TW202214568A - 芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一種芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用。本發明公開的芳香乙烯類化合物如式I-0所示。本發明的芳香乙烯類化合物對PD-1/PD-L1具有明顯的抑制作用，同時具有更高的藥物峰值濃度、更大的藥時曲線下面積和更好的口服生物利用度，是一類PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制劑，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
Description
本發明涉及一種芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用。
本申請要求申請日為2020年9月9日的中國專利申請2020109394150、申請日為2020年12月2日的中國專利申請2020114144032、申請日為2021年4月6日的中國專利申請2021103688808和申請日為2021年8月27日的中國專利申請2021109957653的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
PD-1（programmed death 1）程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。其為CD28超家族成員，最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1發揮著負性免疫調節作用。當細胞表面的PD-1與PD-L1耦聯後，可導致T細胞胞質區的免疫受體酪胺酸轉換基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Swith motifs, ITSM）結構域的Tyr磷酸化，然後磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪胺酸酶2和蛋白酪胺酸酶1，不僅可阻滯細胞外信號調節激酶的活化，還可阻斷磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）和絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶（Akt）的激活，最終抑制T淋巴細胞增殖和相關細胞因子的分泌。PD-1/PD-L1信號可抑制T細胞活化和增殖，與此同時，細胞因子白細胞介素2（IL2）、干擾素γ和IL-10的分泌也減少（Eur. J. Immunol., 2002, 32( 3) , 634-643.）。另外，PD-1/PD-L1信號對B細胞免疫功能也類似於T細胞，當PD-1與B細胞抗原受體發生交聯後，PD-1細胞質區與含有蛋白酪胺酸酶2結合位點的酪胺酸酶發生作用，最終阻滯B細胞的活化。免疫負性調節分子PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸中的作用越來越引起人們的重視。大量研究證實，腫瘤微環境中的腫瘤細胞表面PD-L1增高，同時與活化的T細胞上的PD-1結合，傳遞負性調控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡或免疫無能，從而抑制免疫反應，進而促使腫瘤細胞的逃逸。
目前已經上市的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有BMS的Nivolumab（2014）、Merck的Lambrolizumab（2014）和羅氏的Atezolizumab（2016）。在研的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上這些都是生物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制劑目前還處於前期研發階段，Curis多肽類的PD-L1小分子抑制劑AC-170（WO2012168944, WO2015033299, WO2015033301, WO2015036927, WO2015044900）剛進入臨床I期，BMS苄基苯基醚類的小分子PD-1/PD-L1抑制劑（WO2015034820, WO2015160641, WO2017066227, WO2018009505, WO2018044963, WO2018118848）還在臨床前研究階段，Incyte也做了一系列的小分子PD-1/PD-L1抑制劑（WO2017070089, WO2017087777, WO2017106634, WO2017112730, WO2017192961, WO2017205464, WO2017222976, WO2018013789, WO2018044783, WO2018119221, WO2018119224, WO2018119263, WO2018219266, WO2018119286）還處在臨床前研究。相較於生物大分子，小分子化合物能夠穿過細胞膜作用於細胞內靶點，所以應用範圍廣泛。其次，小分子經化學修飾後往往具有良好的生物利用度和依從性，有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最後，在生產製程、劑型設計和給藥方式等多種層面，小分子的研究也頗為成熟。
目前先前技術中還未出現聯苯類化合物作為小分子PD-1/PD-L1抑制劑成功上市的報導，該現狀亟待解決。
本發明所解決的技術問題是提供了一種與先前技術完全不同的芳香乙烯類化合物、其製備方法、中間體、藥物組合物及其應用。本發明的芳香乙烯類化合物對PD-1/PD-L1具有明顯的抑制作用，同時具有更高的藥物峰值濃度、更大的藥時曲線下面積和更好的口服生物利用度，是一類PD-1/PD-L1非常有效的小分子抑制劑，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
本發明提供了一種如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們（指前述如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽；
其中：
R
1為氰基、C
1-C
4烷基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-C
4烷基；
R
3、R
6、R
12、R
13和R
14獨立地為H或氘；
R
2為羥基、鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
A-2取代的C
1-C
6烷氧基；
R
A-1和R
A-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
；R
A-1-1為C
1-C
4烷基或被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基；R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，所述R
A-1-1-1為氘、羥基或COOR
A-1-1-2；
R
4和R
5獨立地為羥基、鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；
R
B-1和R
B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C
6-C
10芳基、被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
；所述雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個；
R
B-1-3和R
B-1-4獨立地為氰基、鹵素、C
1-C
4烷基或C
1-C
4烷氧基；
R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，所述R
B-1-1-1為氘、羥基或COOR
B-1-1-5；
或者，R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環或被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環，所述碳雜環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個，所述R
B-1-1-2為氘、C
1-C
4烷基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基、COOR
B-1-1-6或C
1-C
4醯胺基；
R
A-1-1-2、R
B-1-1-5和R
B-1-1-6獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基；
R
7、R
8、R
9、R
10和R
11獨立地為H或氘；
R
15和R
16獨立地為H、氘或鹵素。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1和R
B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
本發明提供了一種如式I所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們（指前述如式I所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽；
其中：
R
1為氰基、C
1-C
4烷基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基；
R
3、R
6、R
12、R
13和R
14獨立地為H或氘；
R
2為羥基、鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
A-2取代的C
1-C
6烷氧基；
R
A-1和R
A-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
；R
A-1-1為C
1-C
4烷基或被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基；R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，所述R
A-1-1-1為氘、羥基或COOR
A-1-1-2；
R
4和R
5獨立地為羥基、鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；
R
B-1和R
B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
；
R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，所述R
B-1-1-1為氘、羥基或COOR
B-1-1-5；
或者，R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環或被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環，所述碳雜環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個，所述R
B-1-1-2為氘、C
1-C
4烷基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基、COOR
B-1-1-6或C
1-C
4醯胺基；
R
A-1-1-2、R
B-1-1-5和R
B-1-1-6獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基；
R
7、R
8、R
9、R
10和R
11獨立地為H或氘。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
1為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
1為被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基為被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
1為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氯，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
1為被一個或多個鹵素取代的C
1-C
4烷基時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
1為被一個或多個鹵素取代的C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氯，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基時，每個R
A-1相同或不同，所述的多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為C
1-C
6烷氧基時，所述C
1-C
6烷氧基為C
1-C
4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，再例如甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為被一個或多個R
A-2取代的C
1-C
6烷氧基時，所述C
1-C
6烷氧基為C
1-C
4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
2為被一個或多個R
A-2取代的C
1-C
6烷氧基時，每個R
A-2相同或不同，所述的多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1和R
A-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1和R
A-2獨立地為C
1-C
4烷氧基時，所述C
1-C
4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1和R
A-2獨立地為被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基為被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基，例如一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-1為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-1為被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基為被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基、乙基或異丙基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基、乙基或異丙基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基時，每個R
A-1-1-1相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氯，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基時，每個R
B-1為相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為C
1-C
6烷氧基時，所述C
1-C
6烷氧基為C
1-C
4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，再例如甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基時，所述C
1-C
6烷氧基為C
1-C
4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
4和R
5獨立地為被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基時，每個R
B-2相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為C
6-C
10芳基時，所述C
6-C
10芳基為苯基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基時，所述C
6-C
10芳基為苯基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基時，每個R
B-1-3相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基為5-7元雜芳基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基的雜原子選自N，雜原子數為1個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基為5-7元雜芳基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基的雜原子選自N，雜原子數為1個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基時，每個R
B-1-4相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-3和R
B-1-4獨立地為鹵素，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟或碘，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為C
1-C
4烷氧基，所述C
1-C
4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1和R
B-2為獨立地為被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基為被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基，例如一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基、乙基或異丙基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基、乙基或異丙基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基時，每個R
B-1-1-1相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成一個5-7元的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子為N和/或O，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子數為1個或2個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子為N和/或O，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子數為1個或2個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環時，每個R
B-1-1-2相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當所述R
B-1-1-2為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當所述R
B-1-1-2為被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基為被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷基，例如一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，又例如三氘甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當所述R
B-1-1-2為C
1-C
4醯胺基時，所述C
1-C
4醯胺基為
，R
B-1-1-3和R
B-1-1-4獨立地為H、氘、C
1-C
4烷基或被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基，所述C
1-C
4烷基例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，所述被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷基例如為三氘甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R
A-1-1-2、R
B-1-1-5和R
B-1-1-6獨立地為C
1-C
4烷基時，所述C
1-C
4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，例如甲基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，當R
15和R
16獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟或溴，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14獨立地為H，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
2為鹵素、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1和R
A-2獨立地為羥基、鹵素、氰基、C
1-C
4烷氧基、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1為鹵素或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1為鹵素，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1-1為C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1-2和R
A-1-3獨立地為H或被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1-2和R
A-1-3中的一個為H，另一個為被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1-1-2、R
B-1-1-5和R
B-1-1-6獨立地為H或C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
A-1-1-2、R
B-1-1-5和R
B-1-1-6獨立地為H，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基為
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
A-1-1-1取代的C
1-C
4烷基為
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
4和R
5獨立地為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
6-C
10芳基、被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
4烷氧基、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1為羥基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基、或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1為羥基或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-2為氘、氰基、羥基、C
6-C
10芳基、被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基或C
1-C
4烷氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-2為氘、氰基、羥基或C
1-C
4烷氧基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1-3和R
B-1-4獨立地為氰基或鹵素，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-3取代的C
6-C
10芳基為
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述的3-12元雜芳基為
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-4取代的3-12元雜芳基為
、
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1-1和R
B-1-2獨立地為H或被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基；或者，R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1-1和R
B-1-2中的一個為H，另一個為被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基；或者，R
B-1-1、R
B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基為
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-1-1取代的C
1-C
4烷基為
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1-1-2為C
1-C
4烷基、COOR
B-1-1-6或C
1-C
4醯胺基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
B-1-1-2為甲基、羧基或-CONH
2，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述碳雜環為
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環為
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，所述被一個或多個R
B-1-1-2取代的碳雜環為
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
4為
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R
5為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，
為
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，
為
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，
為
、
、
、
、
、
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，
為
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
15和R
16中至少有一個為H或氘，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
15為H或氘；R
16為H、氘或鹵素，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
1為鹵素、被一個或多個鹵素取代的C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
15為氘或鹵素，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
16為氘或鹵素，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物選自以下任一方案，方案一：R
2為
；R
4和R
5獨立地為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；
方案二：R
2為鹵素、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基；R
A-1為鹵素；R
4為
；R
5為鹵素、羥基、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；
方案三：R
2為鹵素、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基；R
A-1為鹵素；R
4為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
；R
5為
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；
方案四：R
2為
；R
4和R
5獨立地為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；R
15和R
16中至少有一個為H或氘；
方案五：R
2為鹵素、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基；R
A-1為鹵素；R
4為
；R
5為鹵素、羥基、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；R
15和R
16中至少有一個為H或氘；
方案六：R
2為鹵素、C
1-C
4烷基或被一個或多個R
A-1取代的C
1-C
4烷基；R
A-1為鹵素；R
4為鹵素、C
1-C
4烷基、被一個或多個R
B-1取代的C
1-C
4烷基、C
1-C
6烷氧基或被一個或多個R
B-2取代的C
1-C
6烷氧基；R
B-1和R
B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C
1-C
4烷氧基、被一個或多個氘取代的C
1-C
2烷氧基或
；R
5為
，R
3、R
6、R
12、R
13和R
14為H；R
15和R
16中至少有一個為H或氘。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
1為氰基、CH
3、CD
3、Cl、CH
2F、被一個或多個鹵素取代的C
1-C
4烷基，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，
為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物中，R
15和R
16獨立地為H、氘、Br或F，其他變量的定義如本發明任一方案中所述。
在一些實施方案中，所述如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物為如下任一化合物：
。
本發明還提供了一種所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物的製備方法，所述如式I-0所示的芳香乙烯類化合物的製備方法包括以下方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6：
方法1包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-a-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法1中，R
4為
，R
1、R
2、R
3、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述；
方法2包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-b-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法2中，R
4為
，R
1、R
2、R
3、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述，X
1為鹵素；
方法3包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-c-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法3中，R
5為
，R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述；
方法4包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-d-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法4中，R
5為
，R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述，X
2為鹵素；
方法5包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-e-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法5中，R
2為
，R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
A-1-1和R
A-1-2的定義如前所述；
方法6包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-f-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法6中，R
2為
，R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
A-1-1和R
A-1-2的定義如前所述，X
3為鹵素。
本發明還提供了一種所述的如式I所示的芳香乙烯類化合物的製備方法，所述如式I所示的芳香乙烯類化合物的製備方法包括以下方法一、方法二、方法三、方法四、方法五或方法六：
方法一包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-a所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法一中，R
4為
，R
1、R
2、R
3、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述；
方法二包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-b所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法二中，R
4為
，R
1、R
2、R
3、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述，X
1為鹵素；
方法三包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-c所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法三中，R
5為
，R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述；
方法四包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-d所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法四中，R
5為
，R
1、R
2、R
3、R
4、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
B-1-1和R
B-1-2的定義如前所述，X
2為鹵素；
方法五包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-e所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法五中，R
2為
，R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
A-1-1和R
A-1-2的定義如前所述；
方法六包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-f所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法六中，R
2為
，R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
A-1-1和R
A-1-2的定義如前所述，X
3為鹵素。
方法1、方法3、方法5、方法一、方法三或方法五中，所述還原胺化反應的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條件。
方法2、方法4、方法6、方法二、方法四或方法六中，所述的取代反應的方法和條件可為本領域此類反應常規的方法和條件。
本發明還提供了如II-a-0、II-b-0、II-c-0、II-d-0、II-e-0或II-f-0所示的化合物，
上述通式化合物中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15和R
16的定義如前所述，X
1、X
2和X
3獨立地為鹵素。
本發明還提供了如II-a、II-b、II-c、II-d、II-e或II-f所示的化合物，
上述通式化合物中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13和R
14的定義如前所述，X
1、X
2和X
3獨立地為鹵素。
在一些實施方案中，所述如II-a-0或II-a所示的化合物為如下任一化合物：
。
在一些實施方案中，所述如II-b所示的化合物為如下化合物：
。
在一些實施方案中，所述如II-c所示的化合物為如下任一化合物：
。
在一些實施方案中，所述如II-e所示的化合物為如下任一化合物：
。
本發明還提供了如下任一芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們（指前述如下任一芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽；
。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們（指前述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽，以及藥用輔料。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們（指前述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他藥物，其中所述其他藥物為化療藥物或靶向藥物。所述靶向藥物優選為COX-2抑制劑、DPP4抑制劑、CSF-1α抑制劑和A2a拮抗劑中的一種或多種。
在所述的藥物組合物中，所述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們（指前述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽的用量可為治療有效量。
所述藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
本發明的藥物組合物可根據公開的內容使用本領域具通常知識者已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾製程。
本發明所述的藥物組合物可以任何形式給藥，包括注射(靜脈內)、粘膜、口服(固體和液體製劑)、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外(輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內)給藥。本發明的藥物組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型（例如脂質體或微球）。固體口服製劑的實例包括但不限於粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或粘膜給藥的液體製劑實例包括但不限於懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用製劑的實例包括但不限於乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清製劑。胃腸外給藥的製劑實例包括但不限於注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的乾製劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的藥物組合物的其它合適製劑的實例包括但不限於滴眼液和其他眼科製劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適於胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。
本發明還提供了上述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們（指前述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽、上述藥物組合物在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑中的應用。
在所述的應用中，所述的PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑可用於哺乳動物生物體內；也可用於生物體外，主要作為實驗用途，例如：作為標準樣或對照樣提供比對，或按照本領域常規方法製成試劑盒，為PD-1或PD-L1抑制效果提供快速檢測。
本發明還提供了上述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們（指前述芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物）的藥學上可接受的鹽、上述藥物組合物在製備用於預防和/或治療與PD-1/PD-L1信號通路有關疾病的藥物中的應用。
所述的與PD-1/PD-L1信號通路有關疾病選自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病或其相關疾病。
所述癌症優選肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、血液腫瘤、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
所述感染性疾病優選細菌感染和/或病毒感染。
所述自身免疫性疾病優選類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、系統性血管炎和復發性多軟骨炎中的一種或多種。
如無特別說明，本發明所用術語具有如下含義：
術語“藥學上可接受的”是指鹽、溶劑、輔料等一般無毒、安全，並且適合於患者使用。所述的“患者”優選哺乳動物，更優選為人類。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如谷胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語「化合物」、「互變異構體」、「立體異構體」、「外消旋體」、「同位素衍生物」和它們的「藥學上可接受的鹽」可以以晶型或無定型的形式存在。術語「晶型」是指其中的離子或分子是按照一種確定的方式在三維空間作嚴格週期性排列，並具有間隔一定距離週期重複出現規律；因上述週期性排列的不同，可存在多種晶型，也即多晶型現象。術語「無定型」是指其中的離子或分子呈現雜亂無章的分佈狀態，即離子、分子間不具有週期性排列規律。
術語「立體異構體」是指順反異構體或旋光異構體。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它手性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行手性拆分獲得。
術語「同位素衍生物」是指「化合物」、「互變異構體」、「立體異構體」、「外消旋體」和它們的「藥學上可接受的鹽」中的原子可以以其天然豐度或非天然豐度的形式存在。以氫原子為例，其天然豐度的形式是指其中約99.985%為氕、約0.015%為氘；其非天然豐度的形式是指其中約95%為氘。也即，術語「化合物」、「互變異構體」、「立體異構體」、「外消旋體」和它們的「藥學上可接受的鹽」中的一個或多個原子可為以非天然豐度的形式存在的原子。
當任意變量（例如R
A-1）在化合物的定義中多次出現時，該變量每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個、3個、4個或5個R
A-1基團取代，也就是說，該基團可能會被最多5個R
A-1取代，該位置R
A-1的定義與其餘位置R
A-1的定義是互相獨立的，可以是互不相同的，也可以是相同的。另外，取代基及/或變量的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語「烷基」是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。
術語「烷氧基」是指基團-O-R
X，其中，R
X為如上文所定義的烷基。
術語「藥用輔料」是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2015年版）四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。
術語「預防」是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語「治療」指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語「哺乳動物」包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明芳香乙烯類化合物或其藥學上可接受的鹽對PD-1和PD-L1具有明顯抑制作用，同時具有較佳的藥物峰值濃度、藥時曲線下面積和口服生物利用度，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
下述實施例中，室溫是指10℃-30℃；過夜是指8-24小時，優選12-18小時。
化合物的結構由核磁共振（NMR）或質譜(MS)來確定，核磁共振譜是通過Bruker Avance-500儀器獲得，氘代二甲亞碸，氘代氯仿和氘代甲醇等為溶劑，四甲基矽烷（TMS）為內標。質譜是由液相色譜-質譜(LC-MS)聯用儀Agilent Technologies 6110 獲得，採用ESI離子源。
微波反應是在美國CEM公司生產的Explorer全自動微波合成儀中進行，磁控管頻率為2450MHz，連續微波輸出功率為300W。
高效液相製備所用的儀器是Waters 2767，所用的製備柱是XBrige C18，19 x 150 mm x 5 µm。酸性流動相：1%甲酸（A）+乙腈（B）；鹼性流動相：5 mmol/L碳酸氫銨水溶液。流動速率：15 mmL/min。梯度：20%—70%（初始流動相為80%水/20%乙腈，結束時流動相為30%水/70%乙腈，其中％是指體積百分比）。檢測波長：214 nm和254 nm。
實施例1
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-3-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 1）
化合物1-c的合成
往2-溴-6-氯苯腈（2.16 g，10.0 mmol）和苯硼酸（1.33 g，11.0 mmol）的1,4-二氧六環（40 mL）溶液中加入水（4 mL）、[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（365 mg，0.5 mmol）和碳酸鈉（2.65 g，25.0 mmol）。反應混合物加熱至80℃，在氮氣條件下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =6：1）得到化合物1-c（1.55 g，產率：72%）。
化合物1-b的合成
往化合物1-c（1.50 g，7.0 mmol）和乙烯基頻哪醇硼酸酯（2.13 g，8.4 mmol）的1,4-二氧六環（80 mL）溶液中加入水（8mL）、醋酸鈀（78 mg，0.35 mmol），2-二環己基膦基-2‘,4‘,6‘-三異丙基聯苯（333 mg，0.70 mmol），氟化銫（2.10 g ，14.0 mmol）和磷酸鉀（2.97 g ，14.0 mmol）。反應混合物加熱至80℃，在氮氣條件下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =6：1）得到化合物1-b（1.17 g，產率：82%）。
1H NMR (400 MHz,CD
3Cl):
δ7.67 (dd，
J=1.2 Hz, 7.6 Hz，1H), 7.59 (t，
J=8.0 Hz，1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.37 (dd，
J=1.2 Hz, 7.6 Hz，1H), 7.20 (dd，
J=10.8 Hz, 17.6 Hz，1H), 5.96 (d，
J=17.6 Hz，1H), 5.57 (d，
J=10.8 Hz，1H) ppm
化合物1-a的合成
將化合物1-b（100 mg，0.487 mmol）和4-溴-3-三氟甲基苯甲醛（123 mg，0.487 mmol）溶解在甲苯溶液（20 mL）中，加入N,N'-二異丙基乙胺（504 mg，3.896 mmol）和二（三三級丁基膦）鈀（18 mg，0.034 mmol）。反應液在室溫下，用氮氣置換三次，加熱至80℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，然後依次用水（100 mL×3）及飽和食鹽水（100 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經制矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1）得到化合物1-a（62 mg，產率：33.7%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.77-7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 6H) ppm
化合物1的合成
將化合物1-a（62 mg，0.164 mmol）懸浮於甲醇（10 mL）中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（43 mg，0.329 mmol）和氰基硼氫化鈉（21 mg，0.329 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物1（15 mg，產率：18.8%）。
LC-MS (ESI): m/z = 491.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.08-8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.81-7.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 4H), 4.73-4.70 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H) ppm。
實施例 2
(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 2）
化合物2-a的合成
將化合物1-b（205.0 mg, 1.0 mmol）和4-溴-3-氯苯甲醛（240.9 mg, 1.1 mmol）溶解在甲苯溶液（30 mL）中，加入N,N'-二異丙基乙胺（387 mg，3.0 mmol）和二（三三級丁基膦）鈀（51.1 mg，0.1 mmol）。反應液在室溫下，用氮氣置換三次，加熱至90℃，攪拌10小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，然後依次用水（100 mL×3）及飽和食鹽水（100 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經制矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1）得到化合物2-a（270 mg，產率：78%）。
化合物2的合成
將化合物2-a（172 mg，0.5 mmol）懸浮於甲醇（30 mL）中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（43 mg，0.329 mmol）和氰基硼氫化鈉（63.0 mg，1.0 mmol）。反應液加熱至60℃，攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體2（75 mg，產率：32%）。
LC-MS (ESI): m/z = 457.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.66-7.47 (m, 3H), 4.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.13 -4.08 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.87-1.54 (m, 5H) ppm。
實施例 3
(S,E)-1-(3-氯-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 3）
化合物3-c的合成
將苯硼酸（1.626 g，13.34 mmol）和2,6-二溴甲苯（5.0 g，20.0 mmol）溶解在1,4-二氧六環（60 mL）和水（3 mL）的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（1.154 g，1.334 mmol）和碳酸鈉（3.535 g，33.35 mmol）。反應體系用氮氣置換三次後，加熱到80℃，並攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，然後依次用水（100 mL×3）及飽和食鹽水（100 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經制矽膠柱層析純化（石油醚）得到化合物3-c（1.9 g，產率：57.2%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08 (t,
J= 8Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm
化合物3-b的合成
將化合物3-c（1.071 g，4.33 mmol）和乙烯基硼酸頻哪醇酯（800.9 mg，5.20 mmol）溶解在甲苯（50 mL）溶液中，加入二（三三級丁基膦）鈀（154.8 mg，0.303 mmol）和三乙胺（3.51 g，34.64 mmol）。反應體系用氮氣置換三次後，加熱到80℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（50 mL）稀釋，然後依次用水（50 mL×3）及飽和食鹽水（50 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚）得到化合物3-b（0.89 g，產率：64.1%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.75-7.71 (d,
J= 18Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.12-6.07 (d,
J= 18Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.32 (s, 12H) ppm
化合物3-a的合成
將化合物3-b（349 mg，1.09 mmol）和3-氯-4-溴苯甲醛（200 mg，0.911 mmol）溶解在乙二醇二甲醚（20 mL）中，加入氟化銫（277 mg，1.82 mmol），碳酸鈉（242 mg，2.28 mmol）和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（79 mg，0.091 mmol）。反應液在室溫下，用氮氣置換三次。加熱到80℃，並攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫並用乙酸乙酯（100 mL）稀釋後，用水（100 mL×3）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1)得到化合物3-a（175 mg，產率：57.8%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ9.90 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.72-7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 5H), 2.26 (s, 3H) ppm
化合物3的合成
將化合物3-a（175 mg，0.526 mmol）懸浮於甲醇（15 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（136 mg，1.052 mmol）和氰基硼氫化鈉（66 mg，1.052 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物3（43 mg，產率：18.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 446.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.82-7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 3H), 7.07-7.06 (d,
J= 6.8 Hz,1H), 4.50-4.47 (d,
J= 12.4 Hz,1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.37-3.34 (d,
J= 10.4 Hz,1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.88-2.82 (t,
J= 12.4 Hz,1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H) ppm。
實施例 4
(S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-3-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 4）
化合物4-a的合成
將化合物3-b（304 mg，0.949 mmol）和3-三氟甲基-4-溴苯甲醛（200 mg，0.791 mmol）溶解在乙二醇二甲醚（20 mL）中，加入氟化銫（241 mg，1.582 mmol），碳酸鈉（210 mg，1.98 mmol）和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（69 mg，0.079 mmol）。反應液在室溫下，用氮氣置換三次。加熱到80℃，並攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫並用乙酸乙酯（100 mL）稀釋後，用水（100 mL×3）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1）得到化合物4-a（132 mg，產率：45.7%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ9.98 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01-7.98 (d, J= 8.4 Hz,1H), 7.92-7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 8H), 2.26 (s, 3H) ppm
化合物4的合成
將化合物4-a（132 mg，0.36 mmol）懸浮於甲醇（15 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（93 mg，0.72 mmol）和氰基硼氫化鈉（46 mg，0.72 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物4（39 mg，產率：22.7%）。
LC-MS (ESI): m/z = 480.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.99-7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 5H), 7.12-7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.63-4.59 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.41-3.39 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.93-2.87 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H) ppm。
實施例 5
(S,E)-1-(-5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 5）
化合物5-c的合成
將5-氯-2-甲基苯酚（2.85 g，20.0 mmol）溶解在無水二氯甲烷（100 mL）中，加入四氯化鈦（11.38 g，60.0 mmol），將反應液冷卻至0℃。在氮氣保護下，逐滴加入二氯甲氧基甲烷（6.90 g，60.0 mmol）。滴加完畢後，反應液升至常溫，繼續攪拌2小時。然後，將反應液倒入碎冰中淬滅反應，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合併有機相，依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1~3:1）得化合物5-c（1.569 g，產率：45.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 171.0 [M+H]
+.
