CN114507215A - 一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种作为PAK4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用，涉及药物合成技术领域。该化合物是式I所示化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐。本发明化合物对PAK4激酶具有抑制作用，可用于抑制肿瘤细胞的生长，抗肿瘤效果良好；同时，本发明化合物稳定性好、药代动力学优良，有很好成药前景。因此本发明化合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是治疗肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、黑色素瘤的药物，应用前景优良。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种作为PAK4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
P21活化蛋白激酶(p21-activated protein kinase,PAK)作为一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是Rho家族中的小GTP酶CDC42及Rac1的效应蛋白，介导其下游信号通路的转导。根据其序列同源性及活化方式的不同，可分为两大类：I类PAKs(PAK1、2、3)和II类PAKs(PAK4、5、6)。作为Pho家族GTP酶Rac和Cdc42的重要下游相应分子，PAKs在细胞增殖、细胞骨架重组、细胞运动过程中发挥着重要的作用。研究表明，PAKs各成员，特别是其代表成员PAK1和PAK4，在多种肿瘤细胞及组织中存在基因扩增、基因突变、表达水平和活性上调的现象，与肿瘤的发生发展密切相关。通过抑制肿瘤细胞内PAKs的异常活性，有望抑制肿瘤细胞的过度增殖、侵袭转移和血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡。有鉴于此，PAKs抑制剂的研究在近十年受到药物化学家的广泛关注。Wang C等研究表明，PAK4在肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌细胞中的表达含量远远高于正常细胞，对肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移产生重要影响。因此，PAK4抑制剂的开发是多种肿瘤治疗行之有效的策略之一。
新近研究发现抑制I类PAKs与心脏急性毒性、Herg副作用等安全性风险具有潜在的相关性，提示PAKs抑制剂的开发应避免对I类PAKs特别是PAK1的抑制作用。因此，发现高选择性的II类PAKs抑制剂将成为未来研究的主流。
PAK4作为一种有潜力的药物开发靶点，其抑制剂的开发为治疗相关的癌症提供了新思路。截至目前，PAK4的抑制剂数量很少，且多数抑制剂的活性不理想。目前已经进入临床阶段的小分子抑制剂有德琪医药公司和Karyopharm Therapeutics公司共同开发的KPT-9274和辉瑞研发的PF-3758309。
PF-3758309是辉瑞公司于2009年报道的具有吡咯并吡唑结构的PAKs抑制剂，是最早进入临床研究的PAKs抑制剂，其PAK4 IC50为19nM，但该化合物对PAK1具有更强的抑制能力，IC50达到14nM，具有严重的安全性风险。由于其口服生物利用度差，仅约为1％，且具有严重的胃肠道不良反应等因素，I期临床研究被迫终止。
ATG-019(KPT-9274)是一种具有口服活性的小分子化合物，是非竞争性的p21-活化激酶4(PAK4)和烟碱转磷酸核糖基酶(NAMPT)双靶点抑制剂，IC50值分别为小于100nM和125nM(在cell-free的酶活实验中)。目前正在开展包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等领域的多项临床研究。此外，临床前研究表明，ATG-019联合抗PD-1抗体，可有效提高抗肿瘤疗效并对抗PD-1抗体耐药的患者有效，相关临床研究正在开展。但该药物临床前药效研究中，给药剂量较高，达到了100～200mg/kg的剂量。首次一期临床给药的爬坡剂量为10～40mg/kg，发现具有一种剂量限制毒性(4级贫血)，有剂量上的限制要求，需要用多次给药来补足效果。
因此，需要开发一种新的药效好、稳定、药代动力学优良的抗肿瘤药物。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种作为PAK4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。本发明化合物抗肿瘤效果良好，且稳定性好、药代动力学优异。
本发明提供了式I所示化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐：
其中，A1、A2、A3、A4分别独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n1个R2取代的C2～C10烯基、被n1个R2取代的C2～C10炔基、被n1个R2取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C10芳基或杂芳基、被n1’个R2取代的酰胺基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
n1为0～5的整数，n1’为0～2的整数；
R2独立选自被n2个R3取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n2个R3取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n2个R3取代的C3～C10芳基或杂芳基、被n2个R3取代的C1～C10烷氧基、被n2个R3取代的芳基氧基、被n2’个R3取代的酰胺基、氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基、-C(O)R4；
n2为0～5的整数，n2’为0～2的整数；
R3独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
R4独立选自被n3个R5取代的C3～C10环烷基或杂环烷基；
n3为0～5的整数；
R5独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
B环选自被n4个R6取代的C3～C10的芳基或杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C3～C10的芳基或杂芳基、被n4个R7取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n4个R7取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n4个R7取代的C1～C10烷氧基、被n4’个R7取代的酰胺基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
n4为0～5的整数，n4’为0～2的整数；
R7独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
L选自酰胺基、-(CH2)mNR8C(O)-、被n5个R8取代的C1～C6烷基或杂烷基、被n5个R8取代的C3～C6环烷基或杂环烷基；
m为0～10的整数；
n5为0～5的整数；
R8选自氢、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
V选自被n6个R9取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n6个R9取代的C2～C10烯基、被n6个R9取代的C2～C10炔基、被n6个R9取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n6个R9取代的C3～C10的芳基或杂芳基；
n6为0～5的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10的芳基或杂芳基、被n7个R10取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n7个R10取代的C1～C10烷基或杂烷基；
n7为0～5的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～5个；
当B环为杂芳基，且杂芳基的杂原子为O时，R1不同时选自被1个取代基取代的苯基；或者，R1同时选自取代的苯基，V不选自被n6个R9取代的C2～C10烯基。
进一步地，
A1、A2、A3、A4分别独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C3烷基、被n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B环选自被n4个R6取代的C5杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C1～C3烷基、卤素、氰基、酰胺基；
n4为0～3的整数；
R7独立选自卤素；
L选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
进一步地，
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C3烷基、被n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、二甲基亚砜基、三甲基氧磷基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C2烷基、被n2个R3取代的C6环烷基、被n2个R3取代的C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B环选自被n4个R6取代的C5杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C1～C3烷基、卤素、氰基、甲酰胺基；
n4为0～3的整数；
R7独立选自卤素；
L选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，A4独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1为氢；
R20、R21分别独立选自被n1个R2取代的C1～C3烷基、n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B1为O；
R22为氢、卤素、C1～C3烷氧基、取代或非取代的C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、硝基；所述烷基取代基为卤素；
L1选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V1选自氢、被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
进一步地，所述化合物如式III所示：
其中，A4独立的选自CR1或N；
R1为氢；
R23、R24分别独立选自被n1个R2取代的C1～C3烷基、n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R25独立选自氢、C1～C3烷基；
R26为氢、卤素、C1～C3烷氧基、取代或非取代的C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、硝基；所述烷基取代基为卤素；
V2选自氢、被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
进一步地，所述化合物如式IV所示：
其中，
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物如式V所示：
其中，
R21选自被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基；
n1为0～3的整数；
R2选自-C(O)R4；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
V2选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基；
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
进一步地，所述化合物为具有如下结构的化合物之一：
本发明还提供了前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐在制备PAK4激酶抑制剂和/或预防和/或治疗癌症的药物中的用途；
优选地，所述癌症为肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、黑色素瘤。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明中，室温是指25±5℃；过夜为12±2h。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链烷基；C1～C8烷氧基是指包含1～8个碳原子的烷氧基；C2～C10烯基是指包含2～10个碳原子的烯基；C2～C10炔基是指包含2～10个碳原子的炔基。
