Ｃｌｌ＝Ｃ−ＣＯＯ− ！ Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又は ×１が水素の時の １ １ ＣＯＯＸ、ＣＨ２ Ｃ８−Ｎ１１−Ｃ（ｌｃＨ３ Ｃ００Ｘ ＋ 又は ＣＨ３ＣＨ＝ Ｃ−Ｃ’ＯＯ− ＮＨ Ｃ＝Ｓ Ｒ３ ではあり得ない。 また以下の方法も提供される。 ００− バウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 及びＥカ）
ら選ばれる化合物をＮ−アセチル−Ｌ−システィンと反
応させることからなる式１ｄ、即ちＲが上と同しであっ
てＲ１が １ ＣＨ３’ ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ− １ ＣＩＩ２ Ｃ＝Ｓ １ Ｃ１１３ＣＯ−Ｎ１１−ＣＩＩ Ｓ １ ＣＯＣＩＨＣ１１２ （ＩＩ−ＮＨ−ＣＯＣＨ３ ＣＯＯＩＩ である式Ｉの化合物の製法。 １１− パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又はＥをＮ
−アセチル−Ｌ−システィンの対応するエステルと反応
させることからなる式１ａ、即ちＲが上と同しであって
Ｒ１か （ａ）０ １ Ｓ Ｎｌ（ １ ＩＩ Ｃ０ＯＸ、 ｃ）ｌ、。 ＣＨ−Ｎ）ｌ−ＣＯＣＨａ ツ ｃｏｏｘ。 Ｒが （ａ） ＮＨ３ 譬 Ｒ’−ＣＨ２−Ｃ１１−ＣＯｏＣＨ− ＮＨ３ （ｂ） ＣＨ３ （Ｃ）１３ ）２−ＣＨＣＨ２−ＣＯ−（ｌ（］Ｉ−（
ｃ） ＣＨ３ ＣＨ３’−ＣＯ−ＯＣＩ＋ − （ｄ）０ １ ＮＨ３Ｃ− ここでＲ’は水素又はメチルであり、×１は直鎖又は分
枝鎖の０１〜Ｃ１２アルキルである式Ｉの化合物の製法
。 Ｏ○−パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又はＥをメル
カプト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸、チオリンゴ
酸、システィン、ホモシスティン、グルタチオン、チオ
グルコース及びチオクリセロールからなる群から選はれ
る化合物と反応させることからなる、 式中Ｒが （ａ） ＣＨ３ Ｒ’ −Ｃ１１２−ＣＩｌ−ＣＯＯＣ）ｌ−ＯＨ３ （ｂ） Ｃ）１３ ぎ （Ｃ１１３） ２ ＣＨＣ■２−ＣＯ−ＯＣＩＩ−（ｃ
） ＣＨ３ Ｃ）ｌ ａ−Ｃ０−ＤＣ）ｌ − （ｄ）０ １ ｌｌ３Ｃ− ここでＲ′は水素又はメチルであり： Ｒ２は （ａ） −ＣＪ Ｃ００ｔｌ、 （ｂ） Ｃ）Ｉ３ ＣＨＣＯＯＨ。 （Ｃ） Ｃ０ＯＨ ■ Ｃ）ｌ− ＯＨ２ ■ Ｃ００Ｉ＋ （ｄ） （ｔｊ２ ＣｔｌＣＯＯ）１ ＯＨＲ５ （ｅ） −ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ１ＣＯＯ’ＨＮｉｌ Ｒ５ （ｆ） Ｎ２ Ｎ−ＣＨＣＮ２ ＣＨ２（ＯＮ）ｌｃｔ
ｌｃＯＮＩＩｃＨ２−ＣＯＯＨ１ ＣＯＯＨＣＨ２− （ｇ） ＣＨ２−ＯＨ ＯＨ （ｈ） Ｃ）１２− 「 （ＮＯ）１ ＣＨ２０Ｈ （但しＲ５は水素又はアセチルである）である式１ｂの
化合物の製法。 ＯＬ パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又ζよＥをｌ
−チオキシ−１−チオベンチトール又は１−デＡ゛キシ
・１−チオｌ−キシトールと反応させること力）うなる
、Ｒが （ａ） Ｃｌｌ３ Ｒ’−ＯＨ１２Ｃ’ｔｌ−ＣＯＯＣＨ−曙 Ｃ１（３ （ｂ） ＣＩ＋３ （ＣＩｌ３ ） ２ ＣｌＩＣｌＩ２ ＣＯ０Ｃ）ｌ−
（（１） ＣＨ３ Ｃｌ１３ Ｃｏ （ＩｃＩ卜又は （ｄ）Ｏ Ｉ ＯＨ３Ｃ− てあって、Ｒ′は水素叉はメチルてあり、ρ１は ＣＨ３−ＣＩＩＣＩＩＣＯＯ− １ １１０Ｃ）１２ ［Ｃ）ＩＯ１ｌ］ｎ ｆ’ｊ１２ Ｓ
Ｎ１１Ｃ：Ｓ５ＣＨ２［ｔｊｌＯ）ｌコｎ ＣｌＩ２
０Ｈて、ｎは３又は４である式 １の化合物の製法。 ｍＲが （ａ） ＣＨａ Ｒ’−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＣ１ｉ ■ ＣＩｌ３ （１１） ＣＨ３ （＋：ｆｈ ）’２ ＣＨＣ’ｆ１２ＣＯ−ＯＣＨ−（
ｃ） ＣＨ３ ＣＨ３−Ｃ０−０ＣＨ−又は （ｄ）０ １ ＣＵ３−Ｃ−であるが ここてＲ’は水素又はメチルであり： Ｒ２及Ｕ ｉ＆の式中のＲ３は異なるもので、（ａ）
−ＣＨ２ＣＯｏｘ２、 （ｂ ）ＣＨ３−ＣＨＣ００Ｈ１ （Ｃ） Ｃ００Ｘ２ ＯＨ− １１２ ０ＯＸ２ （ｄ） −ＣＨ２−ＣＨＣＯＯＸ２ Ｈ２ （ｅ） −Ｃ）１２ Ｃｌ１２ ＣＨＣ’００Ｘ２瞥 Ｒ５ （ｆ）Ｈ２ＮＣＨＣＨ２ＣＩＩ２ＣＱＮＨＣＨＣＯＮｌ
ｌＣＩＩ２ＣＯＯＸ２１ ＣＯＯＸ２ （Ｒ２ （ｇ） ＣＪ ０１１ １〕［１ （ｂ） ＣＨ２− ＨＯＩＩ Ｃ１１２−１） ＩＩ （ｉ） ＣＨ２− ［ＣＩＩ ＯＨコｒ１ Ｃ）１２−ＯＨ又は （ｊ） −Ｃ１１２Ｃ８２０ＨであってＲ５は水素又は
アセチルであり ×２は水素又は薬理学的に受け入れら
れる陽イオンである式１１〕の化合物を式 ％式％） ［Ｒａは上記定義の通り］の化合物と反応させることか
らなる、 式ｌｅの混合アダクトを製造する方法。 抗生物質２７３ａ １は既知の抗生物質パウロマイシン
Ａ及びバウロマイシンＢをも製造するストレブトマイセ
スバウラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐａｕｌｕｓ
）の醗酵ブロス中で発見された。パウロマイシンＡ、Ａ
２Ｂ、 Ｄ及び Ｅ及び抗生物質２７３ａ １の構造は
以下の構造代表１に示される。 抗生物質２７３ａ １α及び２７３ａｌβは夫々バウロ
マイシンＡ及びＢをＮ−アセチル−Ｌ−システィンとこ
こで開示されるように反応させて得ることが出来る。こ
のようにして造られた抗生物質２７３ａｌは三塩基酸酸
性化合物であってその次に適当な有機又は無機塩機と反
応させてモノ、ジ又はトリ陽イオン塩を形成する。さら
にパウロマイシンＡ＋ Ａ２ ＋Ｂ、 Ｄ及びＥは種々
のＮ−アセチル−し−システ、インのエステル例えはメ
チル、エチル、ブチル、及びオクチルのものと反応でき
、表１に示される一般式の杭軸画情性化合物を与える。 更にバウロマイシンＡ＋ Ａ２ ＋ Ｂ＋ Ｄ及び Ｅ
は構造代表■に示される種々の化合物例えばメルカプト
酢酸（５）、メルカプトプロピオンｌｉ＆（６）、チオ
リンゴ酸（７）、システィン（８）、ホモシスティン（
９）、 グルタチオン（１０）、チオグルコース（１１
）、 チオクリセロール（１２）、１−チオキシ−１−
チオベンチトール（１３〉、及びｌ−デオキシ−１−チ
オベンチトールク１４）などと反応させたときに表１に
示される杭軸画情性化合物を生成する。上に述へ、そし
てより詳しく以下に記されるようにこれらの表１の化合
物の塩もまた製造される。このようにして製造された化
合物はパウロマイシンと同し方法で使用される。 本発明は以下に与えられる実施例によってより詳しく理
解される。 １１王Ｉ 幾らかの以下に記載する異なった点を除いて米国特許４
３３５１０８に「バクロマイシン類Ａ及びＢ及びそれら
の製造Ｊという題で記載された醗酵手順をバウロマイシ
ンＡ２ 、 Ｄ及び Ｅを製造するのに使用する。米国
特許４３３１１０８の記載はここに明瞭に参照すること
によって取り入れる。 ＋ 晋エ １ 抗生物質産生及び精製は検定生物としてミクロコッカス
ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ １ｕｔｅｕｓ）に
よる微生物ディスクプレート検定手順によって測定され
た。 ロマ − −１ Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンとのパウロマイシンの反
応に続き、クロロホルム−エタノール−水（２５：３０
：５容量／容量）を使用するシリカゲルＧ上の薄層クロ
マトフラッフイー又は溶媒系としてｐＨ７，０燐酸緩衝
液を使用するセルロース上での薄層クロマトフラッフイ
を行なった。精製の間に得られた製造中に於ける反応混
合物中に存在する抗生物質はエム、ルテウス（Ｍ、 Ｉ
ｕｔｅｕｓ）を植えたトレー上のバイオオートクラフィ
ーによって検出した。 ペ ロ コピーに ′− プロトン磁気共鳴スペクトルは２００ ＭＨｚで作動し
ているパリアン（Ｖａｒｉａｎ） ＸＬ−２００上で記
録した。 ｄ６−シメチルスルホキシド又はｄ６−アセトン中のこ
の化合物の溶液（およそ０．４ｎ＋１．約０．２５モル
）を使用した。炭素磁気共鳴スペクトルは２０．０ＭＨ
ｚで運転されるハリアン（Ｖａｒｉａｎ） ＣＦＴ−８
０スペクトロメータで記録した。ＰＭＲ及びＣＭＲ化学
化学シフトチトラメチルシランに対する旧ｒ Ｉｌｌと
して報告される。マススペクトルは高速原子衝突（ＦＡ
Ｒ）源を使用してＺＡＢ−２Ｆ高解像マススペクトロメ
ーター上で得られた。 高１Ｌ能」Ｌ体ノ ロマ ５−（ＨＰ Ｌ Ｃ）全ての
１−ＩＰＬＣクロマトクラフィーはＩＩＰモチルア９８
７５Ａ可変波長検出機を備えており、デュアルポンプモ
ードで作動するヒューレットパッカート、モデル１０８
４ Ｂ （（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）カリフ
ォルニア州アボンデール）装置で行なった。Ｃｌ８（１
０７ｚ）逆相を充填されていブラウンリー１０ ｃｍ
Ｘ ４．６Ｉｌｌ Ｉ１１ステンレス鋼カラムを使用し
た。移動相はカラス溶媒中で蒸留したハープイック及び
ジャックソンを１史用して調製した。全ての試料及び水
性の相を０．４５ミクロンフィルターを通してろ過した
。使用した移動相はアセトニトリル 酸緩衝液からなっていた。試料は最初の移動相中で ｌ
ｍｇ／ｍｌ溶液として調製した。注入容量は５０μ立
である。 次の実施例は本発明の方法および生成物を例示するもの
であるが制限するものと解釈されない。 全ての％は重量であり全ての溶媒混合物は比率は他に記
載されていなけれは容量による。゛支息血」 パウロマ
イシンＡ２の単離及び特性ａ）醗酵 醗酵条件は一般に米国特許４３３５１０８中に記載され
た条件と同一であった。ただ異なるのはアンバーライト
ＸＡＤ−２樹脂約１５０立を醗￥Ｉ１．液５０００立当
たり加えた。これらの条件下で全ての製造されたバウロ
マイシンは樹脂上に吸着される。 （１ｊ）粗製結晶パウリマイシン類の単離全醗酵液（約
５０００立）をｐＨ ４．５ （硫酸水溶液使用）に調
整し、次に大きな振動スクリーンをアンバーライ） Ｘ
ＡＤ−２樹脂を除去する為に通過させた。 樹脂を１００＋＋＋ｌの水でスラリーにし、振動スクリ
ーン上でふるい分けた。洗浄した樹脂をカラムに詰め、
５００立のシクロヘキサン−塩化メチレン（４：１容量
／容量）混合物で洗い、そして＋４００立の酢酸エチル
て溶離した。酢酸エチル溶離物を濃縮乾固した。乾燥固
体を二度へブタンですり砕き、そして次に塩化メチレン
から結晶化した。得られた粗製結晶調製物はパウロマイ
シンＡ及ＵＢに加えて、幾つかの他の生物活性成分を含
んでいることがわかった。更に以下の手順によって精製
することが出来る。改の粗製結晶調製物を以下に記載の
再結晶研究に使用した。 Ｉ ゛ り土日の ） ＋４８ ６８５ ２６１ ３９８ ２８９ ７８５ ３６０ ２４０ ５０１ １３２４ ３８３ ３７１ ４２９ ８８５ ４７３ ５８９ （ｃ）ＭＪＬｌｉＳ 上記のようにして得た粗製の結晶を酢酸エチル中に溶解
した（結晶ｇ当たり５１の酢酸エチル）。 この溶液をろ過助剤及びダルコ（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０
） （ｍ製結晶のｇ当たり各々５０ ｍｌ ）と混合し
、１時間撹はんした。これを次にろ過助剤上てろ過しそ
してろ液を５℃で２４時間放置した。パウａマイシンＡ
及びＢの沈殿した結晶を分ｍ乾固し・てパウａマイシン
Ａ及びＢ以外の生物活性物質に富んだ残留物（調製物Ａ
）を得た。この物質をパウロマイシンＡ２の単離に以下
のように使用した。 １１」皇Ｊ上迦 調製物１４８． １［３１，及び２８９を一緒にして以
下のように酢酸エチルから再結晶した。次の物質が得ら
れた。ｌ） １１５８ ｇ （パウロマイシンＡ及びＢ
）；２）幾つかの生物活性物質を含む調製物７５．２
約１５４ ｇ 。 同様に調製物３６６及び５０１を一緒にして再結晶化す
ると８５５８のパウロマイシンＡ及びＢ及び調製物７９
．３ 約２２５ｇを生成した。 最後に調製物３８３， ４２９， ４７３を一緒にしそ
して再結晶化すると１４１８ ｇのバウロマイシンＡ及
びＢそして調製物８２．２ 約２０６ ｇを生成した。 上記のようにして得た調製物７９．３及び８２．２を一
緒にして調製物４０．１ ４３１ ｇを生成し、これを
バウロマイシンＡ２の単離に導く仕事に出発物質として
使用した。 （ｄ）分配クロマトグラフィー ６００ｇのシカライｌ−４２００を、ジオキサン−シク
ロヘキサン、ｐＨ７，０，０，１Ｍ燐酸緩衝？Ｕ （３
５：６８：８容量／容量）からなる溶媒系の上層２８０
０ ｎｉ及び下Ｎ２００ ｍｌ と泪合した。この混合
物を１ｏ分間撹はんした。得られたスラリーを硝子カラ
ムに導入して３気圧下で一定の高さに充填した。カラム
を次に約１立の上記の溶媒の上層で洗うことによって平
衡化させた。 パウロマイシンＡ２を含有しており、まえに記載した３
、０８の調製物Ａである出発物質を１５ｍ１の下層及び
１０ ｍｌの上層に溶解した。このｉ８液に６０８のシ
カライト及び５０ｍ１の上層を加えた。混合物を真空で
乾燥した。得られた粉末をカラムの最上部ζこ加え、そ
してカラムを上層で溶離した。 ２０１のフラクションを集めた。選ばれたフラクション
を生物活性について及び薄層クロマトグラフィーによっ
て分析した。フラクション９５〜１０５は主としてバウ
ロマイシンＡ２を含有していた。 これらを−緒にし最初の容量の三分の−ｔこ濃縮しそし
て凍結乾燥してパウロマイシンＡ２を含有している４０
Ｂの調製物を得た。その後のフラクションはパウロマイ
シンＡを含有し、続いてパウロマイシンＡ及びＢの混合
物そして最後にバウロマイシンＢを含有していた。 バ ロマ シ゛ の書 １、外観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可）容、エーテルに難
溶、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 ３、分子式： Ｃ３４１１４Ｇ Ｎλ０１７Ｓ４、分子
量：計算値： ７’８６．２５１７ 実測値： ７８．
０−５２２（ＦＡＲ／ｍｓによる）。 ５、分析、計算値／実測値”３４ ”４Ｇ Ｎ２０１’
７ Ｓに対する計算１直Ｃ，５１，９０： Ｉｆ、５．
８５： Ｎ、３．５６； Ｓ、４．０７； ０゜３４．
６０ Ｇ、 ［α］ ０２５ ニー２３°（０，４，メタノー
ル７、融点： ８８．５−１０５℃（分解）８．１Ｒス
ペクトル： ヌショールマル中のパウロマイシンＡ２の
ＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯を表で示すと以下の通り
である。 ９、メタノール中のパウロマイシンＡ２のＵ■スペクト
ルは次の通りである。 工と縣Ｎ」１幻 立 旦 ２３７ １８．６６ １４６５０ ２７６ １２．１１ ９５００ ３２１ １０．８２ ８５００ バ ロマ パＡ ・ ベク・ル 畳の 吸収帯 吸収帯 周」［数 Ｉ 型一式 周］Ｌ数 強」１ 型二代３４
６８．９ ＋３５ ５Ｈ１１８９，１４１ＡＶＧ３３７
０．５ ５７ ８ＲＤ １１５４．３ ３６ ＢＲＤ３
２７１．２ ６２ ＢＲＤ １１３６．０ ２７ ＡＶ
Ｇ３２３４．６ ６２ ８Ｒ［ｌ １１１９．６ ２６
ＡＶＧ２９４９・１ １ ＳＨＭ １０８９．４ ２
７ Ａ〜１Ｇ２９３２．７ ０ ＡＶＧ、Ｍ １０５５
．０ ３２’ＡＶＧ２８７０．０ ６ ＡＶＧ、Ｍ １
０２７．０ ２５ ＡＶＧ２８５４．６ ２ ＡＶＧＭ
９９８．１ ４０ ５ｌ１２７２６．３ ８３ ＢＲ
ＤＭ ９９２．３ ４０ ＡＶＧ２Ｇ８９．７ ８５
ＳＩＩ ９３１．６ ７＋ ＡＶＧ２２４２．２ ９５
ＢＲＤ ９０．９．４ ５６ ５ＨＰ２１？６．６
８９ ＳＮ ８９５．９ ６５ ５Ｈ２１＋８．７ ６
６ ＳＨ’ ８５５．４ ７３ ＡＶＧ２０４２．６
４３ ＡＶＧ ８１５．８ ７１ ５ＨＰ１７３４．９
９ ＡＶＧ ７８５．０ ７６ ＡＶＧ＋７００．２
２９ ＡＶＧ ７５２．２ ６３ ５ＨＰ１（＋３８
．５ ５１ ＳＩＩ ７２３．３ ６８ 、 Ａ〜６Ｍ
＋６．２５．９ ４６ ＡＶＧ ６９０．５ ７３ Ａ
ＶＧ１５７７．７ ３４ ＡＶＧ ６６６．４ Ｇ’９
’ＡＶＧ１４５７．２ １２ ＡＶＧ Ｍ ６３７．４
６９ ５Ｈ１３７？、＋ １９ ＡＶＧＭ ６２０．
１ ６７ ５Ｈ１３４０，５４５ＡＶＧ ６０２．７
６２ ＡＶＧ１２９７．１ ２９ ＡＶＧ １２６０．４ 、 ２０ ＡＶＧ 吸収帯周波数二波数（＋：ｍ−１ ） 強度：透過率での強度（ＺＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ このピークのリス）・は編集されていない。 ｔｌ：鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＡ７ ２５の最も強いピーク ＆Ｔ 、、’Ｆ ０ ２９３２、Ｇ １ ２９４９．０ ２ ２８５４．５ ６ ２８７０．０ ９ １７３４．８ １２ 、１４５７．１ １９ １３７７．０ ２０ １２６０．３ ２５ １０２７．０ ２（ｉ １１１９．５ ２７ ＋１３６．０ ２７ １０９８．３ ２９ ’ １７００．１ ２９ １２９７．０ ３２ １０５５．０ ３４ ＋５７７．６ ３６ １１５４．２ ４０ ９９８．０ ４１ １１８９．０ ４３ ２０４２．５ ４５ １３４０．５ ４６ １６２５．８ ５１ １６３８．５ ５６ ９０９．３ ＰＡＣ＃：８３５７７９０ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テープ：１２２ファイル：１０８ 最大 ％Ｔ ： ９７ ３７５０．５ ３８００ ｃｍ−’でのχＴ：９６ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４ＩＬｓＩ
パウロマイシンＤの単離及び特性ａ）ｉａ酵 醗酵条件は一般に実施例１に記載された条件と同一であ
った。 （ｂ）全醗酵液（約５００立）をｐＨ４，５（硫酸水溶
液使用）に調整し、次にアンバーライトＸＡＤ−２樹脂
を除去する為に大きな振動スクリーンを通過させた。樹
脂を１００ｍ１の水でスラリーにし、振動スクリーン上
でふるい分けた。洗浄した樹脂をカラムに詰め、５００
立のシクロベキ１ノンー塩化メチレン（４：１容竜／容
量）混合物て洗い、そして１４００立の酢酸エチルて溶
離した。酢酸１チル溶離物を濃縮乾固した。乾燥固体を
二度へブタンですり砕き、そして次に坦化メチレンから
結晶化した。得られた粗製結晶調製物はバウロマイシン
Ａ及びＢに加えて、幾つかの他の生物活性成分を含んで
いろことかわかった。更に以下の手順によって精製か得
られた。 粗製結晶調製物を以下に記載の再結晶研究に使用した。 」１ ° ８のＴ ） １４８ ６８５ ２６１ ３９８ ２８９ ７８５ ３６６ ２４０ ５０１ １３２４ ３８３ ３７１ ４２９ ８８５ ４７３ ５８９ （ｃ） 再」Ｌ晶 上記のようにして得た粗製の結晶をｉ￥酸エチル中に溶
解した（結晶ｇ当たり５１ｎ１の酢酸エチル）。 この溶液をろ過助剤及びダルコ（Ｄａｒｃｏ） 、Ｇ−
６０（粗製結晶のｇ当たり各々５０ ｍｌ ）と混合し
、１時間撹はんした。これを次にろ過助剤上でろ過し、
モしてろ液をヘキサンと混合した（粗製結晶ｇ当たり５
ｍ１）。混合物を５℃で２４時間放置した。バウロマイ
シンＡ及びＢの沈殿した結晶をろ過により除いた。ろ液
（母液）を濃縮乾固してバウロマイシンＡ及びＢ以外の
生物活性物質に富んだ残留物（調製物Ａ）を得た。この
物質をパウａマイシンＤの小割に以下のように使用した
。 乱読扁□化コリ遣ユと螢 調製物１４８．２６１．及び２８９を一緒にして上記の
ように酢酸エチルから再結晶した。次の物質か得られた
。ｌ） １１５８ ｇ （パウロマイシンＡ及びＢ）：
２）幾つかの生物活性物質を含む調製物７５２約１５４
８０ 同様に調製物３６６及び５０１を一緒にして再結晶化す
ると８５５ｇのパウロマイシンＡ及びＢ及び調製物７９
．３ （、約２２５ ｇ ）を生成した。 最後に調製物３８３．４２９．４７３を一緒にしそし・
て再結晶化すると１４１８ ｇのバウロマイシンＡ及Ｕ
Ｉ３そして調製物８２．２ （約２０Ｃｉ ａ）を生成
し・た。 上記のようＬこしてｔｔた調製物７９，３及Ｕ８２．２
を一緒にして調製物４０．１ ４３１ ｇを生成し、こ
れをバウロマイシンＤの単＾Ｕに導く仕事に出発物質と
して使用した。 （ｄ）第一のＩＩＰＬｃ （ｒ極性バウロマイシン」の
単離）装置：ウォーターズブレップ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ
ｒｅｐ）５００Ａ支持体：ウォーターズＣ−１８逆相シ
リカ充填カラム出発物質： Ｐｒｅｐ ４０．１ ２０
．Ｏｚ移動相ニアセトニトリル−〇、Ｉ Ｍ ｐｆｌ
５．５燐Ｍ緩衝液（１：ｌ 容量／容量） 流速： ２００ ｍｌ／分 出発物質を４００ｍ１のアセトニトリル−ｐ８５．５燐
酸緩衝液（１：１ 容量／容量）に溶解し、そしてカラ
ムに注入した。クロマトクラフィに続いてＵｖ及び屈折
率検出機にかζフた。更に選はれたフラクションをＫＣ
−１８逆相シリカゲルプレート及びアセトニトリル−メ
タノール− 衝液（１：ｌ：１．容量／客足）を移動相として使用す
るＴＬＣによって分析した。七つのフラクションを集め
そして次のように同定し・た。 フラクション１ −極性バウロマイシン（バウロマイシ
ンＤを含む） フラクション２ ＝パウロマイシンＢ フラクション３ ＝バウロマイシンＢ，Ａフラクション
４ −バウロマイシンＡ フラクション５ ＝パウロマイシンＡ（テールフラクシ
ョンＩ） フラクシヨン６ −バラ０マイシンＡ（テールフラクシ
ョンＨ） フラクション７ ＝メタノール洗Ｈａ 調製物４０，ｌ全部て２５０ ｇを使用して、全部で１
２の実験を行なった。全ての１２の実験からの同しよう
なフラクションを一緒にし塩化メチレンで二回抽出した
。フラクション１がらの一緒にした塩化メチレン抽出物
を濃縮乾固し調製物Ｄ Ｉ４：ｌ を与えた。この物質
は下記のように精製バウロマイシンＤの単離に１史用し
た。 （ｅ）第二の１１ Ｐ Ｌ Ｃ 装置：ウォーターズブレップ（ＩＩｌａｔｅｒｓ Ｐｒ
ｅｌ＋）５００Ａ支持体：ウォータースｃー１８逆相シ
リカ充崩カラム出発物質：１４：１１３ 移動相：アセＩ・二ｌ・’） ルーｐＨ ５．５， ０
．１ Ｍ． 燐１（ｊ，緩衝液（４０：６０ 容量／容
重，） 流速： ２００ ｍｌ／分 出発物質を４００ ｍｌのアセトニトリル〜１）Ｈ ５
、 ５。 ０、１Ｍ燐酸緩衝液（１：１ 容量／容量）に溶解し、
そして溶液なカラムに導入し外。クロマトクラフィに続
いてＵｖ及び屈折率検出機そして上記の系を使用するＴ
ＬＣにかけた。七つのフラクションを集めそして次のよ
うに同定した。 フラクションｌ ＝非同定物質 フラクション２ ＝バウロマイシンＧ フラクション３ −バウロマイシンＧ，Ｆフラクション
４ ＝バウロマイシンＦ，Ｅフラクション５ −パウロ
マイシンＥ フラクション６ −バウロマイシンＥ，Ｄフラクション
７ ニパウロマイシンＤ，Ｃ全部で四つつの実験を調製
物１４； １Ｇの全てを使用して行なった。全ての４つ
の実験からの同じようなフラクションを一緒ここし塩化
メチレンで二回抽出した。フライｌジョン６からの一緒
にした塩化メチレン抽出物（バウロマイシンＥ，Ｄ）を
濃縮乾固して調製物２０．６ ４．９８ ｇを徘た。調
製物２０．６は主としてパウロマイシンＤを含有し、以
下のように更に精製した。 バ ロマ ＳンＤ 土 １、外観：無色の無定形の物質 ２．溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可溶、エーテルに難溶
、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 ３、分子式”３＋”４ＯＮ２０１７Ｓ ４、分子量：計算値： ７４４．２０４７５実測値：
（ＩＩＲ−ＦＡＢ／ＭＳ） ７４４．２０４８３゜ ５、分析、計算値／実測値： ＣＪＩ Ｈ４０Ｎえ０１
゜Ｓに対する計算値Ｃ，５０，００； Ｈ，５，：（７
： Ｎ、３．７ｆ３； Ｓ、４．３０： ０，３Ｇ、５
６６、［αコＤ２５ニー３３°Ｃ（ｃ、 ０．８．メタ
ノール）７、融点：約１４０°Ｃて分解 ８、ｌＲスペクトル： ヌショールマル中のバウロマイ
シンＤのＩＲスベクＩ・ル及びＩＲ吸収帯を表で示づと
以下の通りである。 ９、ｌＪＶスベクトル：パウロマイシンＤのＵｖスペク
トルは第三図中の次の通りである。 ニジ１船Ｌ℃世０ 双 旦 ２４＋ １９゜６６ １４ＧＯ０ ２７６１４，１７１０５５０ ３２１１１，４３８５００ パ ロマ パンＤＪＪｉじし箇ＬＬ［ｉ郵童暎ｌ吸収帯
吸収帯 肺蕨１１渡 ■ス 凰１１１度 Ｕ ３４７３．７ ５９ Ｓｌｌ １２５７．５ １３ Ａ
ＶＧ３３７４．４ ５０ ＢＲＤ １２００．６ ４５
ＢＲＤ３２７２．２ ５５ Ａ〜ｉＧ １１９１．０
４４ ＡＶＧ３２３４．６ ５Ｇ ＢＲＤ １１５３
．４ ３１ ５ｌ１２９５４．９ ０ Ａ〜ｉＧ Ｍ
１１３６．０ ２３ ＡＶＧ２００８．６ ０ ＢＲＤ
Ｍ １１１７．７ ２３ ＡＶＧ２８（ｉ８．ｌ ３
Ｓｌｌ Ｍ １０９８．４ ２４ ＡＶＧ２８５４．６
］ ＡＶＧＭ １０５６．０ ２４ ＡＶＧ２７２５
．４ ７９ ＢＲＤＭ １０２９．０ ５９ ＡＶＧ２
６６８．５ ８１ ＢＲＤＭ ９９６．２ ３１ ＡＶ
Ｇ２＋７７．６ ８７ ５１１ ９３０．６ ６４ Ａ
ＶＧ２＋１９．７ ６５ Ｓｌｌ ９１０．３ ５０
５ＨＰ２０４３．５ ４４ ＡＶＧ ８９６．８ １！
１１ ５Ｈ１７３４，９５ＡＶＧ ８５５．４ ６６
ＡＶＧ１７００．２ ２３ ＡＶＧ ８１６．８ ６Ｏ
５ＩＰ１６２５．９ ３７．、ＡＶＧ ７８３．０ ７
０ ＡＶＧ１５７６．８ ２７ ＡＶＧ ７５２．２
５７ ５ＩＰ１４５８、Ｉ Ｇ ＡＶＧＭ ７２３．３
６０ ＡＶＧＭ１３７７、Ｉ ＩＩ ＡＶＧＭ ６９
０．５ ６４ ＡＶＧ１３４２．４ ３８ ＡＶＧ ６
５４．８ ５８ ＡＶＧ１２９８．０ ２６ ＡＶＧ 吸収帯周波数：波数（ｃｍ−１）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（！Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 ５）ＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ｐｌ：鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＤ ２５の最も強いピーク 狂−一一一一周」Ｅ致 ０ ２９５４．８ ０ ２９０８．５ １ ２８５４．５ ３ ２８６８．０ ５ １７３４．８ １１ １３７７．０ １３ １２５７、Ｆｉ １９ ＋０２９．０ ２３ １７００．１ ２３１１コ３６．０ ２３ １１１７．６ ２４ １０９８．３ ２４ １０５６．０ ２Ｇ １２９８．０ ２７ １５７６．７ ３１ １１５３０５ ３１ ９９６．１ ３７ １６２５．８ ３８ １３４２．３ ４４ ２０４３．５ ４４１１９２．０ ４５ １２００．５ ５０ ３３７４．３ ５０ ９１０．２ Ｐｌ・ｅ１〕：鉱油マル テーブ：１２２ファイル：１０９ 最大 ＸＴ ： ９９ ３７４９．６ ３８００ ｃ「ｌでの％Ｔ：９９ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４Ｗ パウロ
マイシンＥの単離及び特性 ａ）醗酵 実施例２に記載された醗酵手順を使用した。 （ｂ）粗製固体の単離 醗酵ブロス（約４７００立）をｐＨ３，０に硫酸で調整
し、１８℃に冷却し珪藻土の助剤てろ過した。醗酵液を
捨てる。フィルターケーキを２０００立の酢酸エチルで
スラリーにし混合物を次にフィルタープレスを通してろ
過する。ろンα（バウロマイシンを含有する酢酸エチル
抽出物）を約１１０立の容量に濃縮する。この濃縮物を
３０ｋｇのハーホライ） ２０００フイルター助剤（ｌ
ｌａｒｂｏｌｉＬｅ Ｃｏ、）と混合しそして湿った混
合物を真空中で４０ ’Ｃて乾燥した。（参照番号１４
９Ｂ： １５２Ｃ） 上記のように得られた乾燥したハーボライトーバウロマ
イシン混合物をヘプタンを部分的に充填したそして大気
圧下で充填したカラム中に注いだ。 カラムを１分間当たり１．５立の速度で溶離した。 次のフラクションを集めた。 １ヘプタン、？２０立 ２ Ｊ＼ブタン−酢酸エチル ９７：３ （ｖ／ｖ）、
＋８０１３ヘプタン−酢酸エチル ９４：６ （ｖ／ｖ
）、１８０１４ヘプタン−酢酸エチル ９１：９ （ｖ
／ｖ）、１８０１５ヘプタン−酢酸エチル ８８：１２
（ｖ／ｖ）、＋８０１６へブタン−酢酸エチル ８５
：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１７ Ｊ＼ブタン−酢酸エ
チル８５：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１８ヘプタン−酢
酸１チ／ｌ、８５：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１９ヘプ
タン−５￥酸エチル８５：ＩＯ（ｖ／ｖ）、１８０１殆
どの生物活性を含有するフラクション４，５゜及び６を
真空中てａ縮乾固した。フラクション４は調製物１５６
Ａ、 ３５．２ ｇを与え、フラクション５は調製物１
５６Ｂ、 ６６．４ ｇを与え、そしてフラクション６
は調製物１５６Ｃ，６６，３ｇを与えた。 （Ｃ）粗製結晶パウロマイシンの単離 調製物１５６Ｂを１６６立のクロロホルム中に溶解した
。酢酸エチル（５００ｍｌ）及びヘプタン（４１）を加
え、混合物を５℃で２０時間放置した。バウロマイシン
Ａ及びＢに加えてパウロマイシンＥを含有している結晶
性のバウロマイシンをろ過にょフて単離して乾燥して調
製物８−１ ２０．３ ｇを得た。 調製物１５６ Ｃは同しような方法で処理して調製物９
、Ｉｌｅ：得た。 （ｄ）ＩＩＰＬｃ デュポンソルハックス（Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）
ＲＰ−１８シリカ］、５ｋｇを２立の０．１Ｍ燐酸カ
リウム緩衝）ａｐＨ５，５−アセトニトリル（６０：４
０ （ｖ／ｖ） ）中にスラリーにした。シリカを圧力
下て ｌ５Ａ−Ｐｒｅｐ １００＋１ＰＬＣ４ｆｆｌ械
中て充填した。カラムを上記の溶媒をその上に３立通過
させることにより平衡化した。 （Ｃ）で得た粗製結晶パウロマイシン（２５ｇ）を溶媒
中に溶解しカラム中に導入した。カラムを２０ｍ１／分
の速度で溶離し、Ｕ■検出機を使用して３２３ＩＩ Ｉ
ＩＩでモニターした。カラムがら；８離したフラクショ
ンを薄層クロマトグラフフィーによって分析した。パウ
ロマイ・ンンＦル今右？、−ｒ＋１１−７ Ｗ ／ｌ
、’・ヨンを一緒にし調製物３２．２ ３２５ ｍｇを
得た。 （ｅ）純粋なパウロマイシンＥの単離 調！！物３２．３を１０ ｍｌのクロロホルム中に溶解
した。溶液をろ過によって透明にし５０ｍ１のエーテル
と混合した。不溶物をろ過によって単離した。 ろ液を１００ｍ１のへブタンと混合した。沈殿したバウ
ロマイシンＥをろ過により単離し乾燥した（３５０”ｇ
Ｌ パげ口マ シンＥ −″（調製物ＡＤＡ−１３６，２）
１、外観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可溶、エーテルに難溶
、飽和炭化水素；各課中に不）容。 ３、分子式： Ｃえｃ１１１３６Ｎｚ （１１６５４、
公刊１計算値： ７００．１７８５４実測値： ７８６
．２５２２（ＦＡＢ／ＭＳ）。 ５、分析、計算１Ｍ／実測１１ ： Ｃ２ｇ）ｌ、、Ｎ
、０．６Ｓニ対ｔ ル計算値 Ｃ，４９，７１； Ｈ，
５，＋４； Ｎ、４．００： Ｓ、４．５７；０、 ３
６．５７ ６、［αコＤ２５ニー２６℃（ｃ、 ０．７８．メタノ
ール）７、融点：広い範囲にわり分解（＋２０−１＋３
０℃）８．ＩＲスペクトル： ヌジョールマル中のパウ
ロマイシンＥのＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯を表で示
すと以下の通りである。 ９、ＵＶスペクトル：バウロマイシンＥのｕｖスペクト
ルは第三図中の次の通りである。 １と１縁工（ｌ→ 豆 旦 ２４０ １９．３１ １３５００ ２７６ １３．１１３ ９２００ ３２２ １２．８１ ８９５０ パ ロマ パン １、タ ベ ルｌ］ｌ μ）の−吸収
帯 吸収帯 １波１１渡 ■ １跋１１渡 卦ス ３６２５．２ ８９ ＳＨ１３００，０＋７ ＡＶＧ３
４６８．０ ５１ ＳＨ１２５９，５＋０ Ａ〜１６３
３８２．１ ４２ ＢＲＤ １２４５．０ １３ ５Ｈ
３２６９，３４９ＢＲＤ １１９９．７ ４１ ＡＶＧ
３２３４．６ ４９ ＢＲＤ １１５７．２ ２４ Ａ
ｖＧ２９５９．７ ０ ＡＶＧＭ １１３７．０ ＩＴ
ＡＶＧ２Ｆ１６ＬｌｌＳｉｔＭ１１＋１．９１４ＡＶ
Ｇ２８５３．６ ０ ＡＶＧＭ １０５５．０ ２３
ＡＶＧ２８５６．５ ０ ＡＶＧＭ １０２８．ＯＩＩ
ＡＶＧ２７２７．３ ７５ ＡＶＧＭ ９９７．１
２４ ＡＶＧ２０？１．４ ７７ ＢＲＤＭ ９７２．
１ ５０ ５Ｈ２４２４，５９２ＢＲＤ ９１０．３
４１ ５ＨＰ２２４５．１ ９２ ＢＲＤ ８９４．０
５２ ＡＶＧ２１？７．６ ８３ ＳＮ ８５５．４
６５ ＡＶＧ２１１８．７ ５４ ５１１ ８１６．
８ ６１ ５ＨＰ２０４３．５ ３３ ＡＶＧ ７８４
．０ ６６ ＡＶＧ１８８２．５ ９５ ８ＲＤ ７５
１．２ ４８ ５ＩＰ１７３５．９ ４ ＡＶＧ ７２
３．３ ５６ ＡＶＧＭ１７０７．９ １２ ＡＶＧ
６９０．５ ６１ ＡＶＧ１６２５．９ ２７ ＡＶＧ
６６７．３ ５８ ＡＶＧ１５７６．８ １７ ＡＶ
Ｇ ６３Ｇ、５ ５９ ５Ｈ１４５７，２３ＡＶＧＭ
６００．８ ５０ ＡＶＧ１３７７．１ ７ ＡＶＧ
Ｍ １３４３．４ ２９ ５Ｈ 吸収帯周波数：波数（ｃｍ’）での吸収帯周波数強度：