化合物5-b的合成
將化合物5-c（1.05 g，6.16 mmol）溶解在無水二氯甲烷溶液（100 mL）中，加入三乙胺（1.25 g，12.32 mmol）。反應液在氮氣保護下，冷卻至-78℃，逐滴加入三氟甲基磺酸酐（2.61 g，9.23 mmol）。滴加完畢後，反應液升至室溫，繼續攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50:1~10:1）得化合物5-b（1.50 g，產率：80.2%）。
化合物5-a的合成
在常溫條件下，將化合物3-b（634.7 mg，1.982 mmol）和化合物5-b（500 mg，1.652 mmol）溶解在甲苯溶液（20 mL）中，加入磷酸鉀（701.4 mg，3.304 mmol），氟化銫（501.9 mg，3.304 mmol）和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（142.7 mg，0.165 mmol）。反應液加熱至80℃，在氮氣保護下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50:1~20:1）得化合物5-a（501 mg，產率：87.6%）。
化合物5的合成
向化合物5-a（70 mg，0.20 mmol）以及L-哌啶-2-甲酸（52 mg，0.40 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中，加入二氯甲烷（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時後，加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol）。室溫攪拌反應16小時後，反應液減壓濃縮，剩餘物經水（100 mL）洗，過濾，並經高效液相製備得到白色固體5（34 mg，產率：37%）。
LC-MS (ESI): m/z = 460 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62~7.63 (m, 1H), 7.60 (d,
J=18.0Hz, 1H), 7.43~7.47 (m, 2H), 7.34~7.39 (m, 2H), 7.27~7.32 (m, 3H), 7.17~7.19 (m, 1H), 4.88 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.67 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.05~4.09 (m, 1H), 3.53~3.57 (m, 1H), 3.01~3.06 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.27~2.31 (m, 1H) , 1.82~1.89 (m, 3H) , 1.72~1.75 (m, 1H) , 1.57~1.64 (m, 1H) ppm。
實施例 6
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 6）
化合物6-b的合成
0℃下，向2-溴-4-甲氧基-1-（三氟甲基）苯（1.28 g，5.0 mmol）的乾燥二氯甲烷（30 mL）溶液中，加入四氯化鈦（2.84 g, 15.0 mmol）。混合物於0℃攪拌下慢慢滴加1,1’-二氯甲醚（1.15 g，10.0 mmol）。加畢，0℃下繼續反應3小時。慢慢加入冰水（30 mL）淬滅反應。混合物用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取，依次用水（30 mL×2），飽和食鹽水洗（30 mL×2）洗。有機相減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =15：1）得到化合物6-b（254 mg，產率：18%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ10.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.35 (s, 1H)，4.01 (s, 3H) ppm
化合物6-a的合成
向化合物6-b（141 mg，0.50 mmol），化合物3-b（200 mg，0.62 mmol）以及甲苯（25 mL）的混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（48 mg，0.12 mmol），磷酸鉀（212 mg，1.0 mmol），氟化銫（150 mg，1.0 mmol），並在氮氣氛下於80℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 6:1 ~ 4：1）得到化合物6-a（107 mg，產率：54%）。
LC-MS (ESI): m/z = 397 [M+H]
+.
化合物6的合成
向化合物6-a（80 mg，0.20 mmol）以及L-哌啶-2-甲酸（52 mg，0.40 mmol）的甲醇（10 mL）溶液中，加入二氯甲烷（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時後，加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol）。混合液室溫攪拌反應16小時後，減壓濃縮，剩餘物經水（30 mL×3）洗，過濾，減壓濃縮後經高效液相製備得到白色固體產物6（41 mg，產率：40%）。
LC-MS (ESI): m/z = 510 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.81 (s, 1H), 7.54 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.45 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32~7.35 (m, 2H), 7.24~7.28 (m, 2H), 7.17~7.21 (m, 3H), 7.09 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.45 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.31 (d,
J=12.8Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40~3.44 (m, 1H), 2.87~2.94 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14~2.17 (m, 1H), 1.67~1.77 (m, 3H) , 1.45~1.51 (m, 1H) ppm。
實施例 7
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 7）
化合物7-a的合成
將化合物1-b（100 mg, 0.487 mmol）和4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛（138 mg, 0.487 mmol）溶解在甲苯溶液（20 mL）中，加入N,N'-二異丙基乙胺（504 mg，3.896 mmol）和二（三三級丁基膦）鈀（25 mg，0.049 mmol）。反應液在室溫下，用氮氣置換一分鐘，在微波條件下加熱至110℃，攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，然後依次用水（100 mL×3）及飽和食鹽水（100 mL）洗滌，所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經制矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1）得到化合物7-a（17 mg，產率：8.6%）。
LC-MS (ESI): m/z = 408.0 [M+H]
+.
化合物7的合成
將化合物7-a（17 mg，0.042 mmol）懸浮於甲醇（5 mL）中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（11 mg，0.084 mmol）和氰基硼氫化鈉（6.0 mg，0.084 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物7（3.7 mg，產率：7.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 521.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 4.46-4.43 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 4.32-4.29 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 1H) ppm。
實施例 8
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 8）
化合物8-c的合成
方法一：
將聯苯-2-甲酸（5 g, 25.22 mmol）溶于無水四氫呋喃（180 mL），氮氣保護下乾攪拌並用冰丙酮浴降溫至-78℃，在氮氣氛圍保護下將1.3 M的s-丁基鋰正己烷溶液（44 mL, 57.2 mmol）在30分鐘內滴加入該混合物中。滴加完畢，繼續在-78℃氮氣氛下攪拌2.5小時。向所得的橙紅色溶液中加入1,2-二溴四氯乙烷 （24.6 g, 75.6 mmol）。將乾冰丙酮浴撤掉，使反應恢復室溫，攪拌16小時。向反應液中加入水（30 mL），分液。水相用乙醚（40mL）洗滌，然後用4N的鹽酸調節PH值到1。用乙醚萃取（20 mL ×4），合併有機相並用食鹽水（20 mL）洗滌，減壓濃縮，剩餘物用石油醚/乙酸乙酯重結晶得到化合物8-e（4.9 g, 產率：71 %）。LC-MS (ESI): m/z = 276 [M-H]
+.
將化合物8-e （2.75 g, 10 mmol）溶於二氯甲烷（50 mL）中，加入兩滴N,N'-二甲基甲醯胺作為催化劑。攪拌下向其中滴加草醯氯（5.54 g, 20 mmol），滴加完畢，攪拌一小時。旋乾，得到粗品醯氯。將該醯氯溶於二氯甲烷（50 mL），然後將該溶液緩慢滴加入攪拌的濃氨水（50 mL）。滴加完畢攪拌一小時，用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合併有機相並用食鹽水（20 mL）洗滌，減壓濃縮得化合物8-d（2.56 g, 產率：93%）直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 277 [M+H]
+.
將化合物8-d （2.50 g, 9.1 mmol）溶於二氯甲烷（50 mL），向其中加入三乙胺 （2.30 g, 23 mmol）。0℃下滴加三氟乙酸酐（2.5 g, 11.8 mmol），並攪拌兩小時。反應液用乙酸乙酯（200 mL）稀釋，食鹽水（20 mL×3）洗滌，減壓濃縮得到白色固體8-c（2.10 g, 產率：92%），直接用於下一步反應。
方法二
將苯硼酸（3.06 g，10 mmol）和2-溴-6碘苯甲腈（3.0 g，12 mmol）溶解在1,4-二氧六環（40 mL）和水（4 mL）的混合溶液中，加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（731 mg，1.0 mmol）和碳酸鈉（4.08 g，30 mmol）。反應體系用氮氣置換三次後，加熱到40℃，並攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經制矽膠柱層析純化（石油醚：二氯甲烷 = 7:1）得到化合物8-c（1.65 g，產率：67.5%）。
化合物8-b的合成
將化合物8-c（516 mg，2 mmol）和乙烯基硼酸頻哪醇酯（462 mg，3 mmol）溶解在甲苯（20 mL）溶液中，加入二（三三級丁基膦）鈀（102 mg，0.2 mmol）和三乙胺（2.02 g，20 mmol）。反應體系用氮氣置換三次後，加熱到80℃攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物8-b（364 mg，產率：55%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6):
δ8.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 7H), 6.50 (d, J=18Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (s, 12H) ppm
化合物8-a的合成
將合物8-b（110 mg，0.332 mmol）和化合物8-f（84 mg，0.277 mmol）溶解在甲苯溶液（20 mL）中，加入磷酸鉀（118 mg，0.554 mmol），氟化銫（84 mg，0.554 mmol）和[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（24 mg，0.028 mmol）。反應液用氮氣置換三次，然後加熱至90℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1~5:1）得化合物8-a（56 mg，產率：56.6%）。
化合物8的合成
將化合物8-a（56 mg，0.156 mmol）懸浮於甲醇（10 mL）中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（41 mg，0.313 mmol）和氰基硼氫化鈉（20 mg，0.313 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物8（21.9 mg，產率：29.7%）。
LC-MS (ESI): m/z = 471.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.85-7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 4H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 1H) ppm。
實施例 9
(S,E)-4-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 9）
化合物9的合成
將化合物8-a（100 mg，0.279 mmol）和(S)-嗎福林-3-甲酸（73 mg，0.559 mmol）懸浮於甲醇（10 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（36 mg，0.559 mmol）。將反應液加熱至70℃，攪拌16小時。反應結束後，將溶液旋乾，所得白色殘留物用乙酸乙酯溶解，用水和飽和食鹽水各洗滌一次。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 mL）稀釋，依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物9（7.3 mg，產率：5.5%）。
LC-MS (ESI): m/z = 473.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.81-7.79 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 8H), 4.18-4.14 (d,
J=13.2Hz, 1H), 3.92-3.89 (dd,
J=3.6Hz,
J=11.6Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm。
實施例 10
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)哌啶-3-甲酸 （化合物 10）
化合物10-b的合成
將1,4-二溴-2,5-二甲基苯（2.64 g, 10.0 mmol）溶于無水四氫呋喃（60 mL）中，溶液降溫至-78℃，在氮氣環境保護和攪拌情況下，慢慢滴加2.4 M正丁基鋰溶液（5.0 mL, 12.0 mmol）。滴加完之後，反應液緩慢升溫至-20℃。十分鐘後，重新降至-78℃， 滴加無水N,N'-二甲基甲醯胺（876 mg, 12.0 mmol）。攪拌30分鐘，撤掉冰水浴，讓反應體系自然升溫至室溫，繼續攪拌10 小時。將反應液倒入冰水混合物淬滅，然後用乙酸乙酯（200 mL）萃取，有機相用水（200 mL）和飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 100:1~10:1）得化合物10-b（1.2 g，產率：56%）。
1H NMR: (400 MHz DMSO-
d6):
δ10.17(s, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm
化合物10-a的合成
將化合物10-b（106.5 mg, 0.5 mmol）和化合物8-b（198.6 mg, 0.6 mmol）溶于無水甲苯（30 mL）中，向混合液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（73.1 mg, 0.1 mmol），磷酸鉀（424 mg, 2.0 mmol）和氟化銫（304 mg, 2.0 mmol）。在氮氣保護下，反應混合物在100℃下攪拌16小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 15:1~5:1）得黃色固體10-a（80 mg，產率：48%）。
化合物10的合成
將化合物10-a（80.0 mg, 0.237 mmol）和(S)-哌啶-2-甲酸（61.2 mg, 0.474 mmol）溶於甲醇（20 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（37.3 mg, 0.59 mmol），加熱至60℃，攪拌反應2個小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體10（36.1 mg，產率：34%）。
LC-MS (ESI): m/z = 451.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz CD
3OD):
δ7.96 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 9H), 4.67 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)，2.31-2.27 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H) ppm。
實施例 11
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 11）
化合物11的合成
將化合物10-a（80.0 mg, 0.237 mmol）和 (S)-嗎福林-3-甲酸（62 mg, 0.474 mmol）溶於甲醇（25 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（37.3 mg, 0.59 mmol），加熱至60℃，攪拌反應2個小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體11（50 mg，產率：46%）。
LC-MS (ESI): m/z = 453.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz CD
3OD):
δ7.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 7H), 7.44 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.55 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.16 (dd,
J 1= 3.6 Hz,
J 2= 12.0 Hz, 1H), 3.94 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) ppm。
實施例 12
(S,E)-2-((4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2,5-二甲基苄基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙酸 （化合物 12）
化合物12的合成
將甲基絲胺酸 (127 mg, 1.06 mmol) 溶於甲醇（10 mL）中，在攪拌下滴加0.53 M氫氧化鈉水溶液（2 mL, 1.06 mmol）並攪拌10分鐘。反應液降至0℃，慢慢滴加化合物10-a（120.0 mg, 0.35 mmol）的四氫呋喃（6 mL）溶液。反應液升至室溫，攪拌16小時。向反應液中加入硼氫化鈉（27.0 mg, 0.71 mmol），並繼續攪拌2個小時。應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體12（12 mg，產率：7%）。
LC-MS (ESI): m/z = 441.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz DMSO-
d
6 ):
δ8.07 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.43 (s, 2H), 7.32 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.09 (bs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) ppm。
實施例 13
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌𠯤 -2-甲酸 （化合物 13）
化合物13-a的合成
將化合物8-a （100 mg，0.279 mmol）和(S)-4-Boc-哌𠯤-2-甲酸（129 mg，0.559 mmol）溶於甲醇（20 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（36 mg，0.559 mmol），加熱至70℃，攪拌反應16個小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物13-a（28 mg，產率：17.5%）。
LC-MS (ESI): m/z = 572.0 [M+H]
+.
化合物13的合成
將化合物13-a（28 mg，0.049 mmol）溶解於二氯甲烷溶液（10 mL）中，加入三氟乙酸（2 mL），反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物13（10.9 mg，產率：47.4%）。
LC-MS (ESI): m/z = 472.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.93-7.91 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 5H), 4.59 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm。
實施例 14
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)-4-甲基哌𠯤-2-甲酸 （化合物 14）
化合物14-c的合成
將(S)-1-Boc-哌𠯤-2-甲酸甲酯（200 mg，0.819 mmol）溶於甲醇溶液（20 mL）中，加入37%的甲醛水溶液（0.5 mL，4.10 mmol），冰醋酸（99 mg，1.64 mmol）和10% Pd-C（50 mg）。反應液在氫氣條件下，室溫攪拌16小時。反應液經矽藻土過濾，用甲醇（30 mL×3）洗滌，合併濾液，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）得化合物14-c（204 mg，產率：96.7%）。
LC-MS (ESI): m/z = 159.0 [M-Boc+H]
+.
化合物14-b的合成
將化合物14-c（204 mg，0.79 mmol）溶解在二氯甲烷（30 mL）中，加入三氟乙酸（6 mL）。反應液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，剩餘物加入二氯甲烷（30 mL）然後減壓濃縮並重複一次，剩餘物接著加入甲苯（30 mL）然後減壓濃縮並重複一次。剩餘物真空乾燥得化合物14-b（123 mg，產率：99.0%）直接用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z = 159.0 [M+H]
+.
化合物14-a的合成
將化合物8-a（136 mg，0.38 mmol）和化合物14-b（195 mg，0.76 mmol）溶解在甲醇溶液（20 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（48 mg，0.76 mmol）和醋酸鈉（155 mg，1.14 mmol）。反應液加熱至70℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷（100 mL）溶解，依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物14-a（30 mg，產率：15.8%）。
LC-MS (ESI): m/z = 500.0 [M+H]
+.
