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Description
当業者は、本明細書に示される例示的実施例に対する種々の改変、付加、置換および変形は、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得、従って、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目2)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目3)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目4)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目5)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目6)
図6〜10および図22〜25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目7)
30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する、項目1〜6のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目8)
約0.1m 2 /g〜約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目9)
約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目10)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目11)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目12)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目13)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目14)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目15)
10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目16)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目17)
図6〜10および図22〜25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、項目15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目18)
約0.1m 2 /g〜約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目19)
約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目18に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目20)
項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
(項目21)
項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目22)
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目23)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目24)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
(項目25)
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目26)
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目27)
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目28)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目29)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目30)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目31)
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目32)
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目33)
S1P 1 レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
(項目34)
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目35)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目36)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目37)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目38)
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目39)
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目40)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR 3 は、C 1 −C 6 アルキルである)
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却して、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を、必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第1の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第2の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程;ならびに
g)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
(項目41)
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記式(IIa)の化合物は、
であり;
前記リパーゼは、固定化Candida AntarcticaリパーゼBであり;そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目40に記載の方法。
(項目43)
前記加水分解工程は、pH約6.9〜約8.1におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目40〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記加水分解工程は、約35℃〜約45℃の温度で行われる、項目40〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は単離されない、項目40〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合、少なくとも40%の量で存在する、項目45に記載の方法。
(項目47)
工程b)における前記第1の混合物を形成する工程は、L−アルギニンおよびH 2 Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第1の混合物を形成する工程を包含する、項目40〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC 2 −C 4 アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、項目40〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記水混和性貧溶媒は、2−プロパノールを含む、項目40〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および2−プロパノールを、約1.0:6.0〜約1.0:8.0の重量比で含む、項目47〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸とL−アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93〜約1.0:1.01である、項目47〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oの重量比は、約1.0:1.2〜約1.0:1.5である、項目47〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記L−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、項目47〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸、2−プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25〜約1.0:8.0:0.7の重量比で含む、項目47〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記L−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、項目47〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記第1の加熱温度は、約79℃〜約85℃である、項目40〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記第2の混合物は、実質的に均質な溶液である、項目40〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の2−プロパノールの前記第1のさらなる量に対する前記重量比は、約1.00:5.95〜約1.00:6.25である、項目40〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される、項目40〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量のうちの約8%〜約12%は、前記第1の時点で添加される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、前記第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、項目60または61に記載の方法。
(項目63)
前記第2の時点の前に、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、項目60〜62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量は、前記第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、項目60〜63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