透過率％ての強度（ＩＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５ＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 Ｍ＝鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＥ ２５の最も強いピーク Ｔ 、’〜Ｉ ０ ２９５９．６ ０ ２８５３．５ ０ ２８５６．５ １ ２８６８．０ ３ １４５７．１ ４ １７３５．８ ７ １３７７．０ １０ １２５９．５ １１ １０２８．０ １２ １７０７．８ １３ １２４５．０ １４ １１１１．８ １７ ＋５７６、（ｉ １７ １３００．０ １７１１３７．０ ２３ １０５５．０ ２４ １１５７．１ ２４ ９９７．０ ２７ １６２５．８ ２９ １３４３．３ ３３ ２０４３．５ ４１ １１９９．６ ４１ ９１０．２ ４２ ３３８２．０ ４８ ７５１．１ ＰＡＣ１ｔ：８４５９０４３ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テーブ：１２２ファイル：１０７ 最大 ％Ｔ ： ９７ ３７５４．４ ３８００ ＣＩｌ＋−１での％Ｔ：９７密度（ｃ「１／
ＰＴ） ： ０．９６４実」Ｌ鮭Ｊ、抗生物質２７３ａ
１の調製Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン２５．２ ｇ
を５００１１１１の０．Ｉ Ｍ ｐＨ７，８５燐酸緩衝
液に溶解した。この溶液をｐｌｌ ８．７にＩＮの水酸
化カリウム水溶液で調製した。パウロマイシン（Ａ及び
Ｂの混合物）５．９８ ｇ（ここで明確に参照により取
り入れる米国特許４３３５＋０８中に記載されたように
調製）をこの溶液に加えて撹はん下で溶解した。室７Ｂ
で１時間放置ののち溶液をｐＨ３，０に２Ｎの塩酸水溶
液で調製し、そして３回５００＋ｉ１部分の酢酸エチル
で抽出した。 酢酸エチル抽出物を一緒にし、ｌ１ｉｆｊ酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固し゛Ｃ調製物−１５１，ｌ １４
．Ｏｇを与えた。調製物用５１．ｌは唯一の生物活性成
分として抗生物質２７３ａｌを含有していた。クロロボ
ルム−エタノール−水（２５：３５：５容量／容重）を
移動相として使用するシリカゲル上の薄層クロマトクラ
フフィーはプレートをＭｎＯ４Ｋ−１０４Ｋスプレー試
薬で展開したときに唯一の存在する物質として抗生物質
２７３ａ １モしてＮ−アセチル−Ｌ〜システィンの存
在を示した。調製物１５１．１はエム、ルテウス（、Ｂ
、 Ｉｕｔｅｕｓ）に対し約２５６ ｂｕ／ｍ３で高度
に活性であることが分かった。 調製物−１５１，１を１２０ ｍｌのアセトン中に溶解
した。 この溶液な攪はん下で１．１１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過により単ｇ「シ、フィルター上で乾
燥し、そして１２０ ｍｌのアセトン中に再溶解した。 この新しい溶液を１．１１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過ｔこより単離し、乾燥した（調製物
−１５２，１６，２ｇ）。上の沈殿物からの二つのろ液
（ろ？Ｕ Ｉ及びろｉｆｆ ＩＩ ）は濃縮乾固により
調製物１５２．２及び１５２．３を夫々与えた。 調製物１５２．１は几Ｃ及びＩＩＰＬｃによって抗生物
質２７３ａ １α及び２７３ａ １βを含んていること
が分かった。調製物１５２．１はＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティンを含有していた。調製物１５２．３はＮ−アセ
チル−し−システィン、少量の抗生物質２７３ａ ｌ及
び痕跡量の未確認物質を含有１ノでいた。 支丘叢玉 抗生物質２７３ａＩαの調製Ｎ−アセチル−
Ｌ−システィン４．２ｇを １００ ＋ｉｌの０．Ｉ
Ｍ ｐＨ７，８５燐酸緩衝液に溶解した。この溶液をＩ
Ｎの水酸化カリウム水溶液でｐＨ８，７に調製した。バ
ウロマイシンＡ１．７ｇをこの溶液に加えて攪はん下で
溶解した。室温で１時間放置の後溶液をｐｌｌ ３．０
に２Ｎの塩酸水溶液で調製し、４回１００ｍ１部分の酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫
酸すトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して調製物−１４４
，１を得た。調製物−１４４，１はエム、ルテウス＜４
１．１ｕｔｅｕｓ）に対し約３００ ｂ ｕ ／ ｍ
Ｂで高度に活性であることが分かり、唯一の生物活性成
分として抗生物質２７３ａ１αを含有していた。 調製物−１４４，１を １５＋ｕｌのアセトン中に溶解
した。 この溶液な撹はん下で２００ｍ１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過により単離し、フィルター上で乾燥
し、 １５ｍ１のアセトン中に再ｉ容解した。この新し
い溶イαを２００ ｍｌのエーテルに撹はん下で注いた
。生成する沈殿をろ過により￥Ｌ離し、乾燥した（調製
物−１４５，１９１０ｍｇ）。上の沈殿物からの二つの
ろ濯（ろ液■及びろ液■）は濃縮乾固により調製物１４
５．２及び１４５．３を夫々与えた。 調製物１４５．１は几Ｃ及び）ｌ Ｐ Ｌ Ｃによって
抗生物質２７３ａ１αを含んていることか分かった。 調製物１４５．２はＮ−アセチル−Ｌ−システィンな含
有していた。調製物１４５．３はＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティン、少量の抗生物質２７３ａ １α及び痕跡量の
極性未確認物質を含有していた。 支止■玉 抗生物質２７３ａ １βの調製Ｎ−アセチル
−し−システィン４．２８を ｌｏｏｍｌの０．１ Ｍ
ｐＨ７，８５燐酸緩衝液に溶解した。この溶液をＩＮ
の水酸化カリウム水溶液でｐＨ８，７に調製した。 パウロマイシンＢ１゜Ｏｇをこの溶液に加え攪はん下で
溶解した。室温で１時間放置後浴液をｐＨ３，０に２Ｎ
の塩酸水溶液で調製し、４回１００ ｍ１部分の酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮乾固して調製物−１４６，１
を得た。調製物−１４６，１はエム、ルテウス（Ｊ３．
１ｕｔｅｕｓ）に対し約３００ ｂ ｕ ／ ｍ ３で
高度に活性であることか分かり、唯一の生物活性成分と
して抗生物質２７３ａ １ βを含有していた。 調製物−１４４，１を １５ｍ１のアセトン中に溶解し
た。 この溶液を撹はん下で２００ｍ１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過で単離し、フィルター上で乾燥し、
１５ｍ１のアセトン中に再溶解した。この新しい溶液
を２００ ｍｌのエーテルに撹はん下て注いた。 生成する沈殿をろ過により単離し、乾燥したく調製物−
１４７，１１，１８）。上の沈殿物からの二つのる液（
ろ液■及びろｉα■）は濃縮乾固により調製物１４７．
２及び１４７．３を夫々与えた。 調製物１４７．１はＴＬＣ及びＩＩＰＬｃによって抗生
物質２７３ａ１βを含んていた。 調製物１４７．２はＮ−アセチル−し−システィンを含
有していた。調製物１４７．３はＮ−アセチル−し−シ
スティン、少量の抗生物１２７３ａｌβ及び痕跡量の枠
性未確認物質を含有していた。 実施例５及Ｕ６に記載のと類似手順を使用するが、バウ
ロマイシンＡ２ ＋ Ｄ＋及び［をバウロマイシンＡ及
びＢに置き換えて、抗生物５Ｊ２７３ａｌα及び２７３
ａｌβに対応するバウロマイシンＡ２．Ｄ及びＥの抗生
物質類似体を得た。 ＩＬＪｒ’ｆｓＪＩＪユ バウロマイシンＡ、へ２ 、
Ｂ、 Ｄ及び ＥのＮ−アセチル−し−システィンの
エステルとの反応］、Ｎ−アセチル−し−システィンの
メチル、エチル。 ブチル及びオクチルエステルの調製 Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（１当量）をメチル、エ
チル、ブチル又はオクチルアルコールの過剰に溶解した
。塩化チオニル１．１〜１．５当量を次にＮ−アセチル
−Ｌ−システィン−アルコール混合物に加え、混合物を
室温で１〜３時間放置した。 反応濱合物を次に濃縮乾固した。所望の生成物の結晶化
をエーテル−ヘプタン？Ｒ合物から得た。 ２、パウロマイシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、Ｄ 又はＥ
のＮ−アセチル−Ｌ−システィンのメチル、エチル、ブ
チル及びオクチルエステルとの反応 触媒量のトリエチルアミンを含有するテトラヒ）・ロワ
ラン中にバウロマイシン（１当量）をｉ容解する。１０
当量の対応する Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（メチ
ル、エチル、ブチル、又はオクチルエステル）を次に攪
はん下で加えた。室温で３０分後反応混合物を濃縮乾固
した。残留物を次に塩化メチレンに溶解しこの溶７αを
スケリソルフＢとンＨ合した。パウロマイシンＮ−アセ
チルーＬ−シスディンエステルアタクトか沈殿しそして
ろ過により単・離しそして乾燥した。同定は高速原子衝
突マススペクトルによって得られた。 ｎＩ」ハウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、８１ Ｄ及Ｕ
Ｅ）のメルカプト酢Ｍ（５）、メルカプトプロピオン酸
（６）、及びチオリンコ酸（７）との反応化合物５１Ｇ
＋７かシグマカンパニー、 アルドリッチカンパニー及
びアルファカンパニーなどの供給者から得られた。 バＰ口マ シンの ル ゛」 ６５ の 、゛＼メルカ
プト酢酸（２０当量）をｐＨ８，５の燐酸緩衝液中に溶
解する。ｌ〕１（をＩＮ ＫＯＩ＋で８．７に調製し１
当量のバウロマイシンへ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ又は
Ｅを撹はん下で加えた。攪はん下で室温で２時間後、溶
？「νをｌ］ ＩＩ ３ 、０に調製し、パウロマイシ
ンーメルカブト酢ＭＩＪ加化合物を塩化メチレン又は酢
酸エチ、ルての抽出により単離した。抽出物を硫酸すト
リウム上で乾燥しそして；展縮乾固した。得た残留物を
次に塩化メチレン−へブタンの糾合ぜがら沈殿さぜるこ
とにより精製し、そして沈殿物を高速原子衝突マススペ
クトルメトリーにより同定した。 支影澗追 バウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ
又ハＥ）のメルカプトプロピオン酸（６）及び及びチオ
リン：ｒ酸（７）との反応 実施例５に記載の手順に従うが特定的にパウロマイシン
に対する酸の比は約２０：１当量であった。 塩化メチレン沈殿によって得られた沈殿物をＴＬＣ。 ＩＩ Ｐ Ｌ自及び高速原子衝突マススペクトルスコピ
ーにより分析した。 １１１上ユ バウロマイシン（Ａ＋ Ａ２ ＋ ８＋
Ｄ及びＥ）のシスティン（８）、ホモシスティン（９）
、及びクルタチオン（１０）との反応 上の化合物８，９及び１０か異なる化学薬品の供給者、
シグマカンパニー、 アルドリッチカンパニー及びアル
ファカンパニーから得られた。 １、 シ テ ゝ ８ の 、 システィン塩酸塩（４３９＋Ｂ、 ２．５ミリモル）を
２０ｍ１ のｐＨ７，８５０，１〜１燐Ｍ緩衝液に溶解
した。溶液のｐＨをＩＮの水酸化カリウムで８．７に調
整した。 パウロマイシン（ＡとＢの混合物） ２００ ｍｇ （
０，２５ミリモル）を撹はん下で加えた。反応を薄層ク
ロマトグラフフィーて追いかけた。同し手順をバウロマ
イシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ又はＥをバウロマイシ
ンＡ及びＢの混合物に置き換えて使用できる。 ２１２、モ”’−゛ａ 上に記載した手順に従い３３７．５ ｍ３のホモシステ
ィン（２，５ミリモル）及び２００ ｍ ｇのバウロマ
イシン（バウロマイシンＡ及びＢの混合物）を使用した
。 同様にパウロマイシンＡ及びＢの混合物をパウロマイシ
ンＡ、 Ａ２． Ｂ、 Ｄ及び Ｅと置き換えこの手順
を使用しうる。 ３゜ ノ ル − ン ｌＯの ・。 上に記載した手順に従い７６７．５ ｍＨｚのグルタチ
オン（２，５ミリモル）及び２００ ｍ ３のバウロマ
イシン（パウロマイシンＡ及びＢの混合物）を使用した
。 パウロマイシンＡ及びＢの混合物をパウＵマイシンＡ＋
Ａ２ ＋ Ｂ＋ Ｄ及びＥに置き換え得る。 ４、 、 ゛ １＋ の 、リ パウロマイシンＡ、 Ａ２ 、８． Ｄ及びＥとシステ
ィン、ホモシスティン及びグルタチオンの反応生成物を
ブタノールでｐＨ６，０て抽出てきる。ブタノール抽出
物を濃縮乾固し、残留物を次にシリカゲル上でクロロホ
ルム−メタノール混合物を移動相してクロマトグラフィ
で精製した。′別の方法としてブタノール抽出物から得
られた残留物をＣ−１８又は（−Ｂシリカ及びアセトニ
トリル−ｐＨ５，５１Ｍ燐酸緩衝液混合物を使用する逆
相クロマトグラフィによって精製することが出来る。 バウロマイシンのシスティン、ホモシスティン及びグル
タチオンとの反応の生成物を高速原子衝突マススペクト
ルスコピーにより同定した。 支胤血ユ」 パウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、９． Ｄ
及びＥ）のチオクルコース（１１）、又はチオクリセロ
ール（１２）との反応 チオクルコース（１１）又はチオクリセロール（１２）
（２０当量）をｐＨ７，８５燐酸緩衝液中に溶解した。 ｐ＋１を次に８．７にＩＮのＫＯＩ＋溶液で調製し、１
当量のバウロマイシン（Ａ又はＢの混合物）を撹はん下
に加えた。室温で１時間後溶液をｐＨ５，５に調製し、
アンバーライトＸ’ＡＤ−４上を通した。パウロマイシ
ンチオグルコース、又はチオグリセロール反応生成物を
樹脂上に吸収しアセトンで溶離した。アセトン溶液を濃
縮乾固した。残留物をアセトン又は塩化メチレン中に溶
解しこの溶液をエーテルヘキサン混合物と混合した。沈
殿するバウロマイシンチオクルコース、又はバウロマイ
シンチオクリセロール生成物をろ過によって単離し乾燥
した。これらの物質の同定は高速原子衝突マススペクト
ルスコピーによって得られた。 同様にパウロマイシン△２．Ｄ及びＥを本質的に同し条
件下で反応させて対応するＡ２．ｒｌ及びＥ類似体を得
ることか出来る。 ａ バウロマイシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、 ［１及びＥ
の１−チオキシ−１−チオペンチト−ル又は１−チオキ
シ−１−チオヘキシトールとの反応 １−デオキシ−１−チオベンチト−ル又はｌ−チオキシ
−１−チオヘキシトール（２０当量）をｐｌ＋ ７．８
５燐酸緩衝液中に溶解した。ｐ）１を次に８．７ζこＩ
Ｎ（７１０１１溶液で調整し、１当量のパウロマイシン
（Ａ、 Ａ２、 Ｂ、 Ｄ又は［）を攪はん下ここ加え
た。室温で１時間後溶液をｐＨ５，５に調製し、アンバ
ーライトＸＡＤ−４上を通した。パウロマイシンチオベ
ンチトール又はヘキシト−ル反応生成物を樹脂上に吸収
しアセトンて；容離した。アセトン溶液を濃縮乾固した
。 残留物をアセトン又は塩化メチレン中に溶解しこの溶液
をエーテル−ヘキサン濱金物と混合した。 沈殿するバウロマイシンチオベンチトール又はバウロマ
イシンへキシトール生成物をろ過によって単離し乾燥し
た。これらの物質の同定は高速原子衝突マススペクトル
スコピーにより得られた。 ｍｄｉ’ｆ□ユ バウロマイシンＢの１−チオヘキシト
ールとのヒスアダクＩ−（２ｆｆｉ体イ」加物）１−チ
オヘキシト−ル（市販されているか又はこの技術で良く
知られた方法で造ることができる１−チオキシ−１−チ
オーＤ−クルジト−ル５．８６ ｇ）を燐酸カリウム緩
衝液中に溶解しく０．０５ Ｍ、 ｐＨ７，８５゜２３
０ ＋ｕｌ ） 、そし・てこの溶液をｐｌ＋８．７に
水酸化ナトリウム（Ｎ）水；容液の添加により調整した
。この急速に置はんしている溶液にバウロマイシンＢ（
２，（１ｇ、 １当量）を加え、固体が素早く溶解し無
色の溶液を与える。 １８時間後反応溶液を塩酸水溶液（２Ｎ）の添加により
ｐＨ５，５に調整した。この溶液を ＩＩＰ−２０樹脂
（２００ｍｌ）のカラムの頂部に適用し、モしてカラム
を全てのチオソルビトール（及び燐酸緩？ｌｊ液）が溶
離されてしまうまで水で洗った。アセトニトリル−水（
Ｔｏ：３０ ）によるカラムの溶離は何加物を除去した
。溶離液をＬＰＬＣにより逆）ロＣ−１８分析カラムを
使用して検定し、この所望生成物を含有するこれらのフ
ラクションのプールをつくり、揮発溶媒を回転蒸発器で
３０°Ｃて真空中で除去し、水性残さを殻凍結させ、凍
結乾燥し、３．１６ ｇの無色の無定形のヒスアダクト
を生成した。 生成物をＦＡＢ−ＭＳ（ＩＩ−ｎ＋／ｚ １１１３８：
１ｌＯｃｌ１２ （ＣＨＯＩＩ）４Ｓ・ｍ ／ ｚ
ｌ ９７ ）により同定した。これは水に非常に可溶で
、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）の両方て机側菌活性か２７３ａ １に等しかった
。バウロマイシンＡ＋ Ａ２ ！ Ｂ＋ Ｄ及び Ｅと
、Ｎ−アセチル−し−システィン、Ｎ−アセチル−し−
システィンのエステル、及び構造代表Ｈのメルカプト化
合物との反応の結果を表１に挙げる。 表１ Ｊ１°ウロ ？＜Ｓ９ 反玉」（−化イし牝 分ｊ一式□ 分ｊ！員
Ａ Ｎ−７セチルーＬ−１ａ Ｃ４４）１６４Ｎ４０２
３ｓ３ １１１２＊システイン （＝Ｃ４や１（６やＮ
４０ス３Ｓり）Ａ２ Ｉｘ Ｃ４４Ｈ６４Ｎ４０２３Ｓ
３ １１１２Ｂ （２７３ａ／ｌ］−） ｌｂ Ｃ４３
Ｈ６２Ｎ４０２３Ｓ３ １０９８↓Ｄ ｌｄ Ｃ４１）
１５８Ｎ４０２３ｓ３ １０７０Ｅ ｌｅ Ｃ３９Ｈ５
４Ｎ４１］２２Ｓ３ １０２６Ａ Ｎ −７ｔ ｆ＋＋
−Ｌ −ｖステ ２ａ Ｃ４６ｆ１６８Ｎ４０２３Ｓ
３ １１４０＊イシメｆ １１ Ｉ ｚｒ Ｉｆ Ａ２ ２Ｘ Ｃ４６Ｈ６８Ｎ４０２３Ｓ３ １１４０Ｂ
２ｂ Ｃ４５Ｈ６６Ｎ４０２３Ｓ３ １１２６＊Ｄ
２ｄ Ｃ４３）１６２Ｎ４０２３ｓ３ １０９８Ｅ ２
ｅ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ４０２２Ｓ３ １０５４Ａ Ｎ−７
ｂチｊｉ−Ｌ−システ ３ａ Ｃ４８Ｈ７２Ｎ４０２３
Ｓ３ ＋１６８１イシエチＩＩＩステル Ａ２ ３ｘ Ｃ４６Ｎ７２Ｎ４０２３Ｓ３ １１６８八
〇ウロ ？（）） 反Ｉ肩を−化」Ｌ物 公ｊ一式−−一 分ｊ
＼ＩＢ ３ｂ Ｃ４７１１７ＯＮ４０２’３５３ １１
５４より ３ｄ Ｃ４５ｔ１６６Ｎ４０２３Ｓ３ １１
２６Ｅ ３ｅ Ｃ４３）１６２Ｎ４０２２ｓ３ １０８
２Ａ Ｎ−７’セチ１１− Ｌ−シλテ ４ａ Ｃ５２
）１８ＯＮ４０２３Ｓ３ ＋２２４１インフーチルエス
テル Ａ２ ’ ４ｘ Ｃ５２１１８ＯＮ４０２３Ｓ３ １２
２４Ｂ ４ｂ Ｃ５１Ｈ７８Ｎ４０２３’；３ ＋２１
０Ｄ ４ｄ Ｃ４９Ｎ７４Ｎ４０２３Ｓ３ １１８２Ｅ
４ｅ Ｃ４７Ｎ７ＯＮ４０２２Ｓ３ １１３８Ａ Ｎ
−７ｔチル−Ｌ−ンステ ５ ａ Ｃ１３０ｔｌ ’９
６ Ｎ ４０２３ Ｓ ３ １ ：３３ Ｇ↓イシオク
チＩＩＩステ１Ｉ Ａ２ ５ｘ Ｃ６０８９６Ｎ４０２３Ｓ３ １３３６Ｂ
５ＬＩ Ｃ５９１１９４Ｎ４０２３Ｓ３ １３２２↓
［＋ ５［Ｉ Ｃ５７Ｈ９ＯＮ４０２３Ｓ３ １２９４
Ｅ ５ｅ Ｃ５８ｔ１８６Ｎ４０２２Ｓ３ １２５０Ａ
メＩＩカフ０ト酢酸 ６ａ Ｃ３８Ｎ５４Ｎ２０２］
Ｓ３ ９７０＊Ａ２ ６Ｘ Ｃ３８Ｈ５４Ｎ２０２１５
３ ９７０Ｂ ６ｂ Ｃ３７Ｎ５２Ｎ２０２１５３ ９
５６＊ハ０ウロ Ｈ〃 反五」［−他車１ 分ｍ□□ 公ｊ（量Ｄ ６ｄ
Ｃ３５Ｈ４８Ｎ２０２１Ｓ３ ９２８Ｅ ６ｅ Ｃ３
３Ｈ４４Ｎ’２０２Ｏ５３８８４Ａ １ｌＬｈ）０ト
７ａ Ｃ４０Ｈ５８Ｎ２ＣＩ２１５３ ９９Ｈフロ０七
〇オシ酸 Ａ２ ７ｘ Ｃ４０）１５４Ｎ２０２１ｓ３ ９９’８
Ｂ ７ｂ Ｃ３９１１５２Ｎ２０２１Ｓ３ ９８４１Ｄ
７ｄ Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２０２１Ｓ３ ９５６Ｅ ７ｅ
Ｃ３５ｆｔ４４Ｎ２０２０Ｓ３ ９１２Ａ ５オＪＬ
Ｏ酸 ８ａ Ｃ４２ｌ−１５８Ｎ２θ２５Ｓ：３ １０
８．６８Ａ２ ８ｘ Ｃ４２ｔ１５８Ｎ２０２５５３
１０８６Ｂ ８ｂ Ｃ４１）１５６Ｎ２０２５ｓ３ １
０７２↓Ｄ ８ｄ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ２０２５Ｓ３ １０
４４Ｅ ８ｅ Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２０２４Ｓ３ １０００
Ａ シスｙ（シ ９ａ Ｃ４０Ｈ６ＯＮ４０２１Ｓ３
１０２ＥＨＡ２ ９ｘ Ｃ４０Ｈ［３ＯＮ４０２１Ｓ３
＋０２８Ｂ ９ｂ Ｃ３９＋１５８Ｎ４０２］Ｓ３
１０１０Ｄ ９ ｄ Ｃ３７ＩＩ ５４ Ｎ ４０２’
ｌ Ｓ ３ ９８６Ｅ ９ｅ ’Ｃ３５）１５ＯＮ４
０２０Ｓ３ ９４２＋１’ウロ 二〇Ｑ 反五ＮＦ−化イし物 分ゴｉ−分」Ａ ホＬノ
ステイｙ ＩＯａ Ｃ４２ｌ−１６４Ｎ４０２］５３
１０５６＊Ａ２ １０ｘ Ｃ４２１１Ｇ４Ｎ４０２１Ｓ
３ １０５６Ｂ ］Ｏｂ Ｃ４＋ｌ−１６２Ｎ４０２］
Ｓ３ １０４２ネＤ ｌＯｄ Ｃ３９１１５８Ｎ４０２
１Ｓ３ １０１４Ｅ ｌＯｅ Ｃ３７１１５４Ｎ４０２
０Ｓ３ ９７０Ａ”）−１１９１４’Ｊ Ｉｌａ Ｃ５
４１１８ＯＮ８０２９Ｓ３ ＋４００＊Ａ２ １１Ｘ
Ｃ５４Ｈ８ＯＮ８０２９Ｓ３ １４００Ｂ ｌｌｂ Ｃ
５４Ｈ７８Ｎ８０２８Ｓ：３１３８６１Ｄ ｌｉｄ 蒐
−５１１１７４Ｎ８０２９Ｓ３ １：３５８Ｅ ｌｉｅ
Ｃ４９Ｈ７ＯＮ８０２８Ｓ３ １３１４ヘ チイク゛
ル〕−ス １２ａ Ｃ４６１１７ＯＮ２０２７Ｓ：３
１１７ＥＮＡ２ １２Ｘ Ｃ４（ｉｌ１７ＯＮ２０２７
ｓ３ １１７８Ｂ １２ｂ Ｃ４５１１６８Ｎ２０２７
５３ １１Ｇ４＊Ｄ １２ｄ Ｃ４３Ｈ６４１１２０２
７Ｓ３ １１３６Ｅ １２ｅ Ｃ４１１１６ＯＮ２０２
（ｉｓ３ １０９２Ａ チオクー’Ｉｂ０−１１ １３
ａ Ｃ４０Ｎ６ＯＮ２０２１Ｓ３ １００２：ｔＡ２
１３ｘ Ｃ４０）１６ＯＮ２０２１５３ １００２Ｂ
＋３１］ Ｃ３９＋１６ＯＮ２０２１５３ ９８８＊八
〇ウロ ｑ４ｖｙ Ｊシ
明は特に新規なバウロマイシン（Ｐａｕｌｏ−ｍｙｃｉ
ｎ） Ａ２ ＋ Ｄ及びＥ及び杭軸菌活性のバウロマイ
シン関連化合物であって、そのエステル及び塩を含めバ
ウロマイシンの誘導体と考えられるものを提供する。又
これらの化合物を製造する新規な方法も提供される。 これらの化合物はグラム陽性細菌例えは枯草菌（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｉｌｉｓ）、スタフィロコツ力ス
オウレウス （Ｓｔａｐｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ）＋ストレブロコツ力スピョゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）＋及びストレプト
コッ力スファエ力リス （ＳＬ＋・ｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌ ｉｓ）なとの生育に悪影響を及ぼず性
質を有する。従ってこれらは単独で又は他の杭軸画側と
組み合わせて種々の環境に存在するそのような微生物の
生育抑制又は数の誘導に使用することか出来る。エステ
ルを除きバウロマイシンのこれらの誘導体は有利なこと
にはパウロマイシンより水溶液中でより可溶であり抗生
物質の処方を容易にする。パウロマイシンは比較的水に
不溶である。 ［先行技術］ 抗生物質パウロマイシンＡ及びパウロマイシンＢは米国
特許４，３３５，１０８に開示されている。これらはス
トレプトマイセスバララス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｐａｕｌｕｓ）菌株２７３． ＮＲＲＬ １２２５１の
醗酵によって製造される。パウロマイシンＡ及びＢの本
質的に純粋な結晶性の調製物が夫々実施例２及び３に開
示されている。抗生物質２７３ａｌα及び２７３ａ ｔ
βは南アフリカ特許第８４７１４５４中に開示されてい
る。 ［発明の構成］ 本発明は特に式■の杭軸画情性化合物又は薬理学的に受
け入れられるその塩を特に提供するものである。 式中Ｒは （ａ） ＣＨａ Ｒ’−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ− ＣＨ３ （１）） ＣＨ３ （ＣＨ３） ２−Ｃ１１（ｊ１２ＣＯ０ＣＨ−、（ｃ）
ＣＨ３ ＣＨ３−Ｃ０−０ＣＨ− ＣＩ３Ｃ−であるが ここでＲ′は水素又はメチルであり； Ｒ１は （ａ）０ １ Ｃｌｌ ３ Ｃ）ｌ −Ｃ）ｌ −Ｃｏ −１ Ｓ Ｎｌ１ １ Ｃ１１２Ｃ＝Ｓ ） ｌ ＣＨ３Ｃ０−ＮＨ−ＣＨＳ １ ＣＯＯＸＩＣ１１２ □ ＣＩＩ −Ｎ ＩＩ −Ｃ（ｌ ＣＩＩ ３嘔 ｃｏｏｘ 。 （ｂ） Ｃ１１３ＣＩｌ−ＣＨ−ＣＯＯ−ＩＩ Ｒ２ＮＨ Ｃ＝Ｓ Ｒ３ （ｃ） Ｃｌｌ３ ＣＨ−Ｃ−ＣＯＯ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又
は （ｄ） ＣＨ３、ＣＨ＝ Ｃ−ＣＯＯ−ＣＨ Ｉ１は （ａ）水素、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜ＣＩ２アルキル又は（Ｃ
）薬理学的に受入れられる陽イオンであり；Ｒ３及び
Ｒ３は同し又は異なるものであって（ａ） −ＣＨ２Ｃ
ＯＯＸ２、 （ｂ） Ｃｌｌ３ ＋”、ｕｃｏｏｘ２、（Ｃ） Ｃ０
０Ｘ２ ＣＨ− ■ ＣＨ２ 曙 ｃｏｏｘ２ （ｄ） −Ｃ１１２Ｃ１１ＣＯＯＸ２ （ ＮＩ＋２ （ｅ） −ＣＨ２Ｃ）１２ Ｃ）ＩｃＯＯＸ ２ＮＨＲ
５、 （ｇ） Ｃ１１２０１１ ０Ｈ （ｈ） ＣＨ２− ＨＯＨ Ｃ）１２−ＯＨ （ｉ） ＣＨ２− ［ＣＨＯＩＩ ］ ｎ ＣＨ２−０１１又は （ｊ） −ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈてあって １１は３又は
４てあり； Ｒ４は水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオンであ
り； Ｒ５は水素又はアセチルであり； ×２は水素又は薬理学的に受の入れられる陽イオンであ
り；但し Ｒが １１３ Ｒ’−ＣＩＩ２ ＣＨ−ＣＯＯＣＨ− １１３ のときはＲ１は ＣＨ３Ｃｌｌ＝Ｃ−ＣＯＯ− ！ Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又は ×１が水素の時の １ １ ＣＯＯＸ、ＣＨ２ Ｃ８−Ｎ１１−Ｃ（ｌｃＨ３ Ｃ００Ｘ ＋ 又は ＣＨ３ＣＨ＝ Ｃ−Ｃ’ＯＯ− ＮＨ Ｃ＝Ｓ Ｒ３ ではあり得ない。 また以下の方法も提供される。 ００− バウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 及びＥカ）
ら選ばれる化合物をＮ−アセチル−Ｌ−システィンと反
応させることからなる式１ｄ、即ちＲが上と同しであっ
てＲ１が １ ＣＨ３’ ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ− １ ＣＩＩ２ Ｃ＝Ｓ １ Ｃ１１３ＣＯ−Ｎ１１−ＣＩＩ Ｓ １ ＣＯＣＩＨＣ１１２ （ＩＩ−ＮＨ−ＣＯＣＨ３ ＣＯＯＩＩ である式Ｉの化合物の製法。 １１− パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又はＥをＮ
−アセチル−Ｌ−システィンの対応するエステルと反応
させることからなる式１ａ、即ちＲが上と同しであって
Ｒ１か （ａ）０ １ Ｓ Ｎｌ（ １ ＩＩ Ｃ０ＯＸ、 ｃ）ｌ、。 ＣＨ−Ｎ）ｌ−ＣＯＣＨａ ツ ｃｏｏｘ。 Ｒが （ａ） ＮＨ３ 譬 Ｒ’−ＣＨ２−Ｃ１１−ＣＯｏＣＨ− ＮＨ３ （ｂ） ＣＨ３ （Ｃ）１３ ）２−ＣＨＣＨ２−ＣＯ−（ｌ（］Ｉ−（
ｃ） ＣＨ３ ＣＨ３’−ＣＯ−ＯＣＩ＋ − （ｄ）０ １ ＮＨ３Ｃ− ここでＲ’は水素又はメチルであり、×１は直鎖又は分
枝鎖の０１〜Ｃ１２アルキルである式Ｉの化合物の製法
。 Ｏ○−パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又はＥをメル
カプト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸、チオリンゴ
酸、システィン、ホモシスティン、グルタチオン、チオ
グルコース及びチオクリセロールからなる群から選はれ
る化合物と反応させることからなる、 式中Ｒが （ａ） ＣＨ３ Ｒ’ −Ｃ１１２−ＣＩｌ−ＣＯＯＣ）ｌ−ＯＨ３ （ｂ） Ｃ）１３ ぎ （Ｃ１１３） ２ ＣＨＣ■２−ＣＯ−ＯＣＩＩ−（ｃ
） ＣＨ３ Ｃ）ｌ ａ−Ｃ０−ＤＣ）ｌ − （ｄ）０ １ ｌｌ３Ｃ− ここでＲ′は水素又はメチルであり： Ｒ２は （ａ） −ＣＪ Ｃ００ｔｌ、 （ｂ） Ｃ）Ｉ３ ＣＨＣＯＯＨ。 （Ｃ） Ｃ０ＯＨ ■ Ｃ）ｌ− ＯＨ２ ■ Ｃ００Ｉ＋ （ｄ） （ｔｊ２ ＣｔｌＣＯＯ）１ ＯＨＲ５ （ｅ） −ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ１ＣＯＯ’ＨＮｉｌ Ｒ５ （ｆ） Ｎ２ Ｎ−ＣＨＣＮ２ ＣＨ２（ＯＮ）ｌｃｔ
ｌｃＯＮＩＩｃＨ２−ＣＯＯＨ１ ＣＯＯＨＣＨ２− （ｇ） ＣＨ２−ＯＨ ＯＨ （ｈ） Ｃ）１２− 「 （ＮＯ）１ ＣＨ２０Ｈ （但しＲ５は水素又はアセチルである）である式１ｂの
化合物の製法。 ＯＬ パウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 又ζよＥをｌ
−チオキシ−１−チオベンチトール又は１−デＡ゛キシ
・１−チオｌ−キシトールと反応させること力）うなる
、Ｒが （ａ） Ｃｌｌ３ Ｒ’−ＯＨ１２Ｃ’ｔｌ−ＣＯＯＣＨ−曙 Ｃ１（３ （ｂ） ＣＩ＋３ （ＣＩｌ３ ） ２ ＣｌＩＣｌＩ２ ＣＯ０Ｃ）ｌ−
（（１） ＣＨ３ Ｃｌ１３ Ｃｏ （ＩｃＩ卜又は （ｄ）Ｏ Ｉ ＯＨ３Ｃ− てあって、Ｒ′は水素叉はメチルてあり、ρ１は ＣＨ３−ＣＩＩＣＩＩＣＯＯ− １ １１０Ｃ）１２ ［Ｃ）ＩＯ１ｌ］ｎ ｆ’ｊ１２ Ｓ
Ｎ１１Ｃ：Ｓ５ＣＨ２［ｔｊｌＯ）ｌコｎ ＣｌＩ２
０Ｈて、ｎは３又は４である式 １の化合物の製法。 ｍＲが （ａ） ＣＨａ Ｒ’−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＣ１ｉ ■ ＣＩｌ３ （１１） ＣＨ３ （＋：ｆｈ ）’２ ＣＨＣ’ｆ１２ＣＯ−ＯＣＨ−（
ｃ） ＣＨ３ ＣＨ３−Ｃ０−０ＣＨ−又は （ｄ）０ １ ＣＵ３−Ｃ−であるが ここてＲ’は水素又はメチルであり： Ｒ２及Ｕ ｉ＆の式中のＲ３は異なるもので、（ａ）
−ＣＨ２ＣＯｏｘ２、 （ｂ ）ＣＨ３−ＣＨＣ００Ｈ１ （Ｃ） Ｃ００Ｘ２ ＯＨ− １１２ ０ＯＸ２ （ｄ） −ＣＨ２−ＣＨＣＯＯＸ２ Ｈ２ （ｅ） −Ｃ）１２ Ｃｌ１２ ＣＨＣ’００Ｘ２瞥 Ｒ５ （ｆ）Ｈ２ＮＣＨＣＨ２ＣＩＩ２ＣＱＮＨＣＨＣＯＮｌ
ｌＣＩＩ２ＣＯＯＸ２１ ＣＯＯＸ２ （Ｒ２ （ｇ） ＣＪ ０１１ １〕［１ （ｂ） ＣＨ２− ＨＯＩＩ Ｃ１１２−１） ＩＩ （ｉ） ＣＨ２− ［ＣＩＩ ＯＨコｒ１ Ｃ）１２−ＯＨ又は （ｊ） −Ｃ１１２Ｃ８２０ＨであってＲ５は水素又は
アセチルであり ×２は水素又は薬理学的に受け入れら
れる陽イオンである式１１〕の化合物を式 ％式％） ［Ｒａは上記定義の通り］の化合物と反応させることか
らなる、 式ｌｅの混合アダクトを製造する方法。 抗生物質２７３ａ １は既知の抗生物質パウロマイシン
Ａ及びバウロマイシンＢをも製造するストレブトマイセ
スバウラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐａｕｌｕｓ
）の醗酵ブロス中で発見された。パウロマイシンＡ、Ａ
２Ｂ、 Ｄ及び Ｅ及び抗生物質２７３ａ １の構造は
以下の構造代表１に示される。 抗生物質２７３ａ １α及び２７３ａｌβは夫々バウロ
マイシンＡ及びＢをＮ−アセチル−Ｌ−システィンとこ
こで開示されるように反応させて得ることが出来る。こ
のようにして造られた抗生物質２７３ａｌは三塩基酸酸
性化合物であってその次に適当な有機又は無機塩機と反
応させてモノ、ジ又はトリ陽イオン塩を形成する。さら
にパウロマイシンＡ＋ Ａ２ ＋Ｂ、 Ｄ及びＥは種々
のＮ−アセチル−し−システ、インのエステル例えはメ
チル、エチル、ブチル、及びオクチルのものと反応でき
、表１に示される一般式の杭軸画情性化合物を与える。 更にバウロマイシンＡ＋ Ａ２ ＋ Ｂ＋ Ｄ及び Ｅ
は構造代表■に示される種々の化合物例えばメルカプト
酢酸（５）、メルカプトプロピオンｌｉ＆（６）、チオ
リンゴ酸（７）、システィン（８）、ホモシスティン（
９）、 グルタチオン（１０）、チオグルコース（１１
）、 チオクリセロール（１２）、１−チオキシ−１−
チオベンチトール（１３〉、及びｌ−デオキシ−１−チ
オベンチトールク１４）などと反応させたときに表１に
示される杭軸画情性化合物を生成する。上に述へ、そし
てより詳しく以下に記されるようにこれらの表１の化合
物の塩もまた製造される。このようにして製造された化
合物はパウロマイシンと同し方法で使用される。 本発明は以下に与えられる実施例によってより詳しく理
解される。 １１王Ｉ 幾らかの以下に記載する異なった点を除いて米国特許４
３３５１０８に「バクロマイシン類Ａ及びＢ及びそれら
の製造Ｊという題で記載された醗酵手順をバウロマイシ
ンＡ２ 、 Ｄ及び Ｅを製造するのに使用する。米国
特許４３３１１０８の記載はここに明瞭に参照すること
によって取り入れる。 ＋ 晋エ １ 抗生物質産生及び精製は検定生物としてミクロコッカス
ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ １ｕｔｅｕｓ）に
よる微生物ディスクプレート検定手順によって測定され
た。 ロマ − −１ Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンとのパウロマイシンの反
応に続き、クロロホルム−エタノール−水（２５：３０
：５容量／容量）を使用するシリカゲルＧ上の薄層クロ
マトフラッフイー又は溶媒系としてｐＨ７，０燐酸緩衝
液を使用するセルロース上での薄層クロマトフラッフイ
を行なった。精製の間に得られた製造中に於ける反応混
合物中に存在する抗生物質はエム、ルテウス（Ｍ、 Ｉ
ｕｔｅｕｓ）を植えたトレー上のバイオオートクラフィ
ーによって検出した。 ペ ロ コピーに ′− プロトン磁気共鳴スペクトルは２００ ＭＨｚで作動し
ているパリアン（Ｖａｒｉａｎ） ＸＬ−２００上で記
録した。 ｄ６−シメチルスルホキシド又はｄ６−アセトン中のこ
の化合物の溶液（およそ０．４ｎ＋１．約０．２５モル
）を使用した。炭素磁気共鳴スペクトルは２０．０ＭＨ
ｚで運転されるハリアン（Ｖａｒｉａｎ） ＣＦＴ−８
０スペクトロメータで記録した。ＰＭＲ及びＣＭＲ化学
化学シフトチトラメチルシランに対する旧ｒ Ｉｌｌと
