MX2008000744A - Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer.

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Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula I (en donde R1, R2, R3, L y X son como se definen aqui); (ver formula I) o su sal, solvato o ester farmaceuticamente aceptable; la presente invencion tambien provee composiciones que comprenden aquellos compuestos que son utiles para el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares, trastornos asociados con actividad de mutantes de p53, o en causar apoptosis de celulas cancerigenas.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares, trastornos asociados con mutantes de actividad p53, o en provocar apoptosis de células cancerígenas. Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de reestablecer la actividad bioquímica y biológica de mutante p53 y de reestablecer apoptosis de células cancerígenas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El cáncer es una causa que lleva a la muerte en los Estados Unidos y en todo el mundo. Las células cancerígenas a veces se caracterizan por medio de señales proliferantes constitutivas, defectos en los puntos de verificación del ciclo celular, así como defectos en trayectorias apópticas. Existe una gran necesidad para el desarrollo de nuevos fármacos quimioterapéuticos que puedan bloquear la proliferación celular e incrementar la apoptosis de células tumorosas. La proteína supresora del tumor p53 pertenece a una superfamilia de los factores de transcripción que incluye sus homólogos p63 y p73. p53 está involucrada en un amplio intervalo de actividades celulares que ayudan a asegurar la estabilidad del genoma, mientras p63 y p73 están involucrados en morfogénesis ectodérmica, morfogénesis de extremidad, neurogénesis, y control homeostático y no se consideran genes supresores del tumor (1). p53 está involucrado en la reparación del daño de ADN, supresión del ciclo celular, y apoptosis vía regulación transcripcional de genes involucrada en estas actividades o por medio de interacción directa con otras proteínas (2-4). Mutaciones que inactivan p53 están presentes en alrededor del 50% de todos los cánceres y son indicativas de cánceres agresivos que son difíciles de tratar por medio de quimioterapia o por medio de radiación de ionización (2, 5). La mayoría de mutaciones de inactivación reside en el dominio de unión de ADN núcleo central de p53 (2, 5). Estas mutaciones se pueden dividir en dos clases principales, los mutantes de contacto de ADN, tipo R273H, donde la mutación altera un residuo involucrado en contacto con ADN, y mutantes estructurales, tipo R249S, que resulta en cambios estructurales en el dominio núcleo p53 (6-8). Estas mutaciones afectan la función de p53 al retorcer la estructura y reducir la estabilidad térmica de la proteína de la proteína (6-8). Esto puede alterar la capacidad de p53 de unirse a varios elementos de respuesta p53 en una variedad de genes, dificultando su regulación transcripcional (9). Además, estas mutaciones pueden alterar la estructura p53, de modo que p53 no pueden más inducir la apoptosis al unirse a BcIXL, inhibiendo de este modo su función anti-apóptico (10).
Un método terapéutico potencial para el cáncer puede ser la restauración de la actividad de supresión del crecimiento al mutante p53. Diversos métodos se han tratado, variando desde micro-inyección de anticuerpo monoclonal 421 , péptido C-terminal de p53 y moléculas pequeñas (11-16). Recientemente, pequeñas moléculas y péptidos tales como CP-31398, PRIMA1 , y CDB3, han mostrado que son efectivas en la restauración de actividad de unión a ADN p53 in vitro (18-21), mientras los efectos para CP-31398 se han mostrado primariamente en ensayos basados en células (17, 22-25). Ambos CP-31398 y PRIMA1 han mostrado que reducen el tamaño del tumor en modelos animales (17, 18). Se postula que las dos moléculas realizan tareas similares, pero por diferentes mecanismos. PRIMA1 se ha sugerido que trabaja más ampliamente para reestablecer la actividad de unión de ADN p53, pero el mecanismo específico no se conoce (18). CP-31398, por otra parte, se ha sugerido para establecer p53 como un protector contra desnaturalización térmica y mantener la conformación de epítope 1620 anticuerpo monoclonal en p53 (17) nuevamente sintetizado. Recientemente, CP-31398 también ha mostrado porque estabiliza p53 de tipo salvaje en células al inhibir ubiquitación y degradación (23) mediada por Mdm2. Reportes de otros estudios sugieren que CP-31398 interactúa con ADN y no con p53 in vitro, y se propone para actuar como un agente de daño de ADN (26). Como se indicó anteriormente, la proteína supresora del tumor p53 se muta en muchos canceres humanos y tumorigenicidad se puede inhibir por medio de re-introducción del gen tipo salvaje. La mayoría de estas mutaciones, que mapean el DBD central, parecen provocar los cambios de conformación en el dominio con pérdida de unión a ADN y funciones reguladoras transcripcionales específicas de secuencia. Por tanto, el restablecimiento de la función reguladora transcripcional al mutante p53 representa un objetivo atrayente para desarrollar quimioterapéuticos novedosos. Los derivados de quinazolina de la presente invención son agentes anti-cancerígenas que son capaces de reestablecer la actividad bioquímica y biológica de mutante p53 y en provocar apoptosis de células cancerígenas. La publicación de patente internacional WO 2005/003100, publicada el 13 de enero de 2005 se refiere a 4-arilaminoquinazolinas y análogos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis. La publicación de patente internacional WO 2004/014844, publicada el 19 de febrero de 2004, se refiere a ácidos (2S)-(arilamino)-3-(bifenil-4-il)propiónico como antagonistas del factor IX para la inhibición de la trayectoria intrínseca de coagulación sanguínea.