工程e)における前記懸濁物を前記第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間〜約11℃/時間の速度で行われる、項目40〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
工程e)における前記第1の冷却温度は、約18℃〜約22℃である、項目40〜65のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
工程e)における前記第2の加熱温度は、約69℃〜約73℃である、項目40〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する、項目40〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記工程e)を2回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する、項目40〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記工程e)を3回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約66℃〜約76℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第3のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第3のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、項目72に記載の方法。
(項目74)
工程g)における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約18℃〜約22℃である、項目40〜73のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目2)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目3)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目4)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目5)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目6)
図6〜10および図22〜25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、項目1〜3のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目7)
30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する、項目1〜6のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目8)
約0.1m 2 /g〜約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目9)
約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目1〜7のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目10)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目11)
1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積
を有する、項目1に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目12)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目13)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目14)
2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、項目12に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目15)
10℃/分でスキャンした場合に、補外開始温度205.0℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目16)
スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、項目15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目17)
図6〜10および図22〜25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われる示差走査熱量測定トレースを有する、項目15に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目18)
約0.1m 2 /g〜約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目19)
約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、項目18に記載の結晶性自由板状晶癖。
(項目20)
項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
(項目21)
項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目22)
前記薬学的組成物は、経口投与に適している、項目21に記載の薬学的組成物。
(項目23)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目24)
個体においてS1P 1 レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、方法。
(項目25)
個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目26)
個体において自己免疫疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目27)
個体において炎症性疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、その必要性のある該個体に、治療上有効な量の、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖、項目20に記載の組成物、または項目21もしくは22に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する方法。
(項目28)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目29)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目30)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目31)
自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目32)
炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
(項目33)
S1P 1 レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
(項目34)
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目35)
S1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目36)
リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P 1 レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目37)
リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目38)
自己免疫疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目39)
炎症性疾患または障害の処置のための方法における使用のための、項目1〜19のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖。
(項目40)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)式(IIa)の化合物:
(ここでR 3 は、C 1 −C 6 アルキルである)
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
d)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却して、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
f)工程e)を、必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第1の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第2の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程;ならびに
g)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程
を包含する方法。
(項目41)
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記式(IIa)の化合物は、
であり;
前記リパーゼは、固定化Candida AntarcticaリパーゼBであり;そして
前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、
項目40に記載の方法。
(項目43)
前記加水分解工程は、pH約6.9〜約8.1におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、項目40〜42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
前記加水分解工程は、約35℃〜約45℃の温度で行われる、項目40〜43のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は単離されない、項目40〜44のいずれか1項に記載の方法。
(項目46)
前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合、少なくとも40%の量で存在する、項目45に記載の方法。
(項目47)
工程b)における前記第1の混合物を形成する工程は、L−アルギニンおよびH 2 Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第1の混合物を形成する工程を包含する、項目40〜46のいずれか1項に記載の方法。