して報告される。マススペクトルは高速原子衝突（ＦＡ
Ｒ）源を使用してＺＡＢ−２Ｆ高解像マススペクトロメ
ーター上で得られた。 高１Ｌ能」Ｌ体ノ ロマ ５−（ＨＰ Ｌ Ｃ）全ての
１−ＩＰＬＣクロマトクラフィーはＩＩＰモチルア９８
７５Ａ可変波長検出機を備えており、デュアルポンプモ
ードで作動するヒューレットパッカート、モデル１０８
４ Ｂ （（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）カリフ
ォルニア州アボンデール）装置で行なった。Ｃｌ８（１
０７ｚ）逆相を充填されていブラウンリー１０ ｃｍ
Ｘ ４．６Ｉｌｌ Ｉ１１ステンレス鋼カラムを使用し
た。移動相はカラス溶媒中で蒸留したハープイック及び
ジャックソンを１史用して調製した。全ての試料及び水
性の相を０．４５ミクロンフィルターを通してろ過した
。使用した移動相はアセトニトリル 酸緩衝液からなっていた。試料は最初の移動相中で ｌ
ｍｇ／ｍｌ溶液として調製した。注入容量は５０μ立
である。 次の実施例は本発明の方法および生成物を例示するもの
であるが制限するものと解釈されない。 全ての％は重量であり全ての溶媒混合物は比率は他に記
載されていなけれは容量による。゛支息血」 パウロマ
イシンＡ２の単離及び特性ａ）醗酵 醗酵条件は一般に米国特許４３３５１０８中に記載され
た条件と同一であった。ただ異なるのはアンバーライト
ＸＡＤ−２樹脂約１５０立を醗￥Ｉ１．液５０００立当
たり加えた。これらの条件下で全ての製造されたバウロ
マイシンは樹脂上に吸着される。 （１ｊ）粗製結晶パウリマイシン類の単離全醗酵液（約
５０００立）をｐＨ ４．５ （硫酸水溶液使用）に調
整し、次に大きな振動スクリーンをアンバーライ） Ｘ
ＡＤ−２樹脂を除去する為に通過させた。 樹脂を１００＋＋＋ｌの水でスラリーにし、振動スクリ
ーン上でふるい分けた。洗浄した樹脂をカラムに詰め、
５００立のシクロヘキサン−塩化メチレン（４：１容量
／容量）混合物で洗い、そして＋４００立の酢酸エチル
て溶離した。酢酸エチル溶離物を濃縮乾固した。乾燥固
体を二度へブタンですり砕き、そして次に塩化メチレン
から結晶化した。得られた粗製結晶調製物はパウロマイ
シンＡ及ＵＢに加えて、幾つかの他の生物活性成分を含
んでいることがわかった。更に以下の手順によって精製
することが出来る。改の粗製結晶調製物を以下に記載の
再結晶研究に使用した。 Ｉ ゛ り土日の ） ＋４８ ６８５ ２６１ ３９８ ２８９ ７８５ ３６０ ２４０ ５０１ １３２４ ３８３ ３７１ ４２９ ８８５ ４７３ ５８９ （ｃ）ＭＪＬｌｉＳ 上記のようにして得た粗製の結晶を酢酸エチル中に溶解
した（結晶ｇ当たり５１の酢酸エチル）。 この溶液をろ過助剤及びダルコ（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０
） （ｍ製結晶のｇ当たり各々５０ ｍｌ ）と混合し
、１時間撹はんした。これを次にろ過助剤上てろ過しそ
してろ液を５℃で２４時間放置した。パウａマイシンＡ
及びＢの沈殿した結晶を分ｍ乾固し・てパウａマイシン
Ａ及びＢ以外の生物活性物質に富んだ残留物（調製物Ａ
）を得た。この物質をパウロマイシンＡ２の単離に以下
のように使用した。 １１」皇Ｊ上迦 調製物１４８． １［３１，及び２８９を一緒にして以
下のように酢酸エチルから再結晶した。次の物質が得ら
れた。ｌ） １１５８ ｇ （パウロマイシンＡ及びＢ
）；２）幾つかの生物活性物質を含む調製物７５．２
約１５４ ｇ 。 同様に調製物３６６及び５０１を一緒にして再結晶化す
ると８５５８のパウロマイシンＡ及びＢ及び調製物７９
．３ 約２２５ｇを生成した。 最後に調製物３８３， ４２９， ４７３を一緒にしそ
して再結晶化すると１４１８ ｇのバウロマイシンＡ及
びＢそして調製物８２．２ 約２０６ ｇを生成した。 上記のようにして得た調製物７９．３及び８２．２を一
緒にして調製物４０．１ ４３１ ｇを生成し、これを
バウロマイシンＡ２の単離に導く仕事に出発物質として
使用した。 （ｄ）分配クロマトグラフィー ６００ｇのシカライｌ−４２００を、ジオキサン−シク
ロヘキサン、ｐＨ７，０，０，１Ｍ燐酸緩衝？Ｕ （３
５：６８：８容量／容量）からなる溶媒系の上層２８０
０ ｎｉ及び下Ｎ２００ ｍｌ と泪合した。この混合
物を１ｏ分間撹はんした。得られたスラリーを硝子カラ
ムに導入して３気圧下で一定の高さに充填した。カラム
を次に約１立の上記の溶媒の上層で洗うことによって平
衡化させた。 パウロマイシンＡ２を含有しており、まえに記載した３
、０８の調製物Ａである出発物質を１５ｍ１の下層及び
１０ ｍｌの上層に溶解した。このｉ８液に６０８のシ
カライト及び５０ｍ１の上層を加えた。混合物を真空で
乾燥した。得られた粉末をカラムの最上部ζこ加え、そ
してカラムを上層で溶離した。 ２０１のフラクションを集めた。選ばれたフラクション
を生物活性について及び薄層クロマトグラフィーによっ
て分析した。フラクション９５〜１０５は主としてバウ
ロマイシンＡ２を含有していた。 これらを−緒にし最初の容量の三分の−ｔこ濃縮しそし
て凍結乾燥してパウロマイシンＡ２を含有している４０
Ｂの調製物を得た。その後のフラクションはパウロマイ
シンＡを含有し、続いてパウロマイシンＡ及びＢの混合
物そして最後にバウロマイシンＢを含有していた。 バ ロマ シ゛ の書 １、外観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可）容、エーテルに難
溶、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 ３、分子式： Ｃ３４１１４Ｇ Ｎλ０１７Ｓ４、分子
量：計算値： ７’８６．２５１７ 実測値： ７８．
０−５２２（ＦＡＲ／ｍｓによる）。 ５、分析、計算値／実測値”３４ ”４Ｇ Ｎ２０１’
７ Ｓに対する計算１直Ｃ，５１，９０： Ｉｆ、５．
８５： Ｎ、３．５６； Ｓ、４．０７； ０゜３４．
６０ Ｇ、 ［α］ ０２５ ニー２３°（０，４，メタノー
ル７、融点： ８８．５−１０５℃（分解）８．１Ｒス
ペクトル： ヌショールマル中のパウロマイシンＡ２の
ＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯を表で示すと以下の通り
である。 ９、メタノール中のパウロマイシンＡ２のＵ■スペクト
ルは次の通りである。 工と縣Ｎ」１幻 立 旦 ２３７ １８．６６ １４６５０ ２７６ １２．１１ ９５００ ３２１ １０．８２ ８５００ バ ロマ パＡ ・ ベク・ル 畳の 吸収帯 吸収帯 周」［数 Ｉ 型一式 周］Ｌ数 強」１ 型二代３４
６８．９ ＋３５ ５Ｈ１１８９，１４１ＡＶＧ３３７
０．５ ５７ ８ＲＤ １１５４．３ ３６ ＢＲＤ３
２７１．２ ６２ ＢＲＤ １１３６．０ ２７ ＡＶ
Ｇ３２３４．６ ６２ ８Ｒ［ｌ １１１９．６ ２６
ＡＶＧ２９４９・１ １ ＳＨＭ １０８９．４ ２
７ Ａ〜１Ｇ２９３２．７ ０ ＡＶＧ、Ｍ １０５５
．０ ３２’ＡＶＧ２８７０．０ ６ ＡＶＧ、Ｍ １
０２７．０ ２５ ＡＶＧ２８５４．６ ２ ＡＶＧＭ
９９８．１ ４０ ５ｌ１２７２６．３ ８３ ＢＲ
ＤＭ ９９２．３ ４０ ＡＶＧ２Ｇ８９．７ ８５
ＳＩＩ ９３１．６ ７＋ ＡＶＧ２２４２．２ ９５
ＢＲＤ ９０．９．４ ５６ ５ＨＰ２１？６．６
８９ ＳＮ ８９５．９ ６５ ５Ｈ２１＋８．７ ６
６ ＳＨ’ ８５５．４ ７３ ＡＶＧ２０４２．６
４３ ＡＶＧ ８１５．８ ７１ ５ＨＰ１７３４．９
９ ＡＶＧ ７８５．０ ７６ ＡＶＧ＋７００．２
２９ ＡＶＧ ７５２．２ ６３ ５ＨＰ１（＋３８
．５ ５１ ＳＩＩ ７２３．３ ６８ 、 Ａ〜６Ｍ
＋６．２５．９ ４６ ＡＶＧ ６９０．５ ７３ Ａ
ＶＧ１５７７．７ ３４ ＡＶＧ ６６６．４ Ｇ’９
’ＡＶＧ１４５７．２ １２ ＡＶＧ Ｍ ６３７．４
６９ ５Ｈ１３７？、＋ １９ ＡＶＧＭ ６２０．
１ ６７ ５Ｈ１３４０，５４５ＡＶＧ ６０２．７
６２ ＡＶＧ１２９７．１ ２９ ＡＶＧ １２６０．４ 、 ２０ ＡＶＧ 吸収帯周波数二波数（＋：ｍ−１ ） 強度：透過率での強度（ＺＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ このピークのリス）・は編集されていない。 ｔｌ：鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＡ７ ２５の最も強いピーク ＆Ｔ 、、’Ｆ ０ ２９３２、Ｇ １ ２９４９．０ ２ ２８５４．５ ６ ２８７０．０ ９ １７３４．８ １２ 、１４５７．１ １９ １３７７．０ ２０ １２６０．３ ２５ １０２７．０ ２（ｉ １１１９．５ ２７ ＋１３６．０ ２７ １０９８．３ ２９ ’ １７００．１ ２９ １２９７．０ ３２ １０５５．０ ３４ ＋５７７．６ ３６ １１５４．２ ４０ ９９８．０ ４１ １１８９．０ ４３ ２０４２．５ ４５ １３４０．５ ４６ １６２５．８ ５１ １６３８．５ ５６ ９０９．３ ＰＡＣ＃：８３５７７９０ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テープ：１２２ファイル：１０８ 最大 ％Ｔ ： ９７ ３７５０．５ ３８００ ｃｍ−’でのχＴ：９６ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４ＩＬｓＩ
パウロマイシンＤの単離及び特性ａ）ｉａ酵 醗酵条件は一般に実施例１に記載された条件と同一であ
った。 （ｂ）全醗酵液（約５００立）をｐＨ４，５（硫酸水溶
液使用）に調整し、次にアンバーライトＸＡＤ−２樹脂
を除去する為に大きな振動スクリーンを通過させた。樹
脂を１００ｍ１の水でスラリーにし、振動スクリーン上
でふるい分けた。洗浄した樹脂をカラムに詰め、５００
立のシクロベキ１ノンー塩化メチレン（４：１容竜／容
量）混合物て洗い、そして１４００立の酢酸エチルて溶
離した。酢酸１チル溶離物を濃縮乾固した。乾燥固体を
二度へブタンですり砕き、そして次に坦化メチレンから
結晶化した。得られた粗製結晶調製物はバウロマイシン
Ａ及びＢに加えて、幾つかの他の生物活性成分を含んで
いろことかわかった。更に以下の手順によって精製か得
られた。 粗製結晶調製物を以下に記載の再結晶研究に使用した。 」１ ° ８のＴ ） １４８ ６８５ ２６１ ３９８ ２８９ ７８５ ３６６ ２４０ ５０１ １３２４ ３８３ ３７１ ４２９ ８８５ ４７３ ５８９ （ｃ） 再」Ｌ晶 上記のようにして得た粗製の結晶をｉ￥酸エチル中に溶
解した（結晶ｇ当たり５１ｎ１の酢酸エチル）。 この溶液をろ過助剤及びダルコ（Ｄａｒｃｏ） 、Ｇ−
６０（粗製結晶のｇ当たり各々５０ ｍｌ ）と混合し
、１時間撹はんした。これを次にろ過助剤上でろ過し、
モしてろ液をヘキサンと混合した（粗製結晶ｇ当たり５
ｍ１）。混合物を５℃で２４時間放置した。バウロマイ
シンＡ及びＢの沈殿した結晶をろ過により除いた。ろ液
（母液）を濃縮乾固してバウロマイシンＡ及びＢ以外の
生物活性物質に富んだ残留物（調製物Ａ）を得た。この
物質をパウａマイシンＤの小割に以下のように使用した
。 乱読扁□化コリ遣ユと螢 調製物１４８．２６１．及び２８９を一緒にして上記の
ように酢酸エチルから再結晶した。次の物質か得られた
。ｌ） １１５８ ｇ （パウロマイシンＡ及びＢ）：
２）幾つかの生物活性物質を含む調製物７５２約１５４
８０ 同様に調製物３６６及び５０１を一緒にして再結晶化す
ると８５５ｇのパウロマイシンＡ及びＢ及び調製物７９
．３ （、約２２５ ｇ ）を生成した。 最後に調製物３８３．４２９．４７３を一緒にしそし・
て再結晶化すると１４１８ ｇのバウロマイシンＡ及Ｕ
Ｉ３そして調製物８２．２ （約２０Ｃｉ ａ）を生成
し・た。 上記のようＬこしてｔｔた調製物７９，３及Ｕ８２．２
を一緒にして調製物４０．１ ４３１ ｇを生成し、こ
れをバウロマイシンＤの単＾Ｕに導く仕事に出発物質と
して使用した。 （ｄ）第一のＩＩＰＬｃ （ｒ極性バウロマイシン」の
単離）装置：ウォーターズブレップ（Ｗａｔｅｒｓ Ｐ
ｒｅｐ）５００Ａ支持体：ウォーターズＣ−１８逆相シ
リカ充填カラム出発物質： Ｐｒｅｐ ４０．１ ２０
．Ｏｚ移動相ニアセトニトリル−〇、Ｉ Ｍ ｐｆｌ
５．５燐Ｍ緩衝液（１：ｌ 容量／容量） 流速： ２００ ｍｌ／分 出発物質を４００ｍ１のアセトニトリル−ｐ８５．５燐
酸緩衝液（１：１ 容量／容量）に溶解し、そしてカラ
ムに注入した。クロマトクラフィに続いてＵｖ及び屈折
率検出機にかζフた。更に選はれたフラクションをＫＣ
−１８逆相シリカゲルプレート及びアセトニトリル−メ
タノール− 衝液（１：ｌ：１．容量／客足）を移動相として使用す
るＴＬＣによって分析した。七つのフラクションを集め
そして次のように同定し・た。 フラクション１ −極性バウロマイシン（バウロマイシ
ンＤを含む） フラクション２ ＝パウロマイシンＢ フラクション３ ＝バウロマイシンＢ，Ａフラクション
４ −バウロマイシンＡ フラクション５ ＝パウロマイシンＡ（テールフラクシ
ョンＩ） フラクシヨン６ −バラ０マイシンＡ（テールフラクシ
ョンＨ） フラクション７ ＝メタノール洗Ｈａ 調製物４０，ｌ全部て２５０ ｇを使用して、全部で１
２の実験を行なった。全ての１２の実験からの同しよう
なフラクションを一緒にし塩化メチレンで二回抽出した
。フラクション１がらの一緒にした塩化メチレン抽出物
を濃縮乾固し調製物Ｄ Ｉ４：ｌ を与えた。この物質
は下記のように精製バウロマイシンＤの単離に１史用し
た。 （ｅ）第二の１１ Ｐ Ｌ Ｃ 装置：ウォーターズブレップ（ＩＩｌａｔｅｒｓ Ｐｒ
ｅｌ＋）５００Ａ支持体：ウォータースｃー１８逆相シ
リカ充崩カラム出発物質：１４：１１３ 移動相：アセＩ・二ｌ・’） ルーｐＨ ５．５， ０
．１ Ｍ． 燐１（ｊ，緩衝液（４０：６０ 容量／容
重，） 流速： ２００ ｍｌ／分 出発物質を４００ ｍｌのアセトニトリル〜１）Ｈ ５
、 ５。 ０、１Ｍ燐酸緩衝液（１：１ 容量／容量）に溶解し、
そして溶液なカラムに導入し外。クロマトクラフィに続
いてＵｖ及び屈折率検出機そして上記の系を使用するＴ
ＬＣにかけた。七つのフラクションを集めそして次のよ
うに同定した。 フラクションｌ ＝非同定物質 フラクション２ ＝バウロマイシンＧ フラクション３ −バウロマイシンＧ，Ｆフラクション
４ ＝バウロマイシンＦ，Ｅフラクション５ −パウロ
マイシンＥ フラクション６ −バウロマイシンＥ，Ｄフラクション
７ ニパウロマイシンＤ，Ｃ全部で四つつの実験を調製
物１４； １Ｇの全てを使用して行なった。全ての４つ
の実験からの同じようなフラクションを一緒ここし塩化
メチレンで二回抽出した。フライｌジョン６からの一緒
にした塩化メチレン抽出物（バウロマイシンＥ，Ｄ）を
濃縮乾固して調製物２０．６ ４．９８ ｇを徘た。調
製物２０．６は主としてパウロマイシンＤを含有し、以
下のように更に精製した。 バ ロマ ＳンＤ 土 １、外観：無色の無定形の物質 ２．溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可溶、エーテルに難溶
、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 ３、分子式”３＋”４ＯＮ２０１７Ｓ ４、分子量：計算値： ７４４．２０４７５実測値：
（ＩＩＲ−ＦＡＢ／ＭＳ） ７４４．２０４８３゜ ５、分析、計算値／実測値： ＣＪＩ Ｈ４０Ｎえ０１
゜Ｓに対する計算値Ｃ，５０，００； Ｈ，５，：（７
： Ｎ、３．７ｆ３； Ｓ、４．３０： ０，３Ｇ、５
６６、［αコＤ２５ニー３３°Ｃ（ｃ、 ０．８．メタ
ノール）７、融点：約１４０°Ｃて分解 ８、ｌＲスペクトル： ヌショールマル中のバウロマイ
シンＤのＩＲスベクＩ・ル及びＩＲ吸収帯を表で示づと
以下の通りである。 ９、ｌＪＶスベクトル：パウロマイシンＤのＵｖスペク
トルは第三図中の次の通りである。 ニジ１船Ｌ℃世０ 双 旦 ２４＋ １９゜６６ １４ＧＯ０ ２７６１４，１７１０５５０ ３２１１１，４３８５００ パ ロマ パンＤＪＪｉじし箇ＬＬ［ｉ郵童暎ｌ吸収帯
吸収帯 肺蕨１１渡 ■ス 凰１１１度 Ｕ ３４７３．７ ５９ Ｓｌｌ １２５７．５ １３ Ａ
ＶＧ３３７４．４ ５０ ＢＲＤ １２００．６ ４５
ＢＲＤ３２７２．２ ５５ Ａ〜ｉＧ １１９１．０
４４ ＡＶＧ３２３４．６ ５Ｇ ＢＲＤ １１５３
．４ ３１ ５ｌ１２９５４．９ ０ Ａ〜ｉＧ Ｍ
１１３６．０ ２３ ＡＶＧ２００８．６ ０ ＢＲＤ
Ｍ １１１７．７ ２３ ＡＶＧ２８（ｉ８．ｌ ３
Ｓｌｌ Ｍ １０９８．４ ２４ ＡＶＧ２８５４．６
］ ＡＶＧＭ １０５６．０ ２４ ＡＶＧ２７２５
．４ ７９ ＢＲＤＭ １０２９．０ ５９ ＡＶＧ２
６６８．５ ８１ ＢＲＤＭ ９９６．２ ３１ ＡＶ
Ｇ２＋７７．６ ８７ ５１１ ９３０．６ ６４ Ａ
ＶＧ２＋１９．７ ６５ Ｓｌｌ ９１０．３ ５０
５ＨＰ２０４３．５ ４４ ＡＶＧ ８９６．８ １！
１１ ５Ｈ１７３４，９５ＡＶＧ ８５５．４ ６６
ＡＶＧ１７００．２ ２３ ＡＶＧ ８１６．８ ６Ｏ
５ＩＰ１６２５．９ ３７．、ＡＶＧ ７８３．０ ７
０ ＡＶＧ１５７６．８ ２７ ＡＶＧ ７５２．２
５７ ５ＩＰ１４５８、Ｉ Ｇ ＡＶＧＭ ７２３．３
６０ ＡＶＧＭ１３７７、Ｉ ＩＩ ＡＶＧＭ ６９
０．５ ６４ ＡＶＧ１３４２．４ ３８ ＡＶＧ ６
５４．８ ５８ ＡＶＧ１２９８．０ ２６ ＡＶＧ 吸収帯周波数：波数（ｃｍ−１）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（！Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 ５）ＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ｐｌ：鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＤ ２５の最も強いピーク 狂−一一一一周」Ｅ致 ０ ２９５４．８ ０ ２９０８．５ １ ２８５４．５ ３ ２８６８．０ ５ １７３４．８ １１ １３７７．０ １３ １２５７、Ｆｉ １９ ＋０２９．０ ２３ １７００．１ ２３１１コ３６．０ ２３ １１１７．６ ２４ １０９８．３ ２４ １０５６．０ ２Ｇ １２９８．０ ２７ １５７６．７ ３１ １１５３０５ ３１ ９９６．１ ３７ １６２５．８ ３８ １３４２．３ ４４ ２０４３．５ ４４１１９２．０ ４５ １２００．５ ５０ ３３７４．３ ５０ ９１０．２ Ｐｌ・ｅ１〕：鉱油マル テーブ：１２２ファイル：１０９ 最大 ＸＴ ： ９９ ３７４９．６ ３８００ ｃ「ｌでの％Ｔ：９９ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４Ｗ パウロ
マイシンＥの単離及び特性 ａ）醗酵 実施例２に記載された醗酵手順を使用した。 （ｂ）粗製固体の単離 醗酵ブロス（約４７００立）をｐＨ３，０に硫酸で調整
し、１８℃に冷却し珪藻土の助剤てろ過した。醗酵液を
捨てる。フィルターケーキを２０００立の酢酸エチルで
スラリーにし混合物を次にフィルタープレスを通してろ
過する。ろンα（バウロマイシンを含有する酢酸エチル
抽出物）を約１１０立の容量に濃縮する。この濃縮物を
３０ｋｇのハーホライ） ２０００フイルター助剤（ｌ
ｌａｒｂｏｌｉＬｅ Ｃｏ、）と混合しそして湿った混
合物を真空中で４０ ’Ｃて乾燥した。（参照番号１４
９Ｂ： １５２Ｃ） 上記のように得られた乾燥したハーボライトーバウロマ
イシン混合物をヘプタンを部分的に充填したそして大気
圧下で充填したカラム中に注いだ。 カラムを１分間当たり１．５立の速度で溶離した。 次のフラクションを集めた。 １ヘプタン、？２０立 ２ Ｊ＼ブタン−酢酸エチル ９７：３ （ｖ／ｖ）、
＋８０１３ヘプタン−酢酸エチル ９４：６ （ｖ／ｖ
）、１８０１４ヘプタン−酢酸エチル ９１：９ （ｖ
／ｖ）、１８０１５ヘプタン−酢酸エチル ８８：１２
（ｖ／ｖ）、＋８０１６へブタン−酢酸エチル ８５
：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１７ Ｊ＼ブタン−酢酸エ
チル８５：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１８ヘプタン−酢
酸１チ／ｌ、８５：１０ （ｖ／ｖ）、１８０１９ヘプ
タン−５￥酸エチル８５：ＩＯ（ｖ／ｖ）、１８０１殆
どの生物活性を含有するフラクション４，５゜及び６を
真空中てａ縮乾固した。フラクション４は調製物１５６
Ａ、 ３５．２ ｇを与え、フラクション５は調製物１
５６Ｂ、 ６６．４ ｇを与え、そしてフラクション６
は調製物１５６Ｃ，６６，３ｇを与えた。 （Ｃ）粗製結晶パウロマイシンの単離 調製物１５６Ｂを１６６立のクロロホルム中に溶解した
。酢酸エチル（５００ｍｌ）及びヘプタン（４１）を加
え、混合物を５℃で２０時間放置した。バウロマイシン
Ａ及びＢに加えてパウロマイシンＥを含有している結晶
性のバウロマイシンをろ過にょフて単離して乾燥して調
製物８−１ ２０．３ ｇを得た。 調製物１５６ Ｃは同しような方法で処理して調製物９
、Ｉｌｅ：得た。 （ｄ）ＩＩＰＬｃ デュポンソルハックス（Ｄｕｐｏｎｔ Ｚｏｒｂａｘ）
ＲＰ−１８シリカ］、５ｋｇを２立の０．１Ｍ燐酸カ
リウム緩衝）ａｐＨ５，５−アセトニトリル（６０：４
０ （ｖ／ｖ） ）中にスラリーにした。シリカを圧力
下て ｌ５Ａ−Ｐｒｅｐ １００＋１ＰＬＣ４ｆｆｌ械
中て充填した。カラムを上記の溶媒をその上に３立通過
させることにより平衡化した。 （Ｃ）で得た粗製結晶パウロマイシン（２５ｇ）を溶媒
中に溶解しカラム中に導入した。カラムを２０ｍ１／分
の速度で溶離し、Ｕ■検出機を使用して３２３ＩＩ Ｉ
ＩＩでモニターした。カラムがら；８離したフラクショ
ンを薄層クロマトグラフフィーによって分析した。パウ
ロマイ・ンンＦル今右？、−ｒ＋１１−７ Ｗ ／ｌ
、’・ヨンを一緒にし調製物３２．２ ３２５ ｍｇを
得た。 （ｅ）純粋なパウロマイシンＥの単離 調！！物３２．３を１０ ｍｌのクロロホルム中に溶解
した。溶液をろ過によって透明にし５０ｍ１のエーテル
と混合した。不溶物をろ過によって単離した。 ろ液を１００ｍ１のへブタンと混合した。沈殿したバウ
ロマイシンＥをろ過により単離し乾燥した（３５０”ｇ
Ｌ パげ口マ シンＥ −″（調製物ＡＤＡ−１３６，２）
１、外観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
、クロロホルム、塩化メチレンに可溶、エーテルに難溶
、飽和炭化水素；各課中に不）容。 ３、分子式： Ｃえｃ１１１３６Ｎｚ （１１６５４、
公刊１計算値： ７００．１７８５４実測値： ７８６
．２５２２（ＦＡＢ／ＭＳ）。 ５、分析、計算１Ｍ／実測１１ ： Ｃ２ｇ）ｌ、、Ｎ
、０．６Ｓニ対ｔ ル計算値 Ｃ，４９，７１； Ｈ，
５，＋４； Ｎ、４．００： Ｓ、４．５７；０、 ３
６．５７ ６、［αコＤ２５ニー２６℃（ｃ、 ０．７８．メタノ
ール）７、融点：広い範囲にわり分解（＋２０−１＋３
０℃）８．ＩＲスペクトル： ヌジョールマル中のパウ
ロマイシンＥのＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯を表で示
すと以下の通りである。 ９、ＵＶスペクトル：バウロマイシンＥのｕｖスペクト
ルは第三図中の次の通りである。 １と１縁工（ｌ→ 豆 旦 ２４０ １９．３１ １３５００ ２７６ １３．１１３ ９２００ ３２２ １２．８１ ８９５０ パ ロマ パン １、タ ベ ルｌ］ｌ μ）の−吸収
帯 吸収帯 １波１１渡 ■ １跋１１渡 卦ス ３６２５．２ ８９ ＳＨ１３００，０＋７ ＡＶＧ３
４６８．０ ５１ ＳＨ１２５９，５＋０ Ａ〜１６３
３８２．１ ４２ ＢＲＤ １２４５．０ １３ ５Ｈ
３２６９，３４９ＢＲＤ １１９９．７ ４１ ＡＶＧ
３２３４．６ ４９ ＢＲＤ １１５７．２ ２４ Ａ
ｖＧ２９５９．７ ０ ＡＶＧＭ １１３７．０ ＩＴ
ＡＶＧ２Ｆ１６ＬｌｌＳｉｔＭ１１＋１．９１４ＡＶ
Ｇ２８５３．６ ０ ＡＶＧＭ １０５５．０ ２３
ＡＶＧ２８５６．５ ０ ＡＶＧＭ １０２８．ＯＩＩ
ＡＶＧ２７２７．３ ７５ ＡＶＧＭ ９９７．１
２４ ＡＶＧ２０？１．４ ７７ ＢＲＤＭ ９７２．
１ ５０ ５Ｈ２４２４，５９２ＢＲＤ ９１０．３
４１ ５ＨＰ２２４５．１ ９２ ＢＲＤ ８９４．０
５２ ＡＶＧ２１？７．６ ８３ ＳＮ ８５５．４
６５ ＡＶＧ２１１８．７ ５４ ５１１ ８１６．
８ ６１ ５ＨＰ２０４３．５ ３３ ＡＶＧ ７８４
．０ ６６ ＡＶＧ１８８２．５ ９５ ８ＲＤ ７５
１．２ ４８ ５ＩＰ１７３５．９ ４ ＡＶＧ ７２
３．３ ５６ ＡＶＧＭ１７０７．９ １２ ＡＶＧ
６９０．５ ６１ ＡＶＧ１６２５．９ ２７ ＡＶＧ
６６７．３ ５８ ＡＶＧ１５７６．８ １７ ＡＶ
Ｇ ６３Ｇ、５ ５９ ５Ｈ１４５７，２３ＡＶＧＭ
６００．８ ５０ ＡＶＧ１３７７．１ ７ ＡＶＧ
Ｍ １３４３．４ ２９ ５Ｈ 吸収帯周波数：波数（ｃｍ’）での吸収帯周波数強度：
透過率％ての強度（ＩＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５ＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 Ｍ＝鉱油からの可能な干渉 バウロマイシンＥ ２５の最も強いピーク Ｔ 、’〜Ｉ ０ ２９５９．６ ０ ２８５３．５ ０ ２８５６．５ １ ２８６８．０ ３ １４５７．１ ４ １７３５．８ ７ １３７７．０ １０ １２５９．５ １１ １０２８．０ １２ １７０７．８ １３ １２４５．０ １４ １１１１．８ １７ ＋５７６、（ｉ １７ １３００．０ １７１１３７．０ ２３ １０５５．０ ２４ １１５７．１ ２４ ９９７．０ ２７ １６２５．８ ２９ １３４３．３ ３３ ２０４３．５ ４１ １１９９．６ ４１ ９１０．２ ４２ ３３８２．０ ４８ ７５１．１ ＰＡＣ１ｔ：８４５９０４３ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テーブ：１２２ファイル：１０７ 最大 ％Ｔ ： ９７ ３７５４．４ ３８００ ＣＩｌ＋−１での％Ｔ：９７密度（ｃ「１／
ＰＴ） ： ０．９６４実」Ｌ鮭Ｊ、抗生物質２７３ａ
１の調製Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン２５．２ ｇ
を５００１１１１の０．Ｉ Ｍ ｐＨ７，８５燐酸緩衝
液に溶解した。この溶液をｐｌｌ ８．７にＩＮの水酸
化カリウム水溶液で調製した。パウロマイシン（Ａ及び
Ｂの混合物）５．９８ ｇ（ここで明確に参照により取
り入れる米国特許４３３５＋０８中に記載されたように
調製）をこの溶液に加えて撹はん下で溶解した。室７Ｂ
で１時間放置ののち溶液をｐＨ３，０に２Ｎの塩酸水溶
液で調製し、そして３回５００＋ｉ１部分の酢酸エチル
で抽出した。 酢酸エチル抽出物を一緒にし、ｌ１ｉｆｊ酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固し゛Ｃ調製物−１５１，ｌ １４
．Ｏｇを与えた。調製物用５１．ｌは唯一の生物活性成
分として抗生物質２７３ａｌを含有していた。クロロボ
ルム−エタノール−水（２５：３５：５容量／容重）を
移動相として使用するシリカゲル上の薄層クロマトクラ
フフィーはプレートをＭｎＯ４Ｋ−１０４Ｋスプレー試
薬で展開したときに唯一の存在する物質として抗生物質
２７３ａ １モしてＮ−アセチル−Ｌ〜システィンの存
在を示した。調製物１５１．１はエム、ルテウス（、Ｂ
、 Ｉｕｔｅｕｓ）に対し約２５６ ｂｕ／ｍ３で高度
に活性であることが分かった。 調製物−１５１，１を１２０ ｍｌのアセトン中に溶解
した。 この溶液な攪はん下で１．１１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過により単ｇ「シ、フィルター上で乾
燥し、そして１２０ ｍｌのアセトン中に再溶解した。 この新しい溶液を１．１１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過ｔこより単離し、乾燥した（調製物
−１５２，１６，２ｇ）。上の沈殿物からの二つのろ液
（ろ？Ｕ Ｉ及びろｉｆｆ ＩＩ ）は濃縮乾固により
調製物１５２．２及び１５２．３を夫々与えた。 調製物１５２．１は几Ｃ及びＩＩＰＬｃによって抗生物
質２７３ａ １α及び２７３ａ １βを含んていること
が分かった。調製物１５２．１はＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティンを含有していた。調製物１５２．３はＮ−アセ
チル−し−システィン、少量の抗生物質２７３ａ ｌ及
び痕跡量の未確認物質を含有１ノでいた。 支丘叢玉 抗生物質２７３ａＩαの調製Ｎ−アセチル−
Ｌ−システィン４．２ｇを １００ ＋ｉｌの０．Ｉ
Ｍ ｐＨ７，８５燐酸緩衝液に溶解した。この溶液をＩ
Ｎの水酸化カリウム水溶液でｐＨ８，７に調製した。バ
ウロマイシンＡ１．７ｇをこの溶液に加えて攪はん下で
溶解した。室温で１時間放置の後溶液をｐｌｌ ３．０
に２Ｎの塩酸水溶液で調製し、４回１００ｍ１部分の酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫
酸すトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して調製物−１４４
，１を得た。調製物−１４４，１はエム、ルテウス＜４
１．１ｕｔｅｕｓ）に対し約３００ ｂ ｕ ／ ｍ
Ｂで高度に活性であることが分かり、唯一の生物活性成
分として抗生物質２７３ａ１αを含有していた。 調製物−１４４，１を １５＋ｕｌのアセトン中に溶解
した。 この溶液な撹はん下で２００ｍ１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過により単離し、フィルター上で乾燥
し、 １５ｍ１のアセトン中に再ｉ容解した。この新し
い溶イαを２００ ｍｌのエーテルに撹はん下で注いた
。生成する沈殿をろ過により￥Ｌ離し、乾燥した（調製
物−１４５，１９１０ｍｇ）。上の沈殿物からの二つの
ろ濯（ろ液■及びろ液■）は濃縮乾固により調製物１４
５．２及び１４５．３を夫々与えた。 調製物１４５．１は几Ｃ及び）ｌ Ｐ Ｌ Ｃによって
抗生物質２７３ａ１αを含んていることか分かった。 調製物１４５．２はＮ−アセチル−Ｌ−システィンな含
有していた。調製物１４５．３はＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティン、少量の抗生物質２７３ａ １α及び痕跡量の
極性未確認物質を含有していた。 支止■玉 抗生物質２７３ａ １βの調製Ｎ−アセチル
−し−システィン４．２８を ｌｏｏｍｌの０．１ Ｍ
ｐＨ７，８５燐酸緩衝液に溶解した。この溶液をＩＮ
の水酸化カリウム水溶液でｐＨ８，７に調製した。 パウロマイシンＢ１゜Ｏｇをこの溶液に加え攪はん下で
溶解した。室温で１時間放置後浴液をｐＨ３，０に２Ｎ
の塩酸水溶液で調製し、４回１００ ｍ１部分の酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮乾固して調製物−１４６，１
を得た。調製物−１４６，１はエム、ルテウス（Ｊ３．
１ｕｔｅｕｓ）に対し約３００ ｂ ｕ ／ ｍ ３で
高度に活性であることか分かり、唯一の生物活性成分と
して抗生物質２７３ａ １ βを含有していた。 調製物−１４４，１を １５ｍ１のアセトン中に溶解し
た。 この溶液を撹はん下で２００ｍ１のエーテルに加えた。 沈殿した物質をろ過で単離し、フィルター上で乾燥し、
１５ｍ１のアセトン中に再溶解した。この新しい溶液
を２００ ｍｌのエーテルに撹はん下て注いた。 生成する沈殿をろ過により単離し、乾燥したく調製物−
１４７，１１，１８）。上の沈殿物からの二つのる液（
ろ液■及びろｉα■）は濃縮乾固により調製物１４７．
２及び１４７．３を夫々与えた。 調製物１４７．１はＴＬＣ及びＩＩＰＬｃによって抗生
物質２７３ａ１βを含んていた。 調製物１４７．２はＮ−アセチル−し−システィンを含
有していた。調製物１４７．３はＮ−アセチル−し−シ
スティン、少量の抗生物１２７３ａｌβ及び痕跡量の枠
性未確認物質を含有していた。 実施例５及Ｕ６に記載のと類似手順を使用するが、バウ
ロマイシンＡ２ ＋ Ｄ＋及び［をバウロマイシンＡ及
びＢに置き換えて、抗生物５Ｊ２７３ａｌα及び２７３
ａｌβに対応するバウロマイシンＡ２．Ｄ及びＥの抗生
物質類似体を得た。 ＩＬＪｒ’ｆｓＪＩＪユ バウロマイシンＡ、へ２ 、
Ｂ、 Ｄ及び ＥのＮ−アセチル−し−システィンの
エステルとの反応］、Ｎ−アセチル−し−システィンの
メチル、エチル。 ブチル及びオクチルエステルの調製 Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（１当量）をメチル、エ
チル、ブチル又はオクチルアルコールの過剰に溶解した
。塩化チオニル１．１〜１．５当量を次にＮ−アセチル
−Ｌ−システィン−アルコール混合物に加え、混合物を
室温で１〜３時間放置した。 反応濱合物を次に濃縮乾固した。所望の生成物の結晶化
をエーテル−ヘプタン？Ｒ合物から得た。 ２、パウロマイシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、Ｄ 又はＥ
のＮ−アセチル−Ｌ−システィンのメチル、エチル、ブ
チル及びオクチルエステルとの反応 触媒量のトリエチルアミンを含有するテトラヒ）・ロワ
ラン中にバウロマイシン（１当量）をｉ容解する。１０
当量の対応する Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（メチ
ル、エチル、ブチル、又はオクチルエステル）を次に攪
はん下で加えた。室温で３０分後反応混合物を濃縮乾固
した。残留物を次に塩化メチレンに溶解しこの溶７αを
スケリソルフＢとンＨ合した。パウロマイシンＮ−アセ
チルーＬ−シスディンエステルアタクトか沈殿しそして
ろ過により単・離しそして乾燥した。同定は高速原子衝
突マススペクトルによって得られた。 ｎＩ」ハウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、８１ Ｄ及Ｕ
Ｅ）のメルカプト酢Ｍ（５）、メルカプトプロピオン酸