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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula estructural I: Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (i) X es OR4, SR5 o N(R6)2; (ii) L es un enlazador seleccionado del grupo que consta de -N(R7)-, -N(R7)-(C=O)-, -N(R7)-(C=O)-N(R7)-, y -N(R7)-S(O)2-; (iii) R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo; (iv) R3 se selecciona del grupo que consta del grupo de sustituyentes que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; en donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno a cuatro radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquilo-(C=O)-, alquilo-S-, alquilo-O-alquilo-O, arilo-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquilo-O-(C=O)-, alquilo-NH-(C=O)-, (alquilo)2-N-(C=O)-, arilo-NH-(C=O)-, arilo-[(alquilo)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquilo)2-amino, alquilo-(C=O)-NH-, alquilo-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-(C=O)-NH-, arilo-(C=O)-[(alquilo)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquilo-HN-(C=O)-NH-, (alquilo)2-N-(C=O)-NH-, alquilo-HN-(C=O)-[(alquilo)-N]-, (alquilo)2-N-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-HN-(C=O)-NH-, (arilo)2-N-(C=O)-NH-, arilo-HN-(C=O)-[(alquilo)-N]-, (arilo)2-N-(C=O)-[(alquilo)-N]-, alquilo-O-(C=O)-NH-, alquilo-O-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-O-(C=O)-NH-, arilo-O-(C=O)-[(alquilo)-N]-, alquilo-S(O)2NH-, arilo-S(O)2NH-, alquilo-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquilo-(C=O)-O-, arilo-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquilo-HN-(C=O)-O-, (alquilo)2-N-(C=O)-O-, arilo-HN-(C=O)-O- y (arilo)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente pueden en cada ocurrencia, tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en los átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho radical, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales mencionados anteriormente que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (v) R4, R5, y cada uno de R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sustituyentes R4, R5, y R6 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2l amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2- N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-NH-(C=O)-, alquil-O-NH-(C=O)-alquil-NH-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- and (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; carbocíclico o heterociclilo los cuales opcionalmente se pueden fusionar a un anillo arilo; en donde cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo de dichos sustituyentes R4, R5, y R6 opcionalmente se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-NHC=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cada uno de las porciones mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando X es N(R6)2, los dos grupos R6 opcionalmente se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo donde el anillo heterociclilo o heteroarilo se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente R6 alquilo, alquenilo, arilo, arilalquil-, cicloalquil, heteroarilo, y heterociclilo se pueden opcionalmente sustituir independientemente con una a dos porciones seleccionadas del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2- N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de las porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y (vii) cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo y bencilo; con la condición de que cuando L es -N(R8)- en donde R8 es alquilo no sustituido, R3 sea alquilo no sustituido, y X es N(R6)2 en donde un R6 es alquilo no sustituido, el otro R6 es diferente de arilo sustituido con alcoxi. Formulaciones farmacéuticas o composiciones para el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares, para trastornos asociados con actividad de p53 mutante, para el reestablecimiento de la actividad biológica o bioquímica de mutante p53, y/o para provocar apoptosis de células cancerígenas en un sujeto que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos inventivos y un portador farmacéuticamente aceptable al sujeto también se proveen. Los métodos para el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares, trastornos asociados con actividad p53 mutante, para el reestablecimiento de la actividad biológica o bioquímica de mutante p53, y/o para provocar apoptosis de células cancerígenas en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos inventivos también se proveen. También se proveen los procedimientos para la preparación del compuesto de fórmula I. En otra parte de los ejemplos de operación, o donde se indique lo contrario, todos números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y lo sucesivamente usado en la especificación y reivindicaciones son para entenderse como siendo modificados en todas las instancias por el término "aproximadamente".