本发明中杂烷基是指烷基的主链碳原子被1个或多个杂原子替换，所述杂原子为O、S、N。
本发明中环烷基是指不含双键且不含杂原子的碳环，该环烷基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，3～8元环烷基是指该碳环中含有3～8个碳原子。
本发明中杂环烷基是指不含双键但含有杂原子的碳环，该杂环基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，杂原子选自O、S或N，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，该杂环基可以选自如吗啉基等；3～8元杂环基是指该碳环中杂原子和碳原子个数加起来为3～8个。
本发明中芳基是指含有至少一个双键且不含杂原子的碳环，该芳基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，如苯基、萘基、蒽基等；6～10元芳香基是指碳环中含有6～10个碳原子。
本发明中杂芳基是指含有至少一个双键且含有杂原子的碳环，该杂原子芳香基可以是单环、稠环、桥环或者螺环，杂原子选自O、S或N，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，该杂芳基可以选自苯并杂环基；5～10元杂原子芳香基是指该碳环中杂原子和碳原子个数加起来为5～10个。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明化合物对PAK4激酶具有抑制作用，可用于抑制肿瘤细胞的生长，抗肿瘤效果良好；同时，本发明化合物稳定性好、药代动力学优良，有很好成药前景。因此本发明化合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是治疗肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、黑色素瘤的药物，应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例中，下面的缩写具有如下所示的意义：
EA：乙酸乙酯；
M是指摩尔浓度单位mol/L，例如1M是指1mol/L；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
TLC：薄层色谱；
PE是指石油醚(沸点60～90℃)；
DCM：二氯甲烷；
H2O：蒸馏水；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
TMSCl：三甲基氯硅烷；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
1,4-dioxane：1,4-二氧六环；
Pd(PPh3)2Cl2：双三苯基磷二氯化钯；
Pd(dppf)Cl2.DCM：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
TBAF：四丁基氟化铵；
CuI：碘化亚铜；
Et3N：三乙胺；
Boc2O：二碳酸二叔丁酯；
NaOH：氢氧化钠；
LiOH：氢氧化锂；
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HOBt：1-羟基苯并三唑；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
X-phos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；
DAST：二乙胺基三氟化硫；
TsCl：对甲基苯磺酰氯；
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；
CDI：N,N'-羰基二咪唑。
具体实施例：
实施例1、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯的制备
将化合物叔丁基((甲磺酰基)氧基)氨基甲酸酯(600mg，1.9mmol)于0℃下加入到三氟乙酸(1.2mL)中，氮气保护下于该温度搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入碎冰并搅拌5分钟，抽滤，滤饼用冰水洗涤至中性，得到目标化合物，呈类白色固体(含少量水)，直接用于下一步反应。
步骤2：4-(2,6-二氯吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物2,6-二氯-4-碘吡啶(7.0g，25.7mmol)和(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(5.1g，28.2mmol)加入到1,4-dioxane/H2O(130mL，10/3，v/v)中，向其中加入碳酸钠(5.4g，51.3mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(1.9g，2.6mmol)，氮气保护下于50℃搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝30/1，v/v)，得到目标化合物(6.0g，收率为83.1％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：281.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：282.3
步骤3：4-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物4-(2,6-二氯吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(6.0g，21.4mmol)和(4-氟苯基)硼酸(3.6g，25.6mmol)加入到DCM(50mL)中，向其中加入TBAF(32.0mL，32.0mmol，TBAF溶于THF中，浓度为1M)和Pd(dppf)Cl2.DCM(1.5g，2.1mmol)，氮气保护下于室温搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用DCM萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析(PE/EA＝30/1，v/v)和prep-HPLC纯化，得到目标化合物(2.6g，收率为35.7％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：341.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：342.2
步骤4：4-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物4-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(2.6g，7.6mmol)和丙-2-炔-1-基氨基甲酸丙酯(3.6g，22.9mmol)加入到DMF(50mL)中，向其中加入CuI(285mg，1.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(561mg，0.8mmol)和Et3N(1.5g,15.2mmol)，氮气保护下于80℃搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(200mL)，用EA萃取4次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v),得到目标化合物(1.9g，收率为54.3％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：460.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：461.2
步骤5：4-(2-((((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物4-(2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(300mg，0.65mmol)和2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯(420mg，1.95mmol)加入到DCM(6mL)中，氮气保护下于室温下搅拌2小时。反应完毕后，浓缩至干，加入乙酸(5mL)作溶剂，氮气保护下于80℃下反应过夜。LCMS检测，原料反应完毕，向反应液中加入冰水(15mL)后加饱和碳酸氢钠水溶液调pH～8，再加入Boc2O(283mg,1.30mmol)，体系于室温搅拌2小时。LCMS检测反应完毕，用EA萃取3次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝8/1，v/v)，得到目标化合物(180mg，收率为58.3％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：475.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：476.3
步骤6：4-(2-((((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸的制备
将化合物4-(2-((((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(180mg，0.38mmol)溶于甲醇(6mL)中，再加入NaOH(2mL,NaOH溶于H2O中，浓度为2M)水溶液，体系于50℃下反应2小时。TLC检测反应完毕，浓缩除掉大部分甲醇，将剩余溶液加盐酸调pH～5左右，EA萃取3次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的黄色固体(粗品)，直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：461.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：462.2
步骤7：叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物4-(2-((((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(粗品)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(89mg,0.57mmol)，EDCI(146mg,0.76mmol)，HOBT(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)溶于DCM(5mL)中，于室温反应2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用DCM萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝2/1，v/v),得到目标化合物(100mg，两步总收率为46.7％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：564.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：564.3
步骤8：(4-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.18mmol)溶于DCM(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时。反应完毕后，直接旋干得到目标化合物(粗品)，呈棕色固体，直接用于下一步反应。
EM(计算值)：464.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：465.2
步骤9：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮三氟乙酸盐(粗品)，(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(34mg，0.21mmol)，EDCI(52mg,0.27mmol)，HOBT(36mg,0.27mmol)和DIEA(45mg,0.35mmol)溶于DMF(3mL)中，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCME/MeOH＝10/1，v/v),得到目标化合物(10mg，两步收率为9.1％)，呈淡黄色固体。
EM(计算值)：610.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：611.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.99-2.11(4H,m),3.41-3.53(2H,m),3.67-3.78(2H,m),4.54(2H,d,J＝6.0Hz),6.39-6.48(4H,m),6.67(1H,s),7.34-7.41(4H,m),7.54-7.59(3H,m),7.96(2H,d,J＝8.4Hz),8.06-8.07(2H,m),8.11-8.14(2H,m),8.50(1H,t,J＝6.0Hz).