化合物14的合成
將化合物14-a（70 mg，0.185 mmol）溶解在甲醇（5 mL），四氫呋喃（5 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，加入氫氧化鈉（23 mg，0.371 mmol）。反應液在室溫條件下攪拌16小時。反應結束後，減壓濃縮，剩餘物加水（50 mL）稀釋，用稀鹽酸將溶液pH值調至3~5，析出白色固體。過濾，濾餅經高效液相製備得化合物14（11.0 mg，產率：37.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 486.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.92-7.90 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.22-3.20 (d,
J=8.4Hz, 2H), 3.07-3.05 (d,
J=9.2Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ppm。
實施例 15
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 15）
化合物15-c的合成
將3-溴-4-甲基苯酚（374 mg, 1.0 mmol），5-溴戊腈（486 mg, 3.0 mmol），碳酸鉀（553 mg, 4 mmol）和N,N'-二甲基甲醯胺（5 mL）的混合物加熱至60℃並攪拌16 h。反應液冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（20 mL*2）萃取。有機相合併，用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得白色固體15-c（536 mg，產率：100%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.12 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd,
J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.96 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 2.44 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 – 1.82 (m, 4H) ppm
化合物15-b-1與15-b-2的合成
將化合物15-c（268 mg, 1 mmol），1,2-二氯甲基甲醚（138 mg, 1.2 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中。0℃下滴加四氯化鈦（569 mg，3.0mmol），並攪拌2小時。反應液用冰水（20 mL）淬滅，所得混合物用二氯甲烷（20mL）萃取。有機相無用水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，所得剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）得白色固體15-b-1（141 mg，產率：48%）和淡黃色固體15-b-2（100 mg，產率：34%）。
化合物15-b-1：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.39 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18 (s,1H), 4.11 (t,
J= 5.9 Hz, 2H)，2.47 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.03 (dt,
J= 8.8, 5.8 Hz, 2H), 1.96 – 1.84 (m, 2H) ppm
化合物15-b-2：
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.41 (s, 1H), 7.34 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 4.07 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 2.48 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 – 1.85 (m, 4H) ppm
化合物15-a的合成
將化合物15-b-2（135 mg, 0.46 mmol），將化合物8-b（181 mg, 0.55 mmol），[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（37 mg, 0.05 mmol）, 碳酸鉀（126 mg, 0.91 mmol），1,4-二氧六環（2 mL）和水（0.2 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16 h。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 2:1）得化合物15-a（130 mg，產率：68%）。
LC-MS (ESI): m/z = 421.4[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.45 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.60 – 7.42 (m, 8H), 7.21 (s, 1H), 4.22 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.48 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12 – 2.02 (m, 2H), 2.00 – 1.89 (m, 2H) ppm
化合物15的合成
向化合物15-a（50 mg, 0.12 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（31 mg，0.24 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（15 mg, 0.24 mmol）。反應液加熱至70℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體15（32 mg，產率：50%）。
LC-MS (ESI): m/z = 534.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.96 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.50 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.34 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.22 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.53 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.99 (t,
J= 12.3 Hz, 1H), 2.57 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 1.99 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.63 – 1.50 (m, 1H) ppm。
實施例 16
(E)-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)甘胺酸 （化合物 16）
化合物16的合成
向化合物15-a（80 mg, 0.19 mmol），甘胺酸 （57 mg，0.76 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合液中加入氰基硼氫化鈉（60 mg, 0.95 mmol）。反應液升溫至70℃攪拌1小時後補加氰基硼氫化鈉（60 mg, 0.95 mmol），繼續攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體16（19.6 mg，產率：21%）。
LC-MS (ESI): m/z = 480.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.05 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 6H), 7.40 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.60 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93 – 1.84 (m, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H) ppm。
實施例 17
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 17）
化合物17的合成
向化合物15-a（63 mg, 0.15 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸 （39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液升溫至65℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體17（46.1 mg，產率：57%）。
LC-MS (ESI): m/z = 536.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.95 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.43 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.50 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.33 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.26 – 4.13 (m, 3H), 3.93 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.64 (m, 3H), 3.25 (d,
J= 12.6 Hz, 1H), 3.09 (t,
J= 9.8 Hz, 1H), 2.57 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.95 – 1.83 (m, 2H) ppm。
實施例 18
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-5-甲基苄基)哌𠯤-2-甲酸 （化合物 18）
化合物18的合成
向化合物15-a（63 mg, 0.15 mmol），(S)- 4-(第三丁氧羰醯基)哌𠯤-2-甲酸（69 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合液中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液升溫至60℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物溶於二氯甲烷（1mL）和三氟乙酸（1 mL）中，室溫攪拌16 小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體18（36.5 mg，產率：45%）。
LC-MS (ESI): m/z = 535.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.59 – 7.39 (m, 7H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.12 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.42 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.19 – 3.05 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.03 – 1.83 (m, 4H) ppm。
實施例 19
(E)-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)甘胺酸 （化合物 19）
化合物19-c的合成
將化合物8-a（260 mg，0.727 mmol）溶於甲醇（5 mL）和四氫呋喃（5 mL）混合溶液中，加入硼氫化鈉（55 mg，1.454 mmol），在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯（50 mL）溶解，依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1 ~3:1）得化合物19-c（218 mg，產率：83.8%）。
化合物19-b的合成
將化合物19-c（116 mg，0.322 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入1滴N,N'-二甲基甲醯胺，然後逐滴加入氯化亞碸（0.5 mL），反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，剩餘物加入二氯甲烷（50 mL×2）後減壓濃縮。剩餘物真空乾燥得化合物19-b（122 mg，產率：99.0%）直接用於下一步反應。
化合物19-a的合成
將絲胺酸甲酯鹽酸鹽（41 mg，0.322 mmol）和化合物19-b（122 mg，0.322 mmol）溶解在乙腈（20 mL）中，加入碳酸鉀（223 mg，1.61 mmol）和碘化鈉（10 mg，0.065 mmol）。反應液加熱至80℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷（50 mL）溶解，依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1 ~1:2）得化合物19-a（63 mg，產率：45.5%）。
LC-MS (ESI): m/z = 431.0 [M+H]
+.
化合物19的合成
將化合物19-a（63 mg，0.146 mmol）溶解在甲醇（5 mL），四氫呋喃（5 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，加入氫氧化鈉（12 mg，0.292 mmol），反應液在室溫下攪拌16小時後反應結束後減壓濃縮。剩餘物加水（50 mL）稀釋，用稀鹽酸將溶液pH值調至3~5，析出白色固體，過濾，濾餅經高效液相製備得化合物19（10.0 mg，產率：16.4%）。
LC-MS (ESI): m/z = 417.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.97-7.95 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.52-7.47 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.52 (s, 3H) ppm。
實施例 20
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-羥甲基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 20）
化合物20-h的合成
將5-溴苯酞（6.3 g, 30 mmol）溶於三氟甲磺酸（60 mL），攪拌下冷卻至0℃。將N-碘代丁二醯亞胺（16.8 g，75 mmol）粉末緩慢加入到反應體系中。隨後，撤掉冰浴，升至室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水（200 mL）中，有大量深黃色固體析出，過濾，用水（500 Ml x 3）洗滌固體。然後將固體溶於二氯甲烷（500 mL），用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌（100 mL x 2）。有機相再次用水（200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到深黃色固體20-h（9.0 g，產率：89.1%）。產品無需進一步純化，直接用於下一步反應。
化合物20-g的合成
將化合物20-h（6.7 g，20 mmol），氟磺醯基二氟乙酸甲酯（19 g，100 mmol）與碘化亞銅（760 mg， 2 mmol）混合在N,N-二甲基甲醯胺（50 mL）中，反應在氮氣氛圍下90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液中加入乙酸乙酯（300 mL），依次用水（50 mL x 3）及飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）得白色固體20-g（900 mg，產率：16.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 282 [M+H]
+.
化合物20-f的合成
將化合物20-g（800 mg, 2.8 mmol）溶於四氫呋喃（18 mL）與水（2 mL）的混合溶劑中。向其中加入一水合氫氧化鋰（420 mg，10 mmol），室溫下攪拌16小時。用1N的鹽酸調節PH值為1，減壓濃縮後用反相色譜（Biotage Flash）純化得到白色固體20-f（650 mg，產率：75.6%）。
LC-MS (ESI): m/z = 299 [M-H]
+.
化合物20-e的合成
將化合物20-f（600 mg， 2 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），向其中加入咪唑（260 mg，4 mmol）和三級丁基二甲基氯矽烷（450 mg，3 mmol）。室溫下攪拌反應16小時。向反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），依次用水（20 mL x 3）及飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物20-e（600 mg，產率：72.6%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.10 (s, 9H), 0.11 (s, 6H) ppm
化合物20-d的合成
將化合物20-e （413 mg，1 mmol）溶于無水四氫呋喃（10 mL），0℃時在氮氣保護下向其中滴入硼烷四氫呋喃溶液（5 mL，5 mmol），滴加完畢回流16小時。將反應液冷卻到室溫，緩慢向其中滴加甲醇（10 mL），滴加完畢回流一小時。反應液冷卻到室溫後減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物20-d（260 mg，產率：65.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 399 [M-H]
+.
化合物20-c的合成
將化合物20-d（210 mg，0.52 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），向其中加入二氧化錳（450 mg，5.2 mmol）。反應在室溫下攪拌16小時。過濾，用二氯甲烷（10 mL x 3）洗滌。濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物20-c（150 mg，產率：71.5%）。產品無需進一步純化。
化合物20-b的合成
將化合物20-c（120 mg，0.42 mmol），化合物8-b（141 mg，0.42mmol），碳酸鈉（132 mg, 1.26 mmol），[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（31 mg, 0.042 mmol）的1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌16小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物20-b（65 mg，產率：29.8%）。
LC-MS (ESI): m/z = 522 [M+H]
+.
化合物20-a的合成
將化合物20-b（50 mg，0.096 mmol），L-哌啶-2-甲酸（24 mg ，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，剩餘物經反相色譜（Biotage Flash）純化得到化合物20-a（35 mg, 產率：57.6%）。
LC-MS (ESI): m/z = 635 [M+H]
+.
化合物20的合成
將化合物20-a（30 mg，0.047 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），向其中加入1.0 M四丁基氟化銨溶液（0.5 mL, 0.5 mmol），反應液於室溫攪拌16小時後減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物20（8 mg, 產率：33.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 521 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.77 (t,
J=8.0Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 6H), 5.04 (d,
J=12.4Hz, 1H), 4.92-4.91 (m, 1H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.21 (d,
J=12.8Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 2H) ppm。
實施例 21
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-羥甲基-5-三氟甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 21）
化合物21-a的合成
將化合物20-b（50 mg，0.096 mmol），L-嗎啡啉-3-甲酸（24 mg，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，剩餘物經反相色譜（Biotage Flash）純化得到化合物21-a（35 mg, 產率：57.6%）。
LC-MS (ESI): m/z = 635 [M+H]
+.
化合物21的合成
將化合物21-a（30 mg，0.047 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），向其中加入1.0 M四丁基氟化銨溶液（0.5 mL, 0.5 mmol），反應室溫攪拌16小時後減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物21（8 mg, 產率：33.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 523 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.03(s, 1H), 7.87 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75(t,
J=8.0Hz, 1H), 7.67-7.47 (m, 8H), 4.98 (d,
J=13.2Hz, 1H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.51 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 3H), 3.66-3.61 (m,1H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H) ppm。
實施例 22
(S,E)-4-(5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 22）
化合物22的合成
將化合物5-a（100 mg，0.288 mmol）和(S)-嗎福林-3-甲酸（75.7 mg，0.577 mmol）溶解在甲醇（10 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（36.3 mg，0.577 mmol），反應液升溫至70℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體22（37.2 mg，產率：27.8%）。
LC-MS (ESI): m/z = 462.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.69 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.16-7.14 (d,
J= 7.6Hz, 2H), 4.44-4.40 (d,
J= 13.2Hz, 2H), 4.11-4.07 (dd, J = 4.0Hz,
J= 12.4Hz, 1H), 3.93-3.90 (d,
J= 13.2Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm。
實施例 23
(S,E)-1-(5-氯-2-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌𠯤-2-甲酸 （化合物 23）
化合物23-a的合成
將化合物5-a（100 mg，0.288 mmol）和(S)- 4-(第三丁氧羰醯基)哌𠯤-2-甲酸（133 mg，0.577 mmol）溶解在甲醇（10 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（36 mg，0.577 mmol），反應液加熱至70℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物23-a（76 mg，產率：46.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 561.0 [M+H]
+.
化合物23的合成
將化合物23-a（76 mg，0.135 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入三氟乙酸（2 mL），在室溫下，攪拌2小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物23（29.4 mg，產率：46.8%）。
LC-MS (ESI): m/z = 461.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.63 (s, 1H), 7.59-7.57 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.51-7.47 (d,
J= 16.0Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.15-7.13 (d,
J= 7.2Hz, 1H), 3.96-3.85 (q,
J= 13.6Hz,
J= 16.4Hz, 2H), 3.75-3.73 (t,
J= 4.0Hz, 1H), 3.59-3.55 (dd,
J= 4.4Hz,
J= 13.2Hz, 1H), 3.38-3.34 (dd,
J= 4.0Hz,
J= 12.8Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.84-2.80(m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm。
實施例 24
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 24）
化合物24-c的合成
將3-溴-4-甲基苯酚（3.74 g, 20 mmol），多聚甲醛（4.41 g, 152 mmol），氯化鎂（2.86 g, 30 mmol）, 三乙胺（7.56 g, 75 mmol）和乙腈（150 mL）的混合物加熱回流4 小時。反應液冷卻至室溫，加水（500 mL）稀釋後用1M鹽酸調pH至2-3。混合物用乙酸乙酯（500 mL×2）萃取。有機相合併，飽和食鹽水（200 mL）洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50:1）得到白色固體24-c（2.45 g, 產率：57%）。
化合物24-b的合成
將化合物24-c（645 mg, 3.0 mmol），1-溴-2-甲氧基乙烷（625 mg, 4.5 mmol），碳酸鉀（829 mg, 6.0 mmol）和N,N'-二甲基甲醯胺（5 mL）的混合物加熱至60℃攪拌4小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（50 mL）萃取，有機相分別用水（50 mL）飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）得白色固體24-b (624 mg, 產率：76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.43 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.21 (t,
J= 6.0, 2H), 3.79 (t,
J= 4.0, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ppm
化合物24-a的合成
將化合物24-b（273 mg, 1.0 mmol），化合物8-b (397 mg, 1.2 mmol)，[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16 小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋，所得混合物用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得剩餘物經乙酸乙酯（50 mL）洗滌得淡綠色固體24-a（330 mg, 產率：83%）。
LC-MS (ESI): m/z = 398.4 [M+H]
+.
化合物24的合成
向化合物24-a（60 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol），反應液升溫至65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體24（35.2 mg，產率：46%）。
LC-MS (ESI): m/z = 511.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.96 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.60 – 7.54 (m, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 5H), 7.34 (s, 2H), 4.82 – 4.77 (m, 1H), 4.60 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.26 (m, 2H), 4.22 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 3.94 – 3.74 (m, 2H), 3.57 – 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (t,
J= 12.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 – 2.20 (m,
J= 15.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.76 (m, 3H), 1.74 – 1.62 (m, 1H), 1.61 – 1.47 (m, 1H) ppm。
實施例 25
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 25）
化合物25的合成
向化合物24-a（60 mg, 0.15 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol），反應液升溫至65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體25（41.0 mg，產率：53%）。
LC-MS (ESI): m/z = 513.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.96 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m,
J= 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.65 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 4H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.85 – 3.77 (m, 1H), 3.77 – 3.64 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.26 – 3.10 (m, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm。
實施例 26
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羥基乙氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 26）
化合物26-b的合成
將化合物24-c（645 mg, 3.0 mmol），(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（1.08 g, 4.5 mmol），碳酸鉀（829 mg, 6.0 mmol）和N,N'-二甲基甲醯胺（5 mL）的混合物加熱至60℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（50 mL）萃取。有機相分別用水（50 mL）飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1）得到白色固體26-b（767 mg, 產率：68%）。
化合物26-a的合成
將化合物26-b（373 mg, 1.0 mmol），化合物8-b（397 mg, 1.2 mmol），[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16 小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（30 mL×3）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）得到黃色固體26-a（355 mg, 產率：71%）。
LC-MS (ESI): m/z = 498.5 [M+H]
+.
化合物26的合成
向化合物26-a（75 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）)。反應液升溫至60℃攪拌1小時後減壓濃縮，所得剩餘物加入四氫呋喃（1 mL），水（一滴），三氟乙酸（0.5 mL），室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體26（48.3 mg，產率：53%）。
LC-MS (ESI): m/z = 497.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.05 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.47 (m, 6H), 7.40 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.13 – 3.90 (m, 5H), 3.75 (t,
J= 4.6 Hz, 2H), 3.28 – 3.21 (m, 1H), 3.08 – 3.00 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.97 – 1.86 (m, 1H), 1.78 – 1.66 (m, 1H), 1.63 – 1.48 (m, 3H), 1.45 – 1.31 (m, 1H) ppm。
實施例 27
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基苄基)哌𠯤-2-甲酸 （化合物 27）
化合物27的合成
向化合物24-a（60 mg, 0.15 mmol），(S)- 4-(第三丁氧羰醯基)哌𠯤-2-甲酸（69 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol），反應液升溫至60℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物溶於二氯甲烷（1.5 mL）和三氟乙酸（0.5 mL）中，室溫攪拌16 小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體27（66.7 mg，產率：87%）。
LC-MS (ESI): m/z = 512.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.95 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m,
J= 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.22 (t,
J= 4.4 Hz, 2H), 4.06 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 3.97 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.49 (dd,
J= 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (dd,
J= 12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.25 (dd,
J= 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.18 – 3.08 (m, 3H), 2.79 – 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H) ppm。
實施例 28
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-羥甲基-5-三氟甲基苄基)哌𠯤-2-甲酸 （化合物 28）
化合物28-a的合成
將化合物20-b（50 mg，0.096 mmol），(S)-4-第三丁氧羰基-2-哌𠯤甲酸（44 mg ，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。混合液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經反相色譜（Biotage Flash）純化得到化合物28-a（42 mg, 產率：60%）。
LC-MS (ESI): m/z = 736 [M+H]
+.
化合物28的合成
將化合物28-a（34 mg，0.047 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），向其中加入三氟乙酸（1 mL），反應室溫攪拌過夜。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物28（11 mg，產率：45%）。
LC-MS (ESI): m/z = 522 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.01(s, 1H), 7.98 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.82 (t,
J=8.0Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.47 (m, 8H), 4.75 (dd,
J=36.8Hz, 14.8Hz, 2H), 3.81 (dd,
J=38.4 Hz, 13.6Hz, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2H) ppm。
實施例 29
(S,E)-4-氨基甲醯-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲基苄基)哌𠯤-2-甲酸 （化合物 29）
化合物29-c的合成
將(S)-1-Boc-哌𠯤-2-甲酸甲酯（733 mg，3.0 mmol）和三乙胺（3.036 g，30.0 mmol）溶解在四氫呋喃溶液（50 mL）中，在冰浴中冷卻至0℃，逐滴加入三甲基矽基異氰酸酯（3.456 g，30.0 mmol）。滴加完畢後，反應液在室溫下攪拌2小時。反應結束後，加入乙酸乙酯（50 mL）稀釋，依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 1000:3）得到化合物29-c（663 mg，產率：76.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 288.0 [M+H]
+.
化合物29-b的合成
將化合物29-c（663 mg，2.308 mmol）溶解在二氯甲烷（15 mL）中，加入三氟乙酸（3 mL），反應液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮，剩餘物加入甲苯（20 mL），減壓濃縮，剩餘物再次加入甲苯（20 mL），減壓濃縮，剩餘物真空乾燥得化合物 29-b（1.132 g，產率：99%），直接用於下一步反應。
化合物29-a的合成
將化合物 29-b（79 mg，0.208 mmol）和化合物 19-b（59 mg，0.208 mmol）溶解在乙腈（20 mL）中，加入碳酸鉀（144g，1.04 mmol）和碘化鈉（7 mg，0.042 mmol）。反應液加熱至80℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯（50 mL）溶解，依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物29-a（56 mg，產率：50.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 529.0 [M+H]
+.
化合物29的合成
將化合物29-a（56 mg，0.106 mmol）溶解在甲醇（5 mL），四氫呋喃（5 mL）和水（1 mL）中，加入氫氧化鈉（9 mg，0.212 mmol），在室溫下，攪拌3小時。用1N的鹽酸調節PH值為4-5，反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物29（14.9 mg，產率：27.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 515.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.95-7.93 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 8H), 4.21-4.17 (d,
J= 13.2Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm。
實施例 30
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羥基乙氧基)-5-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 30）
化合物30的合成
向化合物26-a（75 mg, 0.15 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液升溫至65℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物加入四氫呋喃（1.0 mL），水（0.5 mL），三氟乙酸（0.5 mL），室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體30（66 mg，產率：88%）。
LC-MS (ESI): m/z = 499.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.05 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.47 (m, 6H), 7.37 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.06 (t,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.85 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 3.81 – 3.67 (m, 5H), 3.59 (bs, 2H), 3.24 (t,
J= 4.6 Hz, 1H), 3.02 – 2.94 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 – 2.31 (m, 1H) ppm。
實施例 31
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-羥基-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 31）
化合物31-a的合成
將化合物24-c（215 mg, 1.0 mmol），化合物8-b（397 mg, 1.2 mmol），[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋，pH用1 M稀鹽酸調節至3左右。所得混合物用二氯甲烷（50 mL×2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得剩餘物用乙酸乙酯（50 mL）洗滌，得到棕色固體31-a（210 mg, 產率：62%）。
LC-MS (ESI): m/z = 340.3 [M+H]
+.
