HU202545B - Process for producing a nojirimycin intermediate - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás 5-amino-5-dezoxi1,2-0-izopropilidén-ot-D-glükofuranóz előállítására.

A homonojirimicin glikozidokat a 4 634 765 számú amerikai szabadalmi leírás szénhidrát lebontó enzim Inhibitorként és antidiabetikus vegyületekként ismerteti. Ezeket a vegyületeket egy megfelelően védett homonojirimicin vegyűlet és egy védett glikozil-halogeníd reakciójával állítják elő. A szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a védett homonojirimicin - vegyületet egy nehézkes többlépéses szintézisben, D-glükopíranóz tetrabenzil éterből kiindulva állítják elő. így, bár a termékeket elő lehet állítani a leírt módon, mégis célszerű lenne a nehézkes többlépéses szintézis elkerülése. A 4 634 765 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a homonojirimicint magát nem használták intermedierként a védett homonojirimicín-származék előállítása során, de a teljes szintézisben használni lehetne, ha lenne egy olyan eljárás, amely a vegyületet rendelkezésre álló és olcsó kiindulási anyagokból, kényelmesen állítaná elő. Egy ilyen eljárásnak még további értéket adna az, ha nojirimicin (ismert gükozidáz inhibitor) és dezoxinojlrimicin előállításra is alkalmas lenne; akár úgy, hogy ezeket a vegyületeket intermedierként állítaná elő, akár úgy, hogy az eljárás valamilyen pontján módosítva jutna a vegyületekhez. Ilyen eljárás azonban ezidálg nem ismeretes.

A fentiekben tárgyalt vegyületcsalád vegyületeinek igen jó és rendelkezésre álló kiindulási anyaga lenne aD-glükuronolakton, s irodalmi utalások vannak ezen vegyűlet alkalmazására polihidroxilezett ciklikus amínosavak sztereospecífikus szintéziseiben, valamint ilyen aminosavak dezoxinojlrimicinné való átalakítására. Bashyal és társai /Tetrahedron, 43,415 (1987)/ olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekben D-glükuronolaktont reagáltatnak acetonnal, ilyen módon egy acetonidot állítanak elő, majd a szabad C-5 hidroxil-csoportot a megfelelő aziddá alakítják. A reakciót megfelelő megválasztásával bármelyik azid sztereoizomert elő lehet állítani. Bashyal ezután leírja az azid katalitikus redukcióját a megfelelő aminná, amikor is a reakcióelegyet rögtön kezeli benzil-klór-formiáttal úgy, hogy a redukció amin termékét a megfelelő karbamát formájában izolálja. Ezután savval lehasítja az acetonidcsoportot, előállítva így a megfelelő dihidroxi-származékot, amelyet azután ecetsavban hidrogénez és egy reakciósorozat után trihidroxi-pipekolinsavat állít elő. Bashyal leírja az azido-acetonid hidrolízisét is, amelynek célja az acetonid eltávolítása és a megfelelő dlhidroxi-származék előállítása, amelyből ecetsavban való katalitikus hidrogénezéssel szintén előállítja a trihidroxi-pipekolinsavat.

A 36 28 486 számú német közrebocsátás! irat (Bayer) szintén egy azido-acetonid -► trlhidroxi-pipekollnsav átalakítást ismertet. Ez az eljárás több különálló reakciólépést tartalmaz, de nem izolálnak egyetlen vegyületet sem, a végtermék pipekolinsav kivételével. Meg kell említeni, hogy a Bayer eljárás is leírja ennek a savnak nátrium-bórhidrlddel és bór-trifluoriddal való redukcióját dezoxinojlrimicinné.

A nojirimicin szintézisét Tsuda és társai /Hete2 rocycles, 27,63 (1988) írták le. A szintézis a fentiektől teljesen eltérő eljárás, amely 5-amino-5-dezoxid-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz intermedieren keresztül, a kereskedelemben kapható 1,2-izopropllÍdén-D-glükofuranóz kiindulási anyagból kiindulva állítja elő a nojirimicint. A vegyidet C-5 hídroxil-csoportjának térszelektív oxidációjával előállítják a megfelelő ketont, amelyet aztán átalakítják az 0-metil-oximmá. Ezután az oxim redukciójával kapják meg a fenti amint. Ezt az említett amint az előzőleg ismertetett eljárásokkal, a biszulfit addukton keresztül alakítják át nojirimicinné. Bár Tsuda szerint ez az eljárás egy jó gyakorlati módszer nojirimicin előállítására a sztereoizomerek kromatográfiás elválasztása nélkül, mégis, úgy tűnik, hogy a szennyeződések eltávolítását kromatográfiás úton végzik, és az aminnak nojirimicinné való átalakítása egy izomerkeveréket eredményez és csak a nojirimicin biszulfit addukt kedvező kristályosodási viselkedése teszi lehetővé az anyag előállítását. Sőt, bár a második izomer oldatban marad és nincs hatással a nojirimicin addukt izolálására, de a tény, hogy gyakorlatilag nem elhanyagolható mennyiségben keletkezik, csökkenti a kapható nojirimicin mennyiségét.

A találmány tárgya új eljárás nojirimicin, homonojirimicin és rokon vegyületek előállítása során intermedierként alkalmazható (I) képletű 5-amino-5dezoxi-1,2-0-lzopropilidén-a-D-glükofuranóz előállítására 5-azido-5-dezoxi-l ,2-0-izopropllidén-aD-glükuronolakton hidrides redukciójával. Ezt az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti:

(Π)-(Ι)

Az eljárást valamilyen hidrid redukálószerrel, inért oldószerben hajtjuk végre. Hidrid redukálószerként például lítium-alummium-hidrid, lítiumtri-t-butoxi-alumínlum-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, lítium-bórhidrid és nátrium-bórhidrid, előnyösen lítíum-alumínium-hidrid alkalmazható.