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe compuestos representados por la fórmula estructural I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las varias porciones son como se describió anteriormente. En otra modalidad, X en la fórmula anterior I es N(R6)2: En otra modalidad, en la fórmula I, R1 y R2 son ambos hidrógeno. En otra modalidad, en la fórmula I, R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de alquilo y alquenilo; en donde dichos sustituyentes alquilo y alquenilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula I, los sustituyentes R3 alquilo y alquenilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de alquil-S-, alquil-O-(C=O)-, alquil-O-alquil-O-, fluorenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aril-O-, aril-S-, y aril-S(O)2-; en donde dicha porción arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, -C(O)OH, hydroxi, alquilo, alcoxi, alquil-S-, arilo, aril-S-, aril-alquinilo, alquil-O-(C=O)-, y HO(O)C-alquil-O- en donde dicha porción cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por un radical alquil-O-(C=O)-; en donde cuando dichas porciones arilo y cicloalquilo contienen dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde dicha porción heteroaplo se puede sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, heteroarilo, y aril-(O)2-; en donde cada uno de los radicales mencionados anteriormente que contienen un arilo alterno puede opcionalmente sustituirse por uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, phaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, la porción cicloalquilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo R3 se selecciona del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente. En otra modalidad, la porción heterociclilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo R3 se selecciona del grupo que consta de piperidinilo y dihidropiranilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
En otra modalidad, la porción heteroarilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo R3 se selecciona del grupo que consta de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, la porción arilo de los sustituyentes alquilo y alquenilo R3, incluyendo la porción arilo que contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman junto con los átomos de carbono a los cuales dichos radicales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; se selecciona del grupo que consta de fenilo, naftilo, , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo pueden opcionalmente sustituirse independientemente por una a cuatro porciones seleccionada independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alqu¡l)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, apl-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula I, los sustituyentes R3 cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de ciano, alquilo, arilo, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo mencionados anteriormente contienen dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dichos sustituyentes, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, los sustituyentes cicloalquenilo y heterociclilo contienen dos porciones en el mismo carbono, dichas porciones opcionalmente se pueden tomar juntas con el átomo de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros. En otra modalidad, en la fórmula I, el sustituyente cicloalquilo R3, que incluye sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, e incluyendo porciones que contienen sustituyente cicloalquilo en el mismo carbono los cuales se toman junto con el átomo de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de sistema de anillos multicíclicos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
En otra modalidad, en la fórmula I, el sustituyente heterociclilo R3, que incluye sustituyente heterociclilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de sistema de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
En otra modalidad, en la fórmula I, R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de arilo y heteroarilo; en donde dichos sustituyentes arilo y heteroarilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alqu¡l-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones antepormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada uno de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir indep ndientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula I, los sustituyentes R3 arilo y heteroarilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de ciano, halo, alcoxi, ariloxi, alquil-S-, alquil-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, arilo, cicloalquilo, aralquil-, y cianoalquilo; en donde cada una de dichas porciones que contienen un arilo alterno se pueden sustituir opcionalmente por uno o radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando cada uno de los sustituyentes arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dichos sustituyentes, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros. En otra modalidad, en la fórmula I, el sustituyente arilo R3, que incluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de fenilo, naftilo, cada uno de los cuales se pueden sustituir opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, el sustituyente heteroarilo R3, que incluye el sustituyente heteroarilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes las cuales se toman juntas con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales de puede sustituir opcionalmente. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2, un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que constan de hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo; en donde cada uno de los mencionados anteriormente diferentes de sustituyentes R6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo se pueden opcionalmente sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-0-(C=0)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, dichas porciones opcionalmente se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=0)-, aril-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil-0-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=0)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cada una de las porciones mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R6)2; un R6 es hidrógeno, y el otro R6 es alquilo sustituido por uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de alquil-(C=O), H-2N-(C=O)-, y (alquil)2-amino. En otra modalidad, en la fórmula I, X es N(R ); en donde dicho N(R6)2 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En el cuadro anterior de compuestos, el # de compuesto corresponde al # de ejemplo particular expuesto en la sección de "ejemplo" posterior donde la preparación de dicho compuesto se muestra. Donde un compuesto tiene los números separados por una línea (-), el primer número representa el # de ejemplo donde la preparación del compuesto se muestra, y el segundo número designa un número arbitrario para el compuesto particular. Así el compuesto # 32-1 indica que este es un compuesto cuya preparación se muestra en el ejemplo 11. De manera similar "32-2 indica un compuesto diferente cuya preparación también se muestra en el ejemplo 11. La notación "PE" antes de un # de compuesto se refiere a "ejemplo preparativo". Así, el compuesto "PE-20" se refiere a un compuesto cuta preparación se muestra en "ejemplo preparativo 20" en la sección de "ejemplos". En otra modalidad preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad más preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la fórm o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras modalidades, la presente invención provee procedimientos para la producción de dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas o composiciones que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para el tratamiento o prevención de una o más condiciones o enfermedades asociadas con actividad mutante p53 tal como aquella discutida en detalle posteriormente. Como se usa aquí, y en toda la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique de otra forma, se debe entender que yienen los siguientes significados: "Sujeto" incluye ambos animales mamíferos y no mamíferos.
