CN115160276A - 一种吡喃鎓盐类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡喃鎓盐类化合物及其制备方法和应用，属于医药领域。本发明的吡喃鎓盐类化合物能够抑制大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌标准株或临床耐药株的生长，与多粘菌素、阿米卡星和庆大霉素在上述菌的标准株和临床耐药株上具有良好的增敏活性。

Description

一种吡喃鎓盐类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种吡喃鎓盐类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，革兰氏阴性杆菌(GNB)感染率逐年增高，成为临床细菌感染的主要病原菌。革兰氏阴性杆菌容易在抗生素选择性压力下获得或者上调耐药基因的表达，使得其耐药问题更为引人关注，而临床上可用药物极少。
目前已获批的药物品种主要是多粘菌素、替加环素和米诺环素等。多粘菌素是一组天然存在的多组分环状多肽抗生素，由产孢土壤细菌多粘类芽孢杆菌(Paenibacilluspolymyxa)的选定菌株生产。该组中五个主要的和化学上不同的成员已被识别并被命名为多粘菌素A、B、C、D和E，其中B和E是可商购获得的并在美国和欧洲得到批准。替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经FDA批准首次在美国上市，批准用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染。米诺环素为半合成的四环素类抗生素，抗菌谱与四环素相近，具有高效和长效性质，是四环素类抗生素中抗菌作用最强的品种。越来越多的证据表明，革兰氏阴性杆菌对多粘菌素的抗性在单一疗法中出现，且抗性正在上升。世界范围内也已经报道了替加环素和米诺环素耐药性的出现。
因此，开发新型抗菌药物，以应对耐药菌的出现，受到越来越多地关注。
发明内容
为了解决现有技术中抗革兰氏阴性杆菌药物少，以及革兰氏阴性杆菌耐药性等问题，本发明提供了一种新的具有抗革兰氏阴性杆菌活性和协同增敏活性的化合物。
为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
本发明提供一种吡喃鎓盐类化合物，具有如下结构式(I)：
Figure BDA0003808472770000021
本发明还提供了上述吡喃鎓盐类化合物的制备方法，所述制备方法包括：2,6-二叔丁基-4-甲基吡喃鎓三氟甲磺酸盐与对二甲氨基苯甲醛在醋酸酐的作用下生成式(I)所示吡喃鎓盐类化合物。优选的，所述反应的温度为110-130℃，反应时间为1-3h。
作为一种实施方式，反应完成后，用甲基叔丁基醚析出固体产物，所述固体产物用乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液洗涤干燥，得到式(I)所示吡喃鎓盐类化合物。
上述反应的方程式如下：
Figure BDA0003808472770000022
本发明还包括上述吡喃鎓盐类化合物在药学上可接受的盐或酯、立体异构体、水合物、溶剂合物或晶型。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，包括上述的化合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
优选的，上述药物组合物还包括一种或几种其他抗革兰氏阴性菌感染药物。
作为一种实施方式，所述其他抗革兰氏阴性菌感染药物包括多粘菌素、阿米卡星和庆大霉素。
本发明的药物组合物可以通过口服、经皮、经肌肉、皮下等方式给药。
当口服用药时，本发明提供的吡喃鎓盐类化合物及其他形式的活性成分可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明提供的吡喃鎓盐类化合物及其他形式的活性成分可制成适当的软膏或霜剂等制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明的吡喃鎓盐类化合物及其他形式的活性成分还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液，也可以是冻干形式。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明还包括上述吡喃鎓盐类化合物及其药学上可接受的盐或酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、或上述药物组合物，在制备抗革兰氏阴性菌感染药物中的应用。
作为一种实施方式，所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌。
作为一种实施方式，所述革兰氏阴性菌为标准菌株或临床耐药菌株。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
本发明的吡喃鎓盐类化合物能够抑制大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌标准株或临床耐药株的生长，与多粘菌素在上述菌的标准株和临床耐药株具有协同增敏活性，能够恢复mcr-1多粘菌素耐药株对多粘菌素的敏感性；该化合物与阿米卡星和庆大霉素化合物在大肠杆菌、绿脓杆菌的标准株和临床耐药株上具有良好的协同增敏活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
取代的2，6-二叔丁基吡喃鎓盐类衍生物的合成
在100mL圆底烧瓶中，将2,6-二叔丁基-4-甲基吡喃鎓三氟甲磺酸盐(2g，9.6mmol)和4-(二甲氨基)苯甲醛(1.57g，10mmol)加入乙酸酐(30mL)中，然后加热至120℃反应2小时。LCMS检测反应完成后，降温至室温，加入甲基叔丁基醚(60mL)。出现的固体过滤，并用乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液(1/2)(30mL)洗涤后，真空干燥得到产物(E)-2,6-二叔丁基-4-(4-(二甲基氨基)苯乙烯基)吡喃鎓三氟甲磺酸盐，为黑绿色固体2.42g，收率：74％。
LCMS：338.0[M+]
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝15.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,2H),7.14(d,J＝15.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),3.21(s,6H),1.47(s,18H)。
实施例2
取代的2，6-二叔丁基吡喃鎓盐类衍生物的合成
在100mL圆底烧瓶中，将2,6-二叔丁基-4-甲基吡喃鎓三氟甲磺酸盐