（６）、及びチオリンコ酸（７）との反応化合物５１Ｇ
＋７かシグマカンパニー、 アルドリッチカンパニー及
びアルファカンパニーなどの供給者から得られた。 バＰ口マ シンの ル ゛」 ６５ の 、゛＼メルカ
プト酢酸（２０当量）をｐＨ８，５の燐酸緩衝液中に溶
解する。ｌ〕１（をＩＮ ＫＯＩ＋で８．７に調製し１
当量のバウロマイシンへ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ又は
Ｅを撹はん下で加えた。攪はん下で室温で２時間後、溶
？「νをｌ］ ＩＩ ３ 、０に調製し、パウロマイシ
ンーメルカブト酢ＭＩＪ加化合物を塩化メチレン又は酢
酸エチ、ルての抽出により単離した。抽出物を硫酸すト
リウム上で乾燥しそして；展縮乾固した。得た残留物を
次に塩化メチレン−へブタンの糾合ぜがら沈殿さぜるこ
とにより精製し、そして沈殿物を高速原子衝突マススペ
クトルメトリーにより同定した。 支影澗追 バウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ
又ハＥ）のメルカプトプロピオン酸（６）及び及びチオ
リン：ｒ酸（７）との反応 実施例５に記載の手順に従うが特定的にパウロマイシン
に対する酸の比は約２０：１当量であった。 塩化メチレン沈殿によって得られた沈殿物をＴＬＣ。 ＩＩ Ｐ Ｌ自及び高速原子衝突マススペクトルスコピ
ーにより分析した。 １１１上ユ バウロマイシン（Ａ＋ Ａ２ ＋ ８＋
Ｄ及びＥ）のシスティン（８）、ホモシスティン（９）
、及びクルタチオン（１０）との反応 上の化合物８，９及び１０か異なる化学薬品の供給者、
シグマカンパニー、 アルドリッチカンパニー及びアル
ファカンパニーから得られた。 １、 シ テ ゝ ８ の 、 システィン塩酸塩（４３９＋Ｂ、 ２．５ミリモル）を
２０ｍ１ のｐＨ７，８５０，１〜１燐Ｍ緩衝液に溶解
した。溶液のｐＨをＩＮの水酸化カリウムで８．７に調
整した。 パウロマイシン（ＡとＢの混合物） ２００ ｍｇ （
０，２５ミリモル）を撹はん下で加えた。反応を薄層ク
ロマトグラフフィーて追いかけた。同し手順をバウロマ
イシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、 Ｄ又はＥをバウロマイシ
ンＡ及びＢの混合物に置き換えて使用できる。 ２１２、モ”’−゛ａ 上に記載した手順に従い３３７．５ ｍ３のホモシステ
ィン（２，５ミリモル）及び２００ ｍ ｇのバウロマ
イシン（バウロマイシンＡ及びＢの混合物）を使用した
。 同様にパウロマイシンＡ及びＢの混合物をパウロマイシ
ンＡ、 Ａ２． Ｂ、 Ｄ及び Ｅと置き換えこの手順
を使用しうる。 ３゜ ノ ル − ン ｌＯの ・。 上に記載した手順に従い７６７．５ ｍＨｚのグルタチ
オン（２，５ミリモル）及び２００ ｍ ３のバウロマ
イシン（パウロマイシンＡ及びＢの混合物）を使用した
。 パウロマイシンＡ及びＢの混合物をパウＵマイシンＡ＋
Ａ２ ＋ Ｂ＋ Ｄ及びＥに置き換え得る。 ４、 、 ゛ １＋ の 、リ パウロマイシンＡ、 Ａ２ 、８． Ｄ及びＥとシステ
ィン、ホモシスティン及びグルタチオンの反応生成物を
ブタノールでｐＨ６，０て抽出てきる。ブタノール抽出
物を濃縮乾固し、残留物を次にシリカゲル上でクロロホ
ルム−メタノール混合物を移動相してクロマトグラフィ
で精製した。′別の方法としてブタノール抽出物から得
られた残留物をＣ−１８又は（−Ｂシリカ及びアセトニ
トリル−ｐＨ５，５１Ｍ燐酸緩衝液混合物を使用する逆
相クロマトグラフィによって精製することが出来る。 バウロマイシンのシスティン、ホモシスティン及びグル
タチオンとの反応の生成物を高速原子衝突マススペクト
ルスコピーにより同定した。 支胤血ユ」 パウロマイシン（Ａ、 Ａ２ 、９． Ｄ
及びＥ）のチオクルコース（１１）、又はチオクリセロ
ール（１２）との反応 チオクルコース（１１）又はチオクリセロール（１２）
（２０当量）をｐＨ７，８５燐酸緩衝液中に溶解した。 ｐ＋１を次に８．７にＩＮのＫＯＩ＋溶液で調製し、１
当量のバウロマイシン（Ａ又はＢの混合物）を撹はん下
に加えた。室温で１時間後溶液をｐＨ５，５に調製し、
アンバーライトＸ’ＡＤ−４上を通した。パウロマイシ
ンチオグルコース、又はチオグリセロール反応生成物を
樹脂上に吸収しアセトンで溶離した。アセトン溶液を濃
縮乾固した。残留物をアセトン又は塩化メチレン中に溶
解しこの溶液をエーテルヘキサン混合物と混合した。沈
殿するバウロマイシンチオクルコース、又はバウロマイ
シンチオクリセロール生成物をろ過によって単離し乾燥
した。これらの物質の同定は高速原子衝突マススペクト
ルスコピーによって得られた。 同様にパウロマイシン△２．Ｄ及びＥを本質的に同し条
件下で反応させて対応するＡ２．ｒｌ及びＥ類似体を得
ることか出来る。 ａ バウロマイシンＡ、 Ａ２ 、 Ｂ、 ［１及びＥ
の１−チオキシ−１−チオペンチト−ル又は１−チオキ
シ−１−チオヘキシトールとの反応 １−デオキシ−１−チオベンチト−ル又はｌ−チオキシ
−１−チオヘキシトール（２０当量）をｐｌ＋ ７．８
５燐酸緩衝液中に溶解した。ｐ）１を次に８．７ζこＩ
Ｎ（７１０１１溶液で調整し、１当量のパウロマイシン
（Ａ、 Ａ２、 Ｂ、 Ｄ又は［）を攪はん下ここ加え
た。室温で１時間後溶液をｐＨ５，５に調製し、アンバ
ーライトＸＡＤ−４上を通した。パウロマイシンチオベ
ンチトール又はヘキシト−ル反応生成物を樹脂上に吸収
しアセトンて；容離した。アセトン溶液を濃縮乾固した
。 残留物をアセトン又は塩化メチレン中に溶解しこの溶液
をエーテル−ヘキサン濱金物と混合した。 沈殿するバウロマイシンチオベンチトール又はバウロマ
イシンへキシトール生成物をろ過によって単離し乾燥し
た。これらの物質の同定は高速原子衝突マススペクトル
スコピーにより得られた。 ｍｄｉ’ｆ□ユ バウロマイシンＢの１−チオヘキシト
ールとのヒスアダクＩ−（２ｆｆｉ体イ」加物）１−チ
オヘキシト−ル（市販されているか又はこの技術で良く
知られた方法で造ることができる１−チオキシ−１−チ
オーＤ−クルジト−ル５．８６ ｇ）を燐酸カリウム緩
衝液中に溶解しく０．０５ Ｍ、 ｐＨ７，８５゜２３
０ ＋ｕｌ ） 、そし・てこの溶液をｐｌ＋８．７に
水酸化ナトリウム（Ｎ）水；容液の添加により調整した
。この急速に置はんしている溶液にバウロマイシンＢ（
２，（１ｇ、 １当量）を加え、固体が素早く溶解し無
色の溶液を与える。 １８時間後反応溶液を塩酸水溶液（２Ｎ）の添加により
ｐＨ５，５に調整した。この溶液を ＩＩＰ−２０樹脂
（２００ｍｌ）のカラムの頂部に適用し、モしてカラム
を全てのチオソルビトール（及び燐酸緩？ｌｊ液）が溶
離されてしまうまで水で洗った。アセトニトリル−水（
Ｔｏ：３０ ）によるカラムの溶離は何加物を除去した
。溶離液をＬＰＬＣにより逆）ロＣ−１８分析カラムを
使用して検定し、この所望生成物を含有するこれらのフ
ラクションのプールをつくり、揮発溶媒を回転蒸発器で
３０°Ｃて真空中で除去し、水性残さを殻凍結させ、凍
結乾燥し、３．１６ ｇの無色の無定形のヒスアダクト
を生成した。 生成物をＦＡＢ−ＭＳ（ＩＩ−ｎ＋／ｚ １１１３８：
１ｌＯｃｌ１２ （ＣＨＯＩＩ）４Ｓ・ｍ ／ ｚ
ｌ ９７ ）により同定した。これは水に非常に可溶で
、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）の両方て机側菌活性か２７３ａ １に等しかった
。バウロマイシンＡ＋ Ａ２ ！ Ｂ＋ Ｄ及び Ｅと
、Ｎ−アセチル−し−システィン、Ｎ−アセチル−し−
システィンのエステル、及び構造代表Ｈのメルカプト化
合物との反応の結果を表１に挙げる。 表１ Ｊ１°ウロ ？＜Ｓ９ 反玉」（−化イし牝 分ｊ一式□ 分ｊ！員
Ａ Ｎ−７セチルーＬ−１ａ Ｃ４４）１６４Ｎ４０２
３ｓ３ １１１２＊システイン （＝Ｃ４や１（６やＮ
４０ス３Ｓり）Ａ２ Ｉｘ Ｃ４４Ｈ６４Ｎ４０２３Ｓ
３ １１１２Ｂ （２７３ａ／ｌ］−） ｌｂ Ｃ４３
Ｈ６２Ｎ４０２３Ｓ３ １０９８↓Ｄ ｌｄ Ｃ４１）
１５８Ｎ４０２３ｓ３ １０７０Ｅ ｌｅ Ｃ３９Ｈ５
４Ｎ４１］２２Ｓ３ １０２６Ａ Ｎ −７ｔ ｆ＋＋
−Ｌ −ｖステ ２ａ Ｃ４６ｆ１６８Ｎ４０２３Ｓ
３ １１４０＊イシメｆ １１ Ｉ ｚｒ Ｉｆ Ａ２ ２Ｘ Ｃ４６Ｈ６８Ｎ４０２３Ｓ３ １１４０Ｂ
２ｂ Ｃ４５Ｈ６６Ｎ４０２３Ｓ３ １１２６＊Ｄ
２ｄ Ｃ４３）１６２Ｎ４０２３ｓ３ １０９８Ｅ ２
ｅ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ４０２２Ｓ３ １０５４Ａ Ｎ−７
ｂチｊｉ−Ｌ−システ ３ａ Ｃ４８Ｈ７２Ｎ４０２３
Ｓ３ ＋１６８１イシエチＩＩＩステル Ａ２ ３ｘ Ｃ４６Ｎ７２Ｎ４０２３Ｓ３ １１６８八
〇ウロ ？（）） 反Ｉ肩を−化」Ｌ物 公ｊ一式−−一 分ｊ
＼ＩＢ ３ｂ Ｃ４７１１７ＯＮ４０２’３５３ １１
５４より ３ｄ Ｃ４５ｔ１６６Ｎ４０２３Ｓ３ １１
２６Ｅ ３ｅ Ｃ４３）１６２Ｎ４０２２ｓ３ １０８
２Ａ Ｎ−７’セチ１１− Ｌ−シλテ ４ａ Ｃ５２
）１８ＯＮ４０２３Ｓ３ ＋２２４１インフーチルエス
テル Ａ２ ’ ４ｘ Ｃ５２１１８ＯＮ４０２３Ｓ３ １２
２４Ｂ ４ｂ Ｃ５１Ｈ７８Ｎ４０２３’；３ ＋２１
０Ｄ ４ｄ Ｃ４９Ｎ７４Ｎ４０２３Ｓ３ １１８２Ｅ
４ｅ Ｃ４７Ｎ７ＯＮ４０２２Ｓ３ １１３８Ａ Ｎ
−７ｔチル−Ｌ−ンステ ５ ａ Ｃ１３０ｔｌ ’９
６ Ｎ ４０２３ Ｓ ３ １ ：３３ Ｇ↓イシオク
チＩＩＩステ１Ｉ Ａ２ ５ｘ Ｃ６０８９６Ｎ４０２３Ｓ３ １３３６Ｂ
５ＬＩ Ｃ５９１１９４Ｎ４０２３Ｓ３ １３２２↓
［＋ ５［Ｉ Ｃ５７Ｈ９ＯＮ４０２３Ｓ３ １２９４
Ｅ ５ｅ Ｃ５８ｔ１８６Ｎ４０２２Ｓ３ １２５０Ａ
メＩＩカフ０ト酢酸 ６ａ Ｃ３８Ｎ５４Ｎ２０２］
Ｓ３ ９７０＊Ａ２ ６Ｘ Ｃ３８Ｈ５４Ｎ２０２１５
３ ９７０Ｂ ６ｂ Ｃ３７Ｎ５２Ｎ２０２１５３ ９
５６＊ハ０ウロ Ｈ〃 反五」［−他車１ 分ｍ□□ 公ｊ（量Ｄ ６ｄ
Ｃ３５Ｈ４８Ｎ２０２１Ｓ３ ９２８Ｅ ６ｅ Ｃ３
３Ｈ４４Ｎ’２０２Ｏ５３８８４Ａ １ｌＬｈ）０ト
７ａ Ｃ４０Ｈ５８Ｎ２ＣＩ２１５３ ９９Ｈフロ０七
〇オシ酸 Ａ２ ７ｘ Ｃ４０）１５４Ｎ２０２１ｓ３ ９９’８
Ｂ ７ｂ Ｃ３９１１５２Ｎ２０２１Ｓ３ ９８４１Ｄ
７ｄ Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２０２１Ｓ３ ９５６Ｅ ７ｅ
Ｃ３５ｆｔ４４Ｎ２０２０Ｓ３ ９１２Ａ ５オＪＬ
Ｏ酸 ８ａ Ｃ４２ｌ−１５８Ｎ２θ２５Ｓ：３ １０
８．６８Ａ２ ８ｘ Ｃ４２ｔ１５８Ｎ２０２５５３
１０８６Ｂ ８ｂ Ｃ４１）１５６Ｎ２０２５ｓ３ １
０７２↓Ｄ ８ｄ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ２０２５Ｓ３ １０
４４Ｅ ８ｅ Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２０２４Ｓ３ １０００
Ａ シスｙ（シ ９ａ Ｃ４０Ｈ６ＯＮ４０２１Ｓ３
１０２ＥＨＡ２ ９ｘ Ｃ４０Ｈ［３ＯＮ４０２１Ｓ３
＋０２８Ｂ ９ｂ Ｃ３９＋１５８Ｎ４０２］Ｓ３
１０１０Ｄ ９ ｄ Ｃ３７ＩＩ ５４ Ｎ ４０２’
ｌ Ｓ ３ ９８６Ｅ ９ｅ ’Ｃ３５）１５ＯＮ４
０２０Ｓ３ ９４２＋１’ウロ 二〇Ｑ 反五ＮＦ−化イし物 分ゴｉ−分」Ａ ホＬノ
ステイｙ ＩＯａ Ｃ４２ｌ−１６４Ｎ４０２］５３
１０５６＊Ａ２ １０ｘ Ｃ４２１１Ｇ４Ｎ４０２１Ｓ
３ １０５６Ｂ ］Ｏｂ Ｃ４＋ｌ−１６２Ｎ４０２］
Ｓ３ １０４２ネＤ ｌＯｄ Ｃ３９１１５８Ｎ４０２
１Ｓ３ １０１４Ｅ ｌＯｅ Ｃ３７１１５４Ｎ４０２
０Ｓ３ ９７０Ａ”）−１１９１４’Ｊ Ｉｌａ Ｃ５
４１１８ＯＮ８０２９Ｓ３ ＋４００＊Ａ２ １１Ｘ
Ｃ５４Ｈ８ＯＮ８０２９Ｓ３ １４００Ｂ ｌｌｂ Ｃ
５４Ｈ７８Ｎ８０２８Ｓ：３１３８６１Ｄ ｌｉｄ 蒐
−５１１１７４Ｎ８０２９Ｓ３ １：３５８Ｅ ｌｉｅ
Ｃ４９Ｈ７ＯＮ８０２８Ｓ３ １３１４ヘ チイク゛
ル〕−ス １２ａ Ｃ４６１１７ＯＮ２０２７Ｓ：３
１１７ＥＮＡ２ １２Ｘ Ｃ４（ｉｌ１７ＯＮ２０２７
ｓ３ １１７８Ｂ １２ｂ Ｃ４５１１６８Ｎ２０２７
５３ １１Ｇ４＊Ｄ １２ｄ Ｃ４３Ｈ６４１１２０２
７Ｓ３ １１３６Ｅ １２ｅ Ｃ４１１１６ＯＮ２０２
（ｉｓ３ １０９２Ａ チオクー’Ｉｂ０−１１ １３
ａ Ｃ４０Ｎ６ＯＮ２０２１Ｓ３ １００２：ｔＡ２
１３ｘ Ｃ４０）１６ＯＮ２０２１５３ １００２Ｂ
＋３１］ Ｃ３９＋１６ＯＮ２０２１５３ ９８８＊八
〇ウロ ｑ４ｖｙ Ｊシ
【−Ｊ５び≧ニ［ｌ嘔−−−−イに、１
Ｌｌｌｉ □ ｆＬＥＬｊｎＤ １３ｄ Ｃ３７Ｈ５６
Ｎ２０２］Ｓ３ ９６０Ｅ １３ｅ Ｃ３５Ｈ５２Ｎ２
０２０Ｓ３ ９］６Ａ １−チー第４ノー１− １４ａ
Ｃ４４８７ＯＮ２０２５Ｓ３ １１２２↓チオへ０ン
チトー１１ Ａ２ １４ｘ Ｃ４４Ｈ７ＯＮ２０２５５３ １１２２
Ｂ’ １４１〕 Ｃ４４ｔｌ［３８Ｎ２０２５Ｓ３ １
１０８＊Ｄ １４ｄ Ｃ４１ｆ１６４Ｎ２０２５Ｓ３
１０８０Ｅ １４ｅ Ｃ３９Ｈ６ＯＮ２０２４Ｓ３ １
０３６Ａ １−チー４４ノー１− １５ａ Ｃ４６１１
７４Ｎ２０２７５３ １１Ｂ２１：チｔ １１４ノド−
Ｉ＋ Ａ２ １５人 Ｃ４［３１１７４Ｎ２０２７５３ １１
８２Ｂ １５ｂ Ｃ４５Ｈ７２Ｎ２０２７Ｓ３ １＋６
８１Ｄ 第５ノ Ｃ４３Ｈ６８Ｎ２０２７Ｓ３ １＋４
０Ｅ １５ｅ Ｃ４１ｆｌＣｉ４Ｎ２０２６５３ １０
９Ｇ■高速原子衝突マススペクトルスコピーで決定、他
は全て計算。 −） −２７：３ ａ の ！； １、外観：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケＩ・ン類、酢酸エチ
ルに可溶、クロロボルム、塩化メチレンに難溶、エーテ
ル、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶であるか、生理的ｐｌ−１（７，０
−７゜５）で燐Ｍ＠衝液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式”４４’ｌ、４Ｎ４ｏ２３Ｓ３４、分子量：
計算値： １１１２ 実測値： １１１２ （ＦＡＢ−
ＭＳにより）。 ５、 分析、計算値／実測値 ： Ｃ＝４７．４８／り
Ｉ；、８２ ＩＩ＝５．７５１５．７８． Ｎ−５，０
３／４．９３．ｓ−８，０３／８．７２６、灰分０．０
４％ ７、 ［α コＤ２５ ニー３１ ° （、Ｃ，０，，
９０５ＭｅＯＨ）８、融点：］２０’Ｃ（分解） ９、電位差計ての滴定：溶媒６ｏｚ水性エタノール；滴
定液ＫＯＩＩ当量；最初のフレーク（弱）５７７第二の
ブレーク３７９ １０、１Ｒスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸収
帯の表示は以下の通り。 １１．１Ｖスペクトル：抗生物ｊｆ２７３ａｔメタノー
ル中でのＵｖスペクトルは次の通り。 、と且Ｖこ（町ｄａ ２４８ １６．２０ ２’７４ ８．５１ ３２１ ８．０９ ２７３ａ１・” −１４７，１ １、外観：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
に可溶、クロロホルム、塩化メチレンに難溶、エーテル
、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶であるが、生理的１） Ｈ（７、０
−７，５）で燐酸緩？！ｊ液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式”４３Ｈ６２”＋ ０２３５３４、分子量：
計算値： １００８ 実）ｙ１］値： １０９）Ｊ （
ＦＡＢ−ＭＳにより）。 ５、分析、計算値／実測値： Ｃ”４６．９９／４［ｉ
、２・２１（＝５．６４１５．６９． Ｎ＝５．ｌ０１
５．００． Ｓ＝８．７４／８．８３６、灰分０．１７
％ ７、［αコＤ２５： −３５６（ｃ、 ０．９０８メタ
ノール）８．融点：１２０℃ （分解） ９、電位差計での滴定：溶媒６ｏχ水性エタノール：滴
定液ｌζ０■；当量；最初のブレーク（弱）６４０第二
のフレーク ３９９ １０、１Ｒスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸収
帯表示は以下の通りる。 ＋１． ＵＶスペクトル：抗生物！２７３ａ１βのメタ
ノール中てのυ）゛スベク）・ルは次の通り。 １■とｈ紗 」 ２４８ １６．２９ ２７４ ８．５６ ３２１ ８．２１ − ノー ン７３ａ ζ ｉリ □３．□「」シ≦≧＝
、」し二と一調製物−１５２，１は、バウロマイシン（
６Ｍ、のバウロマイシンＡと４０χのパウロマイシンＢ
の混合物〉をＮ−７セチルー１．−システィンと反応さ
せることによって得た。反応から得た抗生物１Ｊ２７３
ａ１は４ｏχの抗生物質２７３ａ１αと４０χの抗生物
１２７３ａ１βの混合物たとわかった。 ■、外ａ：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度；低級アルコール類、ケｊ・ン頽、酢酸エチ
ルに可溶、クロロホルム、塩ＩＬメチレンに難溶、エー
テル、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶だか、生理的 ｐＨ（７，０−７，
５）で燐Ｍ緩衝液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式’ Ｃ４＄６４Ｎ４０．ｚ３５３ （６０Ｚ
） トＣＢ１１６□Ｎ、＋％３Ｓつ（４０χ）の混合物 ４、分子量：計算値： １１１２．１０９８ 実測値：
１ｌ１２、１０９８゜ ５、分析、計算値／実測値： Ｃ＝４７．２４／４６．
４２ １１＝５．７０１５．６Ｂ、 Ｎ＝５．０６／４
．９０． Ｓ＝８．６８／８．７３６、灰分０．１６％ ７、［α］Ｄ２Ｓ ニー３３°（ｃ、 ０．８９０メタ
ノール）８、融点：１２０℃（分解） ９、電位差計ての滴定：溶媒６０％エタノール；滴定液
ＫＯＨ；当量：最初のブレーク（弱）５７Ｇ第二のブレ
ーク ３７６ １０、 ＩＲスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸
収帯を表で示すと以下の通り。 ＋１． ＵＶスペクトル：抗生物質２７３ａ１のメタノ
ール中てのＩＪＶスペクトルは次の通り。 ２と且ａｘ工厖Ｏ，，Ｕ ２４８ １６．４８ ２７４ ８．６１ ３２２ ８．３１ −−． ２７３ａ αの１１ ベノ ルロＩｊ剰潰吸収
帯 吸収帯 胤」〔数 弦り度 型」代 胤ｉ数 づ１度 型一式３
式％ 吸収帯周波数強度数（ｃｍ−１，）での吸収帯周波数強
度：透過率％ての強度（％Ｔ） 局所的な区域てのテークの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 Ｓ旧ノー鋭い ＳＲ−肩 このピークのリスト無編集。 ｔｌ：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク Ｔ 、＋−ブ′ ０ ２９５２．０ ０ ２９＋３．３ １ ２８５４：５ ３ ２８６８．０ ．１ １７３５．８ ７ １４６０．０ ７ １３７７．０ １７ １２４３．０ １８ １２９９．０ ＋９ １６６１．５ ２０１１２０．５ ２１ １６２（ｉ、８ ２１ １Ｇ２７．８ ２＋ １２６］、３ ２２ １５３２．３ ２３ １５７４．７ ２３１１９０．０ ２５ ＋３４３．３ ２５ １０９８．３ ２５ １０２６．０ ２８ ９９４．２ ２９ １０５６．０ ３４ ３３５＋、２ ３４ ３２７２．１ ３６ ３２３８．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 χＴ ： ９５ ＄３７４６．７３８００ ｃｍ
−’でのＸＴ：９５ 密度（ｃｍ−１／ＰＴ） ： ０．９６４２７３ａ ・
、ぺ ・ル 鴬の− 吸収帯 吸収帯 匪波１１渡 ■ヱ ＷＪＵＩＪｌ、＊渡 ■誠３４６６
．０ ６０ ５＋１ １７３５．９ ７ ＡＶＧ３３５
０．３ ４０ ＢＲＤ １６６１．６ ２４ ＡＶＧ３
２７３、＋ ４０ ＢＲＤ １６２７．９ ２７ ＡＶ
Ｇ３２３７．５ ４２ Ｓｌ＋ １５７４．８ ２９
ＡＶＧ２９５３．９ ０ ＢＲＤＭ １５３０．５ ２
７ ＢＲ’Ｄ２９１５．３ ０ ＢＲＯＭ １４５Ｂ、
１ １０ ＡＶＧＭ２８６８．１ ４ ＳＨＭ １３７
７、Ｉ ＩＩ ＡＶＧＭ２８５４．６ ２ ＡＶＧＭ
１３４５．３ ３ＯＳｌ＋２７２５．４ ７０ ＢＲＤ
Ｍ １３００．０ ２３ Ａ＜１ｃ１９２５．９ ９］
ＢＲＤ １２４５．０ ２４ ＡＶＧ１２２７．６
２５ ＡＶＧ ９２９．６ Ｇ２ Ａｖ６１２０２．６
２９ ＢＲＤ ９１０．３ ５６ ＡＶＧ１１５６．
３ ３３ ＡＶＧ ８９３．０ ６０ ＡＶＧ１１２２
．５ ２１３ ＢＲＤ ８５４．４ ６７ ＡＶＧ１０
９９．４ ３１ ＡＶＧ ８３Ｇ、ｌ Ｇ６ ＡＶＧ１
０６４．７ ３７ ５８ ８１６．８ ６３° ５ＩＩ
Ｐ１０５５．０ ３６ ＡＶＧ ７６７．６ ６８ ５
Ｈ１０２６，１３２ＡＶＧ ７２２．３ ５７ ＡＶＧ
Ｍ９９５．２ ３４ ＡＶＧ ６８９．５ ５７ ＡＶ
Ｇ９７３．０ ５２ Ｓｌｌ 吸収帯周波数二波数（ｃｍ−１）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（ＸＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５ＩＩＰ−鋭い ５１１−肩 このピークのリストは無編集。 計１−鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク Ｔ ｏ・ ０ ２９５３．８ ０ ２９１５．２ ２ ２８５４．５ ４ ２８６８．０ ７ １７３５．８ ＋０ １４５８．Ｏ ＩＩ １３７７．０ ２３ １３００．０ ２４ １６６１．５ ２４ １２４５．０ ２’５ １２２７．５ ２６ １１２２．５ ２７ ］（ｉ２７．８ ２７ ＋５３０．５ ２９ １５７４．７ ２９ １２０２．５ ３０ １３４５．２ ３１ １０９９．３ ３２ ’ １０２６．０ ３３１１５６．２ ３４ ９９５．１ ３６ １０５５．０ ３７ １０６４．６ ４０ ３３５０．２ ４０ ３２７３．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 χＴ ： ９７ ＃３７７２．７３８００ ｃｍ
’でのＸＴ：９６ 密度（ｃｎ＋−’ ／ＰＴ） ： ０．９（ｉ４″−２
７３ａ の・、 ベ ル １：ｉ￥の ；吸収帯 吸収
帯 ｌ跋１１渡 堅ヱ 扉跋１１渡 ■眞 ３４７Ｇ、６ ４９ ５Ｈ１９４６，１８７８ＲＤ３３
４８．４ ２６ ＢＲＤ １７３６．８ １ ＡＶＧ３
２７２．２ ２５ ＢＲＤ １６６２．０ ＩＩ ＡＶ
Ｇ３２３９．４ ２７ ＳＨ１６２６，９＋４ ＡＶＧ
２９５８．７０ＢＲＯＭ１５７５．８１５４ＶＧ２８０
７．１ ２ ５ｔｌ Ｍ １５３２．４ １４ ８ＲＤ
２８５３．１３ １ ＡＶＧＭ １４５７．２ ３ Ａ
ＶＧＭ２７２８．３ ６０ ＢＲＤＭ １３７７．１
４ ＡＶＧＭ２６７５．２ ６３ ５１１ Ｍ 、１３
４４．３ １７ ５Ｎ２６３１．８ ６４ ５Ｈ１２９
９，ＯＩＩ ＡＶＧ２５３７．３ ６９． Ｓ）１ １
２６０．４ １４ ５Ｈ１２４４，０１１ＡＶＧ ９１
１．３ ４２ ＡＶＧ１２３０．５ １２ ＳＨ８，９
３，０４７ＡＶＧ１１９１．０ １６ ＡＶＧ ８６８
．９ ５７ ＡＶＧ１１２０．６ １３ ＡＶＧ ８５
５．４ ５７ ＢＲＤ１０９８．４ １？ Ａ〜＋Ｇ
８３４．２ ５６ ＡＶＧ１０５５．０ ２１ ＡＶＧ
８１６．８ ５Ｏ５ＩＰ１０２［３，ｌ １８ ＡＶ
Ｇ ７６８．６ ５！Ｊ ５Ｈ９９５，２２０ＡＶＧ
７２２．３ ４７ ＡＶＧＭ９７３．０ ３７ ＳＨ６
８９，５４６ＡＶＧ９３０．６ ５１ ＡＶＧ ６５１
．９ ４１ ＢＲＤ吸・成帯周波数：波数（ｃｍ−’）
での吸収帯周波数強度：透過率％ての強度（％Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広イＡｖＧ−平均 ５ＩＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ト１：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク “Ｔ 青パ ０ ２９５８．６ １ ２８５３．５ １ １７３６．７ ２ ２８６７．０ ３ １４５７．１ ４ １３７７．０ １１ １６６２．５ １１ １２０９．０ １１ １２４４．０ １２ １２３０．５ １３ １１２０．５ １４ １６２６．８ １４ １５３２．３ １４ ＋２６０．：（ １５１５７５，７ １６１１９１，０ １７１３４４，２ １７１０９８，３ １８１０２６，０ ２０９９５，１ ２１１０５５，０ ２５３２７２，１ ２６、３３４８，３ ２７、３２３９，３ ３７９７３，０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 ＸＴ ： ９８ ＃３７７２．７３８００ ｃｍ
−’での％Ｔ：９７ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４抗生物質２
７３ａ １及びそれから造られるある種のアダクト及び
誘導体類は、例えばＣａ （カルシウム） １Ｍｇ （
マグネシウム）などの二価の陽イオン及びＡＩ （アル
ミニウム）なとの三価の陽イオンと塩を形成することが
出来る。塩は第四級アンモニウム陽イオンとも形成され
る。 抗生物質２７３ａ１．２７３ａ１ａ及び２７３ａ １β
及びその誘導体類の塩は特に好ましい。抗生物質２７３
ａ １．２７３ａｌ ａ及び２７３ａｌ βはおよそｐ
Ｋａ ｌ直３．７．４．０の二つのカルホ今シル暴、及
びエノール性のヒドロキシルｐＫａ約６．５（水中）を
有する三塩基酸である。三塩基酸の（ヒ合物として抗生
物ｗ２７３ａｌは無機−価陽イオン例えはすトリウム、
カリウム、及Ｕリチウム、並′０に、有機アミン類、例
えはメチル、エチルの、及び一般に直鎮、分枝鎖及び環
状のアミン類、不飽和直鎖又は分枝鎖又は環状のアルギ
ルアミン類、芳香族又は複素環アリールアミン類、アン
モニウム、又は上記の全てのもののうちの相合せとモノ
、シ又は１・り陽イオン塩を形成できる。アミン類は第
一級、第二級又は第三級でありうる。 特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属、例えはナト
リウム及びカリウム、アルカリ土類金属例えは、カルシ
ウム、バリウム、遷移金属例えばアルミニウム、亜鉛及
び鉄から誘導されるものである。 薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンは第一級、第
二級又は第三級アミンから誘導されるものである。適当
なアミン類はメチルアミン、ジメチルアミン、Ｉ・ジメ
チルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルア
ミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン
、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ヘン
シルアミン、シヘンシルアミン、α−フェニルエチルア
ミン、β−フェニルコニチルアミン、エチレンシアミン
、ジエチレントリアミンなとて、脂肪族、脂環族、芳香
脂肪族アミン類であって、約１８個迄の炭素原子を有す
るもの、並ひに複素環アミン、例えはピペリジン、モル
ホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びこれらの低級ア
ルキル誘導体例えはｌ−メチルピペリジン、１−エチル
モルボリン、イソプロピルピロリジン、２−メチルピロ
リジン、１゜４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペ
リジンなと水溶性又は親水性基を有するアミン類、例え
はモノ−、シー及びトリーエタノールアミン、エチルジ
ェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−
アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１
，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１
−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、Ｎ−フェニルエフノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三
アミルフェニル）シ上タノールアミン、カラクタミン、
Ｎ−メチルクルコサミン、エフェドリン、フェニルエフ
リン、エピネフリン、プロ力インなとである。更に有用
なアミン塩は１５１ｊえはリジン及びアルキニンなとの
塩基性アミノ酸塩である。 塩形成は、２−ヒト゛ロキンル基の水素を薬理学的に受
け入れられる陽イオンによる置き換え並Ｏζこカルボキ
シル部分の水素を置き換えることここよ−って生しる。 適当な薬理学的に受け入れられる第四級アンモニウム陽
イオンの１５１はテトラメチルアンモニウム、テトう上
チルアンモニウム、ヘンシルトリメチルアンモニウム、
フェニルトリエチルアンモニウムなとである。 抗生物質２７３ａｌ 、２７３ａ１α、２７３ａ１βの
塩はこの技術で知られた方法で製造される。例えは抗生
物質の溶液を水性有機又は無機塩基と反応させることに
よる。塩基１．２、又は３モルか使用されるかによって
モノ、シ、又は１・り陽イオン塩か得られる。 支に叢ユＪ 抗生物質２７３ ａ 、１ジナトリウム塩
抗生物質２７３ａｌ 、（２７３ａｌα、２７３ａ １
βの混合物） １１０５ ＋ｎｇ （１ミリモル）を１
２川１のｔ−フタノール中に溶解した。水 １１■１及
び２１ｎ１のＩＮ水酸化すトリウム水溶液を加えた。ｐ
ＨＧ、２を有する生しる溶液を凍結乾燥して調製物−５
５，８（１，１８ｇ）を得た。この物質の特性は以下の
通りである。 −−’２７３ａ ”−Ｉｓム上’５ （７１１七１、外
観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：水及び水性緩衝液系、低級アルコール類（
メタノール、エタノール〉に可；容、クロロボルム、塩
化メチレン、飽和炭化水素溶媒中に不）容。 ３、分子式； ％式％ ２７３ａ １βジナトリウム塩 ｃ４３’ｌ＜Ｎ４ ｏ
２３ｓ３Ｎ ａ ２４０分刊公刊： Ｃ４４１１６２Ｎ
４０２ＢＳＢ Ｎ ａ ２−計算値：１１５６、Ｃ４３
１ＩＧｏＮ４ ｏ、、ｓ３Ｎ ａ ２−計算１直： １
１４２実１ＩＩＩＩ値、調製物＋７４１１−ＡＤＡ−５
５，２： １１４２及び１１５６（高速原子衝突マスス
ペクトルにより）５、分析： ２７３ａ１ａ ：５６．
３％ ２７３ａｌβ：４３．７ｘ： ｃ。 ４５．４５：ＩＩ、５．３１：Ｎ’、４．８６； Ｓ、
８．３５； Ｎａ、 ４．００約４２１の水及び５％ｔ
−フタノールに対する補正Ｃ，４４，Ｉ３０゜Ｈ，５，
３４； Ｎ、４，４２； Ｓ、７．６０． ’Ｎａ、
３．６４ 実 ？１１リ ｊ（Ｕ Ｃ。 ４３．２３； Ｈ，５，４４； Ｎ、４．１８： Ｓ、
？、３９． Ｎａ、１１．０４６．６０℃での重量損失
３．２７Ｚ ７、水（ＫＦ） ３．り４％ ８、 ７００℃ての灰分（Ｎａ）： ４．０４ ％９、
溶融溶媒化物：幾らか分解； ｔ−ブタノール４．８％ １０、［αＩＤ２５ニー８°（０，８４５メタノール）
＋１．融点：約１７０°Ｃ（分解） １２、電位差計での滴定：溶媒：６ｏｚ水性エタノール
；滴定液：１ｌＣ１：当量６５０ １３、ＨＰＬＣ分析：結果は２７３ａ１ａ ：５６．３
Ｘ及びシリ”トリウム塩２７３ａ１ βジナトリウム塩
：４３．７χの存在を示す。 １４、 ＩＲスペクトル： ＝、’２７３ａ’ ｌ ム１ナノ５、 ”クツ・−吸収
帯 吸収帯 互ＩＩ Ｉ 皿ス 肺波１１渡 ■誠 ３４１１．６ ４７ ’ Ｓ１１ １１３３．１ ２８
５Ｈ３３５９，０３２ＢＲＤ １１１９．６ ２６
ＡＶＧ２９５３．０ ０ ８ＲＩＪ’Ｍ １０９７．４
３２ Ａ〜′Ｇ２！Ｊ１４．４ ０ ＢＲＤＭ １０
５６．０ ３３ ＡＶＧ２８６８、＋ ２ ＳＨＭ １
０２７．０ ３０ ＡＶＧ２Ｂ５４．６ １ ＡＶＧＭ
９９５．２ ３１ ＡＶＧ２７２７．３ ７３ ＢＲ
ＤＭ ９７５．０ ４９ ５Ｈ２６７９，１７７ＳＨＭ
９２８．７ ６２ ５ｔ１１７３４．９ １５ ＡＶ
Ｇ ９１１．３ ５２ ＡＶＧｌ［３４８，１１８ＳＮ
８９４．９ ５９ ＡＶＧ１６０１．８ ８ ＡＶＧ
８５４．４ ＣＩ Ａ、ＶＧ＋５４２．０ ２６ Ｂ
ＲＤ ８３９．０ ６４ ５Ｈ１４６１，０７ＡＶＧＭ
８１５．８ ６０ ＡＶＧ１３７７．１ ７ ＡＶＧ
Ｍ ７８０．２ ６４ ５Ｈ１３４３，４３０ＳＨ７
４６，４５５５Ｎ１２９８．０ ２３ ＡＶＧ ７２２
．３ ４８ ＡＶＧＭ１２６３．３ ２８ ＡＶＧ （
３８７，Ｇ ５０ ５ｌ１１２４５．０ ２７ ＡＶＧ
Ｃ６８，３４７ＢＲＤ１１９２．９ ３３ ＡＶＧ １１５１．５ ３３ ５１１ 吸収岸周波数：波数（ｃｍ’）での吸収帯周波数強度：
透過率％ての強度（χＴ） 局所的な区域てのテークの型式： ％式％ このピークのリストは編集されていない。 ト１ ：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク ′Ｔ ・ “ｊ ０ ２９５ ：３ 、０ ０ ２り＋！１．３ １ ２８５４．５ ２ ２８６８．０ ７ １４６１．０ ７ １３７７．０ ８ １６０１．７ １５ 、 １７３４．８ １８ １６４８．０ ２３ １２９８．０ ２６ １５４２．０ ２６ １１１９．５ ２７ １２４５．０ ２８ １２６３．２ ２８１１３３．０ ３０ １３４３．３ ３０ １０２７．０ ３１ ９９５．１ ３２ ３３５９．０ ３２ １０９７．３ ３３ １１９２．８ ３３ １１５１．５ ３３ １０５０．０ ４７ ３４７７．５ ４７ ６６８．２ 調製物（Ｐ＋・ｅｐ） ：鉱油マル 最大 ＄Ｔ ： ９３ ＃３７６５．０３８００ ａｍ
−’での！Ｔ：９２ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４１５、 Ｕ
Ｖスペクトル： 、Ｍｌ譚しく」Ｏａ ２４９ ’１４．８３ ２７５ ８、Ｇ６ ３２２ ７．２１ 火」１設ＬＬｊユ 抗生物質２７３ａ＋ ’ｐリナトリ
ウム塩抗生物質２７３ａｌ遊離酸１．３５３７ ｇ （
１，２５５ミリモル）を５０ｍ１のｔ−ブタノール及び
２５１の水中に溶解した。水酸化すトリウム水；容液（