(項目48)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC 2 −C 4 アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、項目40〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記水混和性貧溶媒は、2−プロパノールを含む、項目40〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および2−プロパノールを、約1.0:6.0〜約1.0:8.0の重量比で含む、項目47〜50のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸とL−アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93〜約1.0:1.01である、項目47〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記L−アルギニンおよびH 2 Oの重量比は、約1.0:1.2〜約1.0:1.5である、項目47〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記L−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、項目47〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸、2−プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25〜約1.0:8.0:0.7の重量比で含む、項目47〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記L−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、項目47〜54のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記第1の加熱温度は、約79℃〜約85℃である、項目40〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記第2の混合物は、実質的に均質な溶液である、項目40〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の2−プロパノールの前記第1のさらなる量に対する前記重量比は、約1.00:5.95〜約1.00:6.25である、項目40〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される、項目40〜59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量のうちの約8%〜約12%は、前記第1の時点で添加される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、前記第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、項目60または61に記載の方法。
(項目63)
前記第2の時点の前に、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、項目60〜62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量は、前記第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、項目60〜63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
工程e)における前記懸濁物を前記第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間〜約11℃/時間の速度で行われる、項目40〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
工程e)における前記第1の冷却温度は、約18℃〜約22℃である、項目40〜65のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
工程e)における前記第2の加熱温度は、約69℃〜約73℃である、項目40〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する、項目40〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記工程e)を2回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する、項目40〜67のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記工程e)を3回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約66℃〜約76℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第3のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第3のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、項目72に記載の方法。
(項目74)
工程g)における冷却する工程の後に、前記懸濁物の温度は、約18℃〜約22℃である、項目40〜73のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH 2 Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程;
c)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程、
を包含する方法。
Claims (58)
- (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖であって、該結晶性自由板状晶癖が約0.1m 2 /g〜約5.0m 2 /gのBET比表面積を有する、結晶性自由板状晶癖。
- 約0.6m 2 /g〜約4.0m 2 /gのBET比表面積を有する、請求項1に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、および20.5°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1または2に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1または2に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1または2に記載の結晶性自由板状晶癖。
- スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.0℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
- スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 図6〜10および図22〜25のうちのいずれか1つに実質的に示されるとおりの吸熱を含む、スキャン速度10℃/分において行われた示差走査熱量測定トレースを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールを有し、前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の結晶性自由板状晶癖。
- 1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、および24.6°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.5℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.3%重量もしくは約0.3%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g〜約4.0m2/gのBET比表面積
を有する、請求項1に記載の結晶性自由板状晶癖。 - 1)2θに関して、8.2°±0.2°、16.4°±0.2°、20.5°±0.2°、24.6°±0.2°、28.8°±0.2°、および37.3°±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン;
2)スキャン速度10℃/分において補外開始温度205.5℃〜208.1℃を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース;
3)30%RHから90%RHまでの吸着相を伴う動的水分収着(DMS)プロフィールであって、ここで前記結晶性自由板状晶癖は、90%RHにおいて約0.2%重量もしくは約0.2%重量未満を獲得するプロフィール;ならびに/または
4)約0.6m2/g〜約4.0m2/gのBET比表面積
を有する、請求項1に記載の結晶性自由板状晶癖。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および薬学的賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、経口投与に適している、請求項13に記載の薬学的組成物。
- その必要性のある個体においてS1P1レセプター関連障害を処置するための、請求項12に記載の組成物または請求項13もしくは14に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
- その必要性のある個体においてS1P1レセプター関連障害を処置するための、請求項12に記載の組成物または請求項13もしくは14に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与され、ここで該障害は、リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択される、組成物または薬学的組成物。
- その必要性のある個体においてリンパ球によって媒介される疾患または障害を処置するための、請求項12に記載の組成物または請求項13もしくは14に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
- その必要性のある個体において自己免疫疾患または障害を処置するための、請求項12に記載の組成物または請求項13もしくは14に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
- その必要性のある個体において炎症性疾患または障害を処置するための、請求項12に記載の組成物または請求項13もしくは14に記載の薬学的組成物であって、該組成物または該薬学的組成物は、該個体に投与される、組成物または薬学的組成物。
- S1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
- リンパ球によって媒介される疾患または障害、自己免疫疾患または障害、炎症性疾患または障害、原発性胆汁性肝硬変、がん、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、および座瘡からなる群より選択されるS1P1レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
- リンパ球によって媒介される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