(1.8g，8.64mmol)和4-(二甲氨基)苯甲醛(1.41g，0.9mmol)加入乙酸酐(30mL)中，然后加热至110℃反应2小时。LCMS检测反应完成后，降温至室温，加入甲基叔丁基醚(60mL)。出现的固体过滤，并用乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液(1/2)(30mL)洗涤后，真空干燥得到产物(E)-2,6-二叔丁基-4-(4-(二甲基氨基)苯乙烯基)吡喃鎓三氟甲磺酸盐，为黑绿色固体1.98g，收率：67％。
LCMS：338.0[M+]
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝15.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,2H),7.14(d,J＝15.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),3.21(s,6H),1.47(s,18H)。
实施例3
实施例1化合物MIC的测定
依照美国国家临床试验标准化委员会推荐的CLSI方法，应用微孔板稀释方法检测实施例1化合物对大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌标准株和临床耐药株的最小抑制浓度(MIC)。其中，大肠杆菌标准株为ATCC25922，肺炎克雷伯杆菌标准株为ATCC700603，绿脓杆菌标准株为ATCC27853，鲍曼不动杆菌标准株为ATCC19606。
将冻存的上述受试菌接种于LB固体培养基，挑取单克隆接种于LB液体培养基，37℃培养12小时。菌液用肉汤培养基(NB)稀释至2×105cfu/mL。将实施例1化合物使用NB培养基自200μg/mL开始倍比稀释至0.2μg/mL。取100μL菌液和100μL实施例1化合物液加入96孔板中，同时做两个复孔，以菌液和无化合物培养基混合孔作为正常生长对照，将平板放置在37℃，在24h观察，以肉眼未见菌体生长的浓度判断为MIC，实施例1化合物的MIC结果如表1所示。
表1实施例1化合物对受试菌株的最小生长抑制活性(MIC，μg/mL)
E.co<sup>a</sup> E.co<sup>b</sup> E.co<sup>c</sup> E.co<sup>d</sup> E.co<sup>e</sup> E.co<sup>f</sup> E.co<sup>g</sup> kpn<sup>a</sup> kpn<sup>a</sup> kpn<sup>a</sup> pae<sup>a</sup> pae<sup>b</sup> aba
6.25 50 50 50 50 50 50 100 100 100 100 100 25
其中，E.co代表大肠杆菌，a为标准株，b-g为临床耐药株；
kpn代表肺炎克雷伯杆菌,a为标准株，b和c为临床耐药株；
pae代表绿脓杆菌，a为标准株，b为临床耐药株；
aba代表鲍曼不动杆菌的标准株。
从表1中可以看出，本发明提供的化合物对多种革兰氏阴性杆菌标准株和临床耐药株具有一定的抗菌活性。
实施例4
实施例1化合物协同增敏活性的测定依照美国国家临床试验标准化委员会推荐的CLSI方法，通过棋盘法检测化合物对多粘菌素、阿米卡星和庆大霉素对大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌标准株和临床耐药株的协同增敏活性。
将实施例1化合物、多粘菌素、阿米卡星、庆大霉素使用实施例3所述菌稀释液倍比稀释，其中多粘菌素浓度范围为0.003-200μg/ml，阿米卡星浓度范围为0.049-200μg/ml，庆大霉素浓度范围为0.049-200μg/ml。取100μL菌液和上述化合物液加入96孔板中，同时做两个复孔，将平板放置在37℃，在24h观察，以肉眼未见菌体生长的浓度判断为MIC(μg/mL)，计算协同作用指数(fractionalinhibitoryconcentrationindex,FICI)。FICI＝MICA联用/MICA单+MICB联用/MICB单。FICI小于等于0.5判定为有协同作用。
实施例1化合物对受试菌株协同增敏活性如表2、表3和表4所示。
表2化合物与多粘菌素对受试菌株的联合药敏
Figure BDA0003808472770000061
表3化合物与阿米卡星对受试菌株的联合药敏
Figure BDA0003808472770000062
Figure BDA0003808472770000071
表4化合物与庆大霉素对受试菌株的联合药敏
Figure BDA0003808472770000072
表2-4中，E.co代表大肠杆菌，a为标准株，b-f为临床耐药株，g和h为mcr-1菌株；
kpn代表肺炎克雷伯杆菌,a为标准株，b为临床耐药株；
pae代表绿脓杆菌，a为标准株，b为临床耐药株；
aba代表鲍曼不动杆菌的标准株。
P.B代表多粘菌素，Am代表阿米卡星，Ge代表庆大霉素。
从表2、3和4可以看出本发明所提供的化合物与多粘菌素在上述菌的标准株和临床耐药株具有协同增敏活性，能够恢复mcr-1多粘菌素耐药株对多粘菌素的敏感性；该化合物与阿米卡星和庆大霉素化合物在大肠杆菌和绿脓杆菌标准和临床耐药株上具有良好的协同增敏活性。
上述实施例为本发明最佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡喃鎓盐类化合物，其特征在于，具有如下结构式(I)：
Figure FDA0003808472760000011
2.权利要求1所述吡喃鎓盐类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：2,6-二叔丁基-4-甲基吡喃鎓三氟甲磺酸盐与对二甲氨基苯甲醛在醋酸酐的作用下生成式(I)所示吡喃鎓盐类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为110-130℃，反应时间为1-3h。
4.权利要求1所述吡喃鎓盐类化合物在药学上可接受的盐或酯、立体异构体、水合物、溶剂合物或晶型。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或4所述的化合物，以及药学可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包括一种或几种其他抗革兰氏阴性菌感染药物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述其他抗革兰氏阴性菌感染药物包括多粘菌素、阿米卡星和庆大霉素。
8.权利要求1所述吡喃鎓盐类化合物及其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或权利要求5～7任意一项所述药物组合物，在制备抗革兰氏阴性菌感染药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为标准菌株或临床耐药菌株。
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