化合物31的合成
向化合物31-a（51 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液升溫至65℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體31（21.6 mg，產率：32%）。
LC-MS (ESI): m/z = 453.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.47 (m, 6H), 7.30 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.01 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 3.48 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 3.09 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 2.93 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (t,
J= 9.6 Hz, 1H), 1.96 – 1.85 (m, 1H), 1.73 – 1.51 (m, 3H), 1.51 – 1.30 (m, 2H) ppm。
實施例 32
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-羥基-5-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 32）
化合物32的合成
向化合物31-a（75 mg, 0.15 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液升溫至65℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體32（19.8 mg，產率：29%）。
LC-MS (ESI): m/z = 455.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.09 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.46 (m, 6H), 7.29 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.93 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 3.83 (dd,
J= 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J= 11.2, 6.6 Hz, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 3H), 3.29 – 3.27 (m, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.38 – 2.29 (m, 4H) ppm。
實施例 33
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基) 苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 33）
化合物33-c的合成
向2,4-二羥基-5-氯苯甲醛（1.73 g，10.0 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（16 mL）溶液中，加入碳酸鉀（1.66 g，12.0 mmol）。混合物於0℃下攪拌15分鐘。降溫至-10℃，向混合物中滴加N-苯基（雙三氟甲烷磺醯）亞胺（3.56 g，10.0 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）的溶液。加畢，於-10℃ 下反應2小時。加入100毫升水，乙酸乙酯萃取（30 mL×3）。合併有機相，依次經水洗（30 mL×1），飽和食鹽水洗（30 mL×1）。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 4：1）得到化合物33-c（2.51 g，產率：82%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ10.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.07 (s, 1H) ppm
化合物33-b的合成
向化合物33-c（524 mg，1.73 mmol）和化合物8-b（662 mg，2.00 mmol）的甲苯（25 mL）的混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（88mg，0.12 mmol），磷酸鉀（733 mg，3.46 mmol），氟化銫（519 mg，3.46 mmol），在氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物加水稀釋，用1M的鹽酸調節PH值小於3，並用二氯甲烷萃取（30 mL×3）。合併有機相，飽和食鹽水洗（30 mL×1）。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 4：1）得到化合物33-b（447 mg，產率：72%）。
LC-MS (ESI): m/z = 358 [M-H]
-.
化合物33-a的合成
向化合物33-b（358 mg，1.00 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）溶液中，加入碳酸鉀（276 mg，2.00 mmol），2-溴乙基甲基醚（210 mg，1.50 mmol）。混合物於60℃攪拌6小時。冷至室溫，加入水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（30 mL×3）。合併有機相，經水洗（30 mL×2），飽和食鹽水洗（30 mL）。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =4：1）得到化合物33-a（347 mg，產率：83%）。
LC-MS (ESI): m/z = 418 [M+
H]
+.
化合物33的合成
向化合物33-a（84 mg，0.20 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol）和甲醇（10 mL），混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol）。加畢，室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物33（35 mg，產率：28%）。
LC-MS (ESI): m/z = 531 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ8.30 (d,
J=8.0Hz, 1H), 8.05 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.77(t,
J=8.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56~7.60 (m, 3H), 7.47~7.53 (m, 5H), 4.32~4.34 (m, 2H), 4.06~4.11 (m, 1H), 3.81~3.84 (m, 2H), 3.54~3.57 (m, 1H), 3.44~3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 3H) , 2.94~3.00 (m, 1H) , 2.29~2.33 (m, 1H) , 1.80~1.87 (m, 3H) , 1.68~1.71 (m, 1H) , 1.54~1.61 (m, 1H) ppm。
實施例 34
(S,E)-4-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基) 苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 34）
化合物34的合成
向化合物33-a（84 mg，0.20 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入(S)-嗎福林-3-甲酸（39 mg，0.30 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol），加畢室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物34（36 mg，產率：28%）。
LC-MS (ESI): m/z = 533 [M+
H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.09 (d,
J=7.6Hz, 1H), 8.05 (d,
J=18.0Hz, 1H), 7.78(t,
J=8.0Hz, 1H), 7.58~7.61 (m, 2H), 7.49~7.55 (m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.43 (d,
J=18.0Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) , 4.29 (t,
J=4.8Hz, 2H), 4.02 (d,
J=12.6Hz, 1H), 3.71~3.73 (m, 4H), 3.50~3.57 (m, 3H), 3.35 (s, 3H) , 3.19 (t,
J=4.8Hz, 1H), 2.73~2.80 (m, 1H) , 2.23~2.28 (m, 1H) ppm。
實施例 35
(S,E)-2-((5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(2-甲氧基乙氧基) 苄基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙酸 （化合物 35）
化合物35的合成
向(S)-甲基絲胺酸（60 mg，0.50 mmol）的甲醇（10 mL）懸浮中，加入1M的氫氧化鈉水溶液（1 mL，1.0 mmol），攪拌，固體溶解。向此混合物加入化合物33-a（63 mg，0.15 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液，加畢，攪拌16小時。加入硼氫化鈉（19 mg，0.50 mmol），繼續攪拌1小時。減壓濃縮，剩餘物經水洗，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮後，所得剩餘物經製備液相色譜純化，得到化合物35（21mg，產率：27%）。
LC-MS (ESI): m/z = 521 [M+
H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.21 (d,
J=7.6Hz, 1H), 8.06 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.79(t,
J=8.0Hz, 1H), 7.56~7.61 (m, 3H), 7.52~7.55 (m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.47 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.47 (s, 1H) , 4.30~4.32 (m, 2H), 4.00 (dd,
J=24.0 Hz ,12.6Hz, 2H), 3.72~3.79 (m, 2H), 3.66 (d,
J=10.8Hz, 1H), 3.57(d,
J=10.8Hz, 1H), 3.35(s, 3H) , 1.32 (s, 3H) ppm。
實施例 36
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲碸基)丙氧基) 苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 36）
化合物36-b的合成
向100毫升反應瓶中加入3-甲碸基-1-丙醇（1.38 g, 10 mmol），1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1.68 g, 15 mmol)，以及乾燥二氯甲烷（40 mL）。于0℃向此混合物中分批加入對甲苯磺醯氯（2.29 g, 12 mmol)。加畢，於室溫攪拌16小時。向混合物中加入水（60 mL），分離有機相，水相用二氯甲烷（40 mL×2）萃取。合併有機相，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）得到化合物36-b（2.69 g，產率：92%）。
化合物36-a的合成
將化合物33-b（80.0 mg, 0.22 mol）和將化合物33-b（92.9 mg, 0.33 mol）溶解到無水N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，向溶液中加入碳酸鉀（91.0 mg, 0.66 mmol）。反應混合物在氮氣保護和50℃條件下，攪拌16小時後冷至室溫，加入水（100 mL），形成懸濁液，再滴加4 N稀鹽酸，將懸濁液調節至pH = 7。混合物用乙酸乙酯（150 mL）萃取，有機相用水（60 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10-3:1）得黃色固體36-a（80 mg，產率：77%）。
LC-MS (ESI): m/z = 480.1 [M+H]
+.
化合物36的合成
將化合物36-a（80.0 mg, 0.17 mmol）和(S)-哌啶-2-甲酸（56.7 mg, 0.44 mmol）溶於甲醇（20 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（27.7 mg, 0.44 mmol），加熱至60℃，攪拌2個小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體36（28.1 mg，產率：28%）。
LC-MS (ESI): m/z = 593.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.17-7.81 (m, 2H), 7.79 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.30 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.02 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 3H), 3.10-3.06 (bs, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 3H), 1.81-1.47 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H) ppm。
實施例 37
(S,E)-4-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲碸基)丙氧基) 苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 37）
化合物37的合成
將化合物36-a（150 mg, 0.31 mmol）和(S)-嗎福林-3-甲酸（131 mg, 1.0 mmol） 溶於甲醇（20 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（63.0 mg, 1.0 mmol），加熱至60℃，攪拌反應2個小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體37（15.0 mg，產率：5.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 595.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.10 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.80 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 6H), 7.46-7.42 (m, 3H), 4.29 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 4.03 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 3H) ppm。
實施例 38
(S,E)-2-((5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(3-甲碸基)丙氧基) 苄基)氨基)-3-羥基-2-甲基丙酸 （化合物 38）
化合物38的合成
將(S)-甲基絲胺酸（74.5 mg, 0.626 mmol）溶於甲醇（8 ml）中，在攪拌下滴加0.313 M氫氧化鈉水溶液（2 mL, 0.626 mmol），完畢後，室溫攪拌10分鐘。反應液降至0℃，慢慢滴加化合物36-a（120.0 mg, 0.35 mmol）的四氫呋喃（6 mL）溶液。滴加完後，升溫至室溫，攪拌16小時。向反應液中加入硼氫化鈉 （27.0 mg, 0.71 mmol），在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體38（27.0 mg，產率：22%）。
LC-MS (ESI): m/z = 441.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.21 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.77 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 9H), 4.30 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.32 (s, 3H) ppm。
實施例 39
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 39）
化合物39-c的合成
將4-溴-3-甲基苯酚（1.87 g, 10.0 mmol），多聚甲醛（2.21 g, 76.2 mmol），氯化鎂（1.43 g, 15.0 mmol），三乙胺（3.78 g, 37.4 mmol）和乙腈（70 mL）的混合物加熱回流3小時。反應液冷卻至室溫，加水（100 mL）稀釋後用1 M鹽酸調pH至3左右。混合物用乙酸乙酯（100 mL x 2）萃取。有機相合併，分別用水（100 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50：1）得到白色固體39-c（1.4 g, 產率：66%）。
化合物39-b的合成
將化合物39-c（500 mg, 2.33 mmol），5-溴戊腈（452 mg, 2.79 mmol），碳酸鉀（482 mg, 3.49 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）的混合物於60℃加熱16小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（50 mL）萃取。有機相分別用水（50 mL）飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10：1）得到白色固體39-b（550 mg，產率：80%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.12 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.47 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09 – 2.00 (m, 2H), 1.96 – 1.86 (m, 2H) ppm
化合物39-a的合成
將化合物39-b（296 mg, 1.0 mmol），化合物8-b（397 mg, 1.2 mmol），[1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）)和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16 小時。反應液加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（20 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）得到化合物39-a（260 mg, 產率：62%）。
LC-MS (ESI): m/z = 421.3 [M+H]
+.
化合物39的合成
向化合物39-a（50 mg, 0.12 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（31 mg，0.24 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（30 mg, 0.24 mmol）。反應液於65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體39（37.7 mg，產率：56%）。
LC-MS (ESI): m/z = 534.6 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 5H), 7.43 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.57 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.17 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.56 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (t,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.58 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.98 – 1.81 (m, 4H), 1.80 – 1.51 (m, 3H) ppm。
實施例 40
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(4-氰基丁氧基)-4-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 40）
化合物40的合成
向化合物39-a（50 mg, 0.12 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（31 mg，0.24 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（30 mg, 0.24 mmol）。反應液於65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體40（39 mg，產率：61%）。
LC-MS (ESI): m/z = 536.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.48 (m, 5H), 7.46 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.91 – 3.81 (m, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 3H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.29 (t,
J= 3.8 Hz, 1H), 3.10 – 3.02 (m 1H), 2.60 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 – 2.30 (m, 1H), 1.88 – 1.80 (m, 2H), 1.79 – 1.70 (m, 2H) ppm。
實施例 41
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 41）
化合物41-b的合成
將化合物39-c（400 mg, 1.86 mmol），(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（534 mg, 2.23 mmol），碳酸鉀（514 mg, 3.72 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）的混合物60℃加熱16 小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）稀釋。所得混合物用乙酸乙酯（50 mL x 2）萃取。有機相合併，分別用水（50 mL）飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 30：1）得到白色固體41-b（526 mg, 產率：76%）。
化合物41-a的合成
將化合物41-b（373 mg, 1.0 mmol），化合物8-b（397 mg, 1.2 mmol），[1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋，所得混合物用二氯甲烷（50 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得剩餘物用乙酸乙酯重結晶，得到黃色固體41-a（420 mg, 產率：84%）。
LC-MS (ESI): m/z = 498.5 [M+H]
+.
化合物41的合成
向化合物41-a（75 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物加入四氫呋喃（1 mL），水（0.5 mL）和三氟乙酸（0.5 mL），並在室溫下攪拌16 小時。反應液減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體41（40.2 mg，產率：54%）。
LC-MS (ESI): m/z = 495.5 [M-H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.06 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 3H), 7.47 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.10 – 3.97 (m, 4H), 3.81 (d,
J= 13.7 Hz, 1H), 3.73 (t,
J= 4.6 Hz, 2H), 3.12 (dd,
J= 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.07 – 3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 – 2.31 (m, 1H), 1.90 – 1.80 (m, 1H), 1.77 – 1.65 (m 1H), 1.61 – 1.45 (m, 3H), 1.43 – 1.22 (m, 1H) ppm。
實施例 42
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 42）
化合物42的合成
向化合物41-a（75 mg, 0.15 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物加入四氫呋喃（1 mL），水（0.5 mL）和三氟乙酸（0.5 mL），並在室溫下攪拌16 小時。反應液減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體42（53.3 mg，產率：58%）。
LC-MS (ESI): m/z = 499.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.08 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.50 (m, 5H), 7.46 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.03 (t,
J= 4.1 Hz, 2H), 3.92 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 3.80 – 3.71 (m, 4H), 3.67 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 3.61 (t,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.22 (t,
J= 4.5 Hz, 1H), 3.02 – 2.95 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 – 2.28 (m, 1H) ppm。
實施例 43
(S,E)-1-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 43）
化合物43-b的合成
將化合物39-c（400 mg, 1.86 mmol），1-溴-2-甲氧基乙烷（310 mg, 2.23 mmol），碳酸鉀（514 mg, 3.72 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（4 mL）的混合物於60℃加熱20小時。反應液冷卻至室溫，加水（50 mL）稀釋，所得混合物用乙酸乙酯（50 mL x 2）萃取。有機相合併，分別用水（50 mL）飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，所得剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 3：1）得到白色固體43-b（433 mg, 產率：85%）。
化合物43-a的合成
將化合物43-b（273 mg, 1.0 mmol），化合物8-b（397 mg, 1.2 mmol），[1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol）, 碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（50 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得剩餘物用乙酸乙酯（20 mL）洗滌得到灰白色固體43-a（284 mg, 產率：71%）。
LC-MS (ESI): m/z = 398.4 [M+H]
+.
化合物43的合成
向化合物43-a（40 mg, 0.1 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（26 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體43（33.2 mg，產率65%）。
LC-MS (ESI): m/z = 511.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.89 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.58 – 7.45 (m, 5H), 7.43 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.68 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.35 – 4.16 (m, 3H), 3.97 – 3.86 (m, 1H), 3.84 – 3.73 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.29 – 3.21 (m, 1H), 3.00 (t,
J= 11.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.99 – 1.49 (m, 5H) ppm。
實施例 44
(S,E)-4-(5-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 44）
化合物44的合成
向化合物43-a（40 mg, 0.1 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（26 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體44（26 mg，產率：51%）。
LC-MS (ESI): m/z = 513.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.48 (m, 5H), 7.46 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.90 – 3.81 (m, 2H), 3.78 – 3.55 (m, 7H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (t,
J= 10.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (d,
J= 12.0 Hz, 1H) ppm。
實施例 45
(S,E)-1-(2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-6-(4-氰基丁氧基)-3-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 45）
化合物45-a的合成
將化合物15-b-1（250 mg, 0.84 mmol），化合物8-b（334 mg, 1.01 mmol），[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（58 mg, 0.08 mmol），碳酸鉀（232 mg, 1.68 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16 小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（50 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得剩餘物經乙腈（20 mL）和二氧六環與水（5:1）混合溶液（20 mL）洗滌，得到灰白色固體45-a（280 mg, 產率：79%）。
LC-MS (ESI): m/z = 421.4 [M+H]
+.
化合物45的合成
向化合物45-a（42 mg, 0.1 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（26 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體45（30.8 mg，產率：58%）。
LC-MS (ESI): m/z = 534.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.11 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 7.59–7.45 (m, 6H), 7.39 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d,
J= 14.9 Hz, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.59 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 4.27–4.14 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.28 – 3.22 (m, 1H), 3.18–3.04 (m, 1H), 2.58 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.17–1.99 (m,
J= 9.0, 5.9 Hz, 4H), 1.94–1.85 (m, 2H), 1.85–1.75 (m, 1H), 1.75–1.54 (m, 3H) ppm。
實施例 46
(S,E)-4-(2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-6-(4-氰基丁氧基)-3-甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 46）
化合物46的合成
向化合物45-a（42 mg, 0.1 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（26 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得剩餘物經高效液相製備得白色固體46（25.3 mg，產率：47%）。
LC-MS (ESI): m/z = 536.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.18 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 7.60–7.54 (m, 2H), 7.54–7.44 (m, 4H), 7.37 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d,
J= 16.9 Hz, 1H), 7.02 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.71 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.55 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.22–4.13 (m, 2H), 4.10 (dd,
J= 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.97–3.83 (m, 2H), 3.80–3.66 (m, 2H), 3.29–3.22 (m, 1H), 3.15–3.02 (m, 1H), 2.58 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10–1.98 (m, 2H), 1.94–1.82 (m, 2H) ppm
實施例 47
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(氰基甲氧基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 47）
化合物47-a的合成
將化合物33-b（155 mg, 0.43 mol）和溴乙腈（102.7 mg, 0.86 mol）溶解到無水N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，向溶液中加入碳酸鉀（178 mg, 1.29 mmol）。反應混合物在30℃氮氣保護下攪拌約5小時，然後冷卻到室溫。加入水（100 mL）形成懸濁液，用4N鹽酸調節pH值至7。混合物用乙酸乙酯（150 mL）萃取，然後用水（60 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10-3:1）得到化合物47-a（70 mg，產率：41%）。
LC-MS (ESI): m/z = 399.1 [M+H]
+.
化合物47的合成
將化合物47-a（70.0 mg, 0.175 mmol）和原料(S)-哌啶-2-甲酸（45.3 mg, 0.35 mmol）溶於甲醇（12 ml）中，加入氰基硼氫化鈉（22.1 mg, 0.35 mmol），加熱至60℃，攪拌反應2個小時，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體47（25.0 mg，產率：28%）。
LC-MS (ESI): m/z = 512.3 [M+H]
+.
1H NMR: (400 MHz DMSO-
d
6 ):
δ8.14 (s, 1H), 8.11 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 9H), 5.40 (s, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 3.98 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.43 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 4H) ppm。
實施例 48
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(氰基甲氧基)-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 48）
化合物48-b的合成
將化合物24-c（215 mg, 1.0 mmol），溴乙腈（120 mg, 1.2 mmol），碳酸鉀（276 mg, 2.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）的混合物在室溫下攪拌16小時。反應液加水（20 mL）稀釋。析出的固體過濾、乾燥，得到白色固體48-b（213 mg, 產率：84%）。
化合物48-a的合成
將化合物48-b（210 mg, 0.826 mmol），化合物8-b（328 mg, 0.992 mmol），[1,1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（61 mg, 0.083 mmol）, 碳酸鉀（228 mg, 1.65 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（50 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得剩餘物經乙酸乙酯（20 mL x 2）洗滌，得淡綠色固體48-a（300 mg, 產率：96%）。
LC-MS (ESI): m/z = 379.3 [M+H]
+.
化合物48的合成
向化合物48-a（57 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（38 mg, 0.60 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體48（14.7 mg，產率：20%）。
LC-MS (ESI): m/z = 492.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d,
J= 16.1 Hz, 1H), 7.62–7.44 (m, 9H), 5.20 (s, 2H), 4.49 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.34 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.50 (d,
J= 8.4 Hz,1H), 3.42–3.33 (m, 1H), 2.97 (t,
J= 10.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 1.95–1.66 (m,4H), 1.63–1.46 (m, 1H) ppm。
實施例 49
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(甲氧基甲基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 49）
化合物49-d的合成
將化合物20-f（600 mg，2 mmol）溶于無水N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），在0℃氮氣保護下加入氫化鈉（80 mg，4 mmol），加完後升至室溫，攪拌反應30分鐘。加入碘甲烷（570 mg，4 mmol），室溫攪拌反應3小時。加入水（1 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（100 mL）萃取，依次用水洗滌（20 mL x 3）及飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物49-d（292 mg，產率：45.0%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) ppm。
化合物49-c的合成
將化合物49-d（290 mg，0.88 mmol）溶于無水甲醇（10 mL），0℃氮氣保護下加入硼氫化鈉（100 mg，2.66 mmol），完畢後回流16小時。反應液冷卻到室溫後，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物49-c（170 mg，產率：65.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 299 [M-H]
+.
化合物49-b的合成
將化合物49-c（170 mg，0.56 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入二氧化錳（493 mg，5.6 mmol）。反應液在室溫下攪拌16小時。過濾，濾餅用二氯甲烷（20 mL x 3）洗滌。濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物49-b（114 mg，產率：68%）。
化合物49-a的合成
將化合物49-b（110 mg，0.36 mmol），化合物8-b（141 mg，0.42 mmol），碳酸鈉（132 mg, 1.26 mmol），[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（31 mg, 0.042 mmol）加入到1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶液中，混合物於80℃氮氣保護下攪拌16 h。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物49-a（65 mg，產率：43.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 422 [M+H]
+.