实施例2、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
将化合物6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，4.44mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护。于冰水浴下向反应液中加入NaH(266mg，6.66mmol，60％含量于矿物油中)，搅拌10分钟。加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.1g，8.88mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用EA萃取2次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝30/1，v/v)，得到目标化合物(420mg，收率为30.9％)，呈无色油状物。
EM(计算值)：307.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：308.1
步骤2：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
将化合物6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(400mg，1.30mmol)，联硼酸频那醇酯(430mg，1.69mmol)，醋酸钾(255mg，2.6mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(95mg，0.13mmol)加入1,4-dioxane(10mL)中，氮气保护下，于90℃搅拌3小时。TLC检测反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v)，得到目标化合物(400mg，收率为86.6％)，呈无色油状物。
EM(计算值)：355.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：356.2
步骤3：5-溴-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-醇的制备
将化合物4-溴-2-碘苯酚(7.5g，25.2mmol)和4-氟苯硼酸(7.1g，50.4mmol)加入到水(150mL)中，再加入碳酸钾(10.4g，75.6mmol)和5％Pd/C(750mg，10％w/w)，于25℃搅拌2小时。反应完毕后，抽滤，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(6.1g，收率为91.0％)，呈无色油状物。
EM(计算值)：266.0；MS(ESI)m/z(M-H)-：265.1
步骤4：5-溴-4'-氟-3-碘-[1,1'-联苯基]-2-醇的制备
将化合物5-溴-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-醇(3.0g，11.3mmol)加入到甲醇(60mL)中，氮气保护下冷却至0℃。加入碘化铵(3.9g，27.1mmol)，无水磷酸钾(2.4g，11.3mmol)和亚碘酰苯(3.0g，13.6mmol)，体系于0℃搅拌10分钟，升温至25℃搅拌30分钟。反应完毕后，加入EA(50mL)淬灭反应，40℃浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v),得到目标化合物(1.65g，收率为37.2％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：391.9；MS(ESI)m/z(M-H)-：390.9
步骤5：叔丁基((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物5-溴-4'-氟-3-碘-[1,1'-联苯基]-2-醇(1.65g，4.2mmol)，N-Boc-氨基丙炔(1.3g，8.4mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(295mg，0.42mmol)和CuI(79.8mg，0.42mmol)加入DMF(33mL)中，氮气置换后加入Et3N(2.1g，21mmol)，于40℃搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(150mL)，用EA萃取4次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v)，得到目标化合物(1.3g，收率为73.9％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：419.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：420.1
步骤6：5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基-甲胺.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(1.0g，2.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，于冰水浴下加入三氟乙酸(5mL)，升至室温搅拌1小时。将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈黄色固体，直接用于下一步反应。
EM(计算值)：319.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：320.0
步骤7：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基-甲胺.三氟乙酸盐(粗品)，(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(578mg，3.53mmol)，EDCI(901mg，4.70mmol)，HOBT(634mg，4.70mmol)和DIEA(909mg，7.05mmol)溶于DMF(20mL)中，体系于室温搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝1/1，v/v)，得到目标化合物(900mg，两步反应总收率为81.1％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：465.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：466.0
步骤8：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(50mg，0.11mmol)，6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(57mg，0.16mmol)，碳酸钾(30mg，0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(16mg，0.022mmol)加入1,4-dioxane/水(13mL，10/3，v/v)中，氮气保护后于70℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(40mg，收率为59.2％)，呈灰白色固体。
EM(计算值)：614.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：615.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.10(2H,t,J＝6.0Hz),3.73(2H,t,J＝6.8Hz),4.38(2H,q,J＝9.6Hz),4.59(2H,d,J＝5.2Hz),6.40-6.48(4H,m),6.87(1H,s),7.33-7.40(3H,m),7.61(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.78-7.81(3H,m),7.94-8.08(5H,m),8.60(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例3、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-((4,4-二氟-1-羟基环己基)乙炔基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：4,4-二氟-1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环己烷-1-醇的制备
将化合物三甲基硅乙炔(1.1g，11.2mmol)溶于无水THF(10mL)中，于-70℃加入n-BuLi(4.5mL，11.2mmol，溶于正己烷中，浓度为2.5M)，搅拌10分钟。向反应液中加入4,4-二氟环己烷-1-酮(1.0g，7.5mmol)，继续搅拌30分钟。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到目标化合物(1.1g，收率为63.2％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：232.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：233.1
步骤2：1-乙炔基-4,4-二氟环己烷-1-醇的制备
将化合物4,4-二氟-1-((三甲基硅烷基)乙炔基)环己烷-1-醇(500mg，2.2mmol)溶于甲醇(20mL)，加入碳酸钾(483mg，3.5mmol)，室温反应1小时。反应完毕，过滤，滤液浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(300mg，收率为85.2％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：160.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：161.1
步骤3：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-((4,4-二氟-1-羟基环己基)乙炔基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(50mg，0.11mmol)，1-乙炔基-4,4-二氟环己烷-1-醇(88mg，0.55mmol)，CuI(4.0mg，0.02mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg，0.02mmol)和Et3N(56mg，0.55mmol)加入到DMSO(2mL)中，氮气置换后于70℃搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，向其中加入水并用EA萃取3次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(45mg，收率为75.0％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：545.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：546.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.88-2.13(8H,m),4.57(2H,d,J＝5.6Hz),5.81(1H,s),6.38-6.50(4H,m),6.80(1H,s),7.33-7.37(3H,m),7.49(1H,d,J＝1.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),7.69(1H,d,J＝1.2Hz),7.91-7.95(2H,m),8.13(1H,brs),8.58(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例4、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(二甲基磷酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-溴-4-碘苯酚的制备
将化合物4-碘苯酚(5.5g，25.0mmol)加入到MeOH(60mL)中，氮气置换3次，将反应液冷却到5～10℃。称取溴素(3.96g,25.0mmol)缓慢的加入到反应液中，并在该温度下搅拌30分钟。反应完毕后，将反应液浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝100/1,v/v)，得到目标化合物(4.0g，收率为46.9％)，呈白色固体。
EM(计算值)：341.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：342.2
步骤2：3'-溴-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
将化合物2-溴-4-碘苯酚(4.0g，11.7mmol)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.8g，9.8mmol)加入到H2O(44mL)中，向其中加入Pd/C(0.2g，10％w/w)和碳酸钠(2.1g，20.1mmol)，氮气保护下于25℃搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入EA(100mL)，抽滤，滤饼用EA洗涤。将滤液分液，收集EA相，并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用打浆纯化(PE/EA＝100/1，v/v),得到目标化合物(3.1g，收率为86.6％)，呈白色固体。
EM(计算值)：306.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：307.0
步骤3：3'-溴-4'-羟基-5'-碘-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
将化合物3'-溴-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(3.0g，9.8mmol)加入到MeOH(40mL)中，冷却到0℃。依次向溶液中加入碘化铵(3.4g，23.5mmol)，K3PO4(2.1g，9.8mmol)和亚碘酰苯(2.55g，11.7mmol)，在25℃下搅拌30分钟。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝30/1，v/v)，得到目标化合物(1.5g，收率为35.5％)，呈白色固体。
EM(计算值)：431.9；MS(ESI)m/z(M-H)+：430.9
步骤4：4-(7-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3'-溴-4'-羟基-5'-碘-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(1.4g，3.2mmol)，N-Boc-氨基丙炔(993mg，6.4mmol)，CuI(61mg，0.32mmol)，Et3N(1.6g，16mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(220mg，0.32mmol)溶于DMF(18mL)中，氮气置换3次，于40℃下搅拌7小时。TLC检测原料反应完毕，向反应液中加入水(100mL)，用EA萃取2次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝4/1，v/v),得到目标化合物(950mg，收率为64.6％)，呈棕色固体。
EM(计算值)：459.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：460.1
步骤5：4-(7-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸的制备
将化合物4-(7-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(950mg，2.1mmol)溶于THF/H2O(12mL，1/1，v/v)中，向其中加入LiOH(993mg，40.0mmol)，于室温下搅拌1天。反应完毕后，浓缩除掉大部分THF后，向剩余物中加入水(20mL)，并用HOAc调节pH～6。用EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到目标化合物(850mg，收率为88.9％)，呈深棕色固体。
EM(计算值)：455.1；MS(ESI)m/z(M-H)-：454.1
步骤6：叔丁基((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物4-(7-溴-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(850mg，1.87mmol)溶于THF(14mL)中，依次加入4,4-二氟哌啶盐酸盐(449mg，2.86mmol)，DIEA(739mg，5.73mmol)和HATU(1.1g，2.86mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)，EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝25/1，v/v)，得到目标化合物(860mg，收率为83.5％)，呈浅棕色固体。
EM(计算值)：548.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：549.1
步骤7：(4-(2-(氨甲基)-7-溴苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.36mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(3mL)，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈棕红色固体，直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：448.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：449.1
步骤8：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-溴苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐(粗品)，(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(95mg，0.58mmol)，EDCI(86mg，0.44mmol)，DIEA(154mg，1.16mmol)和HOBt(61mg，0.44mmol)溶于DMF(10mL)中，体系于室温下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100mL)，EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝25/1，v/v),得到目标化合物(160mg，两步反应总收率为74.8％)，呈白色固体。
EM(计算值)：594.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：595.1