Inért oldószerként előnyösen étereket, legelőnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten, melegítés nélkül hajtjuk végre, bár kívánt esetben enyhe melegítéssel vagy visszafolyató hűtő alatti melegítéssel is gyorsíthatjuk a reakció végbemenetelét.

A fenti reakció különlegesen speciális olyan szempontból, hogy szimultán megy végbe az azidcsoport aminná való redukciója (a sztereokémiái konfiguráció megtartása mellett) és a lakton savas részének a megfelelő alkohollá való redukciója. Az eljárás nincs hatással a ciklikus glükozid részre, mert az izopropilidén ketálként védett. Amikor a kapott termékről eltávolítjuk a ketál védőcsoportot, a molekula a glükozid része felnyílhat, majd a nitrogénnel újraciklizálódva alakulhat ki a nojirimicin.

A kiindulási 5-azido-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glukuronolakton kiindulási anyagot a-Dglukoronolaktonból kiindulva 5 reakciólépésben állítjuk elő Bashyal és társai /Tetrahedron, 43, 415 (1987)/ módszere szerint. A fenti eljárással kapott 5-amino-5-dezoxi- 1,2-0-izopropilidén-a-DglOkofuranózt Tsuda és társai /Heterocycles, 27,63 (1988)/ módszerével nojirimicin biszulfit addukttá alakíthatjuk. A biszulfit addukt kvantitative nojirimicinné alakítható Inonje és társai /Tetrahedron,

-2HU 202545Β

24, 2125 (1968)/ módszerével, a nojirímicin pedig 97%-os termeléssel dezoxinojirimicinné alakítható Vasella és társai /Helv. Chim. Acta, 65, 1134 (1982)/ eljárása szerint. Saeki és társai (Chem. Pharm. Bull., 16, 2ΑΊΊ (1968)/ 5-amino-5-dezoxi1,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranózból kiindulva olyan eljárással állít elő nojirimicint, s majd dezoxinojirimicint, ahol nem alkalmazza a nojirimicin biszulfit adduktot. Ez esetben Saeki és társai más úton kapja meg az 5-amino-5-dezoxi-l,2-0izopropilidén-a-D-glükofuranózt.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

1,0 g 5-azido-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-aD-glukuronolakton 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként, környezeti hőmérsékleten, 15 perc alatt, 0,8 g lítium-alumíniumhidrid 10 ml tetrahidrofuránban készült erőteljesen kevert, nitrogéngázzal elárasztott szuszpenziójához adjuk. Az elegyet körülbelül 40 ’C-ra melegítjük a beadagolás alatt, eközben hidrogéngáz fejlődik. A beadás befejeztével az elegyet gyengén melegítjük visszafolyató hűtő alatt, 18 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 0-5 ’C-ra hűtjük és 1,0 ml víz, 2,5 ml N vizes nátrium-hidroxid, végül 1,0 ml víz óvatos, egymás utáni hozzáadásával lefojtjuk. A kapott híg iszapot 10-15 percig keverjük, végül Celiten átszűrjük, Az összegyűjtött szilárd anyagot 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk és az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 30 ml acetonitrüben oldjuk és ezt az oldatot szárazra koncentráljuk. A kapott anyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk 40 ml szilícium-dioxid felet t, eluensként 1:1 arányú metilén-klorid/metanol elegyet alkalmazva. Ilyen módon 75%-os kitermeléssel tiszta 5-amino-5-dezoxi4

1,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranózt kapunk. A vegyület olvadáspontja etanol/éter keverékből való átkristályosítás után 120-121 ’C.

[a]²⁵ - -16,2’ Ή NMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 1,24 (s, 3), 1,39 (s, 3), 3,18 (m, 1), 3,64 (dd, 1, J -11,4 Hz), 3,95 (dd, 1, J - 9,3 Hz), 4,11 (d, 1, j - 3 Hz), 4,43 (d, 1, J - 3 Hz), 5,85 (d, J - 4 Hz), ^I3C NMR (dóDMSO) δ 26,0, 26,8, 51,5, 61,8, 73, 8, 78,8, 85,0, 104,8,110,8;m/z(CI,CH4) 220(100), 202(13), 162 (41),144(21),99(16).

Nojirímicin adduktot állítottunk elő 5-amino-5dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranózból 55%-os kitermeléssel Tsuda és társai /Heterocycles, 27,63 (1988) módszerével. A kapott addukt minden tekintetben megegyezett a természetes nojirimicinből származóval. Ez a biszulfit addukt kvantitative nojirimicinné alakítható /Inonye és társai, Tetrahedron, 24,2125 (1968)/ és a nojirímicin 97%-os kitermeléssel dezoxinoj irimicinné alakítható /V asella és társai, Helv. Chim. Acta, 65,1134 (1982)/. A nojirimicinből pedig ismert módon előállítható a homonojirimicin.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás 5-amino-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranóz előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-azido-5-dezoxi-1,2-0-izopropilidénα-D-glükuronolaktont valamilyen hidrid redukálószerrel redukálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-azído-5-dezoxi-l,2-0-izopropilidénα-D-glükuronolaktont lítium-alumínium-hidriddel redukálunk.