化合物49的合成
將化合物49-a（30 mg，0.07 mmol），（S）-哌啶-2-甲酸（24 mg，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物49（10 mg，產率：26.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 535 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.97 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s,1H), 7.66-7.46 (m,8H), 4.67 (s, 2H), 3.87(d,
J=14.4 Hz, 1H), 3.57 (d,
J=14.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (t,
J=5.6 Hz, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 4H) ppm。
實施例 50
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(甲氧基甲基)-5-三氟甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 50）
化合物50的合成
將化合物49-a（30 mg，0.07 mmol），（S）-嗎啡啉-3-甲酸（24 mg，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物50（10 mg，產率：33.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 537 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.90 (d,
J=8.0Hz,1H), 7.87(s,1H), 7.83 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.59-7.39 (m,8H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (d,
J=14.4 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H) ppm。
實施例 51
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-
d
3 )-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 51）
化合物51-c的合成
將第三丁醇鉀（84 mg, 0.75 mmol）加入到化合物3-c（618 mg, 2.5 mmol）和氘代二甲亞碸（3 mL）的混合物中。反應液室溫攪拌20 小時後加水（20 mL）稀釋。混合物用石油醚（50 mL）萃取。所得有機相分別用水（20 mL）、飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚）得到化合物51-c（550 mg, 產率：88%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 7.67–7.59 (m, 1H), 7.49 – 7.37 (m, 3H), 7.35 –7.28 (m, 2H), 7.23–7.17 (m, 2H) ppm
化合物51-b的合成
將化合物51-c（500 mg, 2.0 mmol），乙烯基頻哪醇硼酸酯（462 mg, 3.0 mmol），雙（三三級丁基膦）鈀（102 mg, 0.2 mmol），三乙胺（2.02 g, 20 mmol）) 和甲苯 （10 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50:1）得到化合物51-b （450 mg, 產率：70%）。
化合物51-a的合成
將化合物6-b（113 mg, 0.4 mmol），化合物51-b（155 mg, 0.48 mmol），[1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（29 mg, 0.04 mmol），碳酸鉀（110 mg, 0.8 mmol），1,4-二氧六環（3 mL）和水（0.5 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（20 mL）稀釋。所得混合物用二氯甲烷（40 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 50:1），所得產物用甲醇（1.5 mL x 2）洗滌得白色固體51-a（75 mg, 產率：47%）。
LC-MS (ESI): m/z = 400.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (dd,
J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51–7.28 (m, 10H), 7.25–7.23 (m, 1H), 4.07 (s, 3H) ppm
化合物51的合成
向化合物51-a（40 mg, 0.1 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（26 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液65℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體51（16.2 mg，產率：32%）。
LC-MS (ESI): m/z = 513.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.89 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 15.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.42 (t,
J= 7.3 Hz, 2H), 7.37–7.24 (m, 5H), 7.20–7.15 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 12.9 Hz,1H), 4.06 (s, 3H), 3.57–3.46 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.00 (t,
J= 10.7 Hz, 1H), 2.24 (d,
J= 14.8 Hz, 1H), 1.97–1.64 (m, 4H), 1.63–1.48 (m, 1H) ppm
實施例 52
(S,E)-1-(5-氯-2-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-(甲氧基-
d
3 )苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 52）
化合物52-a的合成
將化合物33-b（140 mg, 0.39 mol）和氘代碘甲烷（565.5 mg, 3.9 mol）溶解到無水N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，然後加入碳酸鉀（269.1 mg, 1.95 mmol）。反應混合物在氮氣保護和30℃條件下，攪拌12小時，然後恢復到室溫。加入水（100 mL）成懸濁液，再滴加4N鹽酸溶液，將懸濁液調節至中性。乙酸乙酯（150 mL x 3）萃取，有機相用水（60 mL）和飽和食鹽水洗滌（50 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20-10:1）得到白色固體52-a（110 mg, 產率：75%）。
LC-MS (ESI): m/z = 377.4 [M+H]
+.
化合物52的合成
將化合物52-a（110.0 mg, 0.292 mmol）和(S)-哌啶-2-甲酸（75.3 mg, 0.58 mmol）溶於甲醇（20 ml）中，加入氰基硼氫化鈉 （36.8 mg, 0.58 mmol），加熱至60℃攪拌2個小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體52（19.0 mg，產率：13%）。
LC-MS (ESI): m/z = 490.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6):
δ8.17-8.13 (m, 2H), 7.78 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m, 9H), 4.00 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 3.41 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.82-1.36 (m, 6H) ppm。
實施例 53
(S,E)-1-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 53）
化合物53-d的合成
將化合物20-f（600mg，2 mmol）溶于無水N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），冰浴冷卻、氮氣保護下向其中加入氫化鈉（80 mg，4 mmol），加完後恢復到室溫，攪拌反應30分鐘。向反應混合物中加入氘代碘甲烷（570 mg，4 mmol），室溫攪拌反應3小時。加入水（1 mL）淬滅反應，加入乙酸乙酯（100 mL），用水洗滌（20 mL x 3），飽和食鹽水（50 mL）洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物53-d（292mg，產率：45.0%）。
化合物53-c的合成
將化合物53-d（290 mg，0.88 mmol）溶于無水甲醇（10 mL）中，在0℃氮氣保護下加入硼氫化鈉（100 mg，2.66 mmol），反應混合物回流16小時。冷卻到室溫後，混合物減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物53-c（170 mg，產率：65.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 301 [M-H]
+.
化合物53-b的合成
將化合物53-c（170 mg，0.56 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入二氧化錳（493 mg，5.6 mmol），反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾，用二氯甲烷洗滌二氧化錳。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到化合物53-b（114 mg，產率：68%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ10.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.88 (s, 2H) ppm
化合物53-a的合成
將化合物53-b（110 mg，0.36 mmol），化合物8-b（141mg ，0.42mmol），碳酸鈉（132 mg, 1.26 mmol），[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（31 mg, 0.042 mmol），1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得化合物53-a（65 mg，產率：43.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 425 [M+H]
+.
化合物53的合成
將化合物53-a（30 mg，0.07 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（24 mg ，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物53 （10 mg, 產率：26.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 538 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.97 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.94 (s,1H), 7.82 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s,1H), 7.66-7.46 (m, 8H), 4.66 (s, 2H), 3.91(d,
J=14.0 Hz,1H), 3.61 (d,
J=14.4Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 4H) ppm
實施例 54
(S,E)-4-(4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-((甲氧基-
d
3 )甲基)-5-三氟甲基苄基)嗎福林-3-甲酸 （化合物 54）
化合物54的合成
將化合物53-a（30 mg，0.07 mmol），(S)-嗎福林-3-甲酸（24 mg ，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物54 （10 mg, 產率：33.3%）。
LC-MS (ESI): m/z = 540 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.97 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (s,1H), 7.82 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (d,
J=14.0 Hz, 1H), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 3H), 3.06 (d,
J=14.4 Hz, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H) ppm
實施例 55
(S,E)-3-羥基-2-甲基-((3-(2-(2-甲基-
d
3 )-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-三氟甲基苄基)氨基)丙酸 （化合物 55）
化合物55-a的合成
將化合物51-c（125 mg, 0.5 mmol），4-(三氟甲基)-3-乙烯基苯甲醛（150 mg, 0.75 mmol），雙（三三級丁基膦）鈀（26 mg, 0.05 mmol），三乙胺（506 mg, 5.0 mmol） 和甲苯（2 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌16 小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 0-0.04 : 1）得到化合物55-a（92 mg, 產率：50%）。
化合物55的合成
向化合物55-a（37 mg, 0.1 mmol），(S)-2-氨基-3-羥基-2-甲基丙酸（24 mg，0.2 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.4 mmol）。反應液升溫至65℃攪拌1小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體55（18.4 mg，產率：39%）。
LC-MS (ESI): m/z = 473.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.15 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 2H), 7.39 – 7.25 (m, 5H), 7.18 (dd,
J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.35 (q,
J= 12.5 Hz, 2H), 4.06 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 12.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H) ppm
實施例 56
(S,E)-3-羥基-2-甲基-2-(((3-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-4-三氟甲基苯基)亞甲基-
d
2 )氨基)丙酸 （化合物 56）
化合物56-d的合成
在室溫條件下，往3-溴-4-三氟甲基苯甲醛（253 mg，0.79 mmol）和3-b（300 mg，0.79 mmol）的1,4-二氧六環（20 mL）和水（2 mL）中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（57.8 mg，0.079 mmol）和碳酸鈉（216.2 g，2.4 mmol），將反應液加熱至80℃，在氮氣條件下攪拌16小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 15：1）得到化合物56-d（136 mg，產率：47%）。
化合物56-c的合成
室溫下，將氫氧化鈉（360.0 mg, 9.0 mmol）加到氧化銀（510.4 mg, 2.2 mmol）的水（20 mL）和二氧六環（50 mL）中，分批加入化合物56-d（732.0 mg, 2.0 mmol）。反應混合物升溫至70℃攪拌12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮, 剩餘物溶于水（40 mL），並用4 M鹽酸溶液調至Ph = 4-5，有大量白色固體析出，抽濾，濾餅乾燥後得到白色固體56-c（740 mg，產率：96%），此產物無需進一步純化。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-
d6):
δ13.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.22 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm
化合物56-b的合成
將化合物56-c（740 mg, 1.93 mol）溶于無水四氫呋喃（40 mL）中，在室溫下，加入N,N-羰基二咪唑（333.5 mg, 2.03 mmol），混合物在氮氣保護和室溫下，攪拌16小時。將氘代硼氫化鈉（203.3 mg, 4.84 mmol）的重水（8 mL）溶液慢慢滴加進反應混合物中，室溫繼續攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物加入水（50 mL），並用4M鹽酸溶液調節至中性。乙酸乙酯（150 mL x 3）萃取，有機相用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚:乙酸乙酯 = 10-2:1）得到白色固體56-b（630 mg, 產率：88%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6):
δ7.95 (s, 1H), 7.73 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 11.6 Hz, 1H),7.49-7.45 (m, 3H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.19 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm
化合物56-a的合成
將化合物56-b（630 mg, 1.70 mmol）溶于無水二氯甲烷（50 ml）中，加入氯化亞碸（2.02 g, 17.0 mmol）和無水N,N-二甲基甲醯胺（0.5 ml），加熱至70℃，攪拌6個小時。反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 30：10-1）得到化合物56-a（600 mg，產率：90%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ8.15 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.50-7.23 (m, 7H), 7.21 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm
化合物56的合成
將化合物56-a（116.4 mg, 0.30 mmol）和原料(S)-2-甲基絲胺酸甲酯鹽酸鹽 (183.0 mg, 0.60 mmol) 溶於乙腈（20 ml）中，加入碳酸鉀（207 mg, 1.5 mmol）和碘化鈉（45.0 mg, 0.30 mmol），加熱至80℃，攪拌5個小時。反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物56（13.5 mg, 產率：9.5%）。
LC-MS (ESI): m/z = 572.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) :
δ8.05 (s, 1H), 7.77 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.06 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.61-3.57 (dd,
J
1 = 5.6 Hz,
J
2 = 10.0 Hz, 1H), 3.41 3.37 (dd,
J
1 = 5.2 Hz,
J
2 = 10.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.20 (s, 3H) ppm
實施例 57
(S,E)-1-(5-氯-4-(2-(2-氰基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 57）
化合物57-c的合成
向3-溴-4-氯苯酚（2.07 g，10.0 mmol）和甲磺酸（15 mL）的混合物中，分批慢慢加入烏洛托品（1.54g，11.0 mmol）。混合物於105℃下攪拌1小時。反應液降至室溫，加入冰水混合物（100 mL）。用乙酸乙酯（30 mL x 3）萃取，合併有機相，依次經水（30 mL）與飽和食鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物57-c（750 mg，產率：32%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.90 (brs, 1H)，9.83 (s, 1H)，7.62 (s, 1H)，7.34 (s, 1H) ppm
化合物57-b的合成
向化合物57-c（200 mg，0.85 mmol），碳酸銫（552 mg，1.70 mmol）以及N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）的混合物中加入碘甲烷（362 mg，2.55 mmol），室溫攪拌4小時。混合物中加入水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯（30 mL x 3）萃取，合併有機相，依次經水（30 mL）與飽和食鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物57-b（170 mg，產率：80%）。
化合物57-a的合成
向化合物57-b（150 mg，0.60 mmol）和化合物8-b（260 mg，0.78 mmol）的甲苯（25 mL）的混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（44 mg，0.06 mmol），磷酸鉀（318 mg，1.5 mmol），氟化銫（225 mg，1.5 mmol），在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =5：1）得到化合物57-a（210 mg，產率：94%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.41 (s, 1H)，7.88 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H)，7.65~7.68 (m, 3H)，7.45~7.58 (m, 6H)，7.34 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm
化合物57的合成
向57-a（112 mg，0.30 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（59 mg，0.46 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol），室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物57（56 mg，產率：38%）。
LC-MS (ESI): m/z = 487 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.96 (d, J=7.6Hz, 1H)，7.77 (t,
J=8.0Hz, 1H)，7.74 (d,
J=16.0Hz, 1H)，7.66 (s, 1H)，7.65 (d,
J=16.0Hz, 1H)，7.56-7.58 (m, 2H)，7.46-7.53 (m, 5H)，4.47 (d,
J=12.8Hz, 1H)，4.34 (d,
J=12.8Hz, 1H)，4.00 (s, 3H) ，3.48-3.53 (m, 1H)，2.96-3.03 (m, 1H)，2.22-2.26 (m, 1H)，1.73-1.85 (m, 5H)，1.54-1.59 (m, 1H) ppm
實施例 58
(S,E)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 58）
化合物58-a的合成
向化合物57-b（250 mg，1.00 mmol）和化合物3-b（400 mg，1.25 mmol）的甲苯（20 mL）混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（73 mg，0.10 mmol），磷酸鉀（424 mg，2.0 mmol），氟化銫（300 mg，2.0 mmol），在氮氣氛下於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =5：1）得到化合物58-a（272 mg，產率：75%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.49 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物58的合成
向化合物58-a（109 mg，0.30 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（59 mg，0.46 mmol），甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（32 mg，0.50 mmol），室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物58（66 mg，產率：46%）。
LC-MS (ESI): m/z = 476 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.59-7.65 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.16 (d,
J=7.2Hz, 1H), 4.46 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.34 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 5H), 1.54-1.59 (m, 1H) ppm
實施例 59
(S,E)-1-(5-氯-2-(甲氧基-
d
3 )-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 59）
化合物59-b的合成
向化合物57-c（150 mg，0.60 mmol），碳酸銫（390 mg，1.20 mmol）以及N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）的混合物中加入氘代碘甲烷（362 mg，2.55 mmol），室溫攪拌16小時。混合物中加入水（50 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（30 mL x 3），有機相合併，依次經水（30 mL）與飽和食鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物59-b（136 mg，產率：85%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (s, 1H) ppm
化合物59-a的合成
向化合物59-b（133 mg，0.50 mmol）和化合物3-b（200 mg，0.62 mmol）的甲苯（20 mL）混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（65 mg，0.089 mmol），磷酸鉀（212 mg，1.0 mmol），氟化銫（150 mg，1.0 mmol），在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =7：1）得到化合物59-a（123 mg，產率：67%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.49 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物59的合成
向化合物59-a（120 mg，0.33 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（109 mg，0.78 mmol）,甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（100 mg，1.58 mmol），室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物59（62 mg，產率：43%）。
LC-MS (ESI): m/z = 479 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.59-7.65 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.16 (d,
J=7.2Hz, 1H), 4.46 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.34 (d,
J=12.8Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.30(s, 1H)，2.22-2.26 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 5H), 1.54-1.60 (m, 1H) ppm。
實施例 60
(S,E)-1-(2-(甲氧基-
d
3 )-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 60）
化合物60-c的合成
向4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲醛（283 mg，1.0 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，於0℃下慢慢滴加1.0 M三溴化硼的二氯甲烷溶液，（2.5 mL，2.5 mmol）。加畢，撤去冰浴，室溫攪拌16小時。混合物慢慢加入50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取（30 mL×3）。合併有機相，依次經水（30 mL）及飽和食鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物60-c（142 mg，產率：53%）。
LC-MS (ESI): m/z = 267 [M-H]
-.
化合物60-b的合成
向化合物60-c（130 mg，0.48 mmol），碳酸銫（500 mg，1.54 mmol）以及N,N-二甲基甲醯胺（8 mL）的混合物中加入氘代碘甲烷（290 mg，2.00 mmol），室溫攪拌16小時。向混合物中加入水（100 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（30 mL ×3）。合併有機相，依次經水（30 mL）與飽和食鹽水（30 mL）洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物60-b（106 mg，產率：78%）。
化合物60-a的合成
向化合物60-b（100 mg，0.35 mmol）和化合物3-b（145 mg，0.45 mmol）的甲苯（15 mL）混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（25 mg，0.035 mmol），磷酸鉀（148 mg，0.7 mmol），氟化銫（105 mg，0.7 mmol），在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =6：1）得到化合物60-a（95 mg，產率：68%）。
MS (ESI): m/z = 400 [M+H]
+.
化合物60的合成
向化合物60-a（40 mg，0.10 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入L-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.3 mmol）,甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（16 mg，0.25 mmol），加畢室溫攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮，剩餘物經製備液相色譜純化，得到化合物60（20 mg，產率：39%）。
LC-MS (ESI): m/z = 513 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.90 (s, 1H), 7.63 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.54 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41~7.44 (m, 2H), 7.35 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.26~7.33 (m, 4H), 7.18 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.53 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.40 (d,
J=12.8Hz, 1H), 3.49~3.52 (m, 1H), 2.93~3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22~2.26 (m, 1H), 1.67~1.85 (m, 5H), 1.54~1.59 (m, 1H) ppm.
實施例 61
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基-2’,3’,4’,5’,6’-
d
5 )乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 61）
化合物61-d的合成
向1-溴-3-氯-2-甲基苯（2.05 g，10.0 mmol）和乙烯基硼酸頻那醇酯（2.00 g，13.0 mmol）的甲苯（40 mL）溶液中加入 雙（三三級丁基膦）鈀（400 mg，0.8 mmol），三乙胺（3.03 g，30.0 mmol），在氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =10：1）得到化合物61-d（2.36 g，產率：85%）。
化合物61-c的合成
向化合物61-d（279 mg，1.00 mmol）和4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛（300 mg，1.06 mmol）的甲苯（15 mL）混合物中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（73 mg，0.10 mmol），磷酸鉀（424 mg，2.0 mmol），氟化銫（300 mg，2.0 mmol），在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =8：1）得到化合物61-c（205 mg，產率：58%）。
化合物61-b的合成
向化合物61-c（200 mg，0.56 mmol）和聯硼酸頻哪醇酯（200 mg，0.78 mmol）的甲苯（15 mL）的混合物中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（37 mg，0.04 mmol），2-環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯（76 mg，0.16 mmol），醋酸鉀（165 mg，1.68 mmol）。在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =7：1）得到化合物61-b（103 mg，產率：41%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ10.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.62 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.46 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.23~7.30 (m, 3H), 4.07(s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (s, 12H) ppm
化合物61-a的合成
向化合物61-b（100 mg，0.22 mmol）和五氘代溴苯（54 mg，0.33 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入 [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（32 mg，0.044 mmol），磷酸鉀（93 mg，0.44 mmol），氟化銫（66 mg，0.44 mmol），在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =5：1）得到化合物61-a（60 mg，產率：68%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl):
δ10.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.33~7.38 (m, 3H), 7.24~7.28 (m, 1H), 4.07(s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物61的合成
向化合物61-a（60 mg，0.15 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入L-哌啶-2-甲酸（40 mg，0.3 mmol），甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（28 mg，0.45 mmol），加畢室溫攪拌16小時。減壓濃縮，剩餘物經製備液相色譜純化，得到化合物61（21 mg，產率：27%）。
LC-MS (ESI): m/z = 515 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.90 (s, 1H), 7.63 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.54 (d,
J=8.0Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26~7.33 (m, 2H), 7.18 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.53 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.40 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.49~3.52 (m, 1H), 2.97~3.03 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.23~2.27 (m, 1H), 1.67~1.85 (m, 5H), 1.54~1.59 (m, 1H) ppm.
實施例 62
(R,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 62）
化合物62的合成
向化合物6-a（198 mg，0.5 mmol）以及D-哌啶-2-甲酸（161.2 mg，1.25 mmol）的甲醇（30 mL）溶液中加入氰基硼氫化鈉（63 mg，1.0 mmol）。混合物加熱至60℃攪拌2小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經水（30 mL×3）洗，過濾，減壓濃縮後經高效液相製備得到白色固體產物62（110 mg，產率：43%）。
LC-MS (ESI): m/z = 510.5 [M+H]
+.
1H NMR: (400 MHz DMSO-
d
6 ):
δ7.78 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82-3.67 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 4H) ppm。
實施例 63
(
S,E)-1-(2,5-二甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 63）
化合物63-a的合成
向化合物3-b（160 mg, 0.5 mmol）和4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛（122.5 mg, 0.5 mmol）的甲苯（25 mL）混合物中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（36.6 mg, 0.05 mmol），磷酸鉀（318 mg, 1.5 mmol），氟化銫（231 mg, 1.5 mmol），在氮氣氛下於110℃攪拌12小時。反應混合物冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20 – 3:1）得到化合物63-a（140 mg，產率：78%）。
LC-MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]
+.