步骤9：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(二甲基磷酰基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(40mg，0.07mmol)，二甲基氧化膦(22mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol)，X-phos(6mg,0.012mmol)，Et3N(18mg，0.18mmol)溶于1,4-dioxane(3mL)中。氮气置换后，于100℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(7mg，收率为17.1％)，呈白色固体。
EM(计算值)：592.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：593.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.82(3H,s),1.85(3H,s),2.04-2.08(4H,m),3.50-3.71(4H,m),4.61(2H,d,J＝5.6Hz),6.40-6.48(4H,m),6.88(1H,s),7.36(1H,d,J＝16.0Hz),7.56(1H,s),7.58(1H,s),7.62(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.76(1H,s),7.78(1H,s),7.85(1H,dd,J＝12.6Hz,2.0Hz),8.08(1H,d,J＝2.0Hz),8.12(1H,s),8.62(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例5、N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)烟酰胺的制备
步骤1：6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)烟酸甲酯的制备
将化合物6-氟烟酸甲酯(1.1g，7.1mmol)加入到DMF(10mL)中，依次加入(2S，6R)-2,6-二甲基吗啉(817mg,7.1mmol)和DIEA(2.8g,21.3mmol)，氮气保护下于70℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100mL)，并用EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到目标化合物(1.56g，收率为87.9％)，呈白色固体。
步骤2：6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)烟酸的制备
将化合物6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)烟酸甲酯(800mg，3.2mmol)溶于MeOH/H2O(15mL，4/1)中，向其中加入NaOH(512mg，12.8mmol)，于室温下搅拌12小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，向剩余物中加入水(10mL)，冰水浴冷却后，向其中加入浓盐酸调节溶液的pH～6，析出大量白色固体。抽滤并收集固体，干燥后得到目标化合物(620mg，收率为82.0％)，呈白色固体。
EM(计算值)：236.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：237.1
步骤3：叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物叔丁基((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.22mmol)，(4-氟苯基)硼酸(31mg，0.22mmol)，碳酸钠(35mg，0.33mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg,0.02mmol)溶于1,4-dioxane/H2O(6mL，3/1，v/v)中，氮气保护下于80℃下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝3/1，v/v)，得到目标化合物(120mg，收率为96.8％)，呈棕色固体。
EM(计算值)：564.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：565.2
步骤4：(4-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.07mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，直接将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：464.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：465.2
步骤5：N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉代)烟酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐(粗品)，6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)烟酸(31mg，0.13mmol)，HATU(49mg，0.13mmol)和DIEA(34mg，0.26mmol)溶于THF(5mL)中，于室温下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝1/2，v/v)，得到目标化合物(12mg，两步反应总收率为26.8％)，呈白色固体。
EM(计算值)：682.3；MS(ESI)m/z(M+H)+：683.3
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.14(3H,s),1.16(3H,s),2.04-2.08(4H,m),3.50-3.70(8H,m),4.26(1H,s),4.29(1H,s),4.65(2H,d,J＝5.6Hz),6.86(1H,s),6.90(1H,d,J＝8.8Hz),7.34-7.38(2H,m),7.54(1H,s),7.57(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.6Hz),7.84(1H,s),7.86(1H,s),7.90(1H,d,J＝1.6Hz),8.01-8.05(3H,m),8.67(1H,d,J＝2.4Hz),8.97(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例6、1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)-2,7a-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氮杂环丁-3-甲酰胺的制备
步骤1：1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸的制备
将化合物5-氯-2-硝基吡啶(3.0g，19.0mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(1.9g,19.0mmol)加入到DMSO(18mL)中，向其中加入碳酸钾(5.2g,38.0mmol)，氮气置换3次后，于135℃搅拌21小时。反应完毕后，向反应液中加入水(180mL)，并用DCM萃取数次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤2次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(1.8g,收率为42.5％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：223.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：224.1
步骤2：1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸的制备
将化合物1-(6-硝基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.8g,8.1mmol)加入到甲醇(15mL)中，室温搅拌，向其中加入Raney Ni(180mg，10％w/w)和水合肼(0.3mL)，反应5分钟。TLC点板检测，原料反应完毕。将反应液过滤并浓缩至干，粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝5/1，v/v)，得到目标化合物(900mg,收率为57.7％)，呈棕色固体。
EM(计算值)：193.1.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：194.1.
步骤3：1-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)-2,7a-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氮杂环丁-3-甲酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)-2,7a-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐(粗品)，1-(6-氨基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(62mg,0.32mmol)，HATU(83mg,0.214mmol)和DIEA(55mg,0.43mmol)加入到DMF(4mL)中，氮气保护下室温搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(40mL)，用EA萃取4次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(25mg,收率为35.6％)，呈白色固体。
EM(计算值)：639.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：640.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.05-2.08(4H,m),3.50-3.96(9H,m),4.52(2H,d,J＝5.2Hz),5.22(2H,s),6.39(1H,d,J＝8.8Hz),6.73(1H,dd,J＝8.6Hz,2.8Hz),6.85(1H,s),7.25(1H,d,J＝2.4Hz),7.35-7.40(2H,m),7.56-7.58(2H,m),7.75(1H,s),7.86-7.88(2H,m),7.92(1H,s),8.01-8.05(2H,m),8.66(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例7、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吲哚唑-6-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：6-氯-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物6-氯-3-碘-1H-吲唑(1.8g，6.5mmol)溶于1,4-dioxane中，加入Boc2O(2.1g，9.8mmol)和Et3N(1.3g，13.0mmol)，于室温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩干，剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)纯化,得到目标化合物(1.1g，收率为44.7％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：378.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：379.0
步骤2：6-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物6-氯-3-碘-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(459mg，2.9mmol)，Pd2(dba)3(484mg，0.53mmol)，Xantphos(306mg，0.53mmol)和碳酸铯(1.7g，5.3mmol)加入甲苯(20mL)中，氮气保护后于80℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应液浓缩干，剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v),得到目标化合物(30mg，收率为3.0％)，呈黄色油状物。
EM(计算值)：371.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：372.1
步骤3：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((7-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(100mg，0.22mmol)，联硼酸频那醇酯(112mg，0.44mmol)，醋酸钾(54mg，0.55mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.02mmol)加入到1,4-dioxane(5mL)中，氮气保护后采用微波反应，于100℃下搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(35mg，收率为31.0％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：513.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：514.2
步骤4：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吲哚唑-6-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((7-(4-氟苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(30mg，0.06mmol)，6-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.06mmol)，碳酸钠(13mg，0.12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(4.0mg，0.006mmol)，加入到1,4-dioxane(2mL)中，氮气保护后采用微波反应，于140℃下搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(10mg，收率为27.0％)，呈白色固体。
EM(计算值)：622.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：623.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.11-2.21(4H,m),3.50-3.52(4H,m),4.59(2H,d,J＝6.0Hz),6.41-6.48(3H,m),6.86(1H,s),7.34-7.42(4H,m),7.61(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.66-7.73(3H,m),7.86(1H,d,J＝8.8Hz),7.90(1H,d,J＝1.6Hz),8.01-8.08(3H,m),8.60(1H,t,J＝6.0Hz),12.14(1H,s).
实施例8、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.0g，5.0mmol)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.2g,7.5mmol)，HATU(3.8g,10.0mmol)于室温下加入到DMF(15mL)中，再加入DIEA(1.9g,15.0mmol)。氮气保护后，于室温搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥，浓缩至干，剩余物采用Pre-HPLC纯化，得到目标化合物(1.4g,收率为92.1％)，呈白色固体。
EM(计算值)：304.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：305.2
步骤2：氮杂环丁烷-3-基(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
将化合物3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g,4.6mmol)加入到4M HCl/1,4-dioxane(4mL)中，氮气保护下于冰水浴中搅拌1小时。TLC检测原料反应完全。将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈白色固体，直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：204.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：205.1.
步骤3：叔丁基((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物叔丁基((5-溴-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(200mg,0.48mmol)，氮杂环丁烷-3-基(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.盐酸盐(230mg，0.96mmol)，Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)，Xantphos(29mg,0.05mmol)和叔丁醇钠(138mg.1.44mmol)加入到反应瓶中，向其中加入甲苯(10mL)。氮气保护下，80℃反应8小时。反应完毕后，冷却到室温，向反应液中加入水(50mL)，并用EA萃取3次。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩旋干。剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝1.5/1，v/v)，得到目标化合物(160mg,收率为61.3％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：543.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：544.2
步骤4：1-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(100mg,0.18mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌1小时。反应完毕后，浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈黄色油状液体，直接用于下一步反应。
EM(计算值)：443.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：444.2.