０，５Ｎ； ７．３５ ｍｌ； ３．７６５ミリモル）
を溶液のｐｌ＋を同時に測定しながら加えた。滴定曲線
は第１図に示される。 溶液を次に９６時間凍結乾燥し、調製物１８０２５−Ｆ
ＢＳ−７６，１（＋８１１８−ＡＤＡ−５８，１）、
１．２２ ｇ を得た。 分析 Ｃ４４１１６１Ｎ４０２．３Ｎａ３の計算値：
Ｃ，４４，４６： Ｈ，５，３６； Ｎ、４．７？；
Ｓ、８．＋８； 実測値： Ｃ，４２，１５； ｌ（，
５，１３； Ｎ、４．４１； Ｓ、７．５６ 約６．９
χの水含量に対する補正ｃ、４５．０８． Ｉｔ、４．
７２； Ｓ、７．７０．ナトリウム灰分５．９５Ｌ 三
すトリウム塩に対する計算されたナトリウム： ５．８
４ 重量損失ｏ、９ｓｚ水（ＫＦ） ６．４０２； 溶融溶
媒和：分解バント ［αコＤ２５：＋１５ ° （０，
８９水）ＩＲヌペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通りＵ
Ｖスペクトル（水中）λｍａｘ（ε）２５］ ｎｍ （
］（ｉ！５５０） ２７１ Ｓｈ （９５００） ３３２ （７８５０） ２７３ａ１ （５８，１）のトリナトリウム塩のＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィ分析は２７３ａ １マイジノン類の
非存在を示した。抗生物質２７３ａ １ （２７３ａ
１α、２７３ａｌβ）は調製物５８．１中で存在する物
質の約９７ 、２［３χを占めていた。調製直後及び２
１及び３５日後に得られた２７３ａｌ ）ジナトリウム
塩のＨＰＬＣクロマトグラムは夫々第３．４、及び５図
に与えられて０る。ＩＩＰＬｃクロマトグラフィに使用
した条件は表２．３、及び４に述へられている。２７３
ａｌ ）ジナトリウム塩の高速原子衝突マススペクトル
（正イオン）は第６図に与えられる。 ニー ２７３ａ ｊ ＋ ム坦ノ１、 ＩＩ Ｆの表 吸収帯 吸収帯 几肢上 １渡 ■ヱ 凰笠１１渡 １誠３４８８．２
５２ ＳＨ１６４２，３２７５Ｈ３３７１，５４２ＢＲ
Ｄ １５９４．１ ］］ ＡＶＧ２９５３、り ２ Ａ
ＶＧＭ １５４２．０ ４２ ＳＮ’２９２５．００Ｂ
ＲＤＭ１４６１．０２２ＡＶＧＦＩ２８Ｇ８．１ ９
５１１ Ｍ ＋３７７．１ １８ ＡＶＧＭ２８５４．
６５ＡＶＧＭ１３０１．９３６ＡＶＧ２７２７．３ ８
２ ＢＲＤＭ ’１２７０．１ ４１ ５１１１７３２
．０ ３４ ＡＶＧ １２４９．８ ４４ Ｓｌ＋１１
９２．９ ５０ へＶＧ ９３３．５ ７３ ＡＶに１
１５２．４ ４９ ＡＶＧ ９］１．３ ＋３９ ＡＶ
Ｇ１１１８．７ ４２ ＡＶＧ ８９４．０ ７］ Ａ
ＶＧ１０９７．４ ４８ ＡＶＧ ８（ｉ４．＋ ６７
ＡＶＧ＋０５５．０ ４６ ＡＶＧ ８３０．３ ６
６ ＡＶＧ１０２７．０ ４Ｇ ＡＶＧ ７４０．６
６０ ５Ｈ９９４，３４７ＡＶＧ ７２１．３ ５５
ＡＶＧＭ９７４、ＯＧ２ Ｓｌｌ 吸収帯周波数：波数（ｃｎｒ’）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（＄Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５）ＩＰ−鋭い ５ｌｌ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ｐｌ：鉱油からの可能な干渉 ２５のｇ １いピー 訂 １波１ 訂 １披１ ０ ２９２５．０ ４２ ＋１１８．６２ ２９５３．
８ ４４ １２４９．７５ ２８５４．５ ４６ １０
５５．０９ ２８６８．０ ４６ １０２７．０１１
１５９４．０ ４７ ！３９４．２＋８ １３７７．０
４８ １０９７．３２２ １４６１．０ ４９ １１
５２−３２７ １（＋４２．０ ５０ １１９２．８３
４ １７３２．０ ５２ ３４８８．１３６ １３０１
．８ ５５ ７２１．２４０ ３３７１．５ ６０ ７
４０．５４１ １２７０．０ Ｇ２ ９７４．０４２
１５４２．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル テーブ：１２９ファイル：３９ 最大 ＸＴ ： ９５ ＃ｌ９２０．１３８００ ｃｍ
−’ での′！Ｔ：ｉ）１密度（ｃａｎ−’ ／ＰＴ）
＋ ０．９６４ｍ 抗生物質２７３ａ＋ ）リカリウ
ム塩抗生物質２７３ａｌ 遊離酸（１，２８１３ｇ、
１．１５７ミリモル）を５０ｍ１のｔ−ブタノール及び
２５ｍ１の水中に溶解した。水酸化カリウム水ｉａ液（
０，５Ｎ；６．９４ ｍｌ； ３．４７１ミリモル）を
（容を夜のｐＨを同時に測定しながら加えた。滴定曲線
は第７図に示す。 溶液を次に９６時間凍結乾燥し、調製物ＦＢＳ−９Ｃｉ
、１゜１．２ ｇを得た。 分析Ｃ４４”ｃ＋ Ｎ４０２３に３の計算ＩＵ ： Ｃ
，４２，９６； Ｈ，５，２１；Ｎ、４．５５； Ｓ、
？、８１； 実測値： Ｃ，４＋、４２； Ｉｔ、５．
０５；Ｎ、４．３６； Ｓ、６．９０ 水含量に対する
補正Ｃ，４３，８Ｇ。 Ｈ，５，３０； Ｎ、 ４．６１； Ｓ、？、３１．カ
リウム灰分 ９．７９゜三ナトリウム塩に対する計算さ
れたカリウム ：９．５２；水含量に対する補正９．９
２．水（ＫＦ） ５．９０゜溶融溶媒化物、溶媒存在せ
ず。［α］Ｄ２Ｓ： ＩＩ３゜（、ｃ、１．０１６水） ＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通り” ２７３
ａ ｌ ｌ ムｉの、 １″の吸収帯 吸収帯 凰波１１渡 ！五 １跋１１渡 ■ス ３３７３．４ ３７ ＢＲＤ １６４５．２ ３０ Ａ
ＶＧ２９５４．９ １ ＡＶＧＭ １５９４．＋ ９
ＡＶＧ２９２４．０ ０ ＢＲＤＭ １５４３．０ ４
４ ５ｔ１２８６８．１ ７ ５ＨＭ １４Ｇ１．０
２１ ＡＶＧＭ２８５４．６． ３ ＡＶＧＭ １４１
１．８ ４６’ ５Ｈ２７２６，３８５ＢＲＤＭ １３
７８．＋ １７ ＡＶら 門２１９８．８ ９７ ＢＲ
ｍ １３００．９ ３８ ＡＶＧ１？３３．０ ３６
ＡＶＧ １２６７．２ ４２ ＡＶＧ１１９３．９ ５
１ ＡＶＧ ９３３．５ ７７ ＡＶＧ１１５２．４
５１ ＡＶＧ ９０９．４ ７２ ＡＶＧ１１１９．６
４３ ＡＶＧ ８９．５．９ ７３’ ＡＶＧ１０９
５．５ ５０ ＡＶＧ ８６Ｇ、０ ７２ ＡＶＧ１０
５５．０ ４８ ＡＶＧ ８３１．３ ７２ ＡＶＧ１
０２７．０ ４７ 、ＡＶＧ ７３６．８ Ｇ２ ５Ｈ
９９５，２４８ＡＶＧ ７２１．３ ５７ ＡＶＧＭ９
７４．０ ６６ ｓＨｃ＋６ｓ、３５７ ｉＲ。 吸収帯周波波数波数（ｃｍ’−’ ）での吸収帯周波数
強度二透過率％ての強度（ＸＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 Ｓ ＩＩ Ｐ−鋭１．” Ｓｌ＋−肩 このピークのリストは編集されていない。 ト１：鉱油からの可能な干渉 ２５の８ ？いビー ■ 周」Ｌ数 訂 周」Ｅ数 ０ ２９２４．０ ４４ ＋５４３．０１ ２９５４．
８ ４６ １４１１．７３ ２８５４ 、５ ４７ １
０２７ 、０７ ２８Ｇ８．０ ４８ ＋０５５．０９
１５９４．０ ４８ ９９５．１ ＋７ １３７８．０ ５０ １０９５．５２１ １４６
１．０ ５］ １１９３．８３０ １６４５．１ ５１
１１５２．３３６ １７３３．０ ５７ ７２１．２
３７ ３３７３．３ ５７ ６６８．２３８ １３００
．８ ６２ ７３６．７４２ １２［３７，１６６９７
４，０ ４３１１１９，５ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テープ二１２９ファイル：１７９ 最大 ＸＴ ： ９９ ＃１９６０．６３８００ ｃ
ｍ−１でのχＴ：９８ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４ｕｖスペク
トル（水中）λｍａ、ｘ（ε）２５１ ｎｍ （１６５
５０） ２７１ Ｓｈ （９５００） ３３３ （７８５０） トリカリウム塩のＨＰＬＣクロマトグラフィ分析は９図
に与えられている。）ＩＰＬｃクロマトグラフィに使用
した条件は表６に述べられている。 支１五工玉 抗生物質２７３ａｓ トリス（トリヒトロ
キシアミノメタン）塩 抗生物質２７３ａ １ 遊離酸（１，４９０５ｇ、 １
．３４Ｇミリモル）を５０ｕｉのも一ブタノール及び２
５＋ｎｌの水中に溶解した。トリヒドロキシアミノメタ
ン水溶液 （０，５Ｍ； ８．１ ｍｌ； ４．０４
ミ゛リモル）を溶液のｐ＋＋を同時に測定しなから加え
た。滴定曲線は第１０図に示される。溶液を次に９６時
間凍結乾燥し・調製物１８０２５−ＦＢＳ−９６，１，
１，６８ｇを得た。 分析Ｃ４＋ＨＧ７Ｎ４０２うＲ３・（Ｃ４Ｈ，，０ヨ１
Ｔ３）３の計算値： Ｃ，４５，４Ｇ；）１，１３．７
６： Ｎ、 ６．（ｉ３： Ｓ、６．４９： 実測１１
ｉＩ ： Ｃ，４５，６２：Ｉｔ 、 ？ 、 ３２
：Ｎ 、 ６ 、４４ ：Ｓ 、 ５ 、８７ 、水（
ＫＦ） １．５２ 、無機残留物０．２２λ；溶融溶媒
化物、溶媒存在せず。 ［α コ［）２５ ； ４ ９ ° （ｃ、０．６９９
． 水）１Ｒスペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通りＵ
Ｖスペクトル（水中）入１１１ａ入（ε）２５１ 旧１
（１６７００） ２７１ ｓｈ （９８００） ３３３ （７７００） ■且」１」えユ、１ 声の１、Ｉ ｎ 畳の法吸成帯
吸収帯 周」Ｌ数 １渡 堅ス 周」Ｌ数 １渡 盟ム３２８６
．６ ＋８ ＢＲＤ １Ｇ４０．４ ２１ ５Ｒ２９５
３，０２ＢＲＤＭ １５９１．２ ７ ＡＶＧ２９２３
．１ ０ ＢＲＤＭ １５３０．５ ２２ ＢＲ’Ｄ２
８７０．０ ７ ＡＶＧＭ １４６２．０ １７ ＡＶ
ＧＭ２８５４．６ ４ へ＼ＩＧ Ｍ １４１１．８
２８ ５１＋２７３２’、＋ ５２ ５ＨＭ １３７８
．１ １２ ＡＶＧＭ２Ｇ？５．２ ５７ ＳＨＭ １
３０１．９ ２８ ＡＶＧ２０９７．５ ８６ ８ＲＤ
１２Ｇ７．２ ３３ ＢＲＤ１７３３．０ ２９ Ａ
ＶＧ １２４６．０ ３４ Ａ〜ｌＧ１１９２．９ ３
５ ＡＶＧ ９１０．３ ５７ ＡＶＧ１１５０．５
４０ ５ｔ−１８９５，９６０へ＼Ｇ１１１９．６ ３
３ ＡＶＧ ８６５．０ ６２ ＡＶＧ１０５７．９
１９ Ａ〜’Ｇ ８３０．３ ６４ へＶＧ１０２７．
０ ２６ ＡＶＧ ７８４．０ ０３ ５ｌ１９９５．
２ ３６ ＡＶＧ ７４８．３ ５２ ＡＶＧ９７３．
０ ５６ ＳＲ７２１，３４９ＡＶＧＭ９３１．６ ６
６ ＳＲ６７０，２４７８Ｒ［）吸収帯周波数：波数（
ｃ「１）での吸収帯周波数強度：透過率％ての強度（Ｘ
Ｔ） 局所的な区域でのテークの型式： ％式％ Ｓ旧」−鋭い ５ｌｌ−肩 このピークのリストは編集されていない。 トラ：鉱油からの可能な干渉 樋叫晟工潮土上二Ｊ− 訂 周−波１ ■ 匹玉１ ０ ２９２３．０ ２８ １３０１．８２ ２９５３．
０ ２！Ｊ １７３３．０４ ２８５４．５ ３３ １
２Ｇ７．１７ ２８７０．０ ３：３ １１１９．５７
１５９ｉ、ｉ ３４ １２４Ｇ、０１２ １：３７８
．０ ：３５ １］！３２．８１７ １４（ｉ２．０
３Ｇ ９９５．１１８ ３２８Ｇ、５ ４０ １１．５
０．５＋９ １０５７．８ ４７ （ｉ７０．１２１
１６４０．３ ４９ ７２１．３２２ １５３０．５
５２ ２７３２．０２６ １０２７、（］ ５２ ７４
８．２２８ １４１１．７ 調製物（Ｐｌ・ｅｐ） ：鉱油マル テーブ：１２９ファイル：１６０ 最大 ＸＴ ： ９２ ＃３？４３．８３８００ ｃｍ
−’でのＸＴ ： ９２密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ：
０．９６４１１ヱＩｌ± 式中Ｒ１か Ｃ１１３Ｃ）Ｉ ＝Ｃ−ＣＯＯ ■ １１ Ｃ二Ｓ Ｒ２ の式Ｉのモノアタクト化合物はパルロマイシンを限られ
た量の実施例４〜１２′Ｃ使用したメルカプト含有化合
物Ｒ２５Ｉ＋又はＲ３５Ｈ（式中Ｒ２と Ｒ３は上に記
載したのと同し・）と反応させることにより製造される
。限られた量とは約１．５当量を意味する。反応条件は
米国特許出願番号６０９３９４号（１９８４年４月２４
日出願）に抗生物！２７３ａ２αと２７３ａ２βの製造
に対して記載されたのと同して以下の通りである。 メルカプト化合物を燐酸緩衝液に溶解した。ｐｌ＋を凡
そ９．０に調整しバルロマイシンＡ又はＢの次に撹はん
下で加えた（バルロ“マイシンに対するメルカプト化合
物の比率は約１．５：Ｉである）。反応を約３０分て止
めた。このとき生じ、る付加生成物を反応混合物から酢
酸エチル又は１−フタノールで適当なｐＨにおいて（普
通は約４．０）で抽出した。溶媒の除去の後に得られた
残留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物である
。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノール−ク
ロロホルム混合物を使用するシリカケル」二でのり１コ
マトクラフィ又はアセトニトリル−ｐｔ１５．５燐酸＠
行ｉ液ｉ毘合物を使用するＣ−１８又はＣ−８シリカケ
ル中での逆相クロマトグラフィによって得られる。シク
ロヘキサン−酢酸エチル−アセトン−水（１：Ｉ：ｌ：
Ｉ ）を使用する二重交流分配をモノアダク）５ａ〜＋
４ｂの精製に１史用することかてぎる。反応の生成物を
高速原子衝突マススペクトルメトリーによって同定でき
る。バルロマイシンＡ又はＢに１分子のメルカプト化合
物を付加することによりこのようにして得た化合物は抗
生物質２７３ａ２のものと類似の生物学的な性質を有す
る。即ちこれらはメチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
）、リンコサミニト（ｌ ｉｎｃｏｓａｍｉｎｉｄｅ）
及びマクロライド抗生物質に対し耐性のスタフィロコツ
力スオーレウス （ＳＬａ ｌ＋ １ｏｃｏｃｃｕｓａ
ｕｒｅｕｓ）を含むクラム陽性生物に対し活性かある。 支嵐叢↓ｌ バルロマイシンＡ２をメルカプト含有化合
物と反応させることにより造られたモノアダクト （ａ）パルロマイシンＡ２のモノアダクトＮ−アセチル
−Ｌ−システィン〈約１．５当量）を燐酸緩衝液中に溶
解する。ｐ）ｌを約９．０に調整しバウロマイシンＡ２
（約１．０当量）を次に攪はん下で加える（メルカプ
ト化合物のバウロマイシンに対する比）。反応を約３０
分て止める。この時点て生しる付加生成物を適当なｐＨ
（普通は約４．０）で１−ブタノール又は酢酸エチルで
反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後に得られた残
留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物である。 所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノール−クロ
ロホルム混合物を使用するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィ又はアセトニトリル−ｐ）１５．５燐酸緩衝液；
昆合物を１吏用するＣ−１８又はＣ−８での逆相クロマ
トグラフィによって得られ、る。シクロハキ４ノンー酢
酸エチルーアセトン−水（１：］：Ｉ：ｌ ）を使用す
る二重交流分配をモノアダクト２０ａ〜３４ａの精製に
使用することかできる。反応の生成物を高速原子衝突マ
ススペクトルメトリーによって同定できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜Ｉ２て記載さ
れたメルカプト含有化合物をＮ−アセチル−Ｌ−システ
ィンの代わりに使用してパルロマイジンＡ２の他のモノ
アダクトを製造することか出来る。 （Ｊ）バルロマイシンＥのモノアダクトＮ−アセチル−
し一システィン（約１．５当量〉を燐酸緩衝液中に溶解
する。ｐｌ＋を約９．０に調整しパウロマイシンＥを次
に投はん下で加える（メルカプト化合物のパウロマイシ
ンに対する比１．５：１）。 反応を約３０分て止める。この時点て生しる付加生成物
を適当なｐＨ（普通は約４．０）で１−ブタノール又は
酢酸エチルで反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後
に得られた残留物は対応するモノ及びビスアダクトの混
合物である。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタ
ノール−クロロホルム混合物を使用するシリカケル上で
のクロマトグラフィ又はアセトニトリル− を使用するＣ−１８又はＣ．８シリカゲル中での逆相ク
ロマトグラフィによって得られる。シクロＪ＼キサンー
酢酸エチルーアセトン−水（１：］：ｌ：Ｉ ）を使用
する二重交流分配をモノアダクト２０ａ〜３４ａの精製
に使用することができる。反応の生成物を高速原子衝突
マススペクトルメトリーによって同定できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜１２て記載さ
れた他のメルカプト含有化合物なＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティンの代わりに使用してパルロマイシンＥの他のモ
ノアダクトを製造することか出来る。 （Ｃ）パルロマイシンＤのモノアダクトＮ−アセチル−
Ｌ−システィン（約１．５当量）を燐酸緩衝液中に溶解
する。１＋ Ｉｔを約９．０に調整しバウａマイシンＤ
（約１．０当蚤）を次に撹はん下で加える（メルカプト
化合物のバウロマイシンに刻する比１．５：ｌ）。反応
を約３０分て止める。この時点て生じる付加生成物を適
当なｐＨ（普通は約４．０）で１−ブタノール又は酢酸
エチルで反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後に爵
られた残留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物
である。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノー
ル−クロロホルム混合物を使用するシリカケル上でのク
ロマトグラフィ又はアセトニトリル−ｐｌ＋ ５．５燐
酸緩衝液温合物を使用するＣ−１８又はＣ−８シリカゲ
ル中での逆相クロマトグラフィによって得られる。 シクロヘキサン−酢酸エチル−アセトン−水（ｌ：１：
ｌ：ｌ ）を使用する二重交流分配をモノアダクト２０
ａ〜３４ａの精製に使用することができる。反応の生成
物を高速原子衝突マススペクトルメトリーによって同定
できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜Ｊ２て記載さ
れたメルカプト含有化合物なＮ−アセチル−Ｌ−システ
ィンの代わりに使用してパルロマイシンＤの他のモノア
ダクトを製造出来る。 混イＬアＪニゲ１一 式ＩＢの混合アダクトはｐＨ８，７で水性媒体中で２モ
ルのチオールから得られるパルロマイシンのビスアダク
トを同一条件下で第二のチオールと反応させ、最初のチ
オ置換基なの一つを第二のもので置き換えて混合ヒスア
ダクトを生成することによって形成される。置き換えら
れた基はジチオカルバメートのものである（即ち最初の
イソチオシアネート基から）。そのような混合ビスアダ
クトは高い抗精菌活性を生体外（団ｖｉＬ＋・０）及び
生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）の両方で示し、これまで人
手できなかったものである。 田Δ ｌＱ−告 バルロマイシンＡのヒス（２−メルカプト−エタノール ラム上てのＨＰＬＣ条件下てＲＴ ↓約１６分）とＮ−
アセチル−しーシステインとの間の反応に於いて主要な
新規なピーク（ＲＴ ↓約１２分）は値が出発物質とビ
ス（Ｎ−アセチル−し−システィン）アダクト（抗生物
Ｍ２７３ａＩＣｔ ） （ Ｒ Ｔ ↓約１ｏ分）の中
間にあって、この中間値か出発物質の一つの〜Ｓ（：ｌ
ｌ， ＣＩ＋２ ０８をより極性の 一ＳＣ１１２−ＣＩＩＣＯＯり１ ＮＩＩＣＯＣｌ１３ 基で置き換えることと一致している。 同様にヒス（Ｎ−アセテルート−システィン）アダクト
（抗生物質２７３ａＩｕ）（ＲＴ ↓約１ｏ分）と２−
メルカプトエタノールの間の反応に於いて主要なピーク
（ＲＴ ↓約１２．５分）は出発物質とヒス（２ーメル
カプトエタノール）アダクト（ＲＴ ↓約１６分）の中
間の値であって、この中間値が出発物質中の一つの 一ＳＣｌ＋２−ＣＨＣＯＯＨ Ｎ）ＩｃＯｃＨ３ の基をより極性の低い一ＳＣＨ２ Ｃ１１．２ ０１１
基で置き換えることと一致している。 上記の二つの生成物は非常に類似したＲＴ↓値を有して
いても全く区別ができるものであるという証拠は、−緒
に注入することによってＩＩＰＬｃによって解像度が余
りよくない二つのピークの分離によるものである。陰イ
オンＦＡＲ−ＭＳによって各化合物はそのモノナトリウ
ム塩として分子イオン（Ｍ・）をｍ／ｚ ］０４９ ａ
．ｍ．ｕ．に示し、これは（ハルロマイシンＡ＋２ーメ
ルカプト−エタノール十Ｎーアセチル−し一システィン
モノナトリウム塩Ｃ４１Ｈ（、（、ＮＢ ０２１Ｓ３
Ｎ ａ）に対する計算された値である。更に各々はより
質量の小さいイオンをｍ／ｚ ７７ （ＨＯＣｌ１２
ＣＨ２Ｓ・）及び】６２ （ＨＯＯＣＣＩＣＨ２ Ｓ−、） ＮｔｌＣＯＣＬ３ ａ．ｍ．ｕ．に示した。これは各々が２−メルカプトエ
タノールとＮ−メチル゛−Ｌ−システインフラクメント
を含んでいるという追加的な証拠である。しかしいずれ
かの置換基環境ををとのフラクメントイオンも示さなか
った。各々のＵｖスペクトルは、ビス及びモノ（即ちパ
ウリツクアシッドエステルの共役二重結合に関連してい
るジチオカルバメート類）アダクト両方のバウロマイシ
ンアダクトに特徴的な入ｍ ａ ｘ ２５０．２７４及
び３２８ ＋）ｍを示した。同様に ＩＲ及びＮＭＲ（
両方ともＩＨ及び１３Ｃ）は−Ｎ＝Ｃ＝５及び共役エス
テル二重結合の非存在の証拠としてのみ解釈でき、二つ
のチオ＠換基の相対位置を示すものを与えなかった。 同しＩＩ Ｐ Ｌ Ｃ条件下で抗生物質２７３ａ２αは
ＲＴ値を１１．６分に有した。２−メルカプ）・エタノ
ールと反応させると２７３ａ２αに対応するピークか急
速に消失し、主要な新しいピーク、ＲＴ約１２分かＲ′
「約１６分のマイナーピークど共に生した。２．５時間
後１６分のピークか主要な生成物となって、１２分ピー
クははっきりと消失した。１６分のピークは二つの物質
の共注入に際しビス （２−メルカプトエタノール）ア
ダクトのものと一致していた。このヒス （２−メルカ
プトエタノール）生成物の２７３ａ２αからの発生はア
ダクトのシチオカルハメーＩ・基のチオ成分か第二のチ
オレート陰イオンで容易に置き換えられそれによってヒ
スアダクトの関与する反応か構造代表■に説明されるよ
うに起こることを実証している。 検定の早い時期にみられる及びその時点で出発物質２７
３ａ２αが消失する約ＲＴＩ２分の二重のピークはＲＴ
１２．１２及び１２．３５分の成分の混合物である。 前者はビス（２−メルカプトエタノール）アダクト及び
Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンの反応に由来する混合ビ
スアダクトとは区別されず、２７３ａ２αのエステルの
共役二重結合に対する２−メルカプトエタノールの付加
に由来するものでなくてはならない。ＲＴ １２．３５
分の第二の中間体は２７３ａ７α（１１，６分〉の共役
二重結合を保持しつつ、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン
陰イオンの２−メルカプトエタノールによる置き換えの
ものでなければならない。 ２７３ａ２α及び２−メルカプトエタノールとの間の反
応の過程は構造代表■中に説明されている。 支血王土１ バウロマイシンの２−メルカプトエタノー
ルとの反応 ２−メルカプトエタノール（４１９２ｍ３．０．８９
ｍｌ、１０当量）を水性燐酸緩衝液（０，０５モル、ｐ
Ｈ７，８５゜１００ ｍｌ ）中に溶解し、そして溶液
のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（Ｎ）の添加によって
８．７に調整した。パウロマイシンＡ （１，０ｇ、
１当量、固体）を激しく撹はんした溶液に加え１０分以
内に完全に溶解した。分析Ｉｔ Ｐ Ｌ Ｃは一生成物
の存在のみを示し、パウロマイシンＡの完全な消失を示
した。 撹はんした反応溶液をｐ）１５．５の塩化水素水溶液（
Ｎ）で酸性にし、生成物の沈殿を生じこれをろ過で集め
て水で洗った。ＨＰＬＣ分析は生成物には過剰の２−メ
ルカプトエタノールが存在しないことを示した。酢酸エ
チル中のこの固体の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し真空
で溶媒を除去した。残留物をアセトン中に溶解しこの溶
液を撹はん下でエーテル及びスケリソルフＢて希釈し、
無色の無定形の沈殿を得て、これを真空で室温で乾燥し
た。 ヒスアダクトは高速原子衝突マススペクトルて同定され
る（第二表参照）。 実施例１８に記載されたのと同様の方法を用いるがバウ
ロマイシンＡをパウロマイシンＡ２、Ｂ。 Ｄ及びＥに置ぎ換えて対応するビスアダクトが得られた
。 支胤■ユニ バウロマイシンのビス（２−メルカプトエ
タノール）アダクトのＮ−アセチル−し−システィンと
の反応＝混合（２−メルカプトエタノール）−Ｎ−アセ
チル−し−システインアダクトバウロマイシンＡのビス
（２−メルカプトエタノール）アダクト（９００ｍｇ、
１当量、固体）を水酸化ナトリウム水溶液（Ｎ）を添
加してｐＨ８，７に調整シテイタ水性ｐＨ７，８５燐酸
緩衝液（０，０５Ｍ 、 Ｉ’００ｎ１１）中のＮ−ア
セチル−し−システィン（１，５６ｇ、 １０当量）の
激しく攪はんした溶液に加え、全ての固体は１５分以内
に溶解した。１．５時間後の反応溶液の１部分の分析）
ＩＰＬｃ試験は出発物質（少ｆｉ、ＲＴ約１６分）及び
生成物（主要ｆｆ１ＲＴ約１２分）を示し、２４時間後
にはほんの僅かの出発物質が残るたけて少量帯域のＲＴ
↓約ｌＯ分が存在した。 反応溶液を塩酸水溶滴（２Ｎ）てρ）１３．０に酸性に
すると、無色のけは状の沈殿か生成される。酢酸エチル
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し・真空中で溶媒を除
去して、無定形の固体を得て、これをアセトニトリル（
５ｍｌ）に溶解し、バーディシル（ρａｒＬｉｓｉｌ）
４００ＤＳ−３Ｃ−１８逆相方ラム中に注入し、水性燐
酸緩衝）ｆν（ｐ Ｉｆ ５ 、５ ）どアセトニトリ
ルの混合物で、１５％のアセｊ・ニトリル〜４０％のア
セトニトリル モニターし・た。ピークに対応するフラクションを集め
、プールを生しこれを分析１（ＰＬＣによって検定した
。これらのフラクションを別個に塩酸水溶液（Ｎ）でｐ
Ｈ ３に酸性にし酢酸１チルて抽出し・、硫酸すトリウ
ムて乾燥し、そし′Ｃ曳空て溶媒を除き、無色無定形の
残さを得た。 フラクションＡ．ＲＴ約１０分かエーテルを添加すると
アセトン溶液から無色の無定形の固体として分離し、Ｈ
ＰＬＣ． ＵＶスペクトル及びＦ Ａ ｌ’ｔ − Ｍ
Ｓに、１：って抗生物質２７３ａ １と同定された。 更にフラクションＢ，ＲＴ ↓約１２分か酢酸エチル中
に溶解され同し溶媒中のすトリウム２−エチルＪ＼キ）
ツノエートのｉ容ｉ夜を１梵はんしなからカロえ、？捏
合２ーメルカプトエタノール− デインアダクトのモノナＩ・リウム塩の沈殿を生し、Ｆ
ＡＢ−ＭＳで同定したく表２参照）。 実施例１９に記載されたと同様の方法を用いるがバウロ
マイシンＡのヒスアダクトをパウロマイシンＡ２、Ｂ．
Ｄ及びＥの対応ヒスアダクトに置き換えて対応する混合
アダクトか得られた。 支止■２則 抗生物質２７３ａ１αの２−メルカプトエ
タノールとの反応＝ボ合ＮーアセチルーＬーシスティン
−（メルカプトエタノール）アダクト実施例１９と全く
類似の方法て抗生物質２７３ａ １αのジナトリウム塩
（１．０ ｇ， １当星、固体）を水酸化すトリウム（
Ｎ）の添加によって１１ １１ ８ 、 ７に調整して
おいた水性燐酸緩衝液（０．０５ Ｍ， ｐＨ ７．８
５。 １００ ｍｌ）中の２−メルカプトエタノール（ ６
７ ５ ｍ ｇ。 ０、６Ｉ Ｉｎ５ １０当量）の溶液に加えた。反応を
分析１−ＩＰＬＣて追跡した。２時間迄に非常に少量の
２７３ａ１αか残るたけどなり、主要な生成物はＲＴ約
１３分を示した。ｐＨ ３に酸性にした後、酢酸エチル
で抽出し、溶媒を真空で除去し、残留物を最少容量のア
セトニトリル中に溶解し、実施例１５のようにクロマト
グラフィにかけた。主要な溶離物は前のようにして溶離
され、モノナトリウム塩に変換されＦＡＢ−ＭＳで同定
した（第２表参照）。 ’ＩＪＭＪＩＪ ２ １ パウロマイシンＡのヒス（２
−メルカプトエタノール）アダクトのチオリんこ酸との
反応＝？Ｒ合（メルカプトエタノール）−チオリんこ酸
アダクト 実施例１９及び２０て使用したものと類似の方法てパウ
ロマイシンＡ （１３．０ ｇ， １当量、固体）のヒ
ス（２−メルカプトエタノール）アダクト＄，；１」ｌ
１８、７に水酸化ナトリウム（Ｎ）添加で調整しておい
た水性燐ｉＫｉ緩市ｊｌＸ（０．０５ モル、 ｐＨ
７．８５ １５０ Ｉｕｌ）中のチオリンフ酸（１９．
１ ｇ， ２０当里）のン；７ ＬＪ ＜攪はんした溶
液に加えた。２４時間後、分析ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃは主要
なピークをＲＴ↓約１２分に示した。反応溶ｆαの１〕
１１を濃塩酸の添加によって５．５に調整し、生じる溶
ｉｉを水性燐酸Ｆｉ衝液（０．０５Ｍ， １＋ｌｌ ５
．５）中ｃｌ）１５Ｇのアセトニｊ・リルて平１釘化し
ておいた連続した二つのカー１−リッジ（Ｃ−１８ ：
つＡ−ターノ、’ Ｐ ｒ ｃ ｐ５００：クロマトグ
ラムを使用）にポンプで送って）容離物を２ ５ ４
ｎ ｍてモニターし・た。カラムを］５公開溶離の後、
勾配溶離を導入し、これによって３０分の添加の後アセ
トニトリル％を４０に増加させ、次にこの組成を臨界的
に保った。 適当なフラクションを分析ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃによって測
定しプールしてｐＨ ３に塩酸水溶液で酸性にし、酢酸
エチルで抽出して抽出物を乾燥した （Ｎａ２ ＳＯ４
）。 この溶液を真空中で小容量に濃縮し、ナトリウム２−エ
チルヘキサノニー１・の溶液との反応によってシナＩ・
リウム塩に変換しこれをろ過によって除いて、酢酸エチ
ルースケリソルブＢて洗って室温で真空中で乾燥した。 この生成物をＦＡ（ｉ−’ＭＳによって同定したく表２
参照）。 実施例２１に記載されたと同様の方法を用いるかパウロ
マイシンＡのヒス（２−メルカプトエタノール）アダク
トをバウロマイシンＡ２、Ｂ．Ｄ及びＥのヒス（２−メ
ルカプトエタノール）アダクトに置き換えて対応する混
合（２−メルカプトエタノール）チオリんこ酸アダクト
が得られた。 実」Ｌ例シし２］− バウロマイシンＡのヒスチオリん
こ酸アダクトの２−メルカプトエタノールとの反応＝混
合チオリんこ酸（２−メルカブトエタノールアダクト）
バウロマイシンＡのヒスチオリンゴ酸アダク） （５
，０ｇ、固体、１当量）を水酸化すトリウム水溶液（Ｎ
ンの添加によってｐｌ＋ ８．７に調整していた水性燐
＃緩衝液（１００ｎｉｌ、 ｐＨ７，８５）中の２−メ
ルカプトエタノール えた。反応の過程を分析ＨＰＬＣで追跡し生成物を次の
実施例２２の式に従って垂訓しジナトリウム塩に変換し
た。 実施例１８〜２２に於いて調製された化合物は高速原子
衝突マススベクトルスコヒーで同定したく表２参照）。 表２ ３（ｉ６５ −−− ０．５ ０．５ ０．１２５ ０
．５（ｉ（ｉ８６０．３１０．５０．５＜Ｏ．ＯＧｏ．
５１３Ｌｉり０ ０．３＋ −−− −−−幻圭γ上す カムよ±７ １］Ｃ．４］１．２５０，２５０．２５＜０．０ＧＯ．
１２５肛りユ力 尼７ｔＩｊｌ’Ｄ Ｕ．Ｃ． Ｕ！１４ −−− ０．５ ０．５ −−−
２．０１４、：＋ ８．（］ １５．３ ４４Ｍｌ″
に影 るバウロマ シンＡ 微生物御名 匹＃ 〔坦五〃（２〔卯五〃ＡｐＨ ６
ｐＨ ６ エノテロハ゛ククークロｒ７１ｘ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ９３８１＞６４＞（ｉ４１ノテロハ クターク０
１力Ｉ ｃｌｏａｃａｅ） ９３Ｂ２ ＞６４ 、＞６
４クトフ゛ノエラ４〜Ｊトカ （にｌｅｂｓＩｅｌｌａ
９３８３ ＞Ｌｉ４ ＞６４りし）゛ノエラオキＪ１
力 ｏｘｙｔｏｃａ） ９３８４ ＞［ｉｌｌ ＞６４
１−ＬｌハＹ］リ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ９３７
９ ＞６４ ＞６４■セリ４？コリｃｏｌｉ）９３８０
＞６４＞６４エセ１ハフ コリ ３１１ ＞（ｉ４ ＞
６４ス９フィロコツカス４−しウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓＧ６７５０，１２０．１２スタフイロコソ
力ストトウスａｕｒｅｕｓ）３Ｇ６５０，１２０．１２
スタフィロコノｈス４−しウス ６Ｇ８５ ０，１２
０．１２ストトアトコノノノスフ７１カリス（Ｓｔｒｅ
ｐＬｏｃｏｃｃｕｓＧ９４０．２５０．２５ｆａｅｃａ
ｌ ｉｓ） りしフ゛ノｘラニ〕ーモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ５
８＞６４＞６４凹ｅｕｕｎｏｎｉａｅ） カート”Ｈ２７１１１４ ノリ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ９１９１ ＞０４ ＞６４ノコ−１’％ナスｉ’
ＩＩ＋４ーノサ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ６４３２
＞６４ ＞６４ ’ｔう１１７１１セスｔブス （Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ ６８８８ ＞（ｉ４ ＞６４ｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ） ＪＩ［ｌＪ１″クターフドウ’ｒｊ−イ （Ｃｉｔｒｏ
ｂａｃｔｃｒ ３５０７ ＞６４ ＞６４ｆｒｅｕｎｄ
日） プロテウスアノ１ノＪ゛リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ３０２６