化合物63的合成
向化合物63-a（140.0 mg, 0.39 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中，加入(S)-哌啶-2-甲酸（126.1 mg, 0.97 mmol）和氰基硼氫化鈉（49.1 mg, 0.78 mmol），混合物加熱至60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物63（110 mg，產率：59%）。
LC-MS (ESI): m/z = 472.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.60 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 6H), 7.11 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.36 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.90-1.53 (m, 5H)ppm
實施例 64
(S,Z)-1-(4-(1-氟-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 64）
化合物64-d的合成
將化合物（2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基）甲醇（1.98 g, 10.0 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL）中，向溶液中加入二氧化錳（2.64 g, 30.0 mmol）。反應混合物在室溫條件下攪拌16小時，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10-5: 1）得到無色晶體64-d（1.9 g，產率：96.9%）。
LC-MS (ESI): m/z = 197.2 [M+H]
+.
化合物64-c的合成
將化合物64-d（3.92 g, 20 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（39 mL）中，加入三苯基膦（6.1 g, 23.28 mmol）， 加熱到100℃後滴加2.0 M氯二氟乙酸鈉（4.4 g, 29.1 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺溶液，並在100℃繼續攪拌反應1小時。混合液倒入水中（200 mL），乙酸乙酯（100 mL × 2）萃取，有機相依次用水（100 mL）和飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚）得到化合物64-c（2.67 g，產率：58.1%）。
化合物64-b的合成
將化合物 64-c（2.3 g, 10 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL）中，加入雙聯硼酸頻那醇酯（4.04 g, 15.9 mmol），氯化亞銅（10.5 mg, 0.106 mmol），三環己基膦（59.4 mg, 0.212 mmol）和醋酸鉀（1.25 g, 12.72 mmol）。在40℃下攪拌反應16小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 9: 1）得到化合物64-b（3.0 g, 產率：90 %）。
化合物64-a的合成
將化合物64-b（200 mg，0.59 mmol），4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛（168 mg，0.59 mmol），碳酸鉀（163 mg, 1.18 mmol），[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（43 mg, 0.059 mmol）的1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合溶劑中，混合物於80℃在氮氣保護下攪拌16 小時後冷卻至室溫。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10: 1）得到化合物64-a（154 mg, 產率：63.0%）。
LC-MS (ESI): m/z = 415 [M+H]
+.
化合物64的合成
將化合物64-a（29 mg，0.07 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（24 mg，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時後冷卻至室溫。減壓濃縮， 剩餘物經高效液相製備得到化合物64（15 mg, 產率：40.6 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 528 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.87(s, 1H), 7.62 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.46 (d,
J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (t,
J=7.2Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18 (d,
J=7.6Hz,1H), 6.50 (d,
J=36.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.88- 1.73 (m,2H), 1.50 - 1.41 (m, 4H) ppm
實施例 65
(Z)-2-((4-(1-氟-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇 （化合物 65）
化合物65的合成
將化合物64-a（29 mg，0.07 mmol），乙醇胺（11 mg，0.19 mmol），氰基硼氫化鈉（12 mg, 0.19 mmol）與甲醇（3 mL）的混合物於80℃氮氣保護下攪拌3小時後冷卻至室溫。減壓濃縮， 剩餘物經高效液相製備得到化合物64（18 mg, 產率：50.1 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 460 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.83 (s, 1H), 7.62 (d,
J=7.6 Hz,1H), 7.46 (d,
J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (t,
J=7.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.17 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 6.50 (d,
J=36.8 Hz, 1H), 4.51 (t,
J=5.2Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (q,
J=5.6 Hz, 2H), 2.60 (t,
J=5.6Hz, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm
實施例 66
(Z)-2-((4-(1-溴-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇 （化合物 66）
化合物66-c的合成
將化合物6-b（1.42 g, 5.0 mmol）和化合物雙聯頻哪醇基二硼（1.90 g, 7.5 mmol）溶於甲苯（60 mL）中，向溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（366 mg, 0.5 mmol）和乙酸鉀（1.47 g, 15.0 mmol）。反應液加熱至100℃攪拌6小時後冷卻到室溫。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 15-3: 1）得到淡黃色固體66-c（1.5 g, 產率：90%）。
化合物66-b的合成
將化合物64-d（588 mg, 3.0 mmol）溶于無水二氯甲烷（40 mL）中，加入四溴化碳（1.48 g, 4.5 mmol），然後冷至零度。將三苯基膦（1.56 g, 6.0 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液慢慢滴加到反應混合物中。升至室溫繼續攪拌1小時。過濾反應混合物，濾液分別用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 100-20:1）得到無色油狀物66-b（1.05 g, 產率：99%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.52 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm
化合物66-a的合成
將化合物66-b（220 mg, 0.625 mmol）和化合物66-c（247.5 mg, 0.75 mmol）溶於二氧六環（30 mL）和水（10 mL）的混合溶液中，向溶液中加入雙(二亞芐基丙酮)鈀（28.6 mg, 0.03 mmol），三(2-呋喃基)膦（43.5 mg, 0.187 mmol）和氟化銫（406.2 mg, 1.25 mmol），反應液65℃條件下攪拌16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到白色固體66-a（80 mg，產率：27%）。
化合物66的合成
將化合物66-a（80 mg, 0.169 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）和甲醇（5 mL）的混合溶液中，加入乙醇胺（51.5 mg, 0.845 mmol）和一滴冰醋酸。反應液在室溫下攪拌2小時後加入氰基硼氫化鈉 （21.4 mg, 0.34 mmol），並繼續攪拌16小時。反應液減壓濃縮， 剩餘物經高效液相製備得到白色固體66（30.9 mg，產率：35%）。
LC-MS (ESI): m/z = 520.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.71 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.22 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.71 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H) ppm
實施例 67
(S,Z)-1-(4-(1-溴-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 67）
化合物67的合成
將化合物66-a（110 mg，0.23 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（89 mg，0.69 mmol），氰基硼氫化鈉（28.9 mg, 0.46 mmol）與甲醇（20 mL）的混合物於60℃攪拌2小時後冷卻至室溫。減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物67（46 mg, 產率：34 %）。
LC-MS (ESI): m/z = 588.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.00 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.59 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 4.45 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93-1.58 (m, 5H) ppm
實施例 68
(S,Z)-1-(4-(2-溴-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 68）
化合物68-f的合成
將混合物3-溴-2-甲基-1,1'-聯苯（989 mg，4.0 mmol），雙聯頻哪醇硼酸酯（1.52 g，6.0 mmol），[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（293 mg, 0.4 mmol），乙酸鉀（1.18 g, 1.2 mmol），1,4-二氧六環（10 mL）於90℃氮氣保護下攪拌反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1）得到無色液體68-f（1.0 g, 產率：85%）。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.76 (dd,
J= 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.26 (m, 4H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H) ppm
化合物68-e的合成
將4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛（6.45 g, 30.0 mmol），碘甲烷（5.11 g, 36.0 mmol），碳酸鉀（8.29 g, 60.0 mmol）和N,N’-二甲基甲醯胺（30 mL）的混合物於室溫攪拌16小時。反應液加水（150 mL）稀釋。析出的固體過濾乾燥後經經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到白色固體68-e（5.59 g, 產率：81%）。
化合物68-d的合成
將化合物68-e（5.10 g, 22.3 mmol），原甲酸三乙酯（6.60 g, 44.5 mmol），氯化銨（119 mg, 2.2 mmol）與乙醇（3.08 g，66.8 mmol）的混合物回流1小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，真空乾燥後所得產物68-d（6.75克）直接用於下一步。
化合物68-c的合成
將化合物68-d（1.52 g, 5.0 mmol）溶於乾燥的四氫呋喃（15 mL）中。在-78℃下緩慢滴加正丁基鋰（2.2 mL，2.5 M正己烷溶液）。滴加完畢在-78℃下攪拌0.5小時後滴加入N,N’-二甲基甲醯胺（431 mg, 10 mmol）。滴加完畢，在-78℃攪拌2 小時。升至室溫後，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL）淬滅。所得混合物用乙酸乙酯（50 mL）萃取。有機相減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 10:1）得到淡黃色液體68-c（1.07 g, 產率：85%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ10.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 – 3.47 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.12 (t,
J= 7.0 Hz, 6H) ppm
化合物68-b的合成
0℃下向三苯基膦（2.73 g, 10.4 mmol）與二氯甲烷（10 mL）的混合物滴加四溴化碳（1.72 g）的二氯甲烷（5 mL）溶液。滴加完畢，0℃下繼續攪拌10分鐘。然後滴加化合物68-c（1.01 g, 4.0 mmol）與三乙胺（1.21 g）的二氯甲烷（5 mL）溶液。滴加完畢，反應液升至室溫繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 20:1）得到白色固體68-b（700 mg, 產率：52%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ10.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm
化合物68-a的合成
化合物68-b（586 mg,1.75 mmol），化合物68-f（397 mg，1.35 mmol），雙(二亞芐基丙酮)鈀（62 mg，0.068 mmol），三（2-呋喃基）膦（94 mg，0.40 mmol）,碳酸鈉溶液（2.7 mL，1 M），二氧六環（7 mL）的混合物在氮氣下60℃反應5小時。冷卻至室溫，反應液用水（10 mL）稀釋，所得混合物用二氯甲烷（30 mL）萃取。有機相減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得化合物68-a（88 mg，產率：10%）。
LC-MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H]
+.
化合物68的合成
向化合物68-a（42 mg, 0.10 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（26 mg，0.20 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（25 mg, 0.40 mmol）。反應液於60℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體68（21 mg，產率：39%）。
LC-MS (ESI): m/z = 534.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.47 – 7.25 (m, 9H), 7.22 (dd,
J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.34 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.97 (t,
J= 11.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 1.98 – 1.63 (m, 4H), 1.61 – 1.46 (m, 1H) ppm
實施例 69
(Z)-2-((4-(2-溴-2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基)-1-乙醇 （化合物 69）
化合物69的合成
向化合物68-a（29 mg, 0.07 mmol），乙醇胺（9 mg，0.15 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（18 mg, 0.28 mmol）。反應液60℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體69（17 mg，產率：52%）。
LC-MS (ESI): m/z = 466.2, 468.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ8.53 (s, 1H), 7.47 – 7.20 (m, 10H), 7.03 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.13 – 3.06 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm
實施例 70
(S,E)-1-(2-甲氧基-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 70）
化合物70-a的合成
4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛（115 mg，0.5 mmol），化合物3-b（192 mg, 0.6 mmol），[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵］二氯化鈀（37 mg, 0.05 mmol），碳酸鉀（138 mg, 1.0 mmol），1,4-二氧六環（2 mL）和水（0.4 mL）的混合物於90℃氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水（10 mL）稀釋，所得混合物用二氯甲烷（20 mL x 2）萃取。有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）得到黃色固體70-a (135 mg, 產率：79%)。
化合物70的合成
向化合物70-a（51 mg, 0.15 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸（38 mg，0.30 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（37 mg, 0.60 mmol）。反應液60℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體70（26 mg，產率：38%）。
LC-MS (ESI): m/z = 456.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.60 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 – 7.19 (m, 10H), 7.14 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.46 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 4.33 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 1H), 2.96 (t,
J= 11.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 1.97 – 1.43 (m, 5H) ppm
實施例 71
(S,E)-1-(4-(2-(2-氯-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 71）
化合物71-c的合成
將混合物3-溴-2-氯-苯甲醛（878 mg，4.0 mmol），苯硼酸（536 mg， 4.4 mmol），[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀 (146 mg, 0.2 mmol), 碳酸鉀（1.11 g, 8.0 mmol），1,4-二氧六環（12 mL）和水（4.0 mL）於氮氣保護下90℃攪拌反應16 小時。反應液冷卻至室溫，加水（20 mL）稀釋，混合物用二氯甲烷（40 mL）萃取。有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 30:1）得到無色液體71-c（764 mg, 產率：88%）。
化合物71-b的合成
將第三丁醇鉀（787 mg, 4.02 mmol）室溫下加入甲基三苯基溴鏻（2.51 g，7.02 mmol）與四氫呋喃（20 mL）的混合物，並在室溫下攪拌2 小時。將反應液冷卻至-78℃後加入化合物71-c（760 mg，3.51 mmol），然後反應液升至室溫攪拌16小時。反應液用飽和氯化銨溶液（30 mL）淬滅。所得混合物用乙酸乙酯（40 mL x 2）萃取。有機相合併，飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚）得到無色液體化合物71-b（360 mg, 產率：48%）。
化合物71-a的合成
將化合物71-b（107 mg, 0.50 mmol），4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛（212 mg, 0.75 mmol），二（三三級丁基膦）鈀（26 mg， 0.05 mmol），三乙胺（506 mg，5.0 mmol）與甲苯（2 mL）的混合物在氮氣保護下80℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1）得到黃色固體71-a（60 mg, 產率：29%）。
LC-MS (ESI): m/z = 417.2 [M+H]
+.
化合物71的合成
向化合物71-a（60 mg, 0.144 mmol），(S)-哌啶-2-甲酸 （37 mg，0.288 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉（36 mg, 0.576 mmol）。反應液60℃攪拌1小時後冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得白色固體71（19 mg，產率：25%）。
LC-MS (ESI): m/z = 530.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.93 (s, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.52 – 7.35 (m, 8H), 7.33 (dd,
J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.45 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.43 (dd,
J= 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 2.88 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 2.21 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 1.94 – 1.44 (m, 5H) ppm
實施例 72
(S,E)-1-(2-甲氧基-4-(2-(2-甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基-1,2-
d
2 )-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 72）
化合物72-d的合成
將化合物3-c（1.0 g，4.05 mmol）和三甲基乙炔基矽（596.2 mg，6.07 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（15 mL）中，加入[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（142.5 mg，0.203 mmol）和三乙胺（3.279 g，32.4 mmol）。反應液在氮氣保護下加熱至70℃並攪拌16小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（15 mL）稀釋，用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）各洗滌一次。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚）得到化合物72-d（551 mg，產率：51.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.56-7.54 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.17-7.15 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.10-7.06 (t,
J= 7.6Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm
化合物72-c的合成
將化合物72-d（551 mg，2.084 mmol）溶解在甲醇（15 mL）中，加入碳酸鉀（863.9 mg，6.251 mmol）。反應液在室溫下攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯（50 mL）溶解，依次用水（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚）得到目標化合物72-c（361 mg，產率：90.3%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ7.50-7.48 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.37 (s, 3H) ppm
化合物72-b的合成
將化合物72-c（100 mg，0.52 mmol）溶解在無水四氫呋喃（10 mL）中，反應液在冰鹽浴中冷卻至-50℃，逐滴加入1.56 M的正丁基鋰正己烷溶液（0.4 mL，0.624 mmol）。滴加完畢後，反應液在-50℃下繼續攪拌0.5小時。
在上述反應液中加入固體乾冰，攪拌0.5小時，然後，反應液升至室溫，並繼續攪拌1小時。加水（10 mL）淬滅反應，然後用稀鹽酸（1N）將溶液調節至pH=1~2。混合液用乙酸乙酯（50 mL x 2）萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物用石油醚打漿，得到化合物72-b（83 mg，產率：67.5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ):
δ7.62-7.58 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物72-a的合成
將化合物72-b（83 mg，0.351 mmol）和雙聯頻哪醇硼酸酯（107.2 mg，0.422 mmol）溶解在1,4-二氧六環（10 mL）中，加入氧化亞銅（5 mg，0.035 mmol），4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（20.3 mg，0.035 mmol）和重水（42 mg，2.106 mmol）。在氮氣保護下，室溫攪拌過夜。
上述反應液中加入化合物6-b（99 mg，0.351 mmol），[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（30.3 mg，0.035 mmol），碳酸鈉（93 mg，0.878 mmol）和重水（0.5 mL，0.106 mmol）。將反應液加熱至80℃，在氮氣保護下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（20 mL）稀釋，依次用水（20 mL x 2）和飽和食鹽水（20 mL x 2）洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚）得到化合物72-a（41 mg，產率：29.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3):
δ10.442 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物72的合成
將化合物72-a（56 mg，0.106 mmol）溶解在甲醇（5.5 mL）和二氯甲烷（5.5 mL）的混合溶液中，加入冰醋酸（9 mg，0.212 mmol），反應液在室溫下攪拌1小時，然後，加入氰基硼氫化鈉（56 mg，0.106 mmol）並繼續攪拌16小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯（20 mL）溶解，依次用水（20 mL）和飽和食鹽水（20 mL）洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物經高效液相製備得到化合物72（11.6 mg，產率：25.4%）。
LC-MS (ESI): m/z = 444 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.62 (s, 1H), 7.54-7.52 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm
實施例 73
(S,E)-1-(4-(2-(2-氟甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物 73）
化合物73-c的合成
向2,6-二溴-苯甲醇（2.40 g，9.06 mmol）的乾燥二氯甲烷（60 mL）溶液中，於-78℃下慢慢滴加二乙胺基三氟化硫（1.90 g，11.8 mmol ）。加畢在-78℃下繼續攪拌30分鐘。撤去冷浴，自然升溫至室溫，於室溫繼續攪拌1小時。反應混合物中慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL）淬滅反應。分出有機層，水層用二氯甲烷（30 mL×2）萃取。合併有機相，依次用水（30 mL）和飽和食鹽水洗（30 mL）洗，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚）得到化合物73-c（1.86 g，產率：78%）。
化合物73-b的合成
向化合物6-b（1.40 g，5.0 mmol），乙烯基硼酸頻哪醇酯（1.15 g，7.5 mmol），三乙胺（1.51 g，15.0 mmol）以及甲苯（20 mL）的混合物中加入雙（三三級丁基膦）鈀（255 mg，0.50 mmol）。在氮氣氛下，反應混合物於80℃攪拌16小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =6：1）得到化合物73-b（1.08 g，產率：61%）。
LC-MS (ESI): m/z = 357 [M+H]
+.
化合物73-a的合成
向化合物73-b（391 mg，1.1 mmol）和化合物73-c（268 mg，1.0 mmol）的甲苯（15 mL）混合物中加入苯硼酸（134 mg，1.1 mmol）， [1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀（146mg，0.2 mmol），磷酸鉀（848 mg，4.0 mmol），氟化銫（600 mg，4.0 mmol）。在氮氣氛下，反應混合物於100℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯 =8：1）得到化合物73-a（150 mg，產率：36%）。
LC-MS (ESI): m/z = 415 [M+H]
+.
化合物73的合成
向化合物73-a（41 mg，0.10 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入（S）-哌啶-2-甲酸（39 mg，0.3 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（16 mg，0.25 mmol），加畢室溫攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮，剩餘物經製備液相色譜純化得到化合物73（22 mg，產率：42%）。
LC-MS (ESI): m/z = 528 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.92 (s, 1H), 7.70~7.73 (m, 2H), 7.50~7.55 (m, 2H), 7.41~7.48 (m, 4H), 7.38~7.40 (m, 2H), 7.33~7.35 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.53 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.39 (d,
J=12.8Hz, 1H), 3.49~3.51 (m, 1H), 2.95~3.01 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22~2.26 (m, 1H), 1.70~1.89 (m, 5H), 1.54~1.58 (m, 1H) ppm
實施例 74
(E)-2-((4-(2-(2-氟甲基-[1,1’-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-甲氧基-5-三氟甲基苄基)氨基)-1-乙醇 （化合物 74）
化合物74的合成
向73-a（41 mg，0.10 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中，加入乙醇胺（31mg，0.5 mmol）和甲醇（10 mL）。混合物於室溫攪拌1小時，然後加入氰基硼氫化鈉（20 mg，0.31 mmol），加畢室溫攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮，剩餘物經製備液相色譜純化得到化合物74（23 mg，產率：50%）。
LC-MS (ESI): m/z = 460 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD):
δ7.69 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62~7.66 (m, 1H), 7.51~7.53 (m, 1H), 7.42~7.46 (m, 4H), 7.38~7.41 (m, 3H), 7.31 (d,
J=8.0Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (t,
J=4.2Hz, 2H), 2.72 (t,
J=4.2Hz, 2H) ppm。
實施例75
(S,E)-1-(2-((3-碘苄氧基)-5-甲基-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物75）
化合物75-b的合成
將化合物24-c（280 mg, 1.30 mmol）和3-b(500 mg, 1.56 mmol)溶解在1，4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）中，加入[1，1'-雙（二苯基磷）二茂鐵］二氯化鈀（48 mg, 0.065 mmol)和碳酸鉀(359 mg, 2.6 mmol)。反應液用氮氣置換三次除去體系裡面的氧氣，然後在90 ℃下加熱攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，加入水（20 mL）。混合液用二氯甲烷（40 mL×2）萃取，所得有機相用飽和食鹽水（20 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將剩餘物用乙酸乙酯打漿洗滌過濾得到棕色固體75-b (189 mg, 收率：44%)。LC-MS (ESI): m/z = 329.27 (M+H)
+.
化合物75-a的合成
將化合物75-b (33 mg, 0.10 mmol)，3-碘溴化苄(36 mg, 0.12 mmol)，碳酸銫(65 mg, 0.20 mmol)溶解在1,4-二氧六環(0.5 mL)中，將反應液在50℃下加熱攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，反應液直接反相色譜分離（流動相：0.1%甲酸水溶液：乙腈= 0%-100%）得淡黃色固體75-a (33 mg, 收率：61%)。LC-MS (ESI): m/z = 545.09 (M+H)
+.