步骤5：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物1-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐(粗品),(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(59mg,0.36mmol)，HOBT(48mg,0.36mmol),EDCI(69mg,0.36mmol)和DIEA(93mg,0.72mmol)加入DMF(5mL)中，室温下搅拌3小时。反应完毕后，向体系中加入水(30mL)，析出大量白色固体。过滤后得到固体粗品，将该粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(70mg,两步总收率为66.0％),呈白色固体。
EM(计算值)：589.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：590.2.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.90-2.06(4H,m),3.44(2H,t,J＝5.6Hz),3.59(2H,t,J＝6.0Hz),3.86-3.91(1H,m),3.95(2H,t,J＝6.0Hz),4.08(2H,t,J＝7.2Hz),4.50(2H,d,J＝5.6Hz),6.38-6.47(4H,m),6.55(1H,d,J＝2.4Hz),6.59(1H,d,J＝2.0Hz),6.63(1H,s),7.31-7.35(3H,m),7.59(1H,dd,J＝8.4Hz,2.4Hz),7.88-7.92(2H,m),8.07(1H,d,J＝2.4Hz),8.52(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例9、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-乙炔基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-氮-((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(80mg，0.13mmol)，乙炔基三甲基硅烷(64mg，0.65mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(7mg，0.01mmol)，Et3N(39mg，0.39mmol)溶于DMSO(2mL)中。氮气置换后，于70℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)，用EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v),得到目标化合物(10mg，收率为12.5％)，呈淡棕色固体。
EM(计算值)：612.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：613.2
步骤2：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-乙炔基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(10mg，0.016mmol)，碳酸钾(4mg，0.03mmol)分散于MeOH(5mL)中，室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入(DCM/MeOH＝10/1mL)，抽滤收集滤液，将滤液浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(4mg，收率为46.5％)，呈白色固体。
EM(计算值)：540.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：541.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.10-2.14(4H,m),3.57-3.80(4H,m),4.11(1H,s),4.70(2H,d,J＝6.4Hz),6.42-6.49(4H,m),7.00(1H,s),7.35(1H,d,J＝12.6Hz),7.61(1H,s),7.63(1H,s),7.69(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.79(1H,s),7.92(1H,s),7.97(1H,dd,J＝13.2Hz,2.4Hz),8.06(1H,d,J＝2.4Hz),8.15(1H,s),8.66(1H,t,J＝6.4Hz).
实施例10、3-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)-1,3-噁嗪-2-酮的制备
步骤1：1-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇的制备
将化合物烟醛(5.0g，46.7mmol)溶于THF(100mL)，氮气置换3次，将体系冷却到0℃，向其中滴加乙烯基格式试剂(93.4mL，93.4mmol，溶剂为THF，浓度为1M)，保持该温度下搅拌30分钟，升温到室温继续搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，浓缩除去大部分THF，加入EA萃取4次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝1/1，v/v)，得到目标化合物(3.4g，收率为54.0％)，呈黄色油状物。
EM(计算值)：135.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：136.1
步骤2：1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将化合物1-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇(3.4g，25.2mmol)溶于DCM(100mL)中，向其中加入活性二氧化锰(35.8g，252.0mmol)，于40℃下搅拌过夜。反应完毕后，垫硅藻土抽滤并用DCM洗涤滤饼。将滤液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈黄色油状物，直接并快速用于下一步反应中。
EM(计算值)：133.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：134.1
步骤3：3-碘-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮的制备
将化合物NaI(3.1g，20.8mmol)分散于乙腈(20mL)中，然后向其中缓慢加入TMSCl(2.3g，20.8mmol)，悬浊液逐渐呈淡黄色。向体系中加入H2O(374mg，20.8mmol)并继续搅拌。将化合物1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(2.3g，17.3mmol)溶于乙腈(50mL)，缓慢滴加到反应体系中，体系呈黄色旋浊液，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈棕黄色固体，直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：261.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：262.0
步骤4：3-碘-1-(吡啶-3-基)丙醇-1-醇的制备
将化合物3-碘-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(粗品)溶于MeOH(300mL)，氮气置换3次，将体系冷却到0℃，然后向其中分批次加入硼氢化钠(2.6g，67.6mmol)固体，加毕后保持该温度下搅拌15分钟。反应完毕后，向反应液中加入H2O(100mL)，然后加入EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝1/1，v/v)，得到目标化合物(1.05g，三步反应总收率为15.8％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：263.0；MS(ESI)m/z(M+H)+：264.0
步骤5：(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(7-(4-氟苯基)-2-((3-羟基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)甲酮的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(80mg，0.12mmol)，3-碘-1-(吡啶-3-基)丙醇-1-醇(224mg，0.85mmol)，碳酸钾(58mg，0.42mmol)分散于乙腈(3mL)中。升温至80℃下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液过滤，收集滤液并浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(15mg，收率为20.9％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：599.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：600.2
步骤6：3-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-6-(吡啶-3-基)-1,3-噁嗪-2-酮的制备
将化合物(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(7-(4-氟苯基)-2-((3-羟基-3-(吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)甲酮(15mg，0.025mmol)，CDI(12mg，0.075mmol)，Et3N(8mg,0.075mmol)溶于1,4-dioxane(5mL)中，氮气置换3次。体系于110℃下搅拌过夜。LCMS监测原料反应完毕，向反应液中加入水(10mL)，用DCM萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1),得到目标化合物(5mg，收率为32.1％)，呈白色固体。
EM(计算值)：625.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：626.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.03-2.12(4H,m),2.20-2.25(2H,m),3.42-3.49(4H,m),3.60-3.66(2H,m),4.76(2H,d,J＝12.0Hz),5.54(1H,d,J＝8.4Hz),7.01(1H,s),7.37-7.44(3H,m),7.57(1H,s),7.59(1H,s),7.78(1H,d,J＝1.6Hz),7.82-7.85(1H,m),7.87(1H,s),7.89(1H,s),7.93(1H,d,J＝1.6Hz),8.02-8.05(2H,m),8.56(1H,dd,J＝5.6Hz,1.6Hz),8.63(1H,d,J＝2.0Hz).