４３２＋６ｖｕ１３ａｒｉｓ） ペプトン 】Ｏｇ／立 酵母抽出物 ５ｇ／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５ｇ／立 蒸留水 １ 立 １１１Ｃは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜
培養物で、最終菌数が凡そ＋０５菌数／ ｍ ｌとなる
ように希釈。寒天プレートを２８℃〜３７°Ｃて２４時
間培養。 生育を許さない最少抗生物質濃度＝ＭＩＣ又は最少阻止
濃度。 ｐＨ６１＋ｌｌ Ｇ １ノテ０ハークターク０１力Ｉ ９３Ｂ＋ ＞６４ ＞
０４Ｉンテ【】ハ゛クタークロｒｈＸ９３８２＞Ｇ４＞
６４りしフ゛ノ１う４Ｎノ１力 ９３８３ ＞０４ ＞
６１１クトフ゛ノエラハノトｈ！Ｊ３８４＞６４＞０４
■セリ４？］リ ９３７９ ＞０４ ＞０４工ｔす４？
］す９３８０＞６４＞０４ Ｉｔ’＋４？ コリ ３１１ ＞６４ ＞６４スタフイ
０コシカストＬウスＧ［１７５１Ｏ，１２スタフイ旧ツ
カスト［つｌ ３６［＋５ ０．５ ０．１２スタフイ
ロコツカスイードウス Ｇ６８５ ０．５ ０．１２ス
トトγトコソ力スノ７１力リス ６９４ １ ０．２５
クトノ゛ノエラニコーをニア ５８ ＞６４ ＞Ｇｌハ
ービモナスｉ’１１１４”）９ ９１９１ ＞６４ ＞
６４ノコート”ｔノス？■ルキーノサ ６４３２ ＞６
４ ＞６４セラチ？マルｔｌＪ２ ６８８８ ＞６４
＞０４ノドロバ゛クターフ［つＪＦ−イ ３５０７ ＞
（＋４ ＞０４７”ｌｌｒつ７７−１１Ｆ’すＺ ３０
２０４ ＞６４ ＩＯ／１：”ｕｃ”はシアツブジョン
カンパニーの登録商標。上記彷試験の条件は以下の通り
。杭軸菌検定はＰＶＧ寒天ｐＨ６を使用する標準のミク
ロフレー１・家人検定。ＰＶＧ寒天は次の成分からなっ
ている。 ペプトン １０ｇ／立 酵母抽出物 ５８／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５ｇ／立 ｆ留水 ｌ 立 ト１１Ｃは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜
培養物で、最終菌数が凡そ１０５菌数／ｍｌとなるよう
に希釈。寒天プレートを２８℃〜３７℃で２４時間培養
。 生育を許さない最少抗生物質濃度＝ＭＩＣ又は最少阻止
濃度。 最少阻止濃度（μｇ／ｍｌ） 微生物名 則＃ 「包五〃Ｅ 「預五〃ＡｐＨ６ｐＨＧ エンテロハ゛クターク０７ノｌｌ９３８１＞６４＞６４
■シテロハパクタークロｒカ１０３８２＞（＋４＞６４
りしγシェラオＡノドｈ９３８３＞６４＞６４クトフ゛
ノエラれＪトカ ９３８１１ ＞６４ ＞０４エセリキ
？］す９３７９＞６４＞６４ ■セリキ１コリ９３８０＞０４＞６４ ■セーハ１ コリ ３１１ ＞６４ ＞０４スタノイ旧
ノカスオーしウス１３０７５１０．１２スクフイロコン
ｈスオーしウス３（ｉ６５１０．＋２スタフイ０コツカ
スオートウス６６８５１０．１２２）Ｌγトコツカスフ
７１ｂリス６９４１０．２５クトフ ノＩう：コート二
？ ５８ ＞６４ ＞ｉｉ４カート モナス７１１１４
−ノサ ９１９ｊ ＞（＋４ ＞６４シュート″Ｅ１ス
？エルキーノシ６４３２＞６４＞６４トラチアマルセス
センス６８８８＞６４Ｇ４Ｊトロハークターフ［ウノテ
゛イ ３５０７ ＞６４ ＞６４）０ロチウスγルカー
リス ３０２６４ 〉６４ ｌ（ｉ注ゾＵＣ”はシアツ
ブジョンカンパニーの登録商標である。上記の試験の条
件は以下の通りである。杭軸菌検定はＩ’ＹＧ寒天ｐ１
１６を使用する標準のミクロフレート寒天検定であった
。Ｐ’／Ｇ寒天は次の成分からなっている。 ペプトン １０８／立 酵母抽出物 ５ｇ／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５８／立 蒸留水 ｌ 立 ＭＩＣは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜培
養物で、最終菌数が凡そ＋０５菌数／ｍｌとなるように
希釈した。寒天プレートを２８°Ｃ〜３７℃で２４時間
培養した。生育を許さない最少抗生物質濃度、、ＭＩＣ
又は最少阻止濃度。 ケＪ、 に、パげロマ １゛ゝ − 最少阻止濃度（ｌ１ｇ／ｍ１） ２ｚ３旦１ １１”）ａｔ＜ｙン 微生物名 四＃ 酊 皿１ 匪」 バークチロイテースフラノ゛リス Ｇ６１３ ５ １０
２．、’＋ハ クチロイチースフ九パリス ６４２８
５ ＋０ ２．５ハ゛クテロイテーステーイスタソニ
λ ６５１８ ０．３１ ２．５ ≦０．１６ハ゛クテ
ロイテ゛スセタイ４タオミク０ノ ６５１２ ２０ ４
０ １０．０ハ゛クテロイテースメフニノケー二ｈス６
５２３１．２５５０．３１フソハ”クテリウムヌク［７
′タム ６３２４ ２．５ ２．５ ０．＋’；２最少
阻止濃度（μｇ／１ｉｌ） ２７３Ｊ バニラ旦ヱイ！ノ ノソハクテリウムヌクロノオラム６５６８５４０５．０
■ウハ クテリウムレシタム ６３２７ ≦０．１６
１．２５ ≦０．１６ウーエイロネラ７１１力しストシ
ス ６３２３ ８０ １６０ ４０．０へ０ブトストし
アトコソカスハーリ？ヒ゛リス ６３２０ ≦０．１６
０．０２ ０．１６９０ストリテ″１ムテーイフイノ
ル ６８５７ ０．３１ １．２５ ０．３１クロスト
リテ゛７ムヘ＋ルフリノケース６５０００．３１５０．
３１クロストリテ゛１ムスネ００ケブス６３０８≦０．
１Ｇ２．５０．：（Ｉγロノ０リイニハ゛クテリウム１
りン ６５Ｇ４ ０，３１ ２．５ ≦０．１６上の試
験の手順は以下の通りである。 上の試験の手順は以下の通り。 一連の薬の２倍希釈物を１．０ ｍｌ容量をスキヤニト
ラ−ブロス（Ｓｃｈａｅｄｌｅｒ Ｂｒｏｔｈ）中に調
製し、９．０１１１１の溶融（４７℃）上記ウイルケン
ズーチャルグレン（ＩＩｌｉ ｌｋｅｎｓ−Ｃｈａｌｇ
ｒｅｎ）寒天培地を抗生物質を補充したブロスに加えた
。抗生物質と混合の後寒天を１００ ｍｌ ｘ ２０
ｍｌべ１・り回に注いた。皿を培養前にヘンチ上で一夜
放置した。 培養基ををウィルケンズーチャククレン１ｉｌｋｅｎｓ
−Ｃｈａ１３ｒｅｎ）寒天上で筋をつけ（平面塗抹培養
法）４８時間３７°ＣてＢＢＬアナエロヘジャー （Ａ
ｎａｅｒｏｂｅＪａｒ）て生育させた。プレートからの
生育を収穫してｉ体懸濁？ｒｙ、をシ＋ Ｉ ｌ’う（
Ｓｃｈａｅｄｌｅｒ）フロス中て造り０．５マツクフア
ルラントスタンダート’（ＭｃＦａｒｌａｎｄ ５ｔａ
ｎｄａｒｄ） （＋０８菌体／ｍ１）に等しくした。 懸濁液をストリールズレブリケータ−（Ｓｔｒｅｅｒｓ
＋・ｅｐｌｉｃａｔｏｒ）のウェル中にピペットで入
れた。凡そ１〜２μｍを寒天プレートの表面に分配した
。数分接種物を乾燥させた後、プレートをＢＢＬアナエ
ロヘシャ（８５Ｘ Ｎ、 ＩＯＸ Ｎ、 ５％ ＣＯ２
雰囲気）中に入れ、３７℃で７２時間培養した。 最少阻止濃度（旧Ｃ）は生育を阻止する薬層少量の読み
である。生育の非常にかすかなフィルム又は３より小さ
いコロニーは陰性と考えた。 次の成分を配合し１０００ ＋ｎｌの蒸留水に溶解する
。 １〕）１は７．０〜７．２であるへぎである。 トすブティカーセ １０ｇ ケリセー１−（Ｇｅｌｙｓａｔｅ） １０ｇ酵母抽出物
５３ クルコース １ｇ ＮａＣｌ ５ｇ Ｌ−アルギニン−遊離塩基 １ｇ ピルビン故ナトリウム塩 １８ 寒天 １５ｇ ヘメ（ｌ（ｅｍｅ）及びビタミン Ｋ＋苗液を加え ５
ノ１ｇ／ｎ＋１ヘミン（ｌｌｅｍｉｎ）と０．５３／ｍ
ｌビタミンに１の最終濃度を生成する。 １２１℃で１５分間好気的にオートクレーブする。 ヘメストックＱ、５ｇ−０，５ｇヘミン＋ｌｏｍ ｌ
ｌ Ｎ Ｎａ（ｉｌｌ ＋９９０ ｍｌ ）１２ 。 １２１℃１２分間オートクレーブ。 培地立当たり１０ ｍｌのへメスドックを加える。 ビタミンにストック−０，０５ｍｌ ビタミン Ｋ１＋
２０ ｍｌ ９５．Ｘエタノール。 ろ過殺菌。 培地立当たり０．２ｍｌのビタミンＫを加える。 このように本発明の杭軸画情性化合物はバウロマイシン
Ａ及びＢと同し杭軸菌目的に使用できる。 例えは本発明の化合物は単独で又は他の抗生物質剤と組
み合わせて多くの環境に於いて上記の感受性の細菌の生
育を阻止するか又はその数を減らずのに使用できる。例
えばこれらはスタフイロコツ力スオーレウスで汚染され
た種々の歯科及び医学的装置の容器を消毒に使用できる
。更にこれらは衛生目的として、例えば手を洗い、装置
、床、備えつ（Ｊ家具、汚染された部屋又は実験室を浄
化する為に洗浄液に使用できる。これらは又工業的な防
腐剤としても、例えば、洗濯をした衣服の静菌洗浄液、
紙や布を含浸さぜるため有用である。またプレート検定
又は他の微生物学的媒体中の感受性の生物の生育を抑え
るのに有用である。これらは動物、例えはは乳類、鳥類
、魚類、は土類の生育を促進する飼料添加物として１史
用できる。 本発明の化合物は適当な組成物中の抗４■菌剤として有
用である。これらの組成物は好ましくは人及び動物に単
位投与形で、例えは適当な足の活性化合物を遊離塩基又
はその製薬学的に受ζプ入れられる塩の形で含有してい
る錠剤、カブ七ル、丸薬、粉末、か粒、滅菌非径口溶：
α又は訂濁液及び径口溶液又は懸濁液、及び油−水１マ
ルションで投与される。 三塩基及Ｖ ＋−り酸塩は、長期的な安定性のために特
に望ましい化合物である。 径口投与の為には、固体又は流体単位投与形を調製でき
る。錠剤なとの固体組成物を調製するためには主要な活
性成分を慣用の成分、例えは潮石、ステアリン酸マグネ
シウム、シカルシウムホスフェート、マグネシウムアル
ミニウムシリケート、カルシウムサルフェート、澱粉、
ラクト−ス、アラビアゴム、メチルセルロース、及び製
薬学的な希釈剤又は担体として機能的に類似した物質と
混合する。錠剤は包まれた薬物が長期的な又は遅れた活
性、又は予め決めた連続的な活性の利点を得ることを可
能にするような投与形を与えるために積層又はその他の
方法でコンパウンドできる。例えば錠剤は内側の投与物
及び外側の投与成分からなり、後者は前者を包囲する形
式のものである。 二つの成分は脹溶皮層によって分離出来、これは胃の中
ての崩壊に抵抗する役目をし、内部成分か十二指腸にそ
のままて通過てきるようにするか、又は放出が遅れるよ
うにする。種々の物質をそのような脹溶皮層又は被覆の
為に使用できる。そのような物質は幾つもの重合体酸又
は重合体酸の混合物を含み、そのような物質はシェラツ
ク、七チルアルコール、セルロースアセテートフタレー
ト、スチレンマレイン酸共重合体などである。別の方法
として二つ又はそれ以上の非相溶性の活性成分を含む錠
剤を調製するために二つの成分系を利用できる。ウェハ
ーは錠剤と同様に調製できるかたた単に形と、床掘又は
他のｌ味剤及び香味剤を含む点か違うたけである。その
最も簡単な具体例ではカプセル例えは錠剤か処方の化合
物を不活性な製薬学的希釈剤と？重合し、そし・て混合
物を適当な司法の硬質カプセル中に満たずことによって
調製できる。別の具体例ではカプセルは硬質セラチンカ
プセルを活性化合物を含有している重合系の酸を被覆し
・たヒートて満たずことによ−）で造られる。 軟質セラチンカプセルは活性化合物と受け入れられる植
物油、軽質液体ペトロラタム、又は曲の不活性油のスラ
リーの機械カブ−しル化によって造られる。 径口投与の為の単位投与形、例えはシロップ、エルキシ
ル、息濁ｉ夜を調製できる。活性成分の水溶性系は砂糖
、芳香香味剤及び防腐剤とともに水性賦形葉中に溶解し
シロップを形成てぎる。１ルキシルはヒドロアルコール
（エタノール）賦形薬を適当なｌ味剤例えは床掘と芳香
香味削具ここ使用して調製される。懸濁液はシロップ賦
形薬を有する不溶形のものとして、Ｆ、％ 、１剤の例
えはアラヒアゴム、トラ力カント、メチルセルロースな
との助けをかりて調製される。 局所的な軟膏は活性化合物を適当な軟膏基剤、例えばペ
トロラタム、ラノリン、ポリ上チレンクリコール類、そ
れらの混合物なとに分散させることによって造られる。 軟膏基剤中に分散させる前に浮遊化剤として軽質液体ペ
トロラタムを使用してコロイ）・ミルによって微粉砕す
るのか有利である。局所クリーム及びローションは油層
か水中に乳化されるに先たって油層中に化合物を分散さ
せることによって調製される。 非径口投与の為には）α体単位投与形は活性化合物及び
滅菌賦形薬を使用して調製され、水か好ましい。使用す
る形式及び濃度に依存して活性化合物は賦形葉中にＵ、
濁されるか又は溶解することかできる。溶液を調製する
にあたって、活性化合物の水溶性の形式は注射用水に溶
解され、適当な薬瓶又はアンプルに満たず前にろ過滅菌
され、そして密封される。局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝
剤なとの助剤を賦形葉中に溶解するのが有利である。 安定性を強めるために組成物は薬ｉｆＭ中に満たした後
に凍結することか出来、水は真空下で除去される。乾燥
した凍結乾燥粉末を次に薬Ｊｍ中に密封し又使用前に粉
末を戻す為の注射用水を薬＋ｔｔｔに添える。非径口慧
濁液は実質的に同し方法で造られるが旧し活性化合物は
溶解するがゎりにｒ濁され滅菌はろ過によっては行なわ
れない。活性化合物は滅菌賦形薬に！び濁する前に］−
チレンオキ１ノイｊ・に暴露さけることにまりで滅菌で
きる。表ｒＩＩｉ活目二剤又は湿潤剤を活性化合物の均
一な分配を容易にするために組成物中に含ませるのか有
利である。 不明キ１０古て使用する化１ｈ投与形という用語は人及
び動物の単一の投４に適した物理的に別の単位をさし、
各単位は要求される製薬希釈剤又は担体又は賦形薬と絹
み合わせて所望の治療効果を生しるように計算された予
め決めた量の活性化合物を含んでいる。本発明の新規な
’ｌ−ｆｆｆ投与形の為の明細は（ａ）活性物質の独特
の性質及び達成される特定の治療効果、（ｂ）本明細書
に詳４１ に記載されるように人及び動物中に於いての
治療目的の為のそのような活性物質の配合技術に於ける
固有の制限、に支配され直接依存しており、これらは本
発明の特徴である。例えは本発明に従う適当な単位投与
形の例は錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、座薬、粉末
、バケット、か粒、ウェハー、カシェ−１茶さじ一杯、
太さし一杯、滴下物、アンプル、小）［Ｕ、これらの任
意のものの分離した複数のもの、及びここに記載した他
の形式である。 ここに記載した症状？治療の為の組成物の主要な活性成
分として活性化合物を投与することの外に、上記の化合
物は他の種類の化合物と一緒に性質の有利な組合せを得
るために含めることか出来る。そのような刊合せは抗生
物質、例えはス・′＼クチノマイシン類、クロラムフェ
ニコール、ノボヒオシン、シヒトロノホヒオシン、テト
う１１イタリン類、例えはテトラサイクリン、オキシテ
トラ→ノイクリン、及びクロルテトラサイクリン）、ペ
ニシリン、エリスロマイシン、カナマイシン、ス）・レ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バシトラ
シン、二スタチン、フィリピン、ツマキリン及びエンド
マイシンとの活性化合物を含み、３■成物の杭軸菌スペ
クトラムを広げ、特定の細菌に刻する相乗効果を得る。 又抗炎症活性を有するステロイド、例えばハイトロコー
チソン、プレドニソロン、６−αメチルプレドニソロン
、（〕−αフルオロブロトニソロンなと、鎮痛剤例えは
アスピリン、ナトリウムカブリレート（アセチルサリチ
ル酸）−アンハイドライド フェニル及びサリチルアミド、抗ヒスターミン剤、例え
はクロロフェニルアミンマしニー１・、ジフェニルヒド
ラミン、プロメタシン、ビラナアンノなと、サルファ剤
、例えはサルファタイアシン、→ノルファメタシン、サ
ルファメラシン、→ナルファアセトアミト、サルファジ
メチルオキサソール、（ノルファメチソールなと、抗か
ひ剤、例えはウンデシレン酸、ナトリウムプロピオネー
ト アニリド、ナトリウムカブリレート、及びヘキセチシン
、及びビタミン類とのものもよい。 治療の為の活性化合物の投与量は投与経路、患者の年齢
、重量、及び症状及び治療されるへさ１．＋１定の病気
くこ依存する。投与スリ゛ジュール約１５〜５００ ｎ
１ｇを１〜４回（６時間＠）は組成物か有効である殆と
の症・状の治療に効果的な範囲を包含する。 子供に対しては投与は６時間毎に投与されるへき１５〜
３０ｍｇ／ｋｇ／日をもとにして計算される。本発明の
化合物で治療する適当な患者及び人や動物の為の投与量
の選択は通常の熟達した医者又は獣医によって容易にな
される。 活性化合物は、都合がよいそして効果的な投与のために
単位投与ルウの適当な製薬担体と共に配合できる。本発
明の好ましい具体例では化１η投与形は化合物を １５
． ３０， ５０， １２５， ２５０及び５００ ｍ
８の量で全身投与の為に含有し、局所又は局部的な治療
の為ニ０．２５＋ ０．５，ｌ！ ２１及び！ｄ：．ｔ
テ、そして非径口投与の為には５〜６５％（重量／容量
）で含有する。活性化合物及び−又はそれ以上の活性成
分を含有する組成物の投与量は通常のそのような成分の
投与量を参照して決定されるへきである。 ＋３ Ｌｔ ＣＨ３ 」」シめ−１Ｊ婁１１ 旦 バウロマイシンＡ １１３ Ｃ１１３−Ｃ１１２−ＣＩｌ−ＣＯＯＣＩｌ−ＣＨ３ パウロマイシンＢ Ｃ［１３ パウロマイシンＡ２ パウロマイシンＤ Ｃ１ｌ：３ ＣＯ０Ｃ）ｌ− パウロマイシンＥ １ １１３Ｃ− Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 抗生物質２７３ａ ｌα及び２７３ａ １βの構造は夫
々３および４て表わされる。 ３ ２７３ａｌ α Ｒ： Ｃ’ Ｈ３ ２７３ａ １ β Ｒ−Ｃｌ１３ 「 Ｒ１−０ １ ＣＩＩ ３ ＣＩｌ−ＣＩＩ −ＣＯ−１ Ｓ Ｎｌ１ １ ｆ、’：ｌｌ２ｃ＝ｓ １ Ｃ１１３Ｃ０−Ｎ１１−ＣＩｌ Ｓ １ （’、００１１ （１１２ Ｃ１１ＮＩＩ−１’、ｃｌｔ：１１３ ０Ｏ１１ 逍」Ｌ式１Ｌ１−一側」Ｌ影しζ見−」ユゴ連５、Ｒ２
＝ −ＣＩ４２ Ｃ０ＯＨ（メルカプト酢酸）、６、
Ｒ、＝ ｃｏ３ ＣＨＣＯＯＩ（（メルカフ゛トフ゛ロ
ビオン酸）、 □ １１２ ０ＯＩＩ ８、Ｒ２＝ −ＣＨ２ＣＩＩＣＯＯＩ（ＮＨｚ （シス
ティン） ９、Ｒ２＝ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＮＨｚ （ホモシスティン） （クルタチオン） ＋１． Ｒ２： Ｃ１（２０１１ Ｏ■ １２、 Ｒ２＝ ＣＨ２− ＨＯＨ １１２０Ｈ １ Ｃ）ＩＯＨＣ）ｆｏｉ１ １ Ｃ１１０８Ｃ１−１０Ｈ Ｉ３ ＣＨ２０ＩＩ ＣＩＩ Ｏ）Ｉ Ｉ ＣＩｌ２０ｉ１ ＋５． Ｒ２＝−ＣＨ２Ｃ）１２０８ 構造代表■ 構造代表ＩＶ ＣＨ３ＣＨ−Ｃ）ＩＣＯＯ−１１０ｃＨ２Ｃｌ１２ＳＨ
ＮＨＣ＝Ｓ → ５ＣＨ２ＣｌＩＣ０ＯＩ＋ Ｎ［０Ｃ１１３ ｆｊ１３ Ｃ１１−ＣＩＩＣＯＯ−＋ ＣＨ３Ｃｌ１−
Ｃ）ＩＣＯＯ−１１１ Ｃ１１２ＣｌＩＣ０Ｏ）ｌ ＨＡｃ ■ ５Ｃｆ１２ Ｃｌ１２０ｆｆ 第１頁の続き ［相］発 明 者 フランクリン バーク アメリレイ
シリディ ロー ０発 明 者 ブライアン バニスタ アメリ−４１５
０ 々合衆国ミシガン州スコッツ インディアンレークｗ
７１７８ エヌ
Ｌｌｌｉ □ ｆＬＥＬｊｎＤ １３ｄ Ｃ３７Ｈ５６
Ｎ２０２］Ｓ３ ９６０Ｅ １３ｅ Ｃ３５Ｈ５２Ｎ２
０２０Ｓ３ ９］６Ａ １−チー第４ノー１− １４ａ
Ｃ４４８７ＯＮ２０２５Ｓ３ １１２２↓チオへ０ン
チトー１１ Ａ２ １４ｘ Ｃ４４Ｈ７ＯＮ２０２５５３ １１２２
Ｂ’ １４１〕 Ｃ４４ｔｌ［３８Ｎ２０２５Ｓ３ １
１０８＊Ｄ １４ｄ Ｃ４１ｆ１６４Ｎ２０２５Ｓ３
１０８０Ｅ １４ｅ Ｃ３９Ｈ６ＯＮ２０２４Ｓ３ １
０３６Ａ １−チー４４ノー１− １５ａ Ｃ４６１１
７４Ｎ２０２７５３ １１Ｂ２１：チｔ １１４ノド−
Ｉ＋ Ａ２ １５人 Ｃ４［３１１７４Ｎ２０２７５３ １１
８２Ｂ １５ｂ Ｃ４５Ｈ７２Ｎ２０２７Ｓ３ １＋６
８１Ｄ 第５ノ Ｃ４３Ｈ６８Ｎ２０２７Ｓ３ １＋４
０Ｅ １５ｅ Ｃ４１ｆｌＣｉ４Ｎ２０２６５３ １０
９Ｇ■高速原子衝突マススペクトルスコピーで決定、他
は全て計算。 −） −２７：３ ａ の ！； １、外観：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケＩ・ン類、酢酸エチ
ルに可溶、クロロボルム、塩化メチレンに難溶、エーテ
ル、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶であるか、生理的ｐｌ−１（７，０
−７゜５）で燐Ｍ＠衝液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式”４４’ｌ、４Ｎ４ｏ２３Ｓ３４、分子量：
計算値： １１１２ 実測値： １１１２ （ＦＡＢ−
ＭＳにより）。 ５、 分析、計算値／実測値 ： Ｃ＝４７．４８／り
Ｉ；、８２ ＩＩ＝５．７５１５．７８． Ｎ−５，０
３／４．９３．ｓ−８，０３／８．７２６、灰分０．０
４％ ７、 ［α コＤ２５ ニー３１ ° （、Ｃ，０，，
９０５ＭｅＯＨ）８、融点：］２０’Ｃ（分解） ９、電位差計ての滴定：溶媒６ｏｚ水性エタノール；滴
定液ＫＯＩＩ当量；最初のフレーク（弱）５７７第二の
ブレーク３７９ １０、１Ｒスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸収
帯の表示は以下の通り。 １１．１Ｖスペクトル：抗生物ｊｆ２７３ａｔメタノー
ル中でのＵｖスペクトルは次の通り。 、と且Ｖこ（町ｄａ ２４８ １６．２０ ２’７４ ８．５１ ３２１ ８．０９ ２７３ａ１・” −１４７，１ １、外観：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度：低級アルコール類、ケトン類、酢酸エチル
に可溶、クロロホルム、塩化メチレンに難溶、エーテル
、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶であるが、生理的１） Ｈ（７、０
−７，５）で燐酸緩？！ｊ液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式”４３Ｈ６２”＋ ０２３５３４、分子量：
計算値： １００８ 実）ｙ１］値： １０９）Ｊ （
ＦＡＢ−ＭＳにより）。 ５、分析、計算値／実測値： Ｃ”４６．９９／４［ｉ
、２・２１（＝５．６４１５．６９． Ｎ＝５．ｌ０１
５．００． Ｓ＝８．７４／８．８３６、灰分０．１７
％ ７、［αコＤ２５： −３５６（ｃ、 ０．９０８メタ
ノール）８．融点：１２０℃ （分解） ９、電位差計での滴定：溶媒６ｏχ水性エタノール：滴
定液ｌζ０■；当量；最初のブレーク（弱）６４０第二
のフレーク ３９９ １０、１Ｒスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸収
帯表示は以下の通りる。 ＋１． ＵＶスペクトル：抗生物！２７３ａ１βのメタ
ノール中てのυ）゛スベク）・ルは次の通り。 １■とｈ紗 」 ２４８ １６．２９ ２７４ ８．５６ ３２１ ８．２１ − ノー ン７３ａ ζ ｉリ □３．□「」シ≦≧＝
、」し二と一調製物−１５２，１は、バウロマイシン（
６Ｍ、のバウロマイシンＡと４０χのパウロマイシンＢ
の混合物〉をＮ−７セチルー１．−システィンと反応さ
せることによって得た。反応から得た抗生物１Ｊ２７３
ａ１は４ｏχの抗生物質２７３ａ１αと４０χの抗生物
１２７３ａ１βの混合物たとわかった。 ■、外ａ：無色の無定形の酸性物質 ２、溶解度；低級アルコール類、ケｊ・ン頽、酢酸エチ
ルに可溶、クロロホルム、塩ＩＬメチレンに難溶、エー
テル、飽和炭化水素溶媒中に不溶。 遊離酸形は水に不溶だか、生理的 ｐＨ（７，０−７，
５）で燐Ｍ緩衝液中に可溶。塩は水に可溶。 ３、分子式’ Ｃ４＄６４Ｎ４０．ｚ３５３ （６０Ｚ
） トＣＢ１１６□Ｎ、＋％３Ｓつ（４０χ）の混合物 ４、分子量：計算値： １１１２．１０９８ 実測値：
１ｌ１２、１０９８゜ ５、分析、計算値／実測値： Ｃ＝４７．２４／４６．
４２ １１＝５．７０１５．６Ｂ、 Ｎ＝５．０６／４
．９０． Ｓ＝８．６８／８．７３６、灰分０．１６％ ７、［α］Ｄ２Ｓ ニー３３°（ｃ、 ０．８９０メタ
ノール）８、融点：１２０℃（分解） ９、電位差計ての滴定：溶媒６０％エタノール；滴定液
ＫＯＨ；当量：最初のブレーク（弱）５７Ｇ第二のブレ
ーク ３７６ １０、 ＩＲスペクトル： ヌショールマル中のＩＲ吸
収帯を表で示すと以下の通り。 ＋１． ＵＶスペクトル：抗生物質２７３ａ１のメタノ
ール中てのＩＪＶスペクトルは次の通り。 ２と且ａｘ工厖Ｏ，，Ｕ ２４８ １６．４８ ２７４ ８．６１ ３２２ ８．３１ −−． ２７３ａ αの１１ ベノ ルロＩｊ剰潰吸収
帯 吸収帯 胤」〔数 弦り度 型」代 胤ｉ数 づ１度 型一式３
式％ 吸収帯周波数強度数（ｃｍ−１，）での吸収帯周波数強
度：透過率％ての強度（％Ｔ） 局所的な区域てのテークの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 Ｓ旧ノー鋭い ＳＲ−肩 このピークのリスト無編集。 ｔｌ：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク Ｔ 、＋−ブ′ ０ ２９５２．０ ０ ２９＋３．３ １ ２８５４：５ ３ ２８６８．０ ．１ １７３５．８ ７ １４６０．０ ７ １３７７．０ １７ １２４３．０ １８ １２９９．０ ＋９ １６６１．５ ２０１１２０．５ ２１ １６２（ｉ、８ ２１ １Ｇ２７．８ ２＋ １２６］、３ ２２ １５３２．３ ２３ １５７４．７ ２３１１９０．０ ２５ ＋３４３．３ ２５ １０９８．３ ２５ １０２６．０ ２８ ９９４．２ ２９ １０５６．０ ３４ ３３５＋、２ ３４ ３２７２．１ ３６ ３２３８．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 χＴ ： ９５ ＄３７４６．７３８００ ｃｍ
−’でのＸＴ：９５ 密度（ｃｍ−１／ＰＴ） ： ０．９６４２７３ａ ・
、ぺ ・ル 鴬の− 吸収帯 吸収帯 匪波１１渡 ■ヱ ＷＪＵＩＪｌ、＊渡 ■誠３４６６
．０ ６０ ５＋１ １７３５．９ ７ ＡＶＧ３３５
０．３ ４０ ＢＲＤ １６６１．６ ２４ ＡＶＧ３
２７３、＋ ４０ ＢＲＤ １６２７．９ ２７ ＡＶ
Ｇ３２３７．５ ４２ Ｓｌ＋ １５７４．８ ２９
ＡＶＧ２９５３．９ ０ ＢＲＤＭ １５３０．５ ２
７ ＢＲ’Ｄ２９１５．３ ０ ＢＲＯＭ １４５Ｂ、
１ １０ ＡＶＧＭ２８６８．１ ４ ＳＨＭ １３７
７、Ｉ ＩＩ ＡＶＧＭ２８５４．６ ２ ＡＶＧＭ
１３４５．３ ３ＯＳｌ＋２７２５．４ ７０ ＢＲＤ
Ｍ １３００．０ ２３ Ａ＜１ｃ１９２５．９ ９］
ＢＲＤ １２４５．０ ２４ ＡＶＧ１２２７．６
２５ ＡＶＧ ９２９．６ Ｇ２ Ａｖ６１２０２．６
２９ ＢＲＤ ９１０．３ ５６ ＡＶＧ１１５６．
３ ３３ ＡＶＧ ８９３．０ ６０ ＡＶＧ１１２２
．５ ２１３ ＢＲＤ ８５４．４ ６７ ＡＶＧ１０
９９．４ ３１ ＡＶＧ ８３Ｇ、ｌ Ｇ６ ＡＶＧ１
０６４．７ ３７ ５８ ８１６．８ ６３° ５ＩＩ
Ｐ１０５５．０ ３６ ＡＶＧ ７６７．６ ６８ ５
Ｈ１０２６，１３２ＡＶＧ ７２２．３ ５７ ＡＶＧ
Ｍ９９５．２ ３４ ＡＶＧ ６８９．５ ５７ ＡＶ
Ｇ９７３．０ ５２ Ｓｌｌ 吸収帯周波数二波数（ｃｍ−１）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（ＸＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５ＩＩＰ−鋭い ５１１−肩 このピークのリストは無編集。 計１−鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク Ｔ ｏ・ ０ ２９５３．８ ０ ２９１５．２ ２ ２８５４．５ ４ ２８６８．０ ７ １７３５．８ ＋０ １４５８．Ｏ ＩＩ １３７７．０ ２３ １３００．０ ２４ １６６１．５ ２４ １２４５．０ ２’５ １２２７．５ ２６ １１２２．５ ２７ ］（ｉ２７．８ ２７ ＋５３０．５ ２９ １５７４．７ ２９ １２０２．５ ３０ １３４５．２ ３１ １０９９．３ ３２ ’ １０２６．０ ３３１１５６．２ ３４ ９９５．１ ３６ １０５５．０ ３７ １０６４．６ ４０ ３３５０．２ ４０ ３２７３．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 χＴ ： ９７ ＃３７７２．７３８００ ｃｍ
’でのＸＴ：９６ 密度（ｃｎ＋−’ ／ＰＴ） ： ０．９（ｉ４″−２
７３ａ の・、 ベ ル １：ｉ￥の ；吸収帯 吸収
帯 ｌ跋１１渡 堅ヱ 扉跋１１渡 ■眞 ３４７Ｇ、６ ４９ ５Ｈ１９４６，１８７８ＲＤ３３
４８．４ ２６ ＢＲＤ １７３６．８ １ ＡＶＧ３
２７２．２ ２５ ＢＲＤ １６６２．０ ＩＩ ＡＶ
Ｇ３２３９．４ ２７ ＳＨ１６２６，９＋４ ＡＶＧ
２９５８．７０ＢＲＯＭ１５７５．８１５４ＶＧ２８０
７．１ ２ ５ｔｌ Ｍ １５３２．４ １４ ８ＲＤ
２８５３．１３ １ ＡＶＧＭ １４５７．２ ３ Ａ
ＶＧＭ２７２８．３ ６０ ＢＲＤＭ １３７７．１
４ ＡＶＧＭ２６７５．２ ６３ ５１１ Ｍ 、１３
４４．３ １７ ５Ｎ２６３１．８ ６４ ５Ｈ１２９
９，ＯＩＩ ＡＶＧ２５３７．３ ６９． Ｓ）１ １
２６０．４ １４ ５Ｈ１２４４，０１１ＡＶＧ ９１
１．３ ４２ ＡＶＧ１２３０．５ １２ ＳＨ８，９
３，０４７ＡＶＧ１１９１．０ １６ ＡＶＧ ８６８
．９ ５７ ＡＶＧ１１２０．６ １３ ＡＶＧ ８５
５．４ ５７ ＢＲＤ１０９８．４ １？ Ａ〜＋Ｇ
８３４．２ ５６ ＡＶＧ１０５５．０ ２１ ＡＶＧ
８１６．８ ５Ｏ５ＩＰ１０２［３，ｌ １８ ＡＶ
Ｇ ７６８．６ ５！Ｊ ５Ｈ９９５，２２０ＡＶＧ
７２２．３ ４７ ＡＶＧＭ９７３．０ ３７ ＳＨ６
８９，５４６ＡＶＧ９３０．６ ５１ ＡＶＧ ６５１
．９ ４１ ＢＲＤ吸・成帯周波数：波数（ｃｍ−’）
での吸収帯周波数強度：透過率％ての強度（％Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広イＡｖＧ−平均 ５ＩＩＰ−鋭い ＳＨ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ト１：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク “Ｔ 青パ ０ ２９５８．６ １ ２８５３．５ １ １７３６．７ ２ ２８６７．０ ３ １４５７．１ ４ １３７７．０ １１ １６６２．５ １１ １２０９．０ １１ １２４４．０ １２ １２３０．５ １３ １１２０．５ １４ １６２６．８ １４ １５３２．３ １４ ＋２６０．：（ １５１５７５，７ １６１１９１，０ １７１３４４，２ １７１０９８，３ １８１０２６，０ ２０９９５，１ ２１１０５５，０ ２５３２７２，１ ２６、３３４８，３ ２７、３２３９，３ ３７９７３，０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル 最大 ＸＴ ： ９８ ＃３７７２．７３８００ ｃｍ
−’での％Ｔ：９７ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４抗生物質２
７３ａ １及びそれから造られるある種のアダクト及び
誘導体類は、例えばＣａ （カルシウム） １Ｍｇ （
マグネシウム）などの二価の陽イオン及びＡＩ （アル
ミニウム）なとの三価の陽イオンと塩を形成することが
出来る。塩は第四級アンモニウム陽イオンとも形成され
る。 抗生物質２７３ａ１．２７３ａ１ａ及び２７３ａ １β
及びその誘導体類の塩は特に好ましい。抗生物質２７３
ａ １．２７３ａｌ ａ及び２７３ａｌ βはおよそｐ
Ｋａ ｌ直３．７．４．０の二つのカルホ今シル暴、及
びエノール性のヒドロキシルｐＫａ約６．５（水中）を
有する三塩基酸である。三塩基酸の（ヒ合物として抗生
物ｗ２７３ａｌは無機−価陽イオン例えはすトリウム、
カリウム、及Ｕリチウム、並′０に、有機アミン類、例
えはメチル、エチルの、及び一般に直鎮、分枝鎖及び環
状のアミン類、不飽和直鎖又は分枝鎖又は環状のアルギ
ルアミン類、芳香族又は複素環アリールアミン類、アン
モニウム、又は上記の全てのもののうちの相合せとモノ
、シ又は１・り陽イオン塩を形成できる。アミン類は第
一級、第二級又は第三級でありうる。 特に好ましい金属陽イオンはアルカリ金属、例えはナト
リウム及びカリウム、アルカリ土類金属例えは、カルシ
ウム、バリウム、遷移金属例えばアルミニウム、亜鉛及
び鉄から誘導されるものである。 薬理学的に受け入れられるアミン陽イオンは第一級、第
二級又は第三級アミンから誘導されるものである。適当
なアミン類はメチルアミン、ジメチルアミン、Ｉ・ジメ
チルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルア
ミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン
、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ヘン
シルアミン、シヘンシルアミン、α−フェニルエチルア
ミン、β−フェニルコニチルアミン、エチレンシアミン
、ジエチレントリアミンなとて、脂肪族、脂環族、芳香
脂肪族アミン類であって、約１８個迄の炭素原子を有す
るもの、並ひに複素環アミン、例えはピペリジン、モル
ホリン、ピロリジン、ピペラジン、及びこれらの低級ア
ルキル誘導体例えはｌ−メチルピペリジン、１−エチル
モルボリン、イソプロピルピロリジン、２−メチルピロ
リジン、１゜４−ジメチルピペラジン、２−メチルピペ
リジンなと水溶性又は親水性基を有するアミン類、例え
はモノ−、シー及びトリーエタノールアミン、エチルジ
ェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−
アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エチル−１
，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１
−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、Ｎ−フェニルエフノールアミン、Ｎ−（ｐ−第三
アミルフェニル）シ上タノールアミン、カラクタミン、
Ｎ−メチルクルコサミン、エフェドリン、フェニルエフ
リン、エピネフリン、プロ力インなとである。更に有用
なアミン塩は１５１ｊえはリジン及びアルキニンなとの
塩基性アミノ酸塩である。 塩形成は、２−ヒト゛ロキンル基の水素を薬理学的に受