化合物75的合成
將化合物75-a（33 mg, 0.061 mmol）和(
S)-哌啶-2-甲酸 （16 mg，0.12 mmol）溶解在甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）中，加入氰基硼氫化鈉(15 mg, 0.24 mmol)。反應液在60℃下加熱攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，經高效液相製備（流動相：1%甲酸水溶液：乙腈= 20% - 70%）得白色固體75（12 mg，收率：30%）。LC-MS (ESI): m/z = 658.36 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ：7.90 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 7.9Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 7.7Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 7.5Hz, 1H), 7.46–7.39 (m, 2H), 7.36–7.26 (m, 6H), 7.25–7.12 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.47 (d,
J= 12.6Hz, 1H), 4.36 (d,
J= 12.8Hz, 1H), 3.71–3.53 (m, 1H), 3.45–3.34 (m, 1H), 3.05–2.90 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29–2.19 (m, 4H), 1.98–1.63 (m, 4H), 1.6 –1.47 (m, 1H) ppm
實施例76
(
S,
E)-1-(2-((2-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-（三氟甲基）苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物76）
化合物76-a的合成
將化合物4-a (38 mg, 0.10 mmol)、2-碘溴化苄(36 mg, 0.12 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，加入碳酸銫(65 mg, 0.20 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌1 小時。將反應液冷卻至室溫，反應液直接反相色譜分離（流動相：0.1% 甲酸水溶液：乙腈= 0%-100%）得淡黃色固體76-a (40 mg, 收率：67%)。
化合物76的合成
將化合物76-a（40 mg, 0.067 mmol）和(
S)-哌啶-2-甲酸（17 mg，0.13 mmol）溶解在甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）中，加入氰基硼氫化鈉(17 mg, 0.27 mmol)。反應液在60
oC下加熱攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，直接經高效液相色譜製備（流動相：0.1%甲酸水溶液：乙腈=20%-70%）得白色固體76（13 mg，收率：27%）。LC-MS (ESI): m/z = 712.4 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ：8.00-7.91 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 5H), 7.18 (d,
J= 6.8Hz, 1H), 7.12 (td,
J= 7.7, 1.6Hz, 1H), 5.50-5.37 (m, 2H), 4.56 (d,
J= 12.9Hz, 1H), 4.41 (d,
J= 13.0Hz, 1H), 3.61 (d,
J= 8.7Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.98 (t,
J= 10.6Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.90-1.48 (m, 5H) ppm
實施例77
(
S,
E)-1-(2-((3-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-（三氟甲基）苄基)哌啶-2-甲酸 （化合物77）
化合物77-a的合成
將化合物4-a (38 mg, 0.10 mmol)和3-碘溴化苄(36 mg, 0.12 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，加入碳酸銫(65 mg, 0.20 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，反應液直接反相色譜分離（流動相：0.1%甲酸水溶液：乙腈=0-100%）得淡黃色固體77-a (50 mg, 收率：84%)。
化合物77的合成
將化合物77-a (40 mg, 0.067 mmol)和(
S)-哌啶-2-甲酸（17 mg，0.13 mmol）溶解在甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）中，加入氰基硼氫化鈉(17 mg, 0.27 mmol)。將反應液在60
oC下加熱攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，反應液直接經製備高效液相色譜（流動相：0.1% 甲酸水溶液：乙腈= 20%-70%）得白色固體377（18 mg，收率：38%）。LC-MS (ESI): m/z = 712.4 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ：7.94 (s, 2H), 7.73 (d,
J= 7.9Hz, 1H), 7.60-7.33 (m, 7H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d,
J= 13.0Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 13.0Hz, 1H), 3.64 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.01 (t,
J= 10.4Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.95-1.49 (m, 5H) ppm
實施例78
(
S,
E)-1-(2-((4-碘苄氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)-5-（三氟甲基）苄基)哌啶-2-甲酸（化合物78）
化合物78-a的合成
將化合物4-a (38 mg, 0.10 mmol)和4-碘溴化苄(36 mg, 0.12 mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，加入碳酸銫(65 mg, 0.20 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌1 小時。將反應液冷卻至室溫，反應液直接反相色譜分離（流動相：0.1%甲酸水溶液：乙腈=0-100%）得淡黃色固體78-a (50 mg, 收率：84%)。
化合物78的合成
將化合物78-a (40 mg, 0.067 mmol)，(
S)-哌啶-2-甲酸 （17 mg，0.13 mmol），甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合物中加入氰基硼氫化鈉(17 mg, 0.27 mmol)。反應液60
oC攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，所得混合物經製備高效液相色譜（流動相：0.1% 甲酸水溶液：乙腈= 20%-70%），得白色固體78（20 mg，收率：42%）。LC-MS (ESI): m/z = 712.4 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ：7.93 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 7.7Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.39-7.23 (m, 7H), 7.18 (d,
J= 7.5Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d,
J= 13.0Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 13.0Hz, 1H), 3.66 (d,
J= 8.3Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.98-1.47 (m, 5H) ppm
實施例79
（S，E）-1-（2-（（4-碘-吡啶-2-基）甲氧基）-5-甲基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物79）
化合物79-c的合成
將4-碘吡啶酸(500 mg, 2 mmol) 溶解在無水四氫呋喃(10 mL)中，加入硼烷四氫呋喃溶液(4 mL , 4 mmol)。將反應液在室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0
oC，向反應液中滴加甲醇 (10 mL)，然後將反應液在70
oC加熱攪拌1小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得79-c (300 mg, 收率63.6 %)。LC-MS (ESI): m/z = 236 (M+H)
+ .
化合物79-b的合成
將化合物79-c (300 mg, 1.2 mmol)溶解在二氯甲烷(10 mL)中，向其中緩慢加入氯化亞碸 (400 mg, 3.6 mmol)。將反應液在常溫下攪拌2小時。減壓濃縮後得79-b (355 mg, 收率：96.2 %)，無需純化直接用於下步反應。LC-MS (ESI): m/z = 254 (M+H)
+ .
化合物79-a的合成
將化合物79-b（57 mg，0.2 mmol）和化合物75-b（50 mg，0.13 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碳酸鉀（54 mg, 0.39 mmol）和碘化鉀
(214 mg, 1.3 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，直接經高效液相製備得79-a（30 mg, 收率38.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 546 (M+H)
+.
化合物79的合成
將化合物79-a（20 mg，0.037 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（7 mg，0.054mmol）溶解在甲醇（3 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（5 mg, 0.075 mmol），反應液用氮氣置換三次除去體系裡面的氧氣，然後在60
oC下加熱30分鐘。將反應液冷卻至室溫。減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得79（6 mg, 收率29.7 %）。LC-MS (ESI): m/z = 659 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD)
δ: 8.33(d,
J=5.2Hz,1H), 7.99( s,1H), 7.59-7.27(m, 2H), 7.43-7.31(m, 5H),7.28-7.21 (m, 5H), 7.12(d,
J=7.6Hz,1H), 5.28(s, 3H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.27-4.24(m, 1H),3.42-3.41(m, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.28-2.25(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24(s, 3H),2.20-2.16(m,1H), 1.92-1.68(m,4H), 1.52-1.50(m,1H), 1.32- 1.28(m, 1H) ppm
實施例80
(S,E)-1-(2-((4-碘吡啶-2-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)- 5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物80）
化合物80-a的合成
將化合物79-b（57 mg ，0.2 mmol）和化合物4-a（50 mg，0.13 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碳酸鉀（54 mg, 0.39 mmol）和碘化鉀
(214 mg, 1.3 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，直接經高效液相製備得80-a（30 mg, 收率：38.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 600 (M+H)
+.
化合物80的合成
將化合物80-a（20 mg，0.037 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（7 mg ，0.054mmol）溶解在甲醇（3 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（5 mg, 0.075 mmol），反應液用氮氣置換三次除去體系裡面的氧氣，然後在60
oC下加熱30分鐘。將反應液冷卻至室溫。減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得80（8 mg, 收率：30.7 %）。LC-MS (ESI): m/z = 713 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD)
δ: 8.27( d,
J=5.6Hz,1H), 8.09( s,1H), 7.91( s,1H), 7.81( d,
J=6.8Hz,1H),7.55-7.41( m, 5H ), 7.37-7.25( m, 5H ), 7.28(d,
J=7.2Hz,1H), 5.48(s, 2H), 4.72-4.64 ( m, 1H ), 4.56 ( s,2H),4.40-4.37(m, 1H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.88- 1.76(m,4H) , 1.59- 1.57(m,1H) ppm
實施例81
(S,E)-1-(2-((2-碘吡啶-4-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)- 5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物81）
化合物81-c的合成
將2-碘異煙酸 (500 mg, 2 mmol) 溶于無水四氫呋喃(10 mL)中，向其中滴加硼烷四氫呋喃溶液(4 mL , 4 mmol)。 將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液冷卻至0
oC，向反應液中滴加甲醇 (10 mL)，然後將反應液在70
oC加熱攪拌1小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得81-c (280 mg, 收率：53.9 %)。LC-MS (ESI): m/z = 236 (M+H)
+.
化合物81-b的合成
將化合物 81-c (280 mg, 1.1 mmol) 溶解在二氯甲烷(10 mL)中，向其中緩慢加入氯化亞碸 (400 mg, 3.6 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後得81-b (342 mg, 收率：97.0 %)，無需純化直接用於下步反應。LC-MS (ESI): m/z = 254 (M+H)
+.
化合物81-a的合成
將化合物81-b（57 mg，0.2 mmol）和化合物4-a（50 mg，0.13 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入碳酸鉀（54 mg, 0.39 mmol）和碘化鉀
(214 mg, 1.3 mmol)，將反應液在50
oC下加熱攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫，直接經高效液相製備得81-a（30 mg, 收率：38.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 600 (M+H)
+。
化合物81的合成
將化合物81-a（20 mg，0.037 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（7 mg ，0.054mmol）溶解在甲醇（3 mL）中，加入氰基硼氫化鈉（5 mg, 0.075 mmol），反應液用氮氣置換三次除去體系裡面的氧氣，然後在60
oC下加熱30分鐘。將反應冷卻至室溫。減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得81（9 mg, 收率：34.6 %）。LC-MS (ESI): m/z = 713 (M+H)
+.
1H-NMR (400 MHz, MeOD)
δ: 8.37 (d,
J=4.8Hz,1H), 8.03 (s,1H), 7.98 (s,1H), 7.61(d,
J=4.8Hz,1H),7.55-7.41 (m, 5H ), 7.37-7.25 (m, 5H ), 7.18 (d, J=7.2Hz,1H), 5.43 (s, 2H), 4.62-4.56 (m, 3H ), 4.45-4.42(m, 1H), 3.61-3.54(m, 1H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.89- 1.71(m,4H) , 1.65- 1.55(m,1H) ppm
實施例82
(S,E)-1-(2-((5-碘吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)- 5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物82）
化合物82-c的合成
將5-碘煙酸（250 mg，1 mmol）溶解在無水四氫呋喃（10 mL）中，逐滴加入硼烷四氫呋喃溶液（3 ml，3 mmol），將反應液在室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0
oC，向反應液中滴加甲醇 (10 mL)，然後將反應液在70
oC加熱攪拌1小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相依次用水（10 mL×3）、飽和食鹽水（10 mL×1）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品化合物82-c（141 mg，收率：59.7%），無需純化直接用於下步反應。LC-MS (ESI): m/z = 236.0 [M+H]
+.
化合物82-b的合成
將化合物82-c（141 mg，0.6 mmol）溶解在二氯甲烷（5 mL）中，向其中緩慢加入氯化亞碸（214 mg，1.8 mmol）。將反應液在常溫下攪拌2小時。減壓濃縮後得82-b（146 mg，96.2%），無需純化直接用於下步反應。
化合物82-a的合成
將化合物82-b（43 mg，0.170 mmol）和化合物4-a（50 mg，0.131 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺溶液（2 mL）中，加入碳酸鈉（41.7 mg，0.393 mmol）和碘化鉀（65.2 mg，0.393 mmol），反應液在80℃條件下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相依次用水（10 mL×3）、飽和食鹽水（10 mL×1）洗滌。所得有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱層析純化 (石油醚=100%)得82-a（48.8 mg，收率：62.2%）。LC-MS (ESI): m/z = 600.0 [M+H]
+.
化合物82的合成
將化合物82-a（48.8 mg，0.082 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（21.2 mg，0.164 mmol）溶解在甲醇和四氫呋喃的混合溶液（10 mL，1:1 in
v:v）中，加入冰醋酸（9.8 mg，0.164 mmol）、氰基硼氫化鈉（25.8 mg，0.41 mmol），反應液用氮氣置換三次除去體系裡面的氧氣，然後在60
oC下加熱30分鐘。將反應冷卻至室溫。減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得82（16.4 mg，收率：28.2%）。LC-MS (ESI): m/z = 713.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.56-4.53 (d,
J= 12.8Hz, 1H), 4.42-4.39 (d,
J= 12.8Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87-1.28 (m, 6H) ppm
實施例83
（S，E）-1-（2-（4-氟丁氧基）-5-甲基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）苄基）哌啶 2-羧酸（化合物83）
化合物83-a的合成
將化合物75-b（200 mg，0.609 mmol）和1-溴-4-氟丁烷（141.7 mg，0.914 mmol）溶解在N,N’-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（252.5 mg，1.827 mmol）。將反應液在60℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得83-a（180 mg，收率：73.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 403.0 [M+H]
+ .
化合物83的合成
將化合物83-a（180 mg，0.447 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（115.5 mg，0.894 mmol）溶解在甲醇（5 mL）和四氫呋喃（5 mL）的混合溶液中，加入冰醋酸（53.7 mg，0.894 mmol），將反應液在60℃下加熱攪拌3小時，然後加入氰基硼氫化鈉（140.5 mg，2.235 mmol）攪拌0.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得83（61.9 mg，收率：26.9%）。LC-MS (ESI): m/z = 516.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: 7.61-7.59 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 7H), 7.15-7.13 (d,
J= 7.2Hz, 1H), 4.61-4.58 (t,
J= 5.6Hz, 1H), 4.49-4.46 (t,
J= 5.6Hz, 2H), 4.34-4.31 (d,
J= 12.4Hz, 1H), 4.22-4.19 (t,
J= 5.6Hz, 2H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.04-1.55 (m, 9H) ppm.
實施例84
（S，E）-1-（2-（3-氟代丙氧基）-5-甲基-4-（2-（2-甲基- [1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）苄基）哌啶 2-羧酸（化合物84）
化合物84-a的合成
將化合物75-b（200 mg，0.609 mmol）和1-溴-3-氟丁烷（128.9 mg，0.914 mmol）溶解在N,N’-二甲基甲醯胺（5 mL）中，加入碳酸鉀（252.5 mg，1.827 mmol）。將反應液在60℃下加熱攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得84-a（200 mg，收率：84.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 389.0 [M+H]
+;
化合物84的合成
將化合物84-a（200 mg，0.515 mmol）和s-哌啶-2-甲酸（133 mg，1.03 mmol）溶解在甲醇（5 mL）和四氫呋喃（5 mL）的混合溶液中，加入冰醋酸（61.9 mg，1.03 mmol），在60℃下加熱攪拌3小時，然後加入氰基硼氫化鈉（161.8 mg，2.575 mmol）攪拌0.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相製備得84（60.5 mg，收率：23.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 502.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: 7.61-7.60 (d,
J= 7.6Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.36-7.21 (m, 7H), 7.15-7.13 (d,
J= 7.2Hz, 1H), 4.77-4.74 (t,
J= 5.6Hz, 1H), 4.65-4.62 (t,
J= 5.6Hz, 2H), 4.52-4.49 (d,
J= 12.8Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 3H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.94-1.55 (m, 5H) ppm.
實施例85
(S,E)-1-(2-(4-氟丁氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基) 哌啶-2-羧酸(化合物85)
化合物85-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯] -3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（50 mg，0.091 mmol）和1-溴-4-氟丁烷（21 mg，0.136 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（37.3 mg，0.273 mmol），將反應液在60℃條件下攪拌16小時。將反應冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得85-a（37 mg，收率：65.1%）。LC-MS (ESI): m/z = 626.0 [M+H]
+.
化合物85的合成
將化合物85-a（37 mg，0.059 mmol）溶解在鹽酸/二氧六環的溶液（4.0M，10 mL）中，將反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，將剩餘物經prep-HPLC純化得到85（17.1 mg，收率：51.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 570.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: 7.94 (s, 1H), 7.64-7.60 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.19-7.17 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.62-4.59 (t,
J=5.6Hz, 1H), 4.57-4.54 (d,
J=13.2Hz, 1H), 4.50-4.47 (t,
J=5.6Hz, 1H), 4.40-4.32 (m, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.23 (m, 1H), 2.07-1.57 (m, 9H) ppm.
實施例86
(S,E)-1-(2-(3-氟丙氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基) 哌啶-2-羧酸（化合物86）
化合物86-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（50 mg，0.091 mmol）和1-溴-3-氟丙烷（19.2 mg，0.136 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（37.3 mg，0.273 mmol），將反應液在60℃下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得86-a（47 mg，收率：84.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 612.0 [M+H]
+.
化合物86的合成
將化合物86-a（47 mg，0.077 mmol）溶解在鹽酸/二氧六環的溶液（4.0M，10 mL）中，反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得86（19.2 mg，收率：45.2%）。LC-MS (ESI): m/z = 556.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ: 7.92 (s, 1H), 7.65-7.61 (d,
J=16.4Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.19-7.17 (d,
J=7.6Hz, 1H), 4.78-4.75 (t,
J=5.6Hz, 1H), 4.66-4.64 (t,
J=5.2Hz, 1H), 4.60-4.57 (d,
J=12.8Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.89-1.56 (m, 5H) ppm.
實施例87
(S,E)-1-(2-(2-氟乙氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基) 哌啶-2-羧酸（化合物87）
化合物87-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（50 mg，0.091 mmol）和1-溴-2-氟乙烷（17.3 mg，0.136 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（37.3 mg，0.273 mmol），將反應液在60℃條件下攪拌16小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得87-a（27 mg，收率：50.0%）。LC-MS (ESI): m/z = 598.0 [M+H]
+.
化合物87的合成
將化合物87-a（47 mg，0.077 mmol）溶解在鹽酸/二氧六環的溶液（4.0M，10 mL）中，反應液在室溫下攪拌16小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得87（14.7 mg，收率：60.0%）。LC-MS (ESI): m/z = 542.0 [M+H]
+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ: 7.79 (s, 1H), 7.66-7.62 (d,
J=16.0Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.88-4.86 (s, 1H), 4.76-4.74 (s, 1H), 4.54-4.53 (s, 1H), 4.47-4.46 (s, 1H), 3.82-3.79 (d,
J=14.8Hz, 1H), 3.71-3.67 (d,
J= 14.8 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.93-2.91 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 4H) ppm.
實施例88
(S,E)-1-(2-((5-氟吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)- 5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物88）
化合物88-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（100 mg，0.181 mmol）和氯化氫3-（溴甲基）-5-氟吡啶（34.44 mg，0.181 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（75.16 mg，0.544 mmol），將反應液在60℃條件下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 5:1)後得88-a（119mg，收率：99.35%）。LC-MS (ESI): m/z = 661.0 [M+H]
+.
化合物88的合成
將化合物88-a（119 mg，0.180 mmol）溶解在鹽酸/二氧六環的溶液（4.0M，10 mL）中，反應液在室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得88（43.89 mg，收率：40.31%）。LC-MS (ESI): m/z = 605.0 [M+H]
+.
實施例89
(S,E)-1-(2-((4-氟苄基)氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-5-(三氟甲基) )苄基)哌啶-2-羧酸（化合物89）
化合物89-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（100 mg，0.181 mmol）和1-(溴甲基)-4-氟苯（34.21mg，0.181 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（75.16mg，0.544 mmol），將反應液在60℃條件下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 10:1)後得89-a（118mg，收率：98.81%）。LC-MS (ESI): m/z = 660.0 [M+H]
+.
化合物89的合成
將化合物89-a（118 mg，0.179 mmol）溶解在鹽酸/二氧六環的溶液（4.0M，10 mL）中，反應液在室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得89（45.48 mg，收率：42.12%）。LC-MS (ESI): m/z = 604.0 [M+H]
+.
實施例90
(S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基) 苄基)哌啶-2-羧酸（化合物90）
化合物90-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（55.1 mg，0.1 mmol）和3-(氯甲基)吡啶（25.51 mg，0.2 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（69.0 mg，0.5 mmol），將反應液在50℃條件下攪拌5小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 10:1)後得90-a（50 mg，收率：77.01%）。LC-MS (ESI): m/z = 642.2 [M+H]
+.
化合物90的合成
將化合物三級丁基 (S,E)-1-(4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)-5- (三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸酯（50 mg, 0.078 mm0l）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入三氟乙酸（5.0 mL），反應液在室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得90（45.64 mg，收率：48.20%）。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 [M+H]
+.
1H-NMR(CD
3OD-d
4 )
δ：8.77(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.11(d,
J=8.0 Hz,1H), 8.00(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61-7.55(m, 3H), 7.61-7.55(m, 3H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.40-7.29(m, 5H), 7.21(d,
J=7.2 Hz,1H),5.52(s, 2H),4.58(d,
J=12.8 Hz, 1H),4.42(d,
J=12.8 Hz,1H), 3.58-3.55(m, 1H),3.43-3.38(m, 3H),3.01-2.95(m, 1H),2.32(s, 3H),2.30-2.24(m, 1H),1.81-1.54(m, 5H) ppm.