实施例11、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物叔丁基((7-溴-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.36mmol)，乙炔基三甲基硅烷(353mg，3.60mmol)，Et3N(145mg，1.44mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(28mg,0.04mmol)溶于DMSO(8mL)中，氮气保护下于70℃搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(80mL)和EA(20mL)，搅拌后抽滤。将滤液分液并收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝2/1，v/v)，得到目标化合物(粗品)，呈黑色固体。
EM(计算值)：566.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：567.2
步骤2：叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-乙炔基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
将化合物叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(粗品)溶于MeOH(5mL)中，向其中加入碳酸钾(52mg，0.38mmol)，体系于室温下搅拌2小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝2/1，v/v)，得到目标化合物(80mg，两步收率为44.9％)，呈白色固体。
EM(计算值)：494.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：495.2
步骤3：叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3,3,3-三氟丙烷-1-炔-1-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯的制备
将化合物叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-乙炔基苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.08mmol)，3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢-1l3-苯并[d][1,2]碘酮(40mg，0.12mmol)，CuI(3mg,0.016mmol)，1,10-菲罗啉(6mg,0.032mmol)溶于DCM(5mL)中。氮气保护后于室温下搅拌2天。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)和DCM(20mL)，搅拌后抽滤，收集滤液。分液收集有机相，并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝2/1，v/v)，得到目标化合物(30mg，收率66.7％)，呈白色固体。
EM(计算值)：562.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：563.2
步骤4：(4-(2-(氨甲基)-7-(3,3,3-三氟丙烷-1-炔-1-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐的制备
将化合物叔丁基((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3,3,3-三氟丙烷-1-炔-1-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯(30mg，0.05mmol)溶于DCM(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)并于室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈透明油状固体，直接用于下一步。
EM(计算值)：462.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：463.1
步骤5：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-(3,3,3-三氟丙烷-1-炔-1-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮.三氟乙酸盐(粗品)，(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(16mg，0.10mmol)，EDCI(15mg，0.15mmol)，HOBt(11mg，0.15mmol)和DIEA(27mg，0.20mmol)溶于DMF(1mL)中，氮气保护后于室温下搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用EA萃取2次，合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物(6mg，两步反应总收率为19.7％)，呈灰色固体。
EM(计算值)：608.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：609.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.03-2.08(4H,m),3.49-3.72(4H,m),4.62(2H,d,J＝5.6Hz),6.41-6.49(3H,m),6.92(1H,s),7.36(1H,d,J＝15.6Hz),7.56(1H,s),7.58(1H,s),7.63(1H,dd,J＝8.8Hz,2.0Hz),7.83(1H,s),7.85(1H,s),8.05(1H,s),8.08(1H,d,J＝2.0Hz),8.21(1H,s),8.66(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例12、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：3,3-二氟-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将化合物3-氧代-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.78mmol)溶于DCM(10mL)中，氮气保护下冷却到-40℃。向其中缓慢滴加DAST(377mg，2.34mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至室温搅拌过夜。反应完毕后，冰水浴下向反应液中加入水(20mL)和DCM(20mL)，搅拌后分液。收集有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(PE/EA＝2/1，v/v)，得到目标化合物(150mg，收率69.4％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：277.1；MS(ESI)m/z(M+H-56)+：222.2
步骤2：3,3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷.盐酸盐的制备
向化合物3,3-二氟-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，0.54mmol)中加入4M HCl/1,4-dioxane溶液(5mL)，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到目标化合物(115mg，收率100％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：177.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：178.1
步骤3：(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(230mg，0.48mmol)溶于DCM(10mL)中，采用冰水浴冷却到0℃。向其中缓慢滴加TFA(5mL)，滴加完毕后，升温至室温搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干。将剩余物溶解于DMF(10mL)中，向其中依次加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(82mg，0.50mmol)，HOBt(97mg，0.72mmol)，EDCI(138mg，0.72mmol)和DIEA(124mg，0.96mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，搅拌下向反应液中加入水(100mL)并用EA萃取三次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝3/1，v/v)，得到目标化合物(240mg，收率96.0％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：521.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：522.2
步骤4：(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸的制备
将化合物(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(240mg，0.46mmol)溶于MeOH/H2O(18mL,5/1)中，向其中加入NaOH(74mg，1.84mmol)，加热至50℃搅拌2小时。反应完毕后，浓缩掉大部分MeOH，向剩余物中加入H2O(10mL)并冷却至0℃，搅拌下向反应液中缓慢加入浓盐酸，调pH至～5。析出大量固体，抽滤收集固体并用少量冷乙腈洗涤，干燥后得到目标化合物(200mg，收率85.8％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：507.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：508.2
步骤5：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物((E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(15mg，0.03mmol)溶于THF(5mL)中，向其中依次加入3,3-二氟-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷.盐酸盐(10mg，0.045mmol)，HOBt(6mg，0.045mmol)，EDCI(9mg，0.045mmol)和DIEA(8mg，0.06mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入H2O(10mL)，EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1，v/v)，得到目标化合物(8mg，收率40.0％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：666.3；MS(ESI)m/z(M+H)+：667.3
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.69-1.82(4H,m),1.95-2.02(1H,m),2.38-2.42(1H,m),3.45-3.48(2H,m),3.88-4.07(4H,m),4.54(2H,d,J＝6.0Hz),6.39-6.43(3H,m),6.47(1H,d,J＝8.8Hz),6.67(1H,s),7.31-7.35(2H,m),7.38-7.43(2H,m),7.51(1H,s),7.53(1H,s),7.60(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.93(1H,s),7.96(1H,s),8.05-8.07(2H,m),8.10-8.14(2H,m),8.50(1H,t,J＝5.6Hz).
实施例13、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：1-苄基-3-氟-3-甲基吡咯烷的制备
将化合物1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇(500mg，2.62mmol)溶于DCM(10mL)中，氮气保护下冷却到-78℃。向其中缓慢滴加DAST(1.27g，7.86mmol)，滴加完毕后，维持该温度搅拌2小时。反应完毕后，冰水浴下向反应液中加入水(20mL)和DCM(20mL)，搅拌后分液。收集有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(200mg，收率39.5％)，呈黄色油状物。
EM(计算值)：193.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：194.1
步骤2：3-氟-3-甲基吡咯烷的制备
将化合物1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇(50mg，0.26mmol)溶于DCM(4mL)中，氮气保护下向其中缓慢滴加氯甲酸氯乙酯(41mg，0.29mmol)，滴加完毕后，升温至60℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将剩余物用甲醇(4mL)溶解，升温至65℃搅拌1小时。将反应液浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(25mg，收率92.3％)，呈黄色油状物。
EM(计算值)：103.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：104.1
步骤3：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物((E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(10mg，0.02mmol)溶于THF(3mL)中，向其中依次加入3-氟-3-甲基吡咯烷(3mg，0.03mmol)，HOBt(4mg，0.03mmol)，EDCI(6mg，0.03mmol)和DIEA(5mg，0.04mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入H2O(10mL)，EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)，得到目标化合物(5mg，收率42.4％)，呈白色固体。
EM(计算值)：592.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：593.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.44-1.58(3H,m),2.10-2.19(2H,m),3.65-3.76(4H,m),4.54(2H,d,J＝5.2Hz),6.44(1H,d,J＝11.6Hz),6.54-6.56(1H,m),6.64-6.73(3H,m),7.33-7.35(2H,m),7.39-7.43(2H,m),7.63-7.68(3H,m),7.95(1H,s),7.97(1H,s),8.07-8.09(2H,m),8.11-8.14(2H,m),8.54(1H,t,J＝6.4Hz).
实施例14、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：(3R，4R)-1-苄基-3,4-二氟吡咯烷的制备
将化合物(3R，4R)-1-苄基吡咯烷-3,4-二醇(300mg，1.55mmol)溶于DCM(10mL)中，氮气保护下冷却到-78℃。向其中缓慢滴加DAST(750mg，4.65mmol)，滴加完毕后，缓慢升温至室温搅拌过夜。反应完毕后，冰水浴下向反应液中加入水(20mL)和DCM(20mL)，搅拌后分液。收集有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(100mg，收率32.7％)，呈淡黄色油状物。
EM(计算值)：197.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：198.1
步骤2：(3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷的制备
将化合物(3R，4R)-1-苄基-3,4-二氟吡咯烷(100mg，0.51mmol)溶于DCM(4mL)中，氮气保护下向其中缓慢滴加氯甲酸氯乙酯(80mg，0.56mmol)，滴加完毕后，升温至60℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将剩余物用甲醇(4mL)溶解，升温至65℃搅拌1小时。将反应液浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝10/1，v/v)，得到目标化合物(20mg，收率36.6％)，呈黄色油状物。
EM(计算值)：107.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：108.1
步骤3：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物((E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸(10mg，0.02mmol)溶于THF(3mL)中，向其中依次加入(3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷(3mg，0.03mmol)，HOBt(4mg，0.03mmol)，EDCI(6mg，0.03mmol)和DIEA(5mg，0.04mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入H2O(10mL)，EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1，v/v)，得到目标化合物(3mg，收率25.2％)，呈白色固体。
EM(计算值)：596.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：597.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.68-4.08(4H,m),4.54(2H,d,J＝6.0Hz),5.29-5.50(2H,m),6.40-6.48(4H,m),6.68(1H,s),7.31-7.35(2H,m),7.39-7.43(2H,m),7.60(1H,dd,J＝8.8Hz,2.4Hz),7.70(1H,s),7.73(1H,s),7.97-7.99(2H,m),8.07-8.09(2H,m),8.11-8.14(2H,m),8.51(1H,t,J＝5.6Hz).