け入れられる陽イオンによる置き換え並Ｏζこカルボキ
シル部分の水素を置き換えることここよ−って生しる。 適当な薬理学的に受け入れられる第四級アンモニウム陽
イオンの１５１はテトラメチルアンモニウム、テトう上
チルアンモニウム、ヘンシルトリメチルアンモニウム、
フェニルトリエチルアンモニウムなとである。 抗生物質２７３ａｌ 、２７３ａ１α、２７３ａ１βの
塩はこの技術で知られた方法で製造される。例えは抗生
物質の溶液を水性有機又は無機塩基と反応させることに
よる。塩基１．２、又は３モルか使用されるかによって
モノ、シ、又は１・り陽イオン塩か得られる。 支に叢ユＪ 抗生物質２７３ ａ 、１ジナトリウム塩
抗生物質２７３ａｌ 、（２７３ａｌα、２７３ａ １
βの混合物） １１０５ ＋ｎｇ （１ミリモル）を１
２川１のｔ−フタノール中に溶解した。水 １１■１及
び２１ｎ１のＩＮ水酸化すトリウム水溶液を加えた。ｐ
ＨＧ、２を有する生しる溶液を凍結乾燥して調製物−５
５，８（１，１８ｇ）を得た。この物質の特性は以下の
通りである。 −−’２７３ａ ”−Ｉｓム上’５ （７１１七１、外
観：無色の無定形の物質 ２、溶解度：水及び水性緩衝液系、低級アルコール類（
メタノール、エタノール〉に可；容、クロロボルム、塩
化メチレン、飽和炭化水素溶媒中に不）容。 ３、分子式； ％式％ ２７３ａ １βジナトリウム塩 ｃ４３’ｌ＜Ｎ４ ｏ
２３ｓ３Ｎ ａ ２４０分刊公刊： Ｃ４４１１６２Ｎ
４０２ＢＳＢ Ｎ ａ ２−計算値：１１５６、Ｃ４３
１ＩＧｏＮ４ ｏ、、ｓ３Ｎ ａ ２−計算１直： １
１４２実１ＩＩＩＩ値、調製物＋７４１１−ＡＤＡ−５
５，２： １１４２及び１１５６（高速原子衝突マスス
ペクトルにより）５、分析： ２７３ａ１ａ ：５６．
３％ ２７３ａｌβ：４３．７ｘ： ｃ。 ４５．４５：ＩＩ、５．３１：Ｎ’、４．８６； Ｓ、
８．３５； Ｎａ、 ４．００約４２１の水及び５％ｔ
−フタノールに対する補正Ｃ，４４，Ｉ３０゜Ｈ，５，
３４； Ｎ、４，４２； Ｓ、７．６０． ’Ｎａ、
３．６４ 実 ？１１リ ｊ（Ｕ Ｃ。 ４３．２３； Ｈ，５，４４； Ｎ、４．１８： Ｓ、
？、３９． Ｎａ、１１．０４６．６０℃での重量損失
３．２７Ｚ ７、水（ＫＦ） ３．り４％ ８、 ７００℃ての灰分（Ｎａ）： ４．０４ ％９、
溶融溶媒化物：幾らか分解； ｔ−ブタノール４．８％ １０、［αＩＤ２５ニー８°（０，８４５メタノール）
＋１．融点：約１７０°Ｃ（分解） １２、電位差計での滴定：溶媒：６ｏｚ水性エタノール
；滴定液：１ｌＣ１：当量６５０ １３、ＨＰＬＣ分析：結果は２７３ａ１ａ ：５６．３
Ｘ及びシリ”トリウム塩２７３ａ１ βジナトリウム塩
：４３．７χの存在を示す。 １４、 ＩＲスペクトル： ＝、’２７３ａ’ ｌ ム１ナノ５、 ”クツ・−吸収
帯 吸収帯 互ＩＩ Ｉ 皿ス 肺波１１渡 ■誠 ３４１１．６ ４７ ’ Ｓ１１ １１３３．１ ２８
５Ｈ３３５９，０３２ＢＲＤ １１１９．６ ２６
ＡＶＧ２９５３．０ ０ ８ＲＩＪ’Ｍ １０９７．４
３２ Ａ〜′Ｇ２！Ｊ１４．４ ０ ＢＲＤＭ １０
５６．０ ３３ ＡＶＧ２８６８、＋ ２ ＳＨＭ １
０２７．０ ３０ ＡＶＧ２Ｂ５４．６ １ ＡＶＧＭ
９９５．２ ３１ ＡＶＧ２７２７．３ ７３ ＢＲ
ＤＭ ９７５．０ ４９ ５Ｈ２６７９，１７７ＳＨＭ
９２８．７ ６２ ５ｔ１１７３４．９ １５ ＡＶ
Ｇ ９１１．３ ５２ ＡＶＧｌ［３４８，１１８ＳＮ
８９４．９ ５９ ＡＶＧ１６０１．８ ８ ＡＶＧ
８５４．４ ＣＩ Ａ、ＶＧ＋５４２．０ ２６ Ｂ
ＲＤ ８３９．０ ６４ ５Ｈ１４６１，０７ＡＶＧＭ
８１５．８ ６０ ＡＶＧ１３７７．１ ７ ＡＶＧ
Ｍ ７８０．２ ６４ ５Ｈ１３４３，４３０ＳＨ７
４６，４５５５Ｎ１２９８．０ ２３ ＡＶＧ ７２２
．３ ４８ ＡＶＧＭ１２６３．３ ２８ ＡＶＧ （
３８７，Ｇ ５０ ５ｌ１１２４５．０ ２７ ＡＶＧ
Ｃ６８，３４７ＢＲＤ１１９２．９ ３３ ＡＶＧ １１５１．５ ３３ ５１１ 吸収岸周波数：波数（ｃｍ’）での吸収帯周波数強度：
透過率％ての強度（χＴ） 局所的な区域てのテークの型式： ％式％ このピークのリストは編集されていない。 ト１ ：鉱油からの可能な干渉 ２５の最も強いピーク ′Ｔ ・ “ｊ ０ ２９５ ：３ 、０ ０ ２り＋！１．３ １ ２８５４．５ ２ ２８６８．０ ７ １４６１．０ ７ １３７７．０ ８ １６０１．７ １５ 、 １７３４．８ １８ １６４８．０ ２３ １２９８．０ ２６ １５４２．０ ２６ １１１９．５ ２７ １２４５．０ ２８ １２６３．２ ２８１１３３．０ ３０ １３４３．３ ３０ １０２７．０ ３１ ９９５．１ ３２ ３３５９．０ ３２ １０９７．３ ３３ １１９２．８ ３３ １１５１．５ ３３ １０５０．０ ４７ ３４７７．５ ４７ ６６８．２ 調製物（Ｐ＋・ｅｐ） ：鉱油マル 最大 ＄Ｔ ： ９３ ＃３７６５．０３８００ ａｍ
−’での！Ｔ：９２ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４１５、 Ｕ
Ｖスペクトル： 、Ｍｌ譚しく」Ｏａ ２４９ ’１４．８３ ２７５ ８、Ｇ６ ３２２ ７．２１ 火」１設ＬＬｊユ 抗生物質２７３ａ＋ ’ｐリナトリ
ウム塩抗生物質２７３ａｌ遊離酸１．３５３７ ｇ （
１，２５５ミリモル）を５０ｍ１のｔ−ブタノール及び
２５１の水中に溶解した。水酸化すトリウム水；容液（
０，５Ｎ； ７．３５ ｍｌ； ３．７６５ミリモル）
を溶液のｐｌ＋を同時に測定しながら加えた。滴定曲線
は第１図に示される。 溶液を次に９６時間凍結乾燥し、調製物１８０２５−Ｆ
ＢＳ−７６，１（＋８１１８−ＡＤＡ−５８，１）、
１．２２ ｇ を得た。 分析 Ｃ４４１１６１Ｎ４０２．３Ｎａ３の計算値：
Ｃ，４４，４６： Ｈ，５，３６； Ｎ、４．７？；
Ｓ、８．＋８； 実測値： Ｃ，４２，１５； ｌ（，
５，１３； Ｎ、４．４１； Ｓ、７．５６ 約６．９
χの水含量に対する補正ｃ、４５．０８． Ｉｔ、４．
７２； Ｓ、７．７０．ナトリウム灰分５．９５Ｌ 三
すトリウム塩に対する計算されたナトリウム： ５．８
４ 重量損失ｏ、９ｓｚ水（ＫＦ） ６．４０２； 溶融溶
媒和：分解バント ［αコＤ２５：＋１５ ° （０，
８９水）ＩＲヌペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通りＵ
Ｖスペクトル（水中）λｍａｘ（ε）２５］ ｎｍ （
］（ｉ！５５０） ２７１ Ｓｈ （９５００） ３３２ （７８５０） ２７３ａ１ （５８，１）のトリナトリウム塩のＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィ分析は２７３ａ １マイジノン類の
非存在を示した。抗生物質２７３ａ １ （２７３ａ
１α、２７３ａｌβ）は調製物５８．１中で存在する物
質の約９７ 、２［３χを占めていた。調製直後及び２
１及び３５日後に得られた２７３ａｌ ）ジナトリウム
塩のＨＰＬＣクロマトグラムは夫々第３．４、及び５図
に与えられて０る。ＩＩＰＬｃクロマトグラフィに使用
した条件は表２．３、及び４に述へられている。２７３
ａｌ ）ジナトリウム塩の高速原子衝突マススペクトル
（正イオン）は第６図に与えられる。 ニー ２７３ａ ｊ ＋ ム坦ノ１、 ＩＩ Ｆの表 吸収帯 吸収帯 几肢上 １渡 ■ヱ 凰笠１１渡 １誠３４８８．２
５２ ＳＨ１６４２，３２７５Ｈ３３７１，５４２ＢＲ
Ｄ １５９４．１ ］］ ＡＶＧ２９５３、り ２ Ａ
ＶＧＭ １５４２．０ ４２ ＳＮ’２９２５．００Ｂ
ＲＤＭ１４６１．０２２ＡＶＧＦＩ２８Ｇ８．１ ９
５１１ Ｍ ＋３７７．１ １８ ＡＶＧＭ２８５４．
６５ＡＶＧＭ１３０１．９３６ＡＶＧ２７２７．３ ８
２ ＢＲＤＭ ’１２７０．１ ４１ ５１１１７３２
．０ ３４ ＡＶＧ １２４９．８ ４４ Ｓｌ＋１１
９２．９ ５０ へＶＧ ９３３．５ ７３ ＡＶに１
１５２．４ ４９ ＡＶＧ ９］１．３ ＋３９ ＡＶ
Ｇ１１１８．７ ４２ ＡＶＧ ８９４．０ ７］ Ａ
ＶＧ１０９７．４ ４８ ＡＶＧ ８（ｉ４．＋ ６７
ＡＶＧ＋０５５．０ ４６ ＡＶＧ ８３０．３ ６
６ ＡＶＧ１０２７．０ ４Ｇ ＡＶＧ ７４０．６
６０ ５Ｈ９９４，３４７ＡＶＧ ７２１．３ ５５
ＡＶＧＭ９７４、ＯＧ２ Ｓｌｌ 吸収帯周波数：波数（ｃｎｒ’）での吸収帯周波数強度
：透過率％ての強度（＄Ｔ） 局所的な区域でのデータの型式： ％式％ ５）ＩＰ−鋭い ５ｌｌ−肩 このピークのリストは編集されていない。 ｐｌ：鉱油からの可能な干渉 ２５のｇ １いピー 訂 １波１ 訂 １披１ ０ ２９２５．０ ４２ ＋１１８．６２ ２９５３．
８ ４４ １２４９．７５ ２８５４．５ ４６ １０
５５．０９ ２８６８．０ ４６ １０２７．０１１
１５９４．０ ４７ ！３９４．２＋８ １３７７．０
４８ １０９７．３２２ １４６１．０ ４９ １１
５２−３２７ １（＋４２．０ ５０ １１９２．８３
４ １７３２．０ ５２ ３４８８．１３６ １３０１
．８ ５５ ７２１．２４０ ３３７１．５ ６０ ７
４０．５４１ １２７０．０ Ｇ２ ９７４．０４２
１５４２．０ 調製物（Ｐｒｅｐ） ：鉱油マル テーブ：１２９ファイル：３９ 最大 ＸＴ ： ９５ ＃ｌ９２０．１３８００ ｃｍ
−’ での′！Ｔ：ｉ）１密度（ｃａｎ−’ ／ＰＴ）
＋ ０．９６４ｍ 抗生物質２７３ａ＋ ）リカリウ
ム塩抗生物質２７３ａｌ 遊離酸（１，２８１３ｇ、
１．１５７ミリモル）を５０ｍ１のｔ−ブタノール及び
２５ｍ１の水中に溶解した。水酸化カリウム水ｉａ液（
０，５Ｎ；６．９４ ｍｌ； ３．４７１ミリモル）を
（容を夜のｐＨを同時に測定しながら加えた。滴定曲線
は第７図に示す。 溶液を次に９６時間凍結乾燥し、調製物ＦＢＳ−９Ｃｉ
、１゜１．２ ｇを得た。 分析Ｃ４４”ｃ＋ Ｎ４０２３に３の計算ＩＵ ： Ｃ
，４２，９６； Ｈ，５，２１；Ｎ、４．５５； Ｓ、
？、８１； 実測値： Ｃ，４＋、４２； Ｉｔ、５．
０５；Ｎ、４．３６； Ｓ、６．９０ 水含量に対する
補正Ｃ，４３，８Ｇ。 Ｈ，５，３０； Ｎ、 ４．６１； Ｓ、？、３１．カ
リウム灰分 ９．７９゜三ナトリウム塩に対する計算さ
れたカリウム ：９．５２；水含量に対する補正９．９
２．水（ＫＦ） ５．９０゜溶融溶媒化物、溶媒存在せ
ず。［α］Ｄ２Ｓ： ＩＩ３゜（、ｃ、１．０１６水） ＩＲスペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通り” ２７３
ａ ｌ ｌ ムｉの、 １″の吸収帯 吸収帯 凰波１１渡 ！五 １跋１１渡 ■ス ３３７３．４ ３７ ＢＲＤ １６４５．２ ３０ Ａ
ＶＧ２９５４．９ １ ＡＶＧＭ １５９４．＋ ９
ＡＶＧ２９２４．０ ０ ＢＲＤＭ １５４３．０ ４
４ ５ｔ１２８６８．１ ７ ５ＨＭ １４Ｇ１．０
２１ ＡＶＧＭ２８５４．６． ３ ＡＶＧＭ １４１
１．８ ４６’ ５Ｈ２７２６，３８５ＢＲＤＭ １３
７８．＋ １７ ＡＶら 門２１９８．８ ９７ ＢＲ
ｍ １３００．９ ３８ ＡＶＧ１？３３．０ ３６
ＡＶＧ １２６７．２ ４２ ＡＶＧ１１９３．９ ５
１ ＡＶＧ ９３３．５ ７７ ＡＶＧ１１５２．４
５１ ＡＶＧ ９０９．４ ７２ ＡＶＧ１１１９．６
４３ ＡＶＧ ８９．５．９ ７３’ ＡＶＧ１０９
５．５ ５０ ＡＶＧ ８６Ｇ、０ ７２ ＡＶＧ１０
５５．０ ４８ ＡＶＧ ８３１．３ ７２ ＡＶＧ１
０２７．０ ４７ 、ＡＶＧ ７３６．８ Ｇ２ ５Ｈ
９９５，２４８ＡＶＧ ７２１．３ ５７ ＡＶＧＭ９
７４．０ ６６ ｓＨｃ＋６ｓ、３５７ ｉＲ。 吸収帯周波波数波数（ｃｍ’−’ ）での吸収帯周波数
強度二透過率％ての強度（ＸＴ） 局所的な区域でのデータの型式： ＢＲＤ−巾広い ＡＶＧ−平均 Ｓ ＩＩ Ｐ−鋭１．” Ｓｌ＋−肩 このピークのリストは編集されていない。 ト１：鉱油からの可能な干渉 ２５の８ ？いビー ■ 周」Ｌ数 訂 周」Ｅ数 ０ ２９２４．０ ４４ ＋５４３．０１ ２９５４．
８ ４６ １４１１．７３ ２８５４ 、５ ４７ １
０２７ 、０７ ２８Ｇ８．０ ４８ ＋０５５．０９
１５９４．０ ４８ ９９５．１ ＋７ １３７８．０ ５０ １０９５．５２１ １４６
１．０ ５］ １１９３．８３０ １６４５．１ ５１
１１５２．３３６ １７３３．０ ５７ ７２１．２
３７ ３３７３．３ ５７ ６６８．２３８ １３００
．８ ６２ ７３６．７４２ １２［３７，１６６９７
４，０ ４３１１１９，５ Ｐｒｅｐ：鉱油マル テープ二１２９ファイル：１７９ 最大 ＸＴ ： ９９ ＃１９６０．６３８００ ｃ
ｍ−１でのχＴ：９８ 密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ： ０．９６４ｕｖスペク
トル（水中）λｍａ、ｘ（ε）２５１ ｎｍ （１６５
５０） ２７１ Ｓｈ （９５００） ３３３ （７８５０） トリカリウム塩のＨＰＬＣクロマトグラフィ分析は９図
に与えられている。）ＩＰＬｃクロマトグラフィに使用
した条件は表６に述べられている。 支１五工玉 抗生物質２７３ａｓ トリス（トリヒトロ
キシアミノメタン）塩 抗生物質２７３ａ １ 遊離酸（１，４９０５ｇ、 １
．３４Ｇミリモル）を５０ｕｉのも一ブタノール及び２
５＋ｎｌの水中に溶解した。トリヒドロキシアミノメタ
ン水溶液 （０，５Ｍ； ８．１ ｍｌ； ４．０４
ミ゛リモル）を溶液のｐ＋＋を同時に測定しなから加え
た。滴定曲線は第１０図に示される。溶液を次に９６時
間凍結乾燥し・調製物１８０２５−ＦＢＳ−９６，１，
１，６８ｇを得た。 分析Ｃ４＋ＨＧ７Ｎ４０２うＲ３・（Ｃ４Ｈ，，０ヨ１
Ｔ３）３の計算値： Ｃ，４５，４Ｇ；）１，１３．７
６： Ｎ、 ６．（ｉ３： Ｓ、６．４９： 実測１１
ｉＩ ： Ｃ，４５，６２：Ｉｔ 、 ？ 、 ３２
：Ｎ 、 ６ 、４４ ：Ｓ 、 ５ 、８７ 、水（
ＫＦ） １．５２ 、無機残留物０．２２λ；溶融溶媒
化物、溶媒存在せず。 ［α コ［）２５ ； ４ ９ ° （ｃ、０．６９９
． 水）１Ｒスペクトル及びＩＲ吸収帯は以下の通りＵ
Ｖスペクトル（水中）入１１１ａ入（ε）２５１ 旧１
（１６７００） ２７１ ｓｈ （９８００） ３３３ （７７００） ■且」１」えユ、１ 声の１、Ｉ ｎ 畳の法吸成帯
吸収帯 周」Ｌ数 １渡 堅ス 周」Ｌ数 １渡 盟ム３２８６
．６ ＋８ ＢＲＤ １Ｇ４０．４ ２１ ５Ｒ２９５
３，０２ＢＲＤＭ １５９１．２ ７ ＡＶＧ２９２３
．１ ０ ＢＲＤＭ １５３０．５ ２２ ＢＲ’Ｄ２
８７０．０ ７ ＡＶＧＭ １４６２．０ １７ ＡＶ
ＧＭ２８５４．６ ４ へ＼ＩＧ Ｍ １４１１．８
２８ ５１＋２７３２’、＋ ５２ ５ＨＭ １３７８
．１ １２ ＡＶＧＭ２Ｇ？５．２ ５７ ＳＨＭ １
３０１．９ ２８ ＡＶＧ２０９７．５ ８６ ８ＲＤ
１２Ｇ７．２ ３３ ＢＲＤ１７３３．０ ２９ Ａ
ＶＧ １２４６．０ ３４ Ａ〜ｌＧ１１９２．９ ３
５ ＡＶＧ ９１０．３ ５７ ＡＶＧ１１５０．５
４０ ５ｔ−１８９５，９６０へ＼Ｇ１１１９．６ ３
３ ＡＶＧ ８６５．０ ６２ ＡＶＧ１０５７．９
１９ Ａ〜’Ｇ ８３０．３ ６４ へＶＧ１０２７．
０ ２６ ＡＶＧ ７８４．０ ０３ ５ｌ１９９５．
２ ３６ ＡＶＧ ７４８．３ ５２ ＡＶＧ９７３．
０ ５６ ＳＲ７２１，３４９ＡＶＧＭ９３１．６ ６
６ ＳＲ６７０，２４７８Ｒ［）吸収帯周波数：波数（
ｃ「１）での吸収帯周波数強度：透過率％ての強度（Ｘ
Ｔ） 局所的な区域でのテークの型式： ％式％ Ｓ旧」−鋭い ５ｌｌ−肩 このピークのリストは編集されていない。 トラ：鉱油からの可能な干渉 樋叫晟工潮土上二Ｊ− 訂 周−波１ ■ 匹玉１ ０ ２９２３．０ ２８ １３０１．８２ ２９５３．
０ ２！Ｊ １７３３．０４ ２８５４．５ ３３ １
２Ｇ７．１７ ２８７０．０ ３：３ １１１９．５７
１５９ｉ、ｉ ３４ １２４Ｇ、０１２ １：３７８
．０ ：３５ １］！３２．８１７ １４（ｉ２．０
３Ｇ ９９５．１１８ ３２８Ｇ、５ ４０ １１．５
０．５＋９ １０５７．８ ４７ （ｉ７０．１２１
１６４０．３ ４９ ７２１．３２２ １５３０．５
５２ ２７３２．０２６ １０２７、（］ ５２ ７４
８．２２８ １４１１．７ 調製物（Ｐｌ・ｅｐ） ：鉱油マル テーブ：１２９ファイル：１６０ 最大 ＸＴ ： ９２ ＃３？４３．８３８００ ｃｍ
−’でのＸＴ ： ９２密度（ｃｍ−’ ／ＰＴ） ：
０．９６４１１ヱＩｌ± 式中Ｒ１か Ｃ１１３Ｃ）Ｉ ＝Ｃ−ＣＯＯ ■ １１ Ｃ二Ｓ Ｒ２ の式Ｉのモノアタクト化合物はパルロマイシンを限られ
た量の実施例４〜１２′Ｃ使用したメルカプト含有化合
物Ｒ２５Ｉ＋又はＲ３５Ｈ（式中Ｒ２と Ｒ３は上に記
載したのと同し・）と反応させることにより製造される
。限られた量とは約１．５当量を意味する。反応条件は
米国特許出願番号６０９３９４号（１９８４年４月２４
日出願）に抗生物！２７３ａ２αと２７３ａ２βの製造
に対して記載されたのと同して以下の通りである。 メルカプト化合物を燐酸緩衝液に溶解した。ｐｌ＋を凡
そ９．０に調整しバルロマイシンＡ又はＢの次に撹はん
下で加えた（バルロ“マイシンに対するメルカプト化合
物の比率は約１．５：Ｉである）。反応を約３０分て止
めた。このとき生じ、る付加生成物を反応混合物から酢
酸エチル又は１−フタノールで適当なｐＨにおいて（普
通は約４．０）で抽出した。溶媒の除去の後に得られた
残留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物である
。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノール−ク
ロロホルム混合物を使用するシリカケル」二でのり１コ
マトクラフィ又はアセトニトリル−ｐｔ１５．５燐酸＠
行ｉ液ｉ毘合物を使用するＣ−１８又はＣ−８シリカケ
ル中での逆相クロマトグラフィによって得られる。シク
ロヘキサン−酢酸エチル−アセトン−水（１：Ｉ：ｌ：
Ｉ ）を使用する二重交流分配をモノアダク）５ａ〜＋
４ｂの精製に１史用することかてぎる。反応の生成物を
高速原子衝突マススペクトルメトリーによって同定でき
る。バルロマイシンＡ又はＢに１分子のメルカプト化合
物を付加することによりこのようにして得た化合物は抗
生物質２７３ａ２のものと類似の生物学的な性質を有す
る。即ちこれらはメチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
）、リンコサミニト（ｌ ｉｎｃｏｓａｍｉｎｉｄｅ）
及びマクロライド抗生物質に対し耐性のスタフィロコツ
力スオーレウス （ＳＬａ ｌ＋ １ｏｃｏｃｃｕｓａ
ｕｒｅｕｓ）を含むクラム陽性生物に対し活性かある。 支嵐叢↓ｌ バルロマイシンＡ２をメルカプト含有化合
物と反応させることにより造られたモノアダクト （ａ）パルロマイシンＡ２のモノアダクトＮ−アセチル
−Ｌ−システィン〈約１．５当量）を燐酸緩衝液中に溶
解する。ｐ）ｌを約９．０に調整しバウロマイシンＡ２
（約１．０当量）を次に攪はん下で加える（メルカプ
ト化合物のバウロマイシンに対する比）。反応を約３０
分て止める。この時点て生しる付加生成物を適当なｐＨ
（普通は約４．０）で１−ブタノール又は酢酸エチルで
反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後に得られた残
留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物である。 所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノール−クロ
ロホルム混合物を使用するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィ又はアセトニトリル−ｐ）１５．５燐酸緩衝液；
昆合物を１吏用するＣ−１８又はＣ−８での逆相クロマ
トグラフィによって得られ、る。シクロハキ４ノンー酢
酸エチルーアセトン−水（１：］：Ｉ：ｌ ）を使用す
る二重交流分配をモノアダクト２０ａ〜３４ａの精製に
使用することかできる。反応の生成物を高速原子衝突マ
ススペクトルメトリーによって同定できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜Ｉ２て記載さ
れたメルカプト含有化合物をＮ−アセチル−Ｌ−システ
ィンの代わりに使用してパルロマイジンＡ２の他のモノ
アダクトを製造することか出来る。 （Ｊ）バルロマイシンＥのモノアダクトＮ−アセチル−
し一システィン（約１．５当量〉を燐酸緩衝液中に溶解
する。ｐｌ＋を約９．０に調整しパウロマイシンＥを次
に投はん下で加える（メルカプト化合物のパウロマイシ
ンに対する比１．５：１）。 反応を約３０分て止める。この時点て生しる付加生成物
を適当なｐＨ（普通は約４．０）で１−ブタノール又は
酢酸エチルで反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後
に得られた残留物は対応するモノ及びビスアダクトの混
合物である。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタ
ノール−クロロホルム混合物を使用するシリカケル上で
のクロマトグラフィ又はアセトニトリル− を使用するＣ−１８又はＣ．８シリカゲル中での逆相ク
ロマトグラフィによって得られる。シクロＪ＼キサンー
酢酸エチルーアセトン−水（１：］：ｌ：Ｉ ）を使用
する二重交流分配をモノアダクト２０ａ〜３４ａの精製
に使用することができる。反応の生成物を高速原子衝突
マススペクトルメトリーによって同定できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜１２て記載さ
れた他のメルカプト含有化合物なＮ−アセチル−Ｌ−シ
スティンの代わりに使用してパルロマイシンＥの他のモ
ノアダクトを製造することか出来る。 （Ｃ）パルロマイシンＤのモノアダクトＮ−アセチル−
Ｌ−システィン（約１．５当量）を燐酸緩衝液中に溶解
する。１＋ Ｉｔを約９．０に調整しバウａマイシンＤ
（約１．０当蚤）を次に撹はん下で加える（メルカプト
化合物のバウロマイシンに刻する比１．５：ｌ）。反応
を約３０分て止める。この時点て生じる付加生成物を適
当なｐＨ（普通は約４．０）で１−ブタノール又は酢酸
エチルで反応混合物から抽出する。溶媒の除去の後に爵
られた残留物は対応するモノ及びヒスアダクトの混合物
である。所望のモノアダクトの精製及び分離はメタノー
ル−クロロホルム混合物を使用するシリカケル上でのク
ロマトグラフィ又はアセトニトリル−ｐｌ＋ ５．５燐
酸緩衝液温合物を使用するＣ−１８又はＣ−８シリカゲ
ル中での逆相クロマトグラフィによって得られる。 シクロヘキサン−酢酸エチル−アセトン−水（ｌ：１：
ｌ：ｌ ）を使用する二重交流分配をモノアダクト２０
ａ〜３４ａの精製に使用することができる。反応の生成
物を高速原子衝突マススペクトルメトリーによって同定
できる。 同様にして構造代表■中に及び実施例７〜Ｊ２て記載さ
れたメルカプト含有化合物なＮ−アセチル−Ｌ−システ
ィンの代わりに使用してパルロマイシンＤの他のモノア
ダクトを製造出来る。 混イＬアＪニゲ１一 式ＩＢの混合アダクトはｐＨ８，７で水性媒体中で２モ
ルのチオールから得られるパルロマイシンのビスアダク
トを同一条件下で第二のチオールと反応させ、最初のチ
オ置換基なの一つを第二のもので置き換えて混合ヒスア
ダクトを生成することによって形成される。置き換えら
れた基はジチオカルバメートのものである（即ち最初の
イソチオシアネート基から）。そのような混合ビスアダ
クトは高い抗精菌活性を生体外（団ｖｉＬ＋・０）及び
生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）の両方で示し、これまで人
手できなかったものである。 田Δ ｌＱ−告 バルロマイシンＡのヒス（２−メルカプト−エタノール ラム上てのＨＰＬＣ条件下てＲＴ ↓約１６分）とＮ−
アセチル−しーシステインとの間の反応に於いて主要な
新規なピーク（ＲＴ ↓約１２分）は値が出発物質とビ
ス（Ｎ−アセチル−し−システィン）アダクト（抗生物
Ｍ２７３ａＩＣｔ ） （ Ｒ Ｔ ↓約１ｏ分）の中
間にあって、この中間値か出発物質の一つの〜Ｓ（：ｌ
ｌ， ＣＩ＋２ ０８をより極性の 一ＳＣ１１２−ＣＩＩＣＯＯり１ ＮＩＩＣＯＣｌ１３ 基で置き換えることと一致している。 同様にヒス（Ｎ−アセテルート−システィン）アダクト
（抗生物質２７３ａＩｕ）（ＲＴ ↓約１ｏ分）と２−
メルカプトエタノールの間の反応に於いて主要なピーク
（ＲＴ ↓約１２．５分）は出発物質とヒス（２ーメル
カプトエタノール）アダクト（ＲＴ ↓約１６分）の中
間の値であって、この中間値が出発物質中の一つの 一ＳＣｌ＋２−ＣＨＣＯＯＨ Ｎ）ＩｃＯｃＨ３ の基をより極性の低い一ＳＣＨ２ Ｃ１１．２ ０１１
基で置き換えることと一致している。 上記の二つの生成物は非常に類似したＲＴ↓値を有して
いても全く区別ができるものであるという証拠は、−緒
に注入することによってＩＩＰＬｃによって解像度が余
りよくない二つのピークの分離によるものである。陰イ
オンＦＡＲ−ＭＳによって各化合物はそのモノナトリウ
ム塩として分子イオン（Ｍ・）をｍ／ｚ ］０４９ ａ
．ｍ．ｕ．に示し、これは（ハルロマイシンＡ＋２ーメ
ルカプト−エタノール十Ｎーアセチル−し一システィン
モノナトリウム塩Ｃ４１Ｈ（、（、ＮＢ ０２１Ｓ３
Ｎ ａ）に対する計算された値である。更に各々はより
質量の小さいイオンをｍ／ｚ ７７ （ＨＯＣｌ１２
ＣＨ２Ｓ・）及び】６２ （ＨＯＯＣＣＩＣＨ２ Ｓ−、） ＮｔｌＣＯＣＬ３ ａ．ｍ．ｕ．に示した。これは各々が２−メルカプトエ
タノールとＮ−メチル゛−Ｌ−システインフラクメント
を含んでいるという追加的な証拠である。しかしいずれ
かの置換基環境ををとのフラクメントイオンも示さなか
った。各々のＵｖスペクトルは、ビス及びモノ（即ちパ
ウリツクアシッドエステルの共役二重結合に関連してい
るジチオカルバメート類）アダクト両方のバウロマイシ
ンアダクトに特徴的な入ｍ ａ ｘ ２５０．２７４及
び３２８ ＋）ｍを示した。同様に ＩＲ及びＮＭＲ（
両方ともＩＨ及び１３Ｃ）は−Ｎ＝Ｃ＝５及び共役エス
テル二重結合の非存在の証拠としてのみ解釈でき、二つ
のチオ＠換基の相対位置を示すものを与えなかった。 同しＩＩ Ｐ Ｌ Ｃ条件下で抗生物質２７３ａ２αは
ＲＴ値を１１．６分に有した。２−メルカプ）・エタノ
ールと反応させると２７３ａ２αに対応するピークか急
速に消失し、主要な新しいピーク、ＲＴ約１２分かＲ′
「約１６分のマイナーピークど共に生した。２．５時間
後１６分のピークか主要な生成物となって、１２分ピー
クははっきりと消失した。１６分のピークは二つの物質
の共注入に際しビス （２−メルカプトエタノール）ア
ダクトのものと一致していた。このヒス （２−メルカ
プトエタノール）生成物の２７３ａ２αからの発生はア
ダクトのシチオカルハメーＩ・基のチオ成分か第二のチ
オレート陰イオンで容易に置き換えられそれによってヒ
スアダクトの関与する反応か構造代表■に説明されるよ
うに起こることを実証している。 検定の早い時期にみられる及びその時点で出発物質２７
３ａ２αが消失する約ＲＴＩ２分の二重のピークはＲＴ
１２．１２及び１２．３５分の成分の混合物である。 前者はビス（２−メルカプトエタノール）アダクト及び
Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンの反応に由来する混合ビ
スアダクトとは区別されず、２７３ａ２αのエステルの
共役二重結合に対する２−メルカプトエタノールの付加
に由来するものでなくてはならない。ＲＴ １２．３５
分の第二の中間体は２７３ａ７α（１１，６分〉の共役
二重結合を保持しつつ、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン
陰イオンの２−メルカプトエタノールによる置き換えの
ものでなければならない。 ２７３ａ２α及び２−メルカプトエタノールとの間の反
応の過程は構造代表■中に説明されている。 支血王土１ バウロマイシンの２−メルカプトエタノー
ルとの反応 ２−メルカプトエタノール（４１９２ｍ３．０．８９
ｍｌ、１０当量）を水性燐酸緩衝液（０，０５モル、ｐ
Ｈ７，８５゜１００ ｍｌ ）中に溶解し、そして溶液
のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（Ｎ）の添加によって
８．７に調整した。パウロマイシンＡ （１，０ｇ、
１当量、固体）を激しく撹はんした溶液に加え１０分以
内に完全に溶解した。分析Ｉｔ Ｐ Ｌ Ｃは一生成物
の存在のみを示し、パウロマイシンＡの完全な消失を示
した。 撹はんした反応溶液をｐ）１５．５の塩化水素水溶液（
Ｎ）で酸性にし、生成物の沈殿を生じこれをろ過で集め
て水で洗った。ＨＰＬＣ分析は生成物には過剰の２−メ
ルカプトエタノールが存在しないことを示した。酢酸エ
チル中のこの固体の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し真空
で溶媒を除去した。残留物をアセトン中に溶解しこの溶
液を撹はん下でエーテル及びスケリソルフＢて希釈し、
無色の無定形の沈殿を得て、これを真空で室温で乾燥し
た。 ヒスアダクトは高速原子衝突マススペクトルて同定され
る（第二表参照）。 実施例１８に記載されたのと同様の方法を用いるがバウ
ロマイシンＡをパウロマイシンＡ２、Ｂ。 Ｄ及びＥに置ぎ換えて対応するビスアダクトが得られた
。 支胤■ユニ バウロマイシンのビス（２−メルカプトエ
タノール）アダクトのＮ−アセチル−し−システィンと
の反応＝混合（２−メルカプトエタノール）−Ｎ−アセ
チル−し−システインアダクトバウロマイシンＡのビス
（２−メルカプトエタノール）アダクト（９００ｍｇ、
１当量、固体）を水酸化ナトリウム水溶液（Ｎ）を添
加してｐＨ８，７に調整シテイタ水性ｐＨ７，８５燐酸
緩衝液（０，０５Ｍ 、 Ｉ’００ｎ１１）中のＮ−ア
セチル−し−システィン（１，５６ｇ、 １０当量）の
激しく攪はんした溶液に加え、全ての固体は１５分以内
に溶解した。１．５時間後の反応溶液の１部分の分析）
ＩＰＬｃ試験は出発物質（少ｆｉ、ＲＴ約１６分）及び
生成物（主要ｆｆ１ＲＴ約１２分）を示し、２４時間後
にはほんの僅かの出発物質が残るたけて少量帯域のＲＴ
↓約ｌＯ分が存在した。 反応溶液を塩酸水溶滴（２Ｎ）てρ）１３．０に酸性に
すると、無色のけは状の沈殿か生成される。酢酸エチル
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し・真空中で溶媒を除
去して、無定形の固体を得て、これをアセトニトリル（
５ｍｌ）に溶解し、バーディシル（ρａｒＬｉｓｉｌ）
４００ＤＳ−３Ｃ−１８逆相方ラム中に注入し、水性燐
酸緩衝）ｆν（ｐ Ｉｆ ５ 、５ ）どアセトニトリ
ルの混合物で、１５％のアセｊ・ニトリル〜４０％のア
セトニトリル モニターし・た。ピークに対応するフラクションを集め
、プールを生しこれを分析１（ＰＬＣによって検定した
。これらのフラクションを別個に塩酸水溶液（Ｎ）でｐ
Ｈ ３に酸性にし酢酸１チルて抽出し・、硫酸すトリウ
ムて乾燥し、そし′Ｃ曳空て溶媒を除き、無色無定形の
残さを得た。 フラクションＡ．ＲＴ約１０分かエーテルを添加すると
アセトン溶液から無色の無定形の固体として分離し、Ｈ
ＰＬＣ． ＵＶスペクトル及びＦ Ａ ｌ’ｔ − Ｍ
Ｓに、１：って抗生物質２７３ａ １と同定された。 更にフラクションＢ，ＲＴ ↓約１２分か酢酸エチル中
に溶解され同し溶媒中のすトリウム２−エチルＪ＼キ）
ツノエートのｉ容ｉ夜を１梵はんしなからカロえ、？捏
合２ーメルカプトエタノール− デインアダクトのモノナＩ・リウム塩の沈殿を生し、Ｆ
ＡＢ−ＭＳで同定したく表２参照）。 実施例１９に記載されたと同様の方法を用いるがバウロ
マイシンＡのヒスアダクトをパウロマイシンＡ２、Ｂ．
Ｄ及びＥの対応ヒスアダクトに置き換えて対応する混合
アダクトか得られた。 支止■２則 抗生物質２７３ａ１αの２−メルカプトエ
タノールとの反応＝ボ合ＮーアセチルーＬーシスティン
−（メルカプトエタノール）アダクト実施例１９と全く
類似の方法て抗生物質２７３ａ １αのジナトリウム塩
（１．０ ｇ， １当星、固体）を水酸化すトリウム（
Ｎ）の添加によって１１ １１ ８ 、 ７に調整して
おいた水性燐酸緩衝液（０．０５ Ｍ， ｐＨ ７．８
５。 １００ ｍｌ）中の２−メルカプトエタノール（ ６
７ ５ ｍ ｇ。 ０、６Ｉ Ｉｎ５ １０当量）の溶液に加えた。反応を
分析１−ＩＰＬＣて追跡した。２時間迄に非常に少量の
２７３ａ１αか残るたけどなり、主要な生成物はＲＴ約
１３分を示した。ｐＨ ３に酸性にした後、酢酸エチル
で抽出し、溶媒を真空で除去し、残留物を最少容量のア
セトニトリル中に溶解し、実施例１５のようにクロマト
グラフィにかけた。主要な溶離物は前のようにして溶離
され、モノナトリウム塩に変換されＦＡＢ−ＭＳで同定
した（第２表参照）。 ’ＩＪＭＪＩＪ ２ １ パウロマイシンＡのヒス（２
−メルカプトエタノール）アダクトのチオリんこ酸との
反応＝？Ｒ合（メルカプトエタノール）−チオリんこ酸
アダクト 実施例１９及び２０て使用したものと類似の方法てパウ
ロマイシンＡ （１３．０ ｇ， １当量、固体）のヒ
ス（２−メルカプトエタノール）アダクト＄，；１」ｌ
１８、７に水酸化ナトリウム（Ｎ）添加で調整しておい
た水性燐ｉＫｉ緩市ｊｌＸ（０．０５ モル、 ｐＨ
７．８５ １５０ Ｉｕｌ）中のチオリンフ酸（１９．
１ ｇ， ２０当里）のン；７ ＬＪ ＜攪はんした溶
液に加えた。２４時間後、分析ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃは主要
なピークをＲＴ↓約１２分に示した。反応溶ｆαの１〕
１１を濃塩酸の添加によって５．５に調整し、生じる溶
ｉｉを水性燐酸Ｆｉ衝液（０．０５Ｍ， １＋ｌｌ ５
．５）中ｃｌ）１５Ｇのアセトニｊ・リルて平１釘化し
ておいた連続した二つのカー１−リッジ（Ｃ−１８ ：
つＡ−ターノ、’ Ｐ ｒ ｃ ｐ５００：クロマトグ
ラムを使用）にポンプで送って）容離物を２ ５ ４
ｎ ｍてモニターし・た。カラムを］５公開溶離の後、
勾配溶離を導入し、これによって３０分の添加の後アセ
トニトリル％を４０に増加させ、次にこの組成を臨界的
に保った。 適当なフラクションを分析ＩＩ Ｐ Ｌ Ｃによって測
定しプールしてｐＨ ３に塩酸水溶液で酸性にし、酢酸
エチルで抽出して抽出物を乾燥した （Ｎａ２ ＳＯ４