實施例91
(S,E)-1-(2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-(2-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)乙烯基)- 5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸（化合物91）
化合物91-a的合成
將三級丁基（S，E）-1-（2-羥基-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基）乙烯基）-5-（三氟甲基）苄基）哌啶-2-羧酸鹽（55.1 mg，0.1 mmol）和氯化氫5-(氯甲基)煙腈（37.81 mg，0.2 mmol）溶解在N,N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，加入碳酸鉀（69 mg，0.5 mmol），將反應液在50℃條件下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯（3 mL）稀釋，依次用水（3 mL×3）和飽和食鹽水（3 mL）洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，將剩餘物經矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯= 10:1)後得91-a（110 mg，收率：82.36%）。LC-MS (ESI): m/z = 667.2 [M+H]
+.
化合物91的合成
將化合物三級丁基（S，E）-1-（2-（（5-氰基吡啶-3-基）甲氧基）-4-（2-（2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基） 乙烯基)-5-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-羧酸酯（110 mg, 0.165 mmol）溶解在二氯甲烷（10 mL）中，加入三氟乙酸（5.0 mL），反應液在室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，將剩餘物經高效液相純化得91（58.7 mg，收率：58.26%）。LC-MS (ESI): m/z =612.4 [M+H]
+.
1H-NMR(CD
3OD-d
4 )
δ: 9.04(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.02(s, 1H),7.67(s, 1H), 7.65-7.56(m, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.40-7.29(m, 5H), 7.21(d,
J=8.0 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.60(d,
J=12.8 Hz, 1H),4.44(d,
J=12.8 Hz, 1H),3.58-3.55(m, 1H),3.35-3.30(m, 1H),3.02-2.96(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.89-1.54(m, 5H) ppm.
效果實施例1 均相時間分辨熒光法
採用均相時間分辨熒光（Homogenouse Time-Resolved Fluorescence, HTRF）結合試驗來檢測本發明的化合物對PD-1/PD-L1的結合能力。
購買來的試劑盒（CisBio，#64CUS000C-1）中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等實驗所需的試劑。
實驗步驟
1. 將化合物用100%DMSO配置成濃度梯度為3倍的10個濃度。
2. 將化合物的DMSO溶液加入到稀釋緩衝溶液（Dilute Buffer）中，混合均勻後轉移到96孔板中。
3. 將PD-L1用稀釋緩衝溶液（Dilute Buffer）稀釋，然後加入到上述96孔板中。
4. 將PD-1用稀釋緩衝溶液（Dilute Buffer）稀釋，然後加入到上述96孔板中，並在室溫下培養30分鐘。
5. 將一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到檢測緩衝溶液（Detection Buffer）中，混合均勻後轉移到上述96孔板中。
6. 此96孔板中的混合液在室溫下培養1到24小時。
7. 用Envision讀取HTRF數值。
實驗結果
本發明化合物的生物學活性通過以上的試驗進行測定，測得的結果如下表1所示：
表1 本發明部分化合物對PD-1/PD-L1結合的IC
50值
| 化合物 | IC 50(µM) | 化合物 | IC 50(µM) |
| 1 | 0.0102 | 2 | 0.0263 |
| 3 | 0.0871 | 4 | 0.0107 |
| 5 | 0.0065 | 6 | 0.0016 |
| 7 | 0.0019 | 8 | 0.0016 |
| 9 | 0.0258 | 10 | 0.0042 |
| 11 | 0.0101 | 12 | 0.0034 |
| 13 | 0.0460 | 14 | 0.0852 |
| 15 | 0.0021 | 16 | 0.0145 |
| 17 | 0.0044 | 18 | 0.0222 |
| 19 | 0.0062 | 20 | 0.0037 |
| 21 | 0.0576 | 22 | 0.0114 |
| 23 | 0.1857 | 24 | 0.0068 |
| 25 | 0.0091 | 26 | 0.0047 |
| 27 | 0.0572 | 28 | 0.1348 |
| 29 | 0.0620 | 30 | 0.0077 |
| 31 | 1.1605 | 35 | 1.1471 |
| 38 | 0.298 | 39 | 0.1725 |
| 40 | 1.437 | 41 | 0.2814 |
| 42 | 0.7058 | 43 | 0.0839 |
| 44 | 0.2653 | 48 | 0.008 |
| 49 | 0.0186 | 50 | 0.1413 |
| 51 | 0.0022 | 54 | 0.160 |
| 55 | 0.0295 | 57 | 0.0044 |
| 58 | 0.0068 | 59 | 0.0089 |
| 33 | ＞10 | 34 | ＞10 |
| 36 | ＞10 | 37 | ＞10 |
| 45 | ＞10 | 46 | ＞10 |
| 47 | ＞10 | 52 | ＞10 |
| 60 | 0.00059 | 61 | 0.00073 |
| 62 | 0.00742 | 63 | 0.03053 |
| 64 | 0.02946 | 65 | 0.04802 |
| 66 | 0.04167 | 67 | 0.01279 |
| 68 | 0.169 | 69 | 0.2603 |
| 70 | 0.00931 | 71 | 0.00068 |
| 72 | 0.0020 | 73 | 0.00399 |
| 74 | 0.00709 | 75 | 0.02839 |
| 77 | 0.00591 | 78 | 0.06553 |
| 79 | 0.00531 | 80 | 0.00397 |
| 81 | 0.00213 | 82 | 0.00185 |
| 83 | 0.00699 | 84 | 0.00803 |
| 85 | 0.00434 | 86 | 0.00358 |
| 87 | 0.00280 |
效果實施例2 小鼠藥代動力學研究
試劑：乙腈、甲酸、甲醇（HPLC級）均購自Sigma-Aldrich公司（美國），純水購自杭州娃哈哈集團有限公司（中國杭州）。其他化學試劑均為分析純。
試驗儀器：液質聯用儀（UPLC-MS/MS，由AB SCIEX TRIPLE QUAD 6500三重四極杆質譜儀，Shimadzu高效液相系統組成。採用Analyst 1.6.2數據采集和處理系統）。
其他儀器：梅特勒電子天平Mettler-ToledoXP26 和XS60025（美國）；Thermo Fisher –70ºC超低溫冰箱（美國）；Thermo HERAEUS Multifuge X3R低溫冷凍離心機（德國）；IKA VIBRAX VXR basic振盪器（德國）；IKA 分散機（德國）；新芝SCIENTZ-48L冷凍型高通量組織研磨器（中國寧波）等。
試驗動物：CD1雄性小鼠6只，給藥前29-30 g，購自上海吉輝實驗動物飼養有限公司，動物合格證號為SCXK(SH) 2017-0012 20170012001403。試驗前，動物應至少飼養3天以適應環境。整個試驗中，動物自由進食和飲水。
實驗步驟：
1）母液的配製：稱取一定量的受試藥物置於乾淨樣品瓶中，加入二甲亞碸，充分渦旋1分鐘，超聲處理5分鐘，得到4 mg/mL的溶液。
靜脈給藥的藥物配製：吸取一定量的上述溶液置於乾淨樣品瓶中，加入聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯，充分渦旋1分鐘，加入生理鹽水，繼續渦旋1分鐘，得到4 mg/mL的溶液A。
口服給藥的藥物配製：稱取一定量的受試藥物置於乾淨樣品瓶中，加入預先配好的溶媒 “10%(w/v) 聚氧乙烯40氫化蓖麻+20%(w/v) 磺丁基醚 β-環糊精+70%水”，充分渦旋1分鐘，磁力攪拌20-25分鐘，超聲處理10分鐘，得到1 mg/mL的溶液B。
2）靜脈給藥：3只小鼠通過尾靜脈注射2mg/kg（5 mL/kg）的溶液A。
口服給藥：3只小鼠通過灌胃的給到10mg/kg（10 mL/kg）的溶液B。
3）血漿樣品採集與儲存：根據預定時間點（5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時），自小鼠眼眶靜脈叢採集血樣。25µL血液置於EDTA-K2抗凝管中（置於濕冰上），20µL血液立即用60µL水稀釋充分渦旋直至混合均勻。血漿置於-70℃冰箱長期保存直至樣品分析。
4）血漿樣品的分析：25 µL血漿樣品，加200 µL 乙腈（含100ng/mL 內標），渦旋10分鐘，5800rpm 離心10分鐘。取70µL上清液至96孔進樣板。1µL血漿樣品進行LC-MS/MS檢測。
5）根據檢測結果計算出藥代動力學參數。
實驗結果
本發明部分化合物及其對照化合物通過以上的試驗可得出某些藥代動力學參數，結果如下表2所示：
表2：本發明部分化合物及其對照化合物的動力學參數
由表2可知：與對照化合物相比，本發明的化合物在小鼠體內藥代動力學研究中具有非常明顯的更高的藥物峰值濃度、更大的藥時曲線下面積和更好的口服生物利用度。
| 化合物 | C max(ng/mL) | AUC INF(hr ng/mL) | F (%) |
 | 1870 | 40577 | 72.4 |
 | 673 | 2297 | 23.6 |
 | 1403 | 7618 | 69.7 |
 | 254 | 1003 | 16.4 |
 | 2130 | 16799 | 80.6 |
 | 1257 | 8582 | 74.1 |
無
無
Claims (21)
- 一種如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽；其中： R 1為氰基、C 1-C 4烷基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基、鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基； R 3、R 6、R 12、R 13和R 14獨立地為H或氘； R 2為羥基、鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R A-2取代的C 1-C 6烷氧基； R A-1和R A-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、
或
；R A-1-1為C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1為氘、羥基或COOR A-1-1-2； R 4和R 5獨立地為羥基、鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基； R B-1和R B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C 6-C 10芳基、被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、
或；所述雜芳基中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個； R B-1-3和R B-1-4獨立地為氰基、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R B-1-1和R B-1-2獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1為氘、羥基或COOR B-1-1-5； 或者，R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環或被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環，所述碳雜環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個，所述R B-1-1-2為氘、C 1-C 4烷基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B-1-1-6或C 1-C 4醯胺基； R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基； R 7、R 8、R 9、R 10和R 11獨立地為H或氘； R 15和R 16獨立地為H、氘或鹵素。
- 如請求項1所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R B-1和R B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、或。
- 如請求項1所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物為如式I所示的芳香乙烯類化合物：其中： R 1為氰基、C 1-C 4烷基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基； R 3、R 6、R 12、R 13和R 14獨立地為H或氘； R 2為羥基、鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R A-2取代的C 1-C 6烷氧基； R A-1和R A-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、
或；R A-1-1為C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基；R A-1-2和R A-1-3獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R A-1-1-1為氘、羥基或COOR A-1-1-2； R 4和R 5獨立地為羥基、鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基； R B-1和R B-2獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、或； R B-1-1和R B-1-2獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基，所述R B-1-1-1為氘、羥基或COOR B-1-1-5； 或者，R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環或被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環，所述碳雜環中，雜原子選自N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1-4個，所述R B-1-1-2為氘、C 1-C 4烷基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基、COOR B-1-1-6或C 1-C 4醯胺基； R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基； R 7、R 8、R 9、R 10和R 11獨立地為H或氘。 - 如請求項1-3任一項所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，當R 1為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 1為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷基； 和/或，當R 1為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 2為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 2為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基時，每個R A-1相同或不同，所述的多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R 2為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-2取代的C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-2取代的C 1-C 6烷氧基時，每個R A-2相同或不同，所述的多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為C 1-C 4烷氧基時，所述C 1-C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基為被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基； 和/或，當R A-1-1為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R A-1-1為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷基； 和/或，當R A-1-2和R A-1-3獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R A-1-2和R A-1-3獨立地為被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R A-1-2和R A-1-3獨立地為被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，每個R A-1-1-1相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R 4和R 5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 4和R 5獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基時，每個R B-1為相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R 4和R 5獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為C 1-C 4烷氧基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基時，每個R B-2相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為C 6-C 10芳基時，所述C 6-C 10芳基為苯基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基時，所述C 6-C 10芳基為苯基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基時，每個R B-1-3相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R B-1和R B-2為獨立地為3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基為5-7元雜芳基； 和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，當R B-1和R B-2為獨立地為3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基的雜原子選自N，雜原子數為1個； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基為5-7元雜芳基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基時，所述3-12元雜芳基的雜原子選自N，雜原子數為1個； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基時，每個R B-1-4相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R B-1-3和R B-1-4獨立地為鹵素，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為C 1-C 4烷氧基，所述C 1-C 4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基為被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基； 和/或，當R B-1-1和R B-1-2獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R B-1-1和R B-1-2獨立地為被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R B-1-1和R B-1-2獨立地為被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，每個R B-1-1-1相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成一個5-7元的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子獨立地為N和/或O； 和/或，當R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子數為1個或2個； 和/或，當R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子為N和/或O； 和/或，當R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環時，所述碳雜環中，雜原子數為1個或2個； 和/或，當R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環時，每個R B-1-1-2相同或不同，所述多個為2個、3個、4個或5個； 和/或，當所述R B-1-1-2為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當所述R B-1-1-2為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷基； 和/或，當所述R B-1-1-2為C 1-C 4醯胺基時，所述C 1-C 4醯胺基為，R B-1-1-3和R B-1-1-4獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基； 和/或，當R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基； 和/或，當R 15和R 16獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
- 如請求項4所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，當R 1為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 1為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基；例如三氘甲基； 和/或，當R 1為鹵素時，所述鹵素為氯； 和/或，當R 1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基時，所述鹵素為氟； 當R 1為被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 2為鹵素時，所述鹵素為氯； 和/或，當R 2為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 2為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；例如甲氧基； 和/或，當R 2為被一個或多個R A-2取代的C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為C 1-C 4烷氧基時，所述C 1-C 4烷氧基為甲氧基； 和/或，當R A-1和R A-2獨立地為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基為一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基； 和/或，當R A-1-1為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R A-1-1為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，例如三氘甲基； 和/或，當R A-1-2和R A-1-3獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當R A-1-2和R A-1-3獨立地為被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氯； 和/或，當R 4和R 5獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，例如甲氧基； 和/或，當R 4和R 5獨立地為被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基時，所述C 1-C 6烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟； 和/或，當R B-1-3和R B-1-4獨立地為鹵素，所述鹵素為氟或碘； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為C 1-C 4烷氧基，所述C 1-C 4烷氧基為甲氧基； 和/或，當R B-1和R B-2為獨立地為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基為一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基，例如三氘甲氧基； 和/或，當R B-1-1和R B-1-2獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當R B-1-1和R B-1-2獨立地為被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基或異丙基； 和/或，當所述R B-1-1-2為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當所述R B-1-1-2為被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基時，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基或五氘乙基，例如三氘甲基； 和/或，當所述R B-1-1-2為C 1-C 4醯胺基時，所述C 1-C 4醯胺基為，R B-1-1-3和R B-1-1-4獨立地為H、氘、C 1-C 4烷基或被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基，所述被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷基為三氘甲基； 和/或，當R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為C 1-C 4烷基時，所述C 1-C 4烷基為甲基； 和/或，當R 15和R 16獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟或溴。
- 如請求項1-3任一項所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14獨立地為H； 和/或，R 2為鹵素、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基； 和/或，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物中，R A-1和R A-2獨立地為羥基、鹵素、氰基、C 1-C 4烷氧基、或； 和/或，R A-1-1為C 1-C 4烷基； 和/或，R A-1-2和R A-1-3獨立地為H或被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基； 和/或，R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為H或C 1-C 4烷基； 和/或，所述被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基為、
、
或
； 和/或，R 4和R 5獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基； 和/或，R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 6-C 10芳基、被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 4烷氧基、
或； 和/或，R B-1-3和R B-1-4獨立地為氰基或鹵素； 和/或，R B-1-1和R B-1-2獨立地為H或被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環； 和/或，所述被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基為、、或； 和/或，R B-1-1-2為C 1-C 4烷基、COOR B-1-1-6或C 1-C 4醯胺基； 和/或，所述碳雜環為、
或
； 和/或，R 15和R 16中至少有一個為H或氘。
- 如請求項6所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R 2為鹵素或C 1-C 4烷基； 和/或，R A-1為鹵素或； 和/或，R A-1-2和R A-1-3中的一個為H，另一個為被一個或多個R A-1-1-1取代的C 1-C 4烷基； 和/或，R A-1-1-2、R B-1-1-5和R B-1-1-6獨立地為H； 和/或，R B-1為羥基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基、或； 和/或，R B-2為氘、氰基、羥基、C 6-C 10芳基、被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基、3-12元雜芳基、被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基或C 1-C 4烷氧基； 和/或，所述被一個或多個R B-1-3取代的C 6-C 10芳基為、
、
或
； 和/或，所述被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基為
； 和/或，所述被一個或多個R B-1-4取代的3-12元雜芳基為
、
、
、
或
； 和/或，R B-1-1和R B-1-2中的一個為H，另一個為被一個或多個R B-1-1-1取代的C 1-C 4烷基；或者，R B-1-1、R B-1-2和與它們連接的氮原子共同形成5-7元的被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環； 和/或，R B-1-1-2為甲基、羧基或-CONH 2； 和/或，所述被一個或多個R B-1-1-2取代的碳雜環為
、
、
或
； 和/或，R 4為
； 和/或，R 5為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或
； 和/或，R 15為H或氘；R 16為H、氘或鹵素。 - 如請求項7所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R B-1為羥基或； 和/或，為、
、
或
； 和/或，
為、
、
、
、
、
、、或。 - 如請求項1-3任一項所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R 1為鹵素、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基； 和/或，R 15為氘或鹵素； 和/或，R 16為氘或鹵素。
- 如請求項1-3任一項所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述的如式I-0或I所示的芳香乙烯類化合物選自以下任一方案， 方案一：R 2為；R 4和R 5獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或
，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H； 方案二：R 2為鹵素、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1為鹵素；R 4為；R 5為鹵素、羥基、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H； 方案三：R 2為鹵素、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1為鹵素；R 4為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或；R 5為，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H； 方案四：R 2為；R 4和R 5獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H；R 15和R 16中至少有一個為H或氘； 方案五：R 2為鹵素、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1為鹵素；R 4為；R 5為鹵素、羥基、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H；R 15和R 16中至少有一個為H或氘； 方案六：R 2為鹵素、C 1-C 4烷基或被一個或多個R A-1取代的C 1-C 4烷基；R A-1為鹵素；R 4為鹵素、C 1-C 4烷基、被一個或多個R B-1取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 6烷氧基或被一個或多個R B-2取代的C 1-C 6烷氧基；R B-1和R B-2為獨立地為氘、羥基、氰基、C 1-C 4烷氧基、被一個或多個氘取代的C 1-C 2烷氧基或；R 5為，R 3、R 6、R 12、R 13和R 14為H；R 15和R 16中至少有一個為H或氘。 - 如請求項1-3任一項所述的如式I-0所示的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，其特徵在於，R 1為氰基、CH 3、CD 3、Cl、CH 2F、被一個或多個鹵素取代的C 1-C 4烷基； 和/或，為
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或
； 和/或，R 15和R 16獨立地為H、氘、Br或F。
- 一種如下任一芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物，或它們的藥學上可接受的鹽，
。
- 一種如請求項1~12任一項所述的芳香乙烯類化合物的製備方法，其特徵在於，其包括以下方法1、方法2、方法3、方法4、方法5或方法6： 方法1包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-a-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；方法1中，R 4為
，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定義如請求項1~12任一項所述； 方法2包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-b-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法2中，R 4為
，R 1、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定義如請求項1~12任一項所述，X 1為鹵素； 方法3包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-c-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；方法3中，R 5為
，R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定義如請求項1~12任一項所述； 方法4包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-d-0所示的化合物和如式III-a所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；方法4中，R 5為
，R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R B-1-1和R B-1-2的定義如請求項1~12任一項所述，X 2為鹵素； 方法5包括以下步驟：溶劑中，在還原劑作用下，如式II-e-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的還原胺化反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；方法5中，R 2為
，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定義如請求項1~12任一項所述； 方法6包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將如式II-f-0所示的化合物和如式III-b所示的化合物進行如下所示的取代反應，得如式I-0所示的芳香乙烯類化合物，即可；
方法6中，R 2為
，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R A-1-1和R A-1-2的定義如請求項1~12任一項所述，X 3為鹵素。 - 一種如II-a-0、II-b-0、II-c-0、II-d-0、II-e-0或II-f-0所示的化合物，
上述通式化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16的定義如請求項1~12任一項所述，X 1、X 2和X 3獨立地為鹵素。
- 一種如下任一化合物，其特徵在於，
。
- 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括如請求項1~12任一項所述的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們藥學上可接受的鹽，以及藥用輔料； 和/或，所述藥物組合物包括如請求項1~10任一項所述的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他藥物；其中所述其他藥物為化療藥物或靶向藥物。
- 如請求項16所述的藥物組合物，其特徵在於，所述靶向藥物為COX-2抑制劑、DPP4抑制劑、CSF-1α抑制劑和A2a拮抗劑中的一種或多種。
- 一種如請求項1~12任一項所述的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們藥學上可接受的鹽，或、如請求項16或17所述的藥物組合物在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑中的應用。
- 如請求項1~12任一項所述的芳香乙烯類化合物、其互變異構體、其立體異構體、其外消旋體或其同位素衍生物、或它們藥學上可接受的鹽，或、如請求項16或17所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療與PD-1/PD-L1信號通路有關疾病的藥物中的應用。
- 如請求項19所述的應用，其特徵在於，所述的與PD-1/PD-L1信號通路有關疾病為癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病或其相關疾病。
- 如請求項20所述的應用，其特徵在於，所述癌症為肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、血液腫瘤、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種； 和/或，所述感染性疾病為細菌感染和/或病毒感染； 和/或，所述自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、系統性血管炎和復發性多軟骨炎中的一種或多種。
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