以下表1所示实施例15～18化合物参照实施例1～14所述方法合成：
表1.实施例15～18化合物
实施例19、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
步骤1：4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物4-(甲氧羰基)苯甲酸(3.00g，16.67mmol)溶于DCM(100mL)中，向其中依次加入4,4-二氟哌啶.盐酸盐(2.75g，17.50mmol)，HATU(6.97g，18.34mmol)和Et3N(3.70g，36.67mmol)。加毕后，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(200mL)，搅拌后分液。收集有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v)，得到目标化合物(3.2g，收率67.8％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：283.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：284.1
步骤2：1-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二酮的制备
将化合物对氟苯乙酮(1.36g，9.89mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护后，于室温下向其中滴加LiHMDS(10.9mL，10.9mmol,1M in THF)，滴加完毕后，维持该温度继续搅拌2小时。将化合物4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(2.80g，9.89mmol)溶于甲苯中，缓慢滴加入反应体系中。加毕后，升温至105℃搅拌过夜。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水进行淬灭，收集有机相并将水相用EA萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(PE/EA＝5/1，v/v)，得到目标化合物(300mg，收率7.8％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：389.1；MS(ESI)m/z(M+H)+：390.1
步骤3：5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯的制备
将化合物1-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二酮(300mg，0.77mmol)溶于HOAc(10mL)中，向其中加入5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(119mg，0.77mmol)，升温至115℃搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩至干。剩余物采用柱层析纯化(PE/EA＝1/1，v/v)，得到目标化合物(330mg，收率84.4％)，呈黄色固体。
EM(计算值)：508.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：509.2
步骤4：(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(7-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)甲酮的制备
将化合物5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(230mg，0.45mmol)和氯化钙(150mg，1.35mmol)溶于THF/EtOH(15mL,4/1，v/v)中，于室温下向其中分批次加入NaBH4(51mg，1.35mmol)，于室温下搅拌30分钟。反应完毕后，将反应液浓缩至干。剩余物采用TLC纯化(DCM/MeOH＝30/1，v/v)，得到目标化合物(150mg，收率71.4％)，呈淡黄色固体。
EM(计算值)：466.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：467.2
步骤5：(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸盐的制备
将化合物(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(7-(4-氟苯基)-2-(羟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)甲酮(140mg，0.30mmol)溶于DCM(10mL)中，向其中加入Et3N(36mg，0.36mmol)和TsCl(69mg，0.36mmol),于室温下搅拌5小时。反应完毕后，向反应液中加入水并用DCM萃取2次。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到目标化合物(120mg，收率64.5％)，呈淡黄色固体。
EM(计算值)：620.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：621.2
步骤6：(4-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮的制备
将化合物(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸盐(100mg，0.16mmol)溶于异丙醇(5mL)中，向其中加入氨水(3mL),升温至80℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到的化合物直接用于下一步反应中。
EM(计算值)：465.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：466.2
步骤7：(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)丙烯酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(50mg，0.11mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中依次加入(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(28mg，0.17mmol)，HOBt(23mg，0.17mmol)，EDCI(33mg，0.17mmol)和DIEA(28mg，0.22mmol)，于室温下搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入H2O(50mL)，EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)，得到目标化合物(25mg，收率37.2％)，呈白色固体。
EM(计算值)：611.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：612.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.04-2.11(4H,m),3.43-3.50(2H,m),3.72-3.80(2H,m),4.57(2H,dd,J＝5.6Hz,2.0Hz),6.40-6.48(4H,m),6.71(1H,d,J＝8.0Hz),7.32-7.42(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.59-7.64(2H,m),7.70(1H,d,J＝8.4Hz),7.85(1H,d,J＝3.2Hz),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),8.30-8.41(4H,m),8.54(1H,t,J＝6.0Hz).
实施例20、(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑啉[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
将化合物(4-(2-(氨甲基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(15mg，0.03mmol)溶于DMF(3mL)中，向其中依次加入(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(7mg，0.045mmol)，HOBt(6mg，0.045mmol)，EDCI(9mg，0.045mmol)和DIEA(8mg，0.06mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入H2O(30mL)，EA萃取3次。合并有机相并用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1，v/v)，得到目标化合物(9mg，收率50.3％)，呈类白色固体。
EM(计算值)：595.2；MS(ESI)m/z(M+H)+：596.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.02-2.10(4H,m),3.45-3.52(2H,m),3.70-3.78(2H,m),4.57(2H,d,J＝6.0Hz),6.70(1H,s),6.79-6.83(1H,m),7.35(1H,d,J＝2.0Hz),7.39-7.43(2H,m),7.44-7.46(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.57(1H,s),7.59(1H,s),7.96-8.00(3H,m),8.07(1H,d,J＝2.0Hz),8.11-8.15(2H,m),8.55-8.56(1H,m),8.77(1H,t,J＝5.6Hz).
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、化合物对细胞的活性抑制效应
1：细胞系
细胞系的信息如表2所示。
表2.细胞系相关信息
置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养。
2：试剂和耗材
试剂和耗材如表3所示。
表3.试剂和耗材
3：细胞培养和接种
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上；
调整细胞浓度；分别添加100μL细胞悬液至96孔板中；
将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2培养过夜。
4：药物稀释和加药
配制10倍药物溶液，最高浓度为10μM，9个浓度，3倍稀释，在接种细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔，化合物作用终浓度为1μM，9个浓度，3.倍稀释，DMSO终浓度为0.1％；
将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2继续培养72小时，之后进行CTG分析。
5：终点读板
融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟；
每孔加入等体积的CTG溶液；
在定轨摇床上振动2分钟使细胞裂解；
将细胞板放置于室温60分钟以稳定冷光信号；
读取冷光值。
6：数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
测试结果见表4：
表4.化合物对MIA Paca-2细胞的抑制活性IC50(nM)
| 实施例编号 | MIA Paca-2 | 实施例编号 | MIA Paca-2 |
| 1 | 331 | 11 | 2273 |
| 2 | 1547 | 12 | 2070 |
| 3 | >3000 | 13 | 1100 |
| 4 | >3000 | 14 | 1670 |
| 5 | >3000 | 15 | 2750 |
| 6 | 591 | 16 | >3000 |
| 7 | >3000 | 17 | >3000 |
| 8 | 258 | 18 | 2570 |
| 9 | 1302 | 19 | >1000 |
| 10 | >3000 | 20 | 510 |
试验结果说明：本发明部分化合物对MIA Paca-2细胞有很好的抑制活性，特别是实施例1、6、8和20的化合物，抑制MIA Paca-2细胞的效果优良。说明本发明化合物可用于制备预防和/或治疗胰腺癌的药物。
试验例2、检测化合物肝微粒体稳定性测试
1：材料和方法
缓冲液：
(1)100mM的磷酸钾缓冲液，pH 7.4；(2)10mM MgCl2。
化合物溶液的配制：
(1)100μM工作溶液的配制：取5μL测试组或对照组的储备液(10mM)，用495μL甲醇稀释，所得化合物浓度为100μM(99％MeOH)。
(2)10μM工作溶液的配制：取50μL100μM工作溶液，用450μL 100mM的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μM(9.9％MeOH)。
NADPH(原型辅酶Ⅱ)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1.0unit/mL)：
β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供应商：Chem-impex international货号：N00616
肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/mL)，肝微粒体种类见表5：
表5.肝微粒体种类
终止液:
含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔为内标物的乙腈冰冷溶液。