）。 この溶液を真空中で小容量に濃縮し、ナトリウム２−エ
チルヘキサノニー１・の溶液との反応によってシナＩ・
リウム塩に変換しこれをろ過によって除いて、酢酸エチ
ルースケリソルブＢて洗って室温で真空中で乾燥した。 この生成物をＦＡ（ｉ−’ＭＳによって同定したく表２
参照）。 実施例２１に記載されたと同様の方法を用いるかパウロ
マイシンＡのヒス（２−メルカプトエタノール）アダク
トをバウロマイシンＡ２、Ｂ．Ｄ及びＥのヒス（２−メ
ルカプトエタノール）アダクトに置き換えて対応する混
合（２−メルカプトエタノール）チオリんこ酸アダクト
が得られた。 実」Ｌ例シし２］− バウロマイシンＡのヒスチオリん
こ酸アダクトの２−メルカプトエタノールとの反応＝混
合チオリんこ酸（２−メルカブトエタノールアダクト）
バウロマイシンＡのヒスチオリンゴ酸アダク） （５
，０ｇ、固体、１当量）を水酸化すトリウム水溶液（Ｎ
ンの添加によってｐｌ＋ ８．７に調整していた水性燐
＃緩衝液（１００ｎｉｌ、 ｐＨ７，８５）中の２−メ
ルカプトエタノール えた。反応の過程を分析ＨＰＬＣで追跡し生成物を次の
実施例２２の式に従って垂訓しジナトリウム塩に変換し
た。 実施例１８〜２２に於いて調製された化合物は高速原子
衝突マススベクトルスコヒーで同定したく表２参照）。 表２ ３（ｉ６５ −−− ０．５ ０．５ ０．１２５ ０
．５（ｉ（ｉ８６０．３１０．５０．５＜Ｏ．ＯＧｏ．
５１３Ｌｉり０ ０．３＋ −−− −−−幻圭γ上す カムよ±７ １］Ｃ．４］１．２５０，２５０．２５＜０．０ＧＯ．
１２５肛りユ力 尼７ｔＩｊｌ’Ｄ Ｕ．Ｃ． Ｕ！１４ −−− ０．５ ０．５ −−−
２．０１４、：＋ ８．（］ １５．３ ４４Ｍｌ″
に影 るバウロマ シンＡ 微生物御名 匹＃ 〔坦五〃（２〔卯五〃ＡｐＨ ６
ｐＨ ６ エノテロハ゛ククークロｒ７１ｘ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ９３８１＞６４＞（ｉ４１ノテロハ クターク０
１力Ｉ ｃｌｏａｃａｅ） ９３Ｂ２ ＞６４ 、＞６
４クトフ゛ノエラ４〜Ｊトカ （にｌｅｂｓＩｅｌｌａ
９３８３ ＞Ｌｉ４ ＞６４りし）゛ノエラオキＪ１
力 ｏｘｙｔｏｃａ） ９３８４ ＞［ｉｌｌ ＞６４
１−ＬｌハＹ］リ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ９３７
９ ＞６４ ＞６４■セリ４？コリｃｏｌｉ）９３８０
＞６４＞６４エセ１ハフ コリ ３１１ ＞（ｉ４ ＞
６４ス９フィロコツカス４−しウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓＧ６７５０，１２０．１２スタフイロコソ
力ストトウスａｕｒｅｕｓ）３Ｇ６５０，１２０．１２
スタフィロコノｈス４−しウス ６Ｇ８５ ０，１２
０．１２ストトアトコノノノスフ７１カリス（Ｓｔｒｅ
ｐＬｏｃｏｃｃｕｓＧ９４０．２５０．２５ｆａｅｃａ
ｌ ｉｓ） りしフ゛ノｘラニ〕ーモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ５
８＞６４＞６４凹ｅｕｕｎｏｎｉａｅ） カート”Ｈ２７１１１４ ノリ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ９１９１ ＞０４ ＞６４ノコ−１’％ナスｉ’
ＩＩ＋４ーノサ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ６４３２
＞６４ ＞６４ ’ｔう１１７１１セスｔブス （Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ ６８８８ ＞（ｉ４ ＞６４ｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ） ＪＩ［ｌＪ１″クターフドウ’ｒｊ−イ （Ｃｉｔｒｏ
ｂａｃｔｃｒ ３５０７ ＞６４ ＞６４ｆｒｅｕｎｄ
日） プロテウスアノ１ノＪ゛リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ３０２６
４３２＋６ｖｕ１３ａｒｉｓ） ペプトン 】Ｏｇ／立 酵母抽出物 ５ｇ／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５ｇ／立 蒸留水 １ 立 １１１Ｃは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜
培養物で、最終菌数が凡そ＋０５菌数／ ｍ ｌとなる
ように希釈。寒天プレートを２８℃〜３７°Ｃて２４時
間培養。 生育を許さない最少抗生物質濃度＝ＭＩＣ又は最少阻止
濃度。 ｐＨ６１＋ｌｌ Ｇ １ノテ０ハークターク０１力Ｉ ９３Ｂ＋ ＞６４ ＞
０４Ｉンテ【】ハ゛クタークロｒｈＸ９３８２＞Ｇ４＞
６４りしフ゛ノ１う４Ｎノ１力 ９３８３ ＞０４ ＞
６１１クトフ゛ノエラハノトｈ！Ｊ３８４＞６４＞０４
■セリ４？］リ ９３７９ ＞０４ ＞０４工ｔす４？
］す９３８０＞６４＞０４ Ｉｔ’＋４？ コリ ３１１ ＞６４ ＞６４スタフイ
０コシカストＬウスＧ［１７５１Ｏ，１２スタフイ旧ツ
カスト［つｌ ３６［＋５ ０．５ ０．１２スタフイ
ロコツカスイードウス Ｇ６８５ ０．５ ０．１２ス
トトγトコソ力スノ７１力リス ６９４ １ ０．２５
クトノ゛ノエラニコーをニア ５８ ＞６４ ＞Ｇｌハ
ービモナスｉ’１１１４”）９ ９１９１ ＞６４ ＞
６４ノコート”ｔノス？■ルキーノサ ６４３２ ＞６
４ ＞６４セラチ？マルｔｌＪ２ ６８８８ ＞６４
＞０４ノドロバ゛クターフ［つＪＦ−イ ３５０７ ＞
（＋４ ＞０４７”ｌｌｒつ７７−１１Ｆ’すＺ ３０
２０４ ＞６４ ＩＯ／１：”ｕｃ”はシアツブジョン
カンパニーの登録商標。上記彷試験の条件は以下の通り
。杭軸菌検定はＰＶＧ寒天ｐＨ６を使用する標準のミク
ロフレー１・家人検定。ＰＶＧ寒天は次の成分からなっ
ている。 ペプトン １０ｇ／立 酵母抽出物 ５８／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５ｇ／立 ｆ留水 ｌ 立 ト１１Ｃは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜
培養物で、最終菌数が凡そ１０５菌数／ｍｌとなるよう
に希釈。寒天プレートを２８℃〜３７℃で２４時間培養
。 生育を許さない最少抗生物質濃度＝ＭＩＣ又は最少阻止
濃度。 最少阻止濃度（μｇ／ｍｌ） 微生物名 則＃ 「包五〃Ｅ 「預五〃ＡｐＨ６ｐＨＧ エンテロハ゛クターク０７ノｌｌ９３８１＞６４＞６４
■シテロハパクタークロｒカ１０３８２＞（＋４＞６４
りしγシェラオＡノドｈ９３８３＞６４＞６４クトフ゛
ノエラれＪトカ ９３８１１ ＞６４ ＞０４エセリキ
？］す９３７９＞６４＞６４ ■セリキ１コリ９３８０＞０４＞６４ ■セーハ１ コリ ３１１ ＞６４ ＞０４スタノイ旧
ノカスオーしウス１３０７５１０．１２スクフイロコン
ｈスオーしウス３（ｉ６５１０．＋２スタフイ０コツカ
スオートウス６６８５１０．１２２）Ｌγトコツカスフ
７１ｂリス６９４１０．２５クトフ ノＩう：コート二
？ ５８ ＞６４ ＞ｉｉ４カート モナス７１１１４
−ノサ ９１９ｊ ＞（＋４ ＞６４シュート″Ｅ１ス
？エルキーノシ６４３２＞６４＞６４トラチアマルセス
センス６８８８＞６４Ｇ４Ｊトロハークターフ［ウノテ
゛イ ３５０７ ＞６４ ＞６４）０ロチウスγルカー
リス ３０２６４ 〉６４ ｌ（ｉ注ゾＵＣ”はシアツ
ブジョンカンパニーの登録商標である。上記の試験の条
件は以下の通りである。杭軸菌検定はＩ’ＹＧ寒天ｐ１
１６を使用する標準のミクロフレート寒天検定であった
。Ｐ’／Ｇ寒天は次の成分からなっている。 ペプトン １０８／立 酵母抽出物 ５ｇ／立 グルコース Ｉｇ／立 寒天 １５８／立 蒸留水 ｌ 立 ＭＩＣは標準方法で測定。接種物は試験微生物の一夜培
養物で、最終菌数が凡そ＋０５菌数／ｍｌとなるように
希釈した。寒天プレートを２８°Ｃ〜３７℃で２４時間
培養した。生育を許さない最少抗生物質濃度、、ＭＩＣ
又は最少阻止濃度。 ケＪ、 に、パげロマ １゛ゝ − 最少阻止濃度（ｌ１ｇ／ｍ１） ２ｚ３旦１ １１”）ａｔ＜ｙン 微生物名 四＃ 酊 皿１ 匪」 バークチロイテースフラノ゛リス Ｇ６１３ ５ １０
２．、’＋ハ クチロイチースフ九パリス ６４２８
５ ＋０ ２．５ハ゛クテロイテーステーイスタソニ
λ ６５１８ ０．３１ ２．５ ≦０．１６ハ゛クテ
ロイテ゛スセタイ４タオミク０ノ ６５１２ ２０ ４
０ １０．０ハ゛クテロイテースメフニノケー二ｈス６
５２３１．２５５０．３１フソハ”クテリウムヌク［７
′タム ６３２４ ２．５ ２．５ ０．＋’；２最少
阻止濃度（μｇ／１ｉｌ） ２７３Ｊ バニラ旦ヱイ！ノ ノソハクテリウムヌクロノオラム６５６８５４０５．０
■ウハ クテリウムレシタム ６３２７ ≦０．１６
１．２５ ≦０．１６ウーエイロネラ７１１力しストシ
ス ６３２３ ８０ １６０ ４０．０へ０ブトストし
アトコソカスハーリ？ヒ゛リス ６３２０ ≦０．１６
０．０２ ０．１６９０ストリテ″１ムテーイフイノ
ル ６８５７ ０．３１ １．２５ ０．３１クロスト
リテ゛７ムヘ＋ルフリノケース６５０００．３１５０．
３１クロストリテ゛１ムスネ００ケブス６３０８≦０．
１Ｇ２．５０．：（Ｉγロノ０リイニハ゛クテリウム１
りン ６５Ｇ４ ０，３１ ２．５ ≦０．１６上の試
験の手順は以下の通りである。 上の試験の手順は以下の通り。 一連の薬の２倍希釈物を１．０ ｍｌ容量をスキヤニト
ラ−ブロス（Ｓｃｈａｅｄｌｅｒ Ｂｒｏｔｈ）中に調
製し、９．０１１１１の溶融（４７℃）上記ウイルケン
ズーチャルグレン（ＩＩｌｉ ｌｋｅｎｓ−Ｃｈａｌｇ
ｒｅｎ）寒天培地を抗生物質を補充したブロスに加えた
。抗生物質と混合の後寒天を１００ ｍｌ ｘ ２０
ｍｌべ１・り回に注いた。皿を培養前にヘンチ上で一夜
放置した。 培養基ををウィルケンズーチャククレン１ｉｌｋｅｎｓ
−Ｃｈａ１３ｒｅｎ）寒天上で筋をつけ（平面塗抹培養
法）４８時間３７°ＣてＢＢＬアナエロヘジャー （Ａ
ｎａｅｒｏｂｅＪａｒ）て生育させた。プレートからの
生育を収穫してｉ体懸濁？ｒｙ、をシ＋ Ｉ ｌ’う（
Ｓｃｈａｅｄｌｅｒ）フロス中て造り０．５マツクフア
ルラントスタンダート’（ＭｃＦａｒｌａｎｄ ５ｔａ
ｎｄａｒｄ） （＋０８菌体／ｍ１）に等しくした。 懸濁液をストリールズレブリケータ−（Ｓｔｒｅｅｒｓ
＋・ｅｐｌｉｃａｔｏｒ）のウェル中にピペットで入
れた。凡そ１〜２μｍを寒天プレートの表面に分配した
。数分接種物を乾燥させた後、プレートをＢＢＬアナエ
ロヘシャ（８５Ｘ Ｎ、 ＩＯＸ Ｎ、 ５％ ＣＯ２
雰囲気）中に入れ、３７℃で７２時間培養した。 最少阻止濃度（旧Ｃ）は生育を阻止する薬層少量の読み
である。生育の非常にかすかなフィルム又は３より小さ
いコロニーは陰性と考えた。 次の成分を配合し１０００ ＋ｎｌの蒸留水に溶解する
。 １〕）１は７．０〜７．２であるへぎである。 トすブティカーセ １０ｇ ケリセー１−（Ｇｅｌｙｓａｔｅ） １０ｇ酵母抽出物
５３ クルコース １ｇ ＮａＣｌ ５ｇ Ｌ−アルギニン−遊離塩基 １ｇ ピルビン故ナトリウム塩 １８ 寒天 １５ｇ ヘメ（ｌ（ｅｍｅ）及びビタミン Ｋ＋苗液を加え ５
ノ１ｇ／ｎ＋１ヘミン（ｌｌｅｍｉｎ）と０．５３／ｍ
ｌビタミンに１の最終濃度を生成する。 １２１℃で１５分間好気的にオートクレーブする。 ヘメストックＱ、５ｇ−０，５ｇヘミン＋ｌｏｍ ｌ
ｌ Ｎ Ｎａ（ｉｌｌ ＋９９０ ｍｌ ）１２ 。 １２１℃１２分間オートクレーブ。 培地立当たり１０ ｍｌのへメスドックを加える。 ビタミンにストック−０，０５ｍｌ ビタミン Ｋ１＋
２０ ｍｌ ９５．Ｘエタノール。 ろ過殺菌。 培地立当たり０．２ｍｌのビタミンＫを加える。 このように本発明の杭軸画情性化合物はバウロマイシン
Ａ及びＢと同し杭軸菌目的に使用できる。 例えは本発明の化合物は単独で又は他の抗生物質剤と組
み合わせて多くの環境に於いて上記の感受性の細菌の生
育を阻止するか又はその数を減らずのに使用できる。例
えばこれらはスタフイロコツ力スオーレウスで汚染され
た種々の歯科及び医学的装置の容器を消毒に使用できる
。更にこれらは衛生目的として、例えば手を洗い、装置
、床、備えつ（Ｊ家具、汚染された部屋又は実験室を浄
化する為に洗浄液に使用できる。これらは又工業的な防
腐剤としても、例えば、洗濯をした衣服の静菌洗浄液、
紙や布を含浸さぜるため有用である。またプレート検定
又は他の微生物学的媒体中の感受性の生物の生育を抑え
るのに有用である。これらは動物、例えはは乳類、鳥類
、魚類、は土類の生育を促進する飼料添加物として１史
用できる。 本発明の化合物は適当な組成物中の抗４■菌剤として有
用である。これらの組成物は好ましくは人及び動物に単
位投与形で、例えは適当な足の活性化合物を遊離塩基又
はその製薬学的に受ζプ入れられる塩の形で含有してい
る錠剤、カブ七ル、丸薬、粉末、か粒、滅菌非径口溶：
α又は訂濁液及び径口溶液又は懸濁液、及び油−水１マ
ルションで投与される。 三塩基及Ｖ ＋−り酸塩は、長期的な安定性のために特
に望ましい化合物である。 径口投与の為には、固体又は流体単位投与形を調製でき
る。錠剤なとの固体組成物を調製するためには主要な活
性成分を慣用の成分、例えは潮石、ステアリン酸マグネ
シウム、シカルシウムホスフェート、マグネシウムアル
ミニウムシリケート、カルシウムサルフェート、澱粉、
ラクト−ス、アラビアゴム、メチルセルロース、及び製
薬学的な希釈剤又は担体として機能的に類似した物質と
混合する。錠剤は包まれた薬物が長期的な又は遅れた活
性、又は予め決めた連続的な活性の利点を得ることを可
能にするような投与形を与えるために積層又はその他の
方法でコンパウンドできる。例えば錠剤は内側の投与物
及び外側の投与成分からなり、後者は前者を包囲する形
式のものである。 二つの成分は脹溶皮層によって分離出来、これは胃の中
ての崩壊に抵抗する役目をし、内部成分か十二指腸にそ
のままて通過てきるようにするか、又は放出が遅れるよ
うにする。種々の物質をそのような脹溶皮層又は被覆の
為に使用できる。そのような物質は幾つもの重合体酸又
は重合体酸の混合物を含み、そのような物質はシェラツ
ク、七チルアルコール、セルロースアセテートフタレー
ト、スチレンマレイン酸共重合体などである。別の方法
として二つ又はそれ以上の非相溶性の活性成分を含む錠
剤を調製するために二つの成分系を利用できる。ウェハ
ーは錠剤と同様に調製できるかたた単に形と、床掘又は
他のｌ味剤及び香味剤を含む点か違うたけである。その
最も簡単な具体例ではカプセル例えは錠剤か処方の化合
物を不活性な製薬学的希釈剤と？重合し、そし・て混合
物を適当な司法の硬質カプセル中に満たずことによって
調製できる。別の具体例ではカプセルは硬質セラチンカ
プセルを活性化合物を含有している重合系の酸を被覆し
・たヒートて満たずことによ−）で造られる。 軟質セラチンカプセルは活性化合物と受け入れられる植
物油、軽質液体ペトロラタム、又は曲の不活性油のスラ
リーの機械カブ−しル化によって造られる。 径口投与の為の単位投与形、例えはシロップ、エルキシ
ル、息濁ｉ夜を調製できる。活性成分の水溶性系は砂糖
、芳香香味剤及び防腐剤とともに水性賦形葉中に溶解し
シロップを形成てぎる。１ルキシルはヒドロアルコール
（エタノール）賦形薬を適当なｌ味剤例えは床掘と芳香
香味削具ここ使用して調製される。懸濁液はシロップ賦
形薬を有する不溶形のものとして、Ｆ、％ 、１剤の例
えはアラヒアゴム、トラ力カント、メチルセルロースな
との助けをかりて調製される。 局所的な軟膏は活性化合物を適当な軟膏基剤、例えばペ
トロラタム、ラノリン、ポリ上チレンクリコール類、そ
れらの混合物なとに分散させることによって造られる。 軟膏基剤中に分散させる前に浮遊化剤として軽質液体ペ
トロラタムを使用してコロイ）・ミルによって微粉砕す
るのか有利である。局所クリーム及びローションは油層
か水中に乳化されるに先たって油層中に化合物を分散さ
せることによって調製される。 非径口投与の為には）α体単位投与形は活性化合物及び
滅菌賦形薬を使用して調製され、水か好ましい。使用す
る形式及び濃度に依存して活性化合物は賦形葉中にＵ、
濁されるか又は溶解することかできる。溶液を調製する
にあたって、活性化合物の水溶性の形式は注射用水に溶
解され、適当な薬瓶又はアンプルに満たず前にろ過滅菌
され、そして密封される。局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝
剤なとの助剤を賦形葉中に溶解するのが有利である。 安定性を強めるために組成物は薬ｉｆＭ中に満たした後
に凍結することか出来、水は真空下で除去される。乾燥
した凍結乾燥粉末を次に薬Ｊｍ中に密封し又使用前に粉
末を戻す為の注射用水を薬＋ｔｔｔに添える。非径口慧
濁液は実質的に同し方法で造られるが旧し活性化合物は
溶解するがゎりにｒ濁され滅菌はろ過によっては行なわ
れない。活性化合物は滅菌賦形薬に！び濁する前に］−
チレンオキ１ノイｊ・に暴露さけることにまりで滅菌で
きる。表ｒＩＩｉ活目二剤又は湿潤剤を活性化合物の均
一な分配を容易にするために組成物中に含ませるのか有
利である。 不明キ１０古て使用する化１ｈ投与形という用語は人及
び動物の単一の投４に適した物理的に別の単位をさし、
各単位は要求される製薬希釈剤又は担体又は賦形薬と絹
み合わせて所望の治療効果を生しるように計算された予
め決めた量の活性化合物を含んでいる。本発明の新規な
’ｌ−ｆｆｆ投与形の為の明細は（ａ）活性物質の独特
の性質及び達成される特定の治療効果、（ｂ）本明細書
に詳４１ に記載されるように人及び動物中に於いての
治療目的の為のそのような活性物質の配合技術に於ける
固有の制限、に支配され直接依存しており、これらは本
発明の特徴である。例えは本発明に従う適当な単位投与
形の例は錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、座薬、粉末
、バケット、か粒、ウェハー、カシェ−１茶さじ一杯、
太さし一杯、滴下物、アンプル、小）［Ｕ、これらの任
意のものの分離した複数のもの、及びここに記載した他
の形式である。 ここに記載した症状？治療の為の組成物の主要な活性成
分として活性化合物を投与することの外に、上記の化合
物は他の種類の化合物と一緒に性質の有利な組合せを得
るために含めることか出来る。そのような刊合せは抗生
物質、例えはス・′＼クチノマイシン類、クロラムフェ
ニコール、ノボヒオシン、シヒトロノホヒオシン、テト
う１１イタリン類、例えはテトラサイクリン、オキシテ
トラ→ノイクリン、及びクロルテトラサイクリン）、ペ
ニシリン、エリスロマイシン、カナマイシン、ス）・レ
プトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、バシトラ
シン、二スタチン、フィリピン、ツマキリン及びエンド
マイシンとの活性化合物を含み、３■成物の杭軸菌スペ
クトラムを広げ、特定の細菌に刻する相乗効果を得る。 又抗炎症活性を有するステロイド、例えばハイトロコー
チソン、プレドニソロン、６−αメチルプレドニソロン
、（〕−αフルオロブロトニソロンなと、鎮痛剤例えは
アスピリン、ナトリウムカブリレート（アセチルサリチ
ル酸）−アンハイドライド フェニル及びサリチルアミド、抗ヒスターミン剤、例え
はクロロフェニルアミンマしニー１・、ジフェニルヒド
ラミン、プロメタシン、ビラナアンノなと、サルファ剤
、例えはサルファタイアシン、→ノルファメタシン、サ
ルファメラシン、→ナルファアセトアミト、サルファジ
メチルオキサソール、（ノルファメチソールなと、抗か
ひ剤、例えはウンデシレン酸、ナトリウムプロピオネー
ト アニリド、ナトリウムカブリレート、及びヘキセチシン
、及びビタミン類とのものもよい。 治療の為の活性化合物の投与量は投与経路、患者の年齢
、重量、及び症状及び治療されるへさ１．＋１定の病気
くこ依存する。投与スリ゛ジュール約１５〜５００ ｎ
１ｇを１〜４回（６時間＠）は組成物か有効である殆と
の症・状の治療に効果的な範囲を包含する。 子供に対しては投与は６時間毎に投与されるへき１５〜
３０ｍｇ／ｋｇ／日をもとにして計算される。本発明の
化合物で治療する適当な患者及び人や動物の為の投与量
の選択は通常の熟達した医者又は獣医によって容易にな
される。 活性化合物は、都合がよいそして効果的な投与のために
単位投与ルウの適当な製薬担体と共に配合できる。本発
明の好ましい具体例では化１η投与形は化合物を １５
． ３０， ５０， １２５， ２５０及び５００ ｍ
８の量で全身投与の為に含有し、局所又は局部的な治療
の為ニ０．２５＋ ０．５，ｌ！ ２１及び！ｄ：．ｔ
テ、そして非径口投与の為には５〜６５％（重量／容量
）で含有する。活性化合物及び−又はそれ以上の活性成
分を含有する組成物の投与量は通常のそのような成分の
投与量を参照して決定されるへきである。 ＋３ Ｌｔ ＣＨ３ 」」シめ−１Ｊ婁１１ 旦 バウロマイシンＡ １１３ Ｃ１１３−Ｃ１１２−ＣＩｌ−ＣＯＯＣＩｌ−ＣＨ３ パウロマイシンＢ Ｃ［１３ パウロマイシンＡ２ パウロマイシンＤ Ｃ１ｌ：３ ＣＯ０Ｃ）ｌ− パウロマイシンＥ １ １１３Ｃ− Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 抗生物質２７３ａ ｌα及び２７３ａ １βの構造は夫
々３および４て表わされる。 ３ ２７３ａｌ α Ｒ： Ｃ’ Ｈ３ ２７３ａ １ β Ｒ−Ｃｌ１３ 「 Ｒ１−０ １ ＣＩＩ ３ ＣＩｌ−ＣＩＩ −ＣＯ−１ Ｓ Ｎｌ１ １ ｆ、’：ｌｌ２ｃ＝ｓ １ Ｃ１１３Ｃ０−Ｎ１１−ＣＩｌ Ｓ １ （’、００１１ （１１２ Ｃ１１ＮＩＩ−１’、ｃｌｔ：１１３ ０Ｏ１１ 逍」Ｌ式１Ｌ１−一側」Ｌ影しζ見−」ユゴ連５、Ｒ２
＝ −ＣＩ４２ Ｃ０ＯＨ（メルカプト酢酸）、６、
Ｒ、＝ ｃｏ３ ＣＨＣＯＯＩ（（メルカフ゛トフ゛ロ
ビオン酸）、 □ １１２ ０ＯＩＩ ８、Ｒ２＝ −ＣＨ２ＣＩＩＣＯＯＩ（ＮＨｚ （シス
ティン） ９、Ｒ２＝ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ ＮＨｚ （ホモシスティン） （クルタチオン） ＋１． Ｒ２： Ｃ１（２０１１ Ｏ■ １２、 Ｒ２＝ ＣＨ２− ＨＯＨ １１２０Ｈ １ Ｃ）ＩＯＨＣ）ｆｏｉ１ １ Ｃ１１０８Ｃ１−１０Ｈ Ｉ３ ＣＨ２０ＩＩ ＣＩＩ Ｏ）Ｉ Ｉ ＣＩｌ２０ｉ１ ＋５． Ｒ２＝−ＣＨ２Ｃ）１２０８ 構造代表■ 構造代表ＩＶ ＣＨ３ＣＨ−Ｃ）ＩＣＯＯ−１１０ｃＨ２Ｃｌ１２ＳＨ
ＮＨＣ＝Ｓ → ５ＣＨ２ＣｌＩＣ０ＯＩ＋ Ｎ［０Ｃ１１３ ｆｊ１３ Ｃ１１−ＣＩＩＣＯＯ−＋ ＣＨ３Ｃｌ１−
Ｃ）ＩＣＯＯ−１１１ Ｃ１１２ＣｌＩＣ０Ｏ）ｌ ＨＡｃ ■ ５Ｃｆ１２ Ｃｌ１２０ｆｆ 第１頁の続き ［相］発 明 者 フランクリン バーク アメリレイ
シリディ ロー ０発 明 者 ブライアン バニスタ アメリ−４１５
０ 々合衆国ミシガン州スコッツ インディアンレークｗ
７１７８ エヌ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １゜ ３ ０ ＣＨ３Ｉ の杭軸画情性化合物又は薬理学的に受け入れられるその
塩 ［式中 １くは （ａ） ＣＨ３ 醤 Ｒ’−Ｃｌｌ２ Ｃ）ｌ−ＣＯＯＣＨ−ＣＨ３ （ｂ） ｆｊ１３ （ＣＨ３） ２ ＣＨＣＨ２ＣＯ０ＣＨ−、（ｃ） Ｃ
Ｈ３ Ｃｌｌ３ Ｃ００ＣＩＩ− （ｄ）０ １ ＣＨ３Ｃ−であるが ここでＲ′は水素又はメチルであり； Ｒ１は （ａ）０ １ ＣＨ３Ｃ）ｌ−ＣＨ−ＣＯ− １） Ｓ Ｎｉ１ １ ＣＨ２Ｃ＝Ｓ １ ＣＩ−１３ＣＯ−Ｎｌｌ−ＣＩ Ｓ １ ＣＯＯＸＩ ＣＨ２ ■ ＣＩＩＮＨ−ＣＯＣ）Ｉ３ ｃｏｏｘ 。 （ｂ） ＣＨ３Ｃ１ｌ ＣＨＣＯＯ− １ ＳＲ２Ｎｌ１ −５ Ｒ３ （ｃ） Ｃｌｌ３−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又
は （ｄ） Ｃ１３ＣＨ＝ Ｃ−ＣＯＯ− １ ＮＨ Ｃ＝Ｓ ＳＲ２てあり； Ｉ１は （ａ）水素、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ１２アルキル又は（Ｃ
）薬理学的に受入れられる陽イオンであり；Ｒ３及びＲ
３は同し又は異なるものであって（ａ） −ＣＨ２Ｃ０
０Ｘ２、 （ｂ） ＣＨ３ＣｌＣ０ＯＸ２ ■ （Ｃ） Ｃ００Ｘ２ ■ ｌｌ− ＮＨ２ ■ ｃｏｏｘ２ （ｄ） ’ＣＨ２Ｃ）ＩＣＯＯＸ２ ■ ＮＨ２ （ｅ） −ＣＨ２ＣＨ２ＣｌＩＣ０ＯＸ２１ｌＲ５ ０■ （ｈ） ＣＨ２ ＣＨＯ）ｌ ＣＨ２０Ｈ （ｉ） ＣｌＩ２− （ｊ） −Ｃ）１２−ＣＨ２−０）１ であって ｎは
３又は４であり； Ｒ４は水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオンであ
り； Ｒ５は水素又はアセチルであり； Ｉ２は水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオンであ
り； 但し Ｒが １１３ Ｒ’−ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＣＨ− Ｃ１（３ のときはＲ１は Ｃ１１３Ｃｌ＝Ｃ−ＣＯＯ− Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 又は Ｉ１が水素の時の １ ５ ＮＨ １ ＣＨ２Ｃ二Ｓ １ Ｃ３−ＮＨ−ＣＯＣｔｈ ｃｏｏｘ、 又は Ｃｌ１３ ＣＨ＝ Ｃ−ＣＯＯ− ＮＨ Ｃ＝Ｓ とＲ３ ではあり得ない。 ２゜ １ろ を有する化合物又は薬理学的に受け入れられるぞの塩 ［式中Ｒは （ａ） ＣｌＩ３ ｃ■ａ ｃｏ ０ＣＨ− （ｂ） ＣＨ３ （、Ｃｔｈ ） ２−ＣＨＣＨ２−ＣＯ−ＯＣｌｉ（ｃ
）０ １ ８３ Ｃ− そしてＲ４は特許請求の範囲第１項の場合と同じである
］である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３゜ １う ０−ＣＩ＋３ を有する化合物又は薬理学的に受け入れられるその塩［
式中Ｒ２及びＲ３は異なり特許請求の範囲１と同し類の
ものから選ばれ、Ｒは特許請求の範囲第１項の場合と同
じであるコである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 式 ＣＨ３−Ｃ０−ＱＣ）＋２ １ ＣＨ３ を有する化合物又は薬理学的に受け入れられるその塩［
式中Ｒ２及びＲ３及びＲは特許請求の範囲１の場合と同
しものである。コである特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ０−ＣＩ＋３ １ を有する特許請求の範囲第１項の三基基塩。 ［式中Ｒは （ａ ） ＣＨ３ Ｒ’−ＣＨ２ＣｌＩＣ０θＣ］１− ＣＨ３ （ｂ） ＣＩ（３−ＣＯ−ＯＣＲ− １１３ （Ｃ） Ｃ＋＋３ ■ （ＣＨ３） ２ ＣｌＩＣｌ−１２−ＣＯ０ＣＩ−１−
（ｄ） ０ １ ＣＨ’３ Ｃ− ここてＲ’は水素又はメチルであり： Ｒ１は （ａ）０ １ ＣＩ＋３−Ｃ８−ＣＩ（−ＣＯ− １ Ｓ Ｎｉ１ １ ＣＩ＋ 、２ Ｃ＝ Ｓ １ ＣＩＩ３ Ｃ０−Ｎｉ１−Ｃ，ＨＳ Ｃ００ＸＩ ＣＨ２ （〕〕１１−旧１−ＣＯＣ１１ ３ ｏｏｘ１ てあって、ここでＸｌは同じものであって薬理学上受は
入れられる陽イオンであるコ。 ６゜ バウロマイシンＡ、 Ｂ、 Ａ２ 、 Ｄ及びＥから選
はれる化合物なＮ−アセチル−し−システィンと反応さ
ぜることからなる、 Ｉｄ ［式中Ｒは （ａ） ＣＨ３ Ｒ’−Ｃ）１２Ｃ）ｌ−ＣＯＯＣ１１−【 ＣＨ３ （ｂ） ＣＨ３ＣＯ０Ｃｔｌ ■ Ｃ１（３ （Ｃ） ＣＯ３ ＜ＣＨ３） ２ ＣＨＣｌｌ２−Ｃｏ ０ＣＩＩ−又は
（ｄ）０ １ ＣＨ３，Ｃ−であって ここでＲ′は水素又はメチルであり； Ｒ１は ＣＨ３Ｃ１ｌ −Ｃ１ｌ −Ｃ１’Ｊ’−１ Ｓ ＮＨ ｌ ＣＨ２Ｃ＝Ｓ １ ） Ｃ）１３ Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨＳ １ ＣＯＯＨＣ１＋。 Ｃ１１−ＮＨ−＋：ＯＣＨ３ Ｃ（１０１＋ の化合物の製法。 ７、バウロマイシンＡ、Ａ２．Ｂ、Ｄ 叉はＥ をメル
カプト酢酸、２−メルカプトプロピオン酸、チオリンゴ
酸、システィン、ホモシスティン、グルタチオン、チオ
グルコース及びチオグリセロールからなる群から選はれ
る化合物と反応させることからなる、 ０ＣＩＩ３ Ｉｂ ［式中Ｒは （ａ ） ＣＩｆ ３ Ｒ’−ＣＨ３ＣＮ−ＣＯＯＣ１１− １１３ （ｄ）Ｏ ＩＩ ＣＨ３−Ｃ− ここでＲ′は水素又はメチルであり； Ｒ２は （ａ） −Ｃｔｈ Ｃ００Ｈ１ （ｂ） ＣＨａ Ｃｆ１ＣＯ１）ｔ１１（ｃ） Ｃ００
）Ｉ ■ ｌｌ− ＣＨ２ 「 Ｃ００１１ （ｃｌ ） −ＣＩＩ ２− ＣＩＩ Ｃ００Ｉ＋■ Ｎ）１２ （ｅ） −ＣＨ２−Ｃ１１２−ＣＩＩＣＯＯＩ（ＣＨ２ （ｆ） １１２ Ｎ−Ｃｆ１Ｃ１１２Ｃｌ１２ Ｃ１：
１ＮＩＩＣＨＣＯＮｌｌＣ１１２Ｃ００Ｉ１１ １ Ｃｆ１Ｃ１１２− （ｇ） Ｃ１１２−０Ｈ ＯＨ （ＩＩ） ＣＨ２− ０−ＣＨ３１ｂ ［式中Ｒは （ａ） Ｃｔ１３ Ｒ’−ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＣＩＩ− Ｃｌ１３ （ｂ） ＣＨ３ （Ｃｔ１３） ２−ＣＩＩＣＨ２−ＣＯ−ＯＣＨ−、（
ｄ）０ １ ＣＨ３Ｃ−であるが ここてＲ′は水素又はメチルてあり； Ｒ２及び後の式中のＲ３は異なるものて、（ａ） −Ｃ
Ｈ２−Ｃ０ＯＨ。 （ｂ） ＣＨ３ＣＨＣＯＯＩＩ、 （Ｃ） （１：００）Ｉ Ｃｌ１− 暑 ＣＨ２ Ｃ００ＩＩ （ｄ） −Ｃ）１２−ＣＨＣＯＯＨ ＮＨ２及び （ｅ） −ＣＨ２−ＣＩＩ２ ＣｌＩＣθＯＨＮ２ からなる群から選ばれるコの化合物を式［Ｒ３は上記定
義の通り］の化合物と反応させることからなる、 ３ −ＣＨ３ を有する化合物の製法。 ９、パウロマイシンＡ、Ａ２，８．Ｄ 又はＥを１−デ
オキシ用−チオペンチト−ル又はｌ−デオキシ−１−チ
オヘキシトールと反応させることからなる、３ ｃ ［式中Ｒは （ａ） Ｃ）１３ コ Ｒ’−ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＣＩＩ− Ｃ）＋３ （ｂ） ＣＨａ ＣＩ＋３−ＣＯ−０５■− （Ｃ） Ｃｔ１３ ！ （ＣＨ３） ２ ＣＨＣＨ２−ＣＯ−ＯＣＨ−（ｄ）０ （Ｉ ８３Ｃ− Ｒ１はＩ Ｃｌ−１３ＣＨ−Ｃ）ＩｃＯＯ− １ であり、１１は３または４であるコの化合物の製法。 １０゜ ３ ＣＨ３Ｉ ［式中Ｒは （ａ） Ｃｌ１３ Ｒ’−ＣＨ２ＣＬＣ１）ＯＣＬ １１３ （ｂ ） Ｃ）ｌ ３ ■ （ＣＨ３） ２−ＣＨＣ■２−ＣＯ０ＣＨ−（ｃ） Ｃ
Ｈ３ ■ ＣＨ３−ＣＯ−ＯＣＨ− （ｄ）０ １ ＣＩｌ３ Ｃ−であり、 ここてＲ’は水素又はメチルであり； Ｒ１は Ｓ ＮＨ ｌ ＣＨ２Ｃ＝Ｓ １ ＣＨ３Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ）ｌ Ｓ １ Ｃ００χ、ＣＨ２ 籠 ＣＨ−ＮＨ−ＣＯＣＨ３ （ ｃｏｏｘ 。 （ｂ） ＣＩｌ３−ＣＩｌ −Ｃ１１−ＣＯＯ−１ ＳＲ２Ｎｌ−１ ■ ＳＲ３又は ５Ｃ）１２ ［（ｊｌＯｆｌ］ｎ ＣＨ２０）１てあり
、 ×１は （ａ）水素、 （ｂ）直鎖又は分枝鎖のＣ１〜ＣＩ２アルキル、（Ｃ）
薬理学的に受け入れられる陽イオン、Ｒ２と Ｒ３は同
しもの又は異なるものであって、（ａ） −ＣＨ２ＣＯ
ＯＨ１ （ｂ） ＣＨ３ＣＨＣＯＯＨｌ 「 （Ｃ） Ｃ００Ｉ＋ １１− ＣＨ２ Ｃ００ＩＩ 。 （ｄ） −ＣＨ２ＣＨＣＯＯＩ＋ ■ Ｎ１１２ 、 （ｅ） −ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）ＩｃＯＯ）ｌＮＨ２、 Ｃ００ＩＩ 、 ＣＨ２− （ｇ） ＣＨ２０）１ ０■ （ｈ） Ｃ）１２− ＨＯＨ ■ ＣｌＩ２ ０Ｈ、 （り ＣｌＩ２− ［ＣＩＩ ＯＨコ１］ Ｃ１（２０＋１ （ｎは３又は４である〉及び（ｊ）
−ＣＨ２−ＣＨ２０）１ からなる群から選はれ、但し×１とＲ４のうちの一方は
水素でなくてはならないコの化合物を有機又は無機塩基
と反応させることからなる上記式Ｉの薬理学上受は入れ
られる塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59038984A | 1984-03-16 | 1984-03-16 | |
| US590389 | 1984-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60209597A true JPS60209597A (ja) | 1985-10-22 |
Family
ID=24362050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60049489A Pending JPS60209597A (ja) | 1984-03-16 | 1985-03-14 | 抗細菌活性の抗生物質２７３ａ↓１化合物類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155799A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60209597A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987003879A1 (en) * | 1985-12-23 | 1987-07-02 | The Upjohn Company | Paulomycin related compounds |
| AU1158488A (en) * | 1987-02-11 | 1988-09-14 | Upjohn Company, The | Paulomycin-related compounds |
-
1985
- 1985-03-06 EP EP85301535A patent/EP0155799A3/en not_active Withdrawn
- 1985-03-14 JP JP60049489A patent/JPS60209597A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0155799A3 (en) | 1987-05-27 |
| EP0155799A2 (en) | 1985-09-25 |
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