"Mamífero" incluye humanos y otros animales mamíferos. El término "sustituido" se refiere a que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas sustituciones resultan en compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a una sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o porciones. Se puede observar que cualquier átomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente se asume que tienen átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los términos "sustituyente", "porción", "radical" tienen significados específicos y directos como se usa aquí y representan una jerarquía en el uso de dichos términos. La jerarquía usada generalmente es "sustituyente" "-_ "porción" -> "radical", iniciando con "sustituyente" y terminando con "radical" mientras se describe la ramificación de varios grupos. De este modo, por ejemplo, un grupo R específico será descrito siendo seleccionado de un grupo de sustituyentes especificados. Los sustituyentes entonces se describirán teniendo ciertas "porciones", y aquellas porciones se describirán teniendo ciertos "radicales". De este modo un "sustituyente alquilo" como se usa aquí se diferencia de una "porción alquilo" que a su vez se diferencia de un "radical alquilo". Dicho uso de terminología generalmente se adhiere consistentemente a lo largo de toda la especificación para la conservación de base antecedente apropiada. El término "arilo alterno" se refiere a una cierta "porción" o "radical" en donde dicha "porción" o "radical" contiene un grupo arilo como parte de un grupo más grande. Por ejemplo, en la frase "...sustituido por una a cuatro porciones seleccionadas de alquilo, alcoxi, perfluoroalquilo, ariloxi, aril-O-(C=O)-NH, ahl-S(O)2NH, y aril-HN-(C=O)-O-, en donde cada una de la porciones anteriormente mencionadas que contiene un arilo alterno opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados del grupo que consta de halo, alquilo y ciano", el término "porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno" se refiere a las porciones ariloxi, aril-O-(C=O)-NH, aril-S(O)2NH, y aril-HN-(C=O)-O-, y está el grupo arilo dentro de estas porciones ariloxi, aril-O-(C=O)-NH, aril-S(O)2NH que se pueden sustituir con los radicales halo, alquilo y ciano. Las siguientes definiciones aplican sin considerar de sí un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" aplica a "alquilo" así como porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamentel a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. El grupo alquilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carboxi, -C(O)O-alquil y -S(alquil), en donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo son no sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. Cuando sea aplicable, el término "alquilo" también incluye un alquilo divalente, es decir, un grupo "alquileno", obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo. Ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-C3H6-) y lo similar incluyendo donde sea aplicable ambas estructuras cadena recta y ramificada. "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. El grupo alquenilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, y -S(alquil), en donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo son no sustituidos. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinílo lineal.
"Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recto o ramificado. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinílo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquinilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes siendo seleccionados independientemente seleccionados del grupo que consta de alquilo, arilo y cicloalquilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo son no sustituidos. "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Grupos alcoxi útiles pueden comprender 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono; preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi se une a una porción adyacente a través del oxígeno del éter. El término "perhaloalquilo" se refiere, a menos que se indique lo contrario, alquilo sustituido con átomos de halógeno (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "perhaloalquilo" incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, 1 ,1 , 1-trif luoro-2-bromo-2-cloroetilo, y lo similar. El término "perhaloalcoxi" se refiere, a menos que se indique lo contrario, alquiloxi (es decir, alcoxi) sustituido con átomos de halógeno (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alcoxi. Por ejemplo, el término "perhaloalcoxi" incluye trifluorometoxi, pentacloroetoxi, 1 ,1 ,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetoxi, y lo similar.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que puede ser el mismo o diferente, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se usa aquí en donde un anillo hidrocarburo aromático se fusiona a uno o más anillos que contienen carbocíclico no aromático o heteroátomo, tal como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión es en el anillo hidrocarburo aromático. "Aralquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo en donde el arilo y alquilo son como se describió anteriormente. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y naftilenilmetilo. El aralquilo está unido a una porción adyacente a través del grupo alquileno. "Cicloalquilo" se refiere un sistema de anillo hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo se puede sustituir con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define posteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y lo similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y lo similar. Un cicloalquilo puede ser completamente saturado o puede contener una o más unidades de instauración pero no es aromático. El término "cicloalquilo" también incluye anillos hidrocarburos que se fusionan a uno o más anillos aromáticos donde el radical o el punto de unión son en el anillo no aromático. "Halo" o halógeno se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro y bromo. "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son átomos diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que puede ser el mismo o diferente, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar para formar el N-óxido correspondiente. Todos los regioisómeros se contemplan, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y lo similar y sus N-óxidos. Ejemplos de anillos heteroarilo de 5 miembros incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Grupos bicíclicos útiles son sistemas de anillo benzo-fusionados derivados de los grupos heteroarilo anteriormente mencionados, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo. También incluidos ddel alcance del término "heteroarilo" es un grupo en donde un anillo heteroaromático se fusiona a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o el punto de unióm es en el anillo heteroaromático. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturado tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar. "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo en donde el heteroarilo y alquilo son como se describió previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Heteroarilalcoxi" se refiere a un grupo heteroaril-alquil-O- en donde el heteroarilo y alquilo son como se describió previamente. "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 12 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, o sus combinaciones. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema del anillo" que puede ser el mismo o diferente, y son como se definió aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, Sóxido o S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, lactama, lactona, y lo similar. Un anillo heterociclílo puede ser saturado completamente o puede contener una o más unidades de instauración pero no es aromático. "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo en donde los grupos heterociclilo y alquilo son como se describió previamente. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "sustituyente de sistema del anillo" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, remplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y-?Y2N-, Y-?Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)- y Y^NSO^, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, aluilo, arilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede referisrse s una porción sencilla que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dicha porción son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y lo similar que forma porciones tales como, por ejemplo: "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquil- en donde alquilo es como se describió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Alquilamino" se refiere a un grupo -NH2 or -NH3+ en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno se remplaza por un grupo alquilo como se definió anteriormente. "Haloalquilo" significa un grupo halo-alquilo en donde alquilo es como se definió anteriormente. Los haloalquilos preferidos contienen alquilo inferior. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquílo en donde alquilo es como se definió anteriormente. Los alcoxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. También incluidas en el alcance de esta invención son formas oxidadas de los heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno y azufre) que están presentes en los compuestos de esta invención. Dichas formas oxidadas incluyen N(O) [N+-O"], S(O) y S(O)2. El término "aislado" o una "forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarse de un procedimiento sintético de fuente natural o sus combinación. El término "purificada" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento de purificación o procedimientos descritos aquí o bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, con pureza suficiente para ser caracterizable por medio de técnicas analíticas descritas aquí o bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", se refiere a que el grupo está en forma modificada para evitar las reacciones laterales indeseadas en el sitio protegido cuando los compuestos se somenten a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por aquellos con experiencia en la técnica así como por referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Como se usa aquí, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de una combinación de ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los isómeros de los compuestos de fórmula I (donde existan), incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos también se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d e I en ambas forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea por reacción de materiales de inicio ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o por medio de separación de isómeros de un compuesto de la fórmula I. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un doble enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de fórmula I, ya sean cristalinas o amorfas, también se contemplan siendo parte de esta invención. Los isómeros (+) de los presentes compuestos son compuestos preferidos de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas aquí también se refieren a que incluyen compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno por medio de un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por medio de un carbono enriquecido con 13C- o 1 C- también se encuentran dentro de esta invención. Será aparente para una persona con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternas. Todas las formas tautoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, la representación de cualquier tautómero se refiere a que incluye el otro. Por ejemplo, ambos isómeros (1) y (2) se contemplan: e R' es H o alquilo no sustituido de C-?-6. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. El término "profármaco" como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, durante la administración a un sujeto, experimenta conversión química por medio de procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal, éster y/o solvato del mismo (por ejemplo, un profármaco que se lleva a al pH fisiológico o a través de la acción enzimática se convierte a la forma de fármaco deseada). Una discusión de profármacos se provee en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas de las cuales se incorporan en la presente para referencia a esto. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta ¡nvención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de los gradosde unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato tendrá la capacidad de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas se incorporan en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos solución-fase e aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, u opcionalmente convertirse, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico no limitante involucra la disolución de un compuesto en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta de la temperatura ambiente, y enfriamiento de la solución a una tasa suficiente para formar cristales los cuales entonces se aislan por medio de métodos estándar, técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a que descrtibe una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva en la inhibición de cinesinas mitóticas, en particular actividad de cinesina KSP, y de este modo la producción del efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado en un sujeto deseado. Los compuestos de fórmula I forman sales las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Referencia a un compuesto de fórmula I aquí se entiende que incluye referencia a sales, esteres y solvatos del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal o sales", como se emplea aquí, denota sales de ácido formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un radical básico, tal como, pero sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se uesa aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptable, no tóxica) son preferidas, aunque otras sales también pueden ser útiles. Sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como una en donde la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto. Sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanepropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también concoidos como tosilatos), undecanoatos, y lo similar. Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formada con N,N-bis(dehidroabietilo)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales de ácido y sales de base pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables demtro del alcance de la invención. Todas las sales de ácido y base, así como esteres y solvatos, se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos; (1) esteres de ácidocarboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidrxi, en donde la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del agrupamiento de éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustitutido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C- , O alcoxi de C- o amino); (2) esteres sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) esteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) mono-, di- or trifosfato esteres. Los esteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol de C?-20 o un derivado reactivo de los mismos, o por medio de un a 2,3-di (C6-2 ))acil glicerol. En dichos esteres, a menos que se especifique lo cointrario, cualquier porción de alquilo presente preferiblemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquílo presente un dichos esteres preferiblemente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en dichos esteres preferiblemente comprende un grupo fenilo. Generalmente, los compuestos de fórmula I se puede preparar por una variedad de métodos como se describe en los ejemplos posteriores. Una modalidad de la presente invención provee un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I como se expone anteriormente, pero cuando L es un enlazador seleccionado del grupo que consta de -N(R7)-(C=O)-, -N(R7)-S(O)2-, y -N(R7)-(C=O)-N(H)-, en donde R7 se selecciona del grupo que consta de alquilo y bencilo comprende la reacción de un compuesto de fórmula II Fórmula II con R3C(O)CI, R3S(O)2CI, o R3NCO en donde cada R3 independientemente y X, R1, R2, y R7 en la fórmula II son como se expone en la fórmula I anterior; en donde la reacción del compuesto de fórmula II R3C(O)CI, R3S(O)2CI, o R3NCO produce el compuesto con fórmula I en donde L es respectivamente -N(R7)-(C=O)-, -N(R7)-S(O)2-, and -N(R7)-(C=O)-N(H)-.
Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de la preparación del compuesto de fórmula I, en donde X es N(R6)2. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, donde L es un enlazador que es -N(R7)-; en donde R7 se selecciona del grupo que consta de alquilo y bencilo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula Fórmula lll con R4OH, R5SH y HN(R6)2; en donde Y en la fórmula lll es un halógeno; R1, R2, R3 en la fórmula lll son como se exponen en la fórmula I; L en la fórmula lll es -N(R7)-; R4, R5, y R6 en R4OH, R5SH y HN(R6)2 respectivamente se exponen en la fórmula I; y en donde la reacción del compuesto de fórmula lll con R4OH, R5SH y HN(R6)2 produce el compuesto con fórmula I en donde X es respectivamente OR4, SR5 y N(R6)2. Otra modalidad de la presente invención se refiere al procedimiento anteriormente mencionado para la preparación de un compuesto de fórmula I que utiliza el compuesto de fórmula lll en donde X es N(R6)2 y en donde el compuesto de fórmula lll reacciona con HN(R6)2. Otra modalidad de la presente invención se refiere al procedimiento anteriormente mencionado para la preparación de un compuesto de fórmula I que utiliza el compuesto de fórmula lll en donde X es N(R6)2, en donde R1 y R2 son ambos hidrógeno en la fórmula I y fórmula lll. Otra modalidad de la presente invención se refiere al procedimiento anteriormente mencionado para la preparación de un compuesto de fórmula I que utiliza el compuesto de fórmula lll, en donde el compuesto de fórmula lll se hace por medio de la reacción de un compuesto de fórmula IV Fórmula IV con P(O