操作步骤：
(1)除空白基质板位孔外，其他各板孔(T0、T5、T10、T20、T30、T60以及NCF60)中均加入10μL测试或对照药物的工作液。
(2)用Apricot将80μL/孔微粒体溶液分配到每个平板上，在37℃下孵育微粒体溶液和化合物的混合物约10分钟。
(3)向NCF60中加入10μL100mM磷酸钾缓冲液/孔，37℃孵育，启动定时器1，时间见表6。
表6.起始和终止时间
(4)预热后，用Apricot将10μL/孔的NADPH再生系统分配到每个平板上以开始反应。
表7.孵育培养基中每种成分的最终浓度
(5)37℃孵育，启动计时器2，数据见表8。
表8.起始和终止时间
(6)每孔加入4℃预冷的终止液(含内标物甲苯磺丁脲100ng/mL和柳胺苄心定100ng/mL)终止反应。
(7)然后样品板在摇扳机上摇动约10分钟。
(8)将样品在4℃以4000rpm的速度离心20min。
(9)另取96孔板，每孔均加入300μL HPLC级别的水，取100μL离心所得的上清液加入相应孔位，两者混匀后用于LC/MS/MS检测。
数据分析：
根据一级消除动力学计算t 1/2和Clint(mic)值
一级消除动力学方程式为：
部分化合物肝微粒体稳定性试验结果见表9：
表9.部分化合物肝微粒体稳定性试验结果
上述结果说明：本发明化合物在肝微粒上具有良好的稳定性，尤其是实施例1化合物稳定性非常优异。
试验例3、检测化合物大鼠体内PK测试
SD大鼠，雄性(购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。各受试化合物分别以口服(5mg/kg，每组3只)和静脉(1mg/kg，每组3只)两种给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究。受试化合物给药当天配制，采用5％DMSO+10％solutol+85％saline对受试化合物进行溶解，并经涡旋2min，超声5min之后配制成给药溶液。口服给药前动物需禁食10-14小时，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经灌胃口服与静脉给药后，经颈静脉采集药代动力学样本，采集时间点为：给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2mL，并经肝素钠抗凝。血液样本采集后立即置于冰上，于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃冰箱内。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表10所示：
表10.本发明部分化合物的药代动力学测试结果
| 实施例 | T1/2(iv)h | Tmax(po)h | Cmax(po)ng/ml | AUC(po)ng/ml*h |
| 实施例1 | 2.5 | 3.0 | 10590 | 63834 |
| 实施例6 | 2.6 | 1.5 | 2325 | 8698 |
| 实施例8 | 1.4 | 2.0 | 5504 | 24396 |
上述结果说明：本发明化合物具有非常优异的药代动力学性质，尤其是实施例1和8化合物，具有很好成药前景。
综上，本发明化合物对PAK4激酶具有抑制作用，可用于抑制肿瘤细胞的生长，抗肿瘤效果良好；同时，本发明化合物稳定性好、药代动力学优良，有很好成药前景。因此本发明化合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是治疗肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、黑色素瘤的药物，应用前景优良。
Claims (10)
1.式I所示化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐：
其中，A1、A2、A3、A4分别独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n1个R2取代的C2～C10烯基、被n1个R2取代的C2～C10炔基、被n1个R2取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C10芳基或杂芳基、被n1’个R2取代的酰胺基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
n1为0～5的整数，n1’为0～2的整数；
R2独立选自被n2个R3取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n2个R3取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n2个R3取代的C3～C10芳基或杂芳基、被n2个R3取代的C1～C10烷氧基、被n2个R3取代的芳基氧基、被n2’个R3取代的酰胺基、氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基、-C(O)R4；
n2为0～5的整数，n2’为0～2的整数；
R3独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
R4独立选自被n3个R5取代的C3～C10环烷基或杂环烷基；
n3为0～5的整数；
R5独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
B环选自被n4个R6取代的C3～C10的芳基或杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C3～C10的芳基或杂芳基、被n4个R7取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n4个R7取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n4个R7取代的C1～C10烷氧基、被n4’个R7取代的酰胺基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；
n4为0～5的整数，n4’为0～2的整数；
R7独立选自卤素、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
L选自酰胺基、-(CH2)mNR8C(O)-、被n5个R8取代的C1～C6烷基或杂烷基、被n5个R8取代的C3～C6环烷基或杂环烷基；
m为0～10的整数；
n5为0～5的整数；
R8选自氢、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
V选自被n6个R9取代的C1～C10烷基或杂烷基、被n6个R9取代的C2～C10烯基、被n6个R9取代的C2～C10炔基、被n6个R9取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n6个R9取代的C3～C10的芳基或杂芳基；
n6为0～5的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10的芳基或杂芳基、被n7个R10取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、被n7个R10取代的C1～C10烷基或杂烷基；
n7为0～5的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C10烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～5个；
当B环为杂芳基，且杂芳基的杂原子为O时，R1不同时选自被1个取代基取代的苯基；或者，R1同时选自取代的苯基，V不选自被n6个R9取代的C2～C10烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：
A1、A2、A3、A4分别独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C3烷基、被n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B环选自被n4个R6取代的C5杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C1～C3烷基、卤素、氰基、酰胺基；
n4为0～3的整数；
R7独立选自卤素；
L选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：
R1独立选自氢、被n1个R2取代的C1～C3烷基、被n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、二甲基亚砜基、三甲基氧磷基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C2烷基、被n2个R3取代的C6环烷基、被n2个R3取代的C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B环选自被n4个R6取代的C5杂芳基；
R6独立选自被n4个R7取代的C1～C3烷基、卤素、氰基、甲酰胺基；
n4为0～3的整数；
R7独立选自卤素；
L选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，A4独立的选自CR1或N；
A5、A6分别独立的选自CR1、C或N；当A5、A6均为C时，虚线为键；当A5、A6任一个为N或CR1时，虚线为无；
R1为氢；
R20、R21分别独立选自被n1个R2取代的C1～C3烷基、n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6杂芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
B1为O；
R22为氢、卤素、C1～C3烷氧基、取代或非取代的C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、硝基；所述烷基取代基为卤素；
L1选自-(CH2)mNR8C(O)-、C1～C3烷基；
m为0～3的整数；
R8选自氢、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基；
V1选自氢、被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式III所示：
其中，A4独立的选自CR1或N；
R1为氢；
R23、R24分别独立选自被n1个R2取代的C1～C3烷基、n1个R2取代的C2～C3炔基、被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6环烷基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基、被n1个R2取代的C5～C6杂芳基、
烷基氧磷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
n1为0～3的整数；
R2独立选自氢、烷基氧磷基、烷基砜基、卤素、-C(O)R4、被n2个R3取代的C1～C3烷基、被n2个R3取代的C3～C6环烷基、被n2个R3取代的C3～C6杂环烷基、被n2个R3取代的C4～C6芳基；
n2为0～3的整数；
R3独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
R25独立选自氢、C1～C3烷基；
R26为氢、卤素、C1～C3烷氧基、取代或非取代的C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、硝基；所述烷基取代基为卤素；
V2选自氢、被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基、被n6个R9取代的C6杂芳基、
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基、被n7个R10取代的C5～C10杂烷基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂烷基、杂环烷基的杂原子为O、N、S，杂原子个数为1～3个。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
其中，
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式V所示：
其中，
R21选自被n1个R2取代的苯基、被n1个R2取代的C4～C6杂环烷基；
n1为0～3的整数；
R2选自-C(O)R4；
R4独立选自被n3个R5取代的C5～C10杂环烷基；
n3为0～3的整数；
R5独立选自卤素、C1～C3烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基；
V2选自被n6个R9取代的C2～C3烯基、被n6个R9取代的C4～C6杂环烷基；
n6为0～1的整数；
R9选自被n7个R10取代的C5～C10杂芳基；
n7为0～2的整数；
R10选自氢、氨基、C1～C3烷基；
所述杂芳基、杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐，其特征在于：所述化合物为具有如下结构的化合物之一：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐在制备PAK4激酶抑制剂和/或预防和/或治疗癌症的药物中的用途；
优选地，所述癌症为肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、黑色素瘤。
10.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任一项所述的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其水合物、或其溶剂化物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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