JPS62500453A - ピロチン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロチン誘導体の使用 本発明は、アレルケ゛ン誘発性の末梢白血球の顆粒減少を阻止するためのピロチ ン化合物の使用に関する。

ストレゾトマイセス（Ｓｔｒθｐｔｏｎｎｙｃθ８ン培養濾液から得られるピロ チン（４−メチル−６−アミノ−１゜２−ジチオＣ４，３−１ピロール−５（４ Ｈ）−オン〕の誘導体２例えばＮ−アセチル誘導体（チオルチン）又はＮ−ノロ ピオニル誘導体（オーレオスライシン）がダラム陽性菌及びグラム陰性薗、病原 性真菌及び原生動物に対する作用を有する抗生物質であることは知られている（ 　Ｗ、Ｄ、セル−ｒ　−（Ｃｅｌｍａｒ　）及び工、Ａ。

ソロモンズ（Ｓｏｌｏｍｏｎｓ　）共著、″ジャーナル・オデ・ジ・アメリカン ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）″、７７巻、２８６１頁（１９５５年）参照〕。これ ら抗生物質の全合成はＵ、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ　）及び？、ガイが−（ Ｇｅｉｇｅｔ　）により記載されている〔１７ンｒヴアンドウテ・ヒエミー（Ａ ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍｉｅ　）　’　、７４巻、３２８頁（１９６２年）；”リ ービツヒス・アンナーレン・デア・ヒエミー　（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃ ｈｅｍｉｅ　）　”　、ｔ５６４巻、１６８頁（１９６３年）参照〕。

ところで、そのようなピロチン誘導体が優れた抗アレルギー作用も有することが 判明し驚異的であった。

例えば、それはヒトのアレルケ０ン誘発性の末梢白血球の顆粒減少を阻止する。

同様の作用をピロチン誘導体のＳ−Ｓ結合の還元的開裂により得られる相応する ジメルカゾト化合物も呈する。

それ故、本発明の目的は一般式Ｉ： 〔式中Ｒ工及びＲ３は水素又はメチルを表わし、Ｒ２は水素、メチル又は炭素原 子１〜５個、特に２〜４個を有するアシル基を表わし、かつＸ及びＹは水素２等 価の生理的に認容性の陽イオン又は−緒になって単結合を表わす〕のピロチン誘 導体をアレルｒン誘発性の末梢白血球の顆粒減少の阻止に使用することである。

１式の優れた化合物ではＲｏ及びＲ２は異なり、特にＲ工は水素でありかつＲ２ はメチル又は炭素原子１〜５個、特に２〜４個を有するアシルである。殊に、Ｒ ３はメチル基である。

アレルギーを防除するための本発明による使用に関しては式Ｉａ： 〔式中Ｒ，，Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕の化合物、即ちＸ及びＹが一 緒になって単結合を形成する１式の化合物が優れている。

Ｘ及びＹが、−緒になって単結合を形成せずに水素原子又は当価の生理的に認容 性の陽イオンを表わす１式の化合物は弐Ｉｂ： 〔式中Ｒ工、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕により表わされる。殊に、そ れはその塩の形（Ｘ、Ｙ−当価の生理的に認容性の陽イオン）で存在する。

従来医薬としての使用が知られていない一般式１ｂの化合物が本発明による使用 では一般式１ａの化合物と同じ抗アレルギー作用を示す。それ故、本発明の目的 は、”ｌ　ＹＩ　Ｒ工、Ｒ２及びＲ３が前記のものを表わす１５式の化合物又は Ｒ工ｌ　Ｒ２及びＲ３がメチルを表わしかつＸ及びＹが水素、当価の生理的に認 容性の陽イオンか又は−緒に単結合を表わす１式の新規化合物を含有する製薬的 組成物でもある。製薬的組成物は本発明により使用される１式の化合物２種又は それ以上を含有していてもよい。

炭素原子１〜５個を有するアシル基は直鎖状又は分枝鎖状であってよく、例えば バレリル、イソバレリル及びトリメチルアセチル、及び特にブチリル、インブチ リル、プロピオニル、アセチル及びホルミルである。