- 自己免疫疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
- 炎症性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖の使用。
- S1P1レセプター関連障害の処置における投与のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖および賦形剤を含む組成物の使用。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための組成物であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を含む、組成物。
- (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための方法であって、該方法は、
a)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
b)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程であって、該第1の加熱温度は、約79℃〜約85℃である工程;
c)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
d)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却し、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程であって、該第1の冷却温度は、約18℃〜約22℃であり、該第2の加熱温度は、約69℃〜約73℃である工程;
e)工程d)を必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルにおける該第1の冷却温度は、同じであっても異なっていてもよく、各サイクルにおける該第2の加熱温度は、同じであっても異なっていてもよい工程;ならびに
f)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、約18℃〜約22℃である工程
を包含する方法。 - (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の結晶性自由板状晶癖を調製するための請求項27に記載の方法であって、該方法は、
a)式(IIa)の化合物:
を、リパーゼおよび加水分解工程溶媒を含む加水分解混合物の存在下で加水分解して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸を形成する工程;
b)(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩、水混和性貧溶媒、およびH2Oを含む第1の混合物を形成する工程;
c)該第1の混合物を第1の加熱温度へと加熱して、第2の混合物を形成する工程であって、該第1の加熱温度は、約79℃〜約85℃である工程;
d)該第1の加熱温度を維持しながら、該水混和性貧溶媒の第1のさらなる量を該第2の混合物に添加して、懸濁物を形成する工程;
e)該懸濁物を第1の冷却温度へと冷却して、その後、第2の加熱温度へと加熱する工程であって、該第1の冷却温度は、約18℃〜約22℃であり、該第2の加熱温度は、約69℃〜約73℃である工程;
f)工程e)を、必要に応じて1回もしくは1回より多くサイクルさせる工程であって、ここで各サイクルでの該第1の冷却温度は、同じであっても異なってもよく、各サイクルでの該第2の加熱温度は、同じであっても異なってもよい工程;ならびに
g)該懸濁物を最終冷却温度へと冷却して、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の該結晶性自由板状晶癖を形成する工程であって、該最終冷却温度は、約18℃〜約22℃である工程
を包含する方法。 - 前記加水分解工程溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記加水分解工程は、pH約6.9〜約8.1におけるリン酸緩衝液の存在下で行われ、ここで該リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項28〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加水分解工程は、約35℃〜約45℃の温度で行われる、請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は単離されない、請求項28〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記加水分解工程の後に、前記(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸は、HPLCによって決定される場合、少なくとも40%の量で存在する、請求項33に記載の方法。
- 工程b)における前記第1の混合物を形成する工程は、L−アルギニンおよびH2Oを、一緒にまたは任意の順序で別個にのいずれかで、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および前記水混和性貧溶媒を含む塩形成混合物に添加して、前記第1の混合物を形成する工程を包含する、請求項28〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記L−アルギニンおよびH2Oを添加する工程は、窒素を含む不活性雰囲気下で行われる、請求項35に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびC2−C4アルカノールからなる群より選択される溶媒を含む、請求項28〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒は、2−プロパノールを含む、請求項28〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記L−アルギニンおよびH2Oを添加する工程の前に、前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸および2−プロパノールを、約1.0:6.0〜約1.0:8.0の重量比で含む、請求項35〜38のいずれか1項に記載の方法。
- (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸とL−アルギニンとの間のモル比は、約1.0:0.93〜約1.0:1.01である、請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記L−アルギニンおよびH2Oの重量比は、約1.0:1.2〜約1.0:1.5である、請求項35〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記L−アルギニンを添加する工程の前の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、請求項35〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩形成混合物は、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸、2−プロパノール、および水を、約1.0:6.0:0.25〜約1.0:8.0:0.7の重量比で含む、請求項35〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記L−アルギニンを添加する工程の間の前記塩形成混合物は、約18℃〜約30℃の温度にある、請求項35〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の混合物は、実質的に均質な溶液である、請求項28〜44のいずれか1項に記載の方法。
- (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の2−プロパノールの前記第1のさらなる量に対する前記重量比は、約1.00:5.95〜約1.00:6.25である、請求項28〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、第1の時点および第2の時点の間に添加される、請求項28〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量のうちの約8%〜約12%は、前記第1の時点で添加される、請求項47に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒の第1のさらなる量は、前記第1の時点で添加されて、濁った混合物を形成する、請求項47または48に記載の方法。
- 前記第2の時点の前に、(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸のL−アルギニン塩の種晶は、必要に応じて添加される、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水混和性貧溶媒の前記第1のさらなる量は、前記第2の時点において、約1.00時間でもしくは約1.00時間より長い時間で添加を完了する速度で添加される、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 工程e)における前記懸濁物を前記第1の冷却温度へと冷却する工程は、約9℃/時間〜約11℃/時間の速度で行われる、請求項28〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を2回サイクルさせる工程を包含する、請求項28〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程e)を2回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、請求項53に記載の方法。
- 前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、請求項54に記載の方法。
- 前記工程f)におけるサイクルさせる工程は、前記工程e)を3回サイクルさせる工程を包含する、請求項28〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程e)を3回サイクルさせる工程は、前記懸濁物を第1のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第1のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第2のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、該懸濁物を第2のサイクリング加熱温度へと加熱する工程、該懸濁物を第3のサイクリング冷却温度へと冷却する工程、および該懸濁物を第3のサイクリング加熱温度へと加熱する工程を包含する、請求項56に記載の方法。
- 前記第1のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第1のサイクリング加熱温度は、約66℃〜約76℃であり、前記第2のサイクリング冷却温度は、約16℃〜約26℃であり、前記第2のサイクリング加熱温度は、約55℃〜約65℃であり、前記第3のサイクリング冷却温度は、約26℃〜約36℃であり、前記第3のサイクリング加熱温度は、約45℃〜約55℃である、請求項57に記載の方法。
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