生理的に認容性の陽イオンＸ及びＹは１価又は多価であってよく、特に例えばＣ ａ”　、Ｎａ＋又はに＋のような１価又は２価の生理的に認容性の陽イオンであ り、更にアンモニウムか又は例えばアルキル基が特にメチルを表わす七ノー、ジ ー又はトリアルキルアンモニウムのような有機アンモニウム陽イオンであっても よい。

［ａ式の化合物は公知であるか又は公知方法で合成法により又はアクチノミセタ ーレス目（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ　−ｔａｌθｓ）、特にストレプトマイセス培 養濾液から製造することができる（Ｄ、Ｓ、プレスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ　）　 。

Ｈ，スコルニツク（５ｌｃｏｌｎｉｋ　）　共著、”デ憐ケミストリー・オブ・ ヘテロサイクリック・コンパウンダ（Ｔｂｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅ ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　）′。

第１部、４２０頁（１９６６年）；Ｕ、シュミット（Ｓｃｈｍｉａｔ　）及びＦ 、ガイが−（Ｇｅｉｇｅｒ　）共著。

”アンｒヴアンドゥテ・ヒエミー（ＡｎｇｅＷ、　Ｃｈｅｍｉｅ）”。

７４巻、３２８頁（１９６２年）；“リービツヒス・アンナーレン・デア・ヒエ ミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍｉｅ　）　”　＋　６６４巻、１６８頁（１９６３年）参照〕。

Ｘ及びＹが水素原子を表わす［ｂ式の化合物は、相応するｌａ式の化合物から公 知方法で錯体水素化物、特に硼水素化す）　ＩＪウムで還元的に環開裂すること により得られＣＵ、シュミド及びＦ、ガイが共著、″リービツヒス・アンナーレ ン・デア・ヒエミー”、６６４巻。

１６８頁（１９６３年）参照〕；これらの化合物を常法で、Ｘ及びＹが製薬的に 認容性の陽イオンを表わすその塩に変換することができかつその塩の形で、例え ば直接ｉａの還元的開裂により得られた形でもしくは溶液で使用すると有利であ る。

本発明により■式の化合物を単独で又は化合物２種又はそれ以上の混合物として 使用することができる。

それ故、一定のアクチノミセターレスの種から得られた作用物質混合物〔例えば Ｗ、　Ｄ、セルマー及び工、Ａ、ソロモンズ共著、″ジャーナル・オデ・ジ・ア メリカン・ケミカル・ソサイエテイ”、７７巻、２８６１頁（１９５５年）；Ｕ 、シュミット及びＦ、ガイが共著。

”アンデヴアンドゥテ・ヒエミー”、７４巻、３２８頁（１９６２年）〕を使用 することもできる。有利に、製造（作用物質収率）及び本発明による使用という 観ｔｈｉｏｌｕｔｅｕｍ　：　ＤＳＭ　Ｎｒ、　４００２７　）から、特にその 培、Ｎ液（培養濾液）から得られる。その際に、後処理は、このような方法に関 して知られ℃いる方法で、例えば濃縮及び／又は培養液の抽出により行なうこと ができる。ストレプトベルチチリウム・チオルアレムの培養濾液の主要な作用成 分として次のものが確定された：オーレオスライシン約７０チ（分子ｔ＝２４２ ゜ｒａ式：Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２−プロピオニル、Ｒ３＝ＣＨ３）　ｒチオルチン約１ ５％（分子量＝２２８．ｌａ式：Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２−アセチル＋　Ｒ３”’　ＣＨ ３）　ｐインブチリルピロチン約１０％（分子量−２５６，Ｉａ式：Ｒ，＝Ｈ， Ｒ２＝イングチリル＋　Ｒ３＝ＣＨ５）。

抗アレルギー作用の検出に関してはアレルデン誘発性の末梢白血球の顆粒減少の 阻止を測定した；　Ｒ，Ｐ。

シラガニアン（Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ　）及びＷ、Ａ、フーク（Ｈｏｏｋ）の方 法〔”マニュアル・オプ・クリニカル・イムノロジー（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ １１ｎｉｃａｌ工ｍｍｕｎ０１０ｇ７　）”、第２版（１９８０年）、Ｎ、Ｒ， Ｏ−ズ（Ｒ，ｏｓｅ　）及びＴ（、７リードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ　）編集、 ”　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏ　−ｂｉｏｌｏｇｙ″、８０８〜８ ２１頁〕により作業した。比較物質とし℃公知の顆粒減少抑制剤テオフィリンを 使用した。

次の表１中には抑制値より５ｏ（生体内で５０チ抑制するためのモル／ｌ）及び 毒性ＬＤ５０　Ｃ経口、ｍｇ／ｋｙ（マウス）；毒性に関しては”　１１８．　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｍｅｅｔ、　”　、シカゴ、１９５０年９月、　”　Ａｔｅｔｒａｃ ｔＩ３ｏｆ　Ｐａｐｅｒｓ　”　、１３　ａ頁；　５ｅｎｅｃａ及びその他共著 。

”　Ａｎｔｉｂｉｏｌ、−Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　２　．　３５７（１９５２年 〕；米国特、許第２７９８８１１号明細ｌも参照〕が本発明（でより使用される 化合物及び比較物質テオフィリンについて記載されている。

化　合　物　より５０　ＬＤ５０ チオルチン　４Ｘ１０−７　２５ オーレオスライシン　９　×１０〜７　−インブチリルピロチン　１．７Ｘ１０ ”−６−１ａ　＋　Ｒ１＋　Ｒ２＊　Ｒ３−ＣＨ３’　４．６　×１０−’　− 表■の数１直から、チオルチンに関しては治療係数ＬＤ５０　／よりｓｏ　６． ２　Ｘ　１０７、比較化合物に関しては治療係数０．８　Ｘ　１０３が計算され 、従って本発明により使用される化合物は著しく高い係数を有しく１０４より高 い）、これはより広い装薬的範囲及びそれと関連する、本発明により使われる化 合物の好適性で明らかである。

本発明で使用される一般弐Ｉの化合物は、常用の特ｌこ抗アレルギー剤に好適な 製薬的調剤及び投与形で、例えば錠剤、糖衣剤、坐剤、注射液、シロップ剤、吸 入スプレー等として使用することができる。医薬は、作用物質を殊に常用の製薬 的賦形−及び稀釈剤と一緒に、場合により例えば他の抗アレルギー剤のような他 の作用物質か又は例えば下熱剤、抗炎剤、ビタミン等のようなアレルギー治療に 好適な他の作用物質とも組合せて含有していてよい。特に、−日投与量は疾患の 種類及び重さにより決まり、一般に成人では作用物質０．１〜１０ｍ９である。

実施例 例　１ ストレプトベルチチリウム・チオルアレムＤＳＭ４００２７の培養 培地の組成： デンプン（別個に加熱）２０ｇ 肉からのペプトン、蛋白消化させた（Ｍｅｒｃｋ）　５　ｊｉ酵母エキス（Ｄｉ ｆｃｏ）　４，１ｉｌＣａＣＯ３，沈降　２ｇ Ｍｇ５Ｏ４・７　Ｒ２０１＆ ＮａＣ１０−５９ ＦθＳ　Ｏ４・　７　＋（２ｏ　Ｏ，０２５＋この培地中で標鴻発酵条件（発酵 時間２４〜５６時１ｉｉｌ　）下に良好な成長、と１４：　：こ１あい合成率が 達成される。

作用物質混合物のｈｉｔ　雅に（：Ｊ：培養濾液全遠心分離によストレプトペル チチリウム・チオルテウムＤＳＭ４００２７からの純作用物質の単離 例１から得られた培養濾液（２０１，ｐＨ−＝６）を２１に濃縮しかつ酢酸エス テルで抽出した。有機相を濃縮し、かつ場合により珪酸デル／クロロホルムによ りクロマトグラフィ処理をした。残留物としては濃黄色粉末が残留し２、アセト ンからの再結晶後に不均質結晶（約０．４．１９）が得られる。混合物を分離す るために結晶を珪酸ケ゛ルによる他のクロマトグラフィ処理（塩化メチレン→塩 化メチレン／アセトン＝８／２）にもたらす。フラクション１（約３５■〕、フ ラクション２（約１６５ｍ９）、混合フラクション１／２（約４５■）及びフラ クション６（約５５ｍ９）が溶離された。これ例　３ 構造式： のろ−アセタミドー４−メルカプト−５−メルカプトメチ１／ンー１−メチル− ビロリン−２−オン−ジナトリウム塩 チメルチンＸｉ冗； チオルチン２２８＋１ｙ（１ミリモル）を水１ｏｏｍｔ中に懸ｌ蜀、５轡かつＮ ａＢＨ４７６・ｎ７（２ミリモル〕を加える。

澄明な溶液が生成するまで室温で攪拌する。生成物は窒素雰囲気下にクロマトグ ラフィ処理（珪酸デル）により精製することができる。

ＲＦ　””　０．５　８　＋　ＣＨＣｔ３／ＣＨ３０Ｈ１／　１構造式： のＮ　、　Ｎ−ジメチル−ピロチン チオルチンｉ、ｉ４ｇ（５ミリモル）をセルマー及びソロモンズ共著、″ジャー ナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ”、７７巻、２８６１頁 （１９５５年〕の処方に相応してビロチンーヒｒロクロリドにけん化１−１かつ 過剰のアンモニアで遊離塩基：ｃｆ換する。これをアセトニトリルｌＱｍｌ及び ホルマリｙ　５　ｍｅ中に採りかつＮａＣＮＢＨ３０，９５、！ｉ’を加える。

攪拌下に６０分間で氷酢酸０．５ｍｌを滴加し、室温で２時間攪拌しかつ再度氷 酢酸０．５ｍｌを添加する。更ＩＣ２時間攪拌した後で、エーテルで稀釈しかつ １Ｎ　−ＫＯＨ並びに水で抽出する。有・機相を乾燥させかつ真空中で蒸発乾固 する。残渣を珪酸ゲル（展開剤ＣＨＣｌ３）を介してクロマトグラフィ処理をす る。

ＲＦ　＝　０．６６　、ＣＨＣＬ３　／アセトン　９／１の３−ジメチルアミノ −４−メルカプト−５−ノルカフ０トメチレンー１−メチル−ビロリン−２−オ ン−ジナトリウム塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−ピロチン−還元： Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−ピロチン２１４ｍｇ（１ミリモル）を水１００ｍＪ中に 懸濁させかツＮａＢＨ４７６ｍ９（２ミリモル〕を加える。澄明なｍ液が生成す るまで攪拌する。

生成物を窒素雰囲気下にクロマトグラフィ処理（珪酸デル）により！ｔＩ製する ことができる。

Ｒい＝０．６５　＋　ＣＨＣＬ３　／　ＣＦ（３０Ｈ１／　１より５０　＝　５ 　Ｘ　Ｉ　Ｑ−５ 国際調を報告 １ｓｌｆｉＵｌｅへ１＾帥−耐−Ｈ・、ＰＣＴ／ＥＰ８５１００４８９

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．アレルゲン誘発性の末梢白血球の霧粒減少を阻止するためπ−段式Ｉ：▲数 式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ１及びＲ３は水素又はメチルを表わし、 Ｒ２は水素，メチル又は炭素原子１〜５個を有するアシル基を表わし、かつＸ及 びＹは水素、当価の生理的に認容性の陽イオン又は一緒になって単結合を表わす 〕のピロチン誘導体の使用。
2. ２．Ｉ式の化合物において、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２がメチル又は炭素原子１ 〜５、特に２〜４個を有するアシルを表わしかつＲ３がメチルを表わすことを特 徴とする請求の範囲第１項記載の使用。
3. ３．式Ｉａ：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は請 求の範囲第１項又は第２項記載のものを表わす〕の化合物を使用することを特徴 とする請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。
4. ４．ストレプトベルチチリウム・チオルテウム（ＤＳＭ−Ｎｒ．４００２７）又 はその培養液から得られるピロチン誘導体混合物の請求の範囲第１項記載の目的 への使用。
5. ５．Ｒ１，Ｒ２及びＲ３がメチルでありかつＸ及びＹが水素、当価の生理的に認 容性の陽イオン又は一緒になって単結合を表わす請求の範囲第１項記載の一般式 Ｉのピロチン誘導体。
6. ６．Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３が請求の範囲第１項又は第２項記載のものを表わしかつ Ｘ及びＹが水素又は当価の生理的に認容性の陽イオンを表わすかもしくはＲ１， Ｒ２及びＲ３がメチルを表わしかつＸ及びＹが一緒に単結合を表わす請求の範囲 第１項記載の一般式Ｉの化合物を含有する特にアレルギーを治療するための製薬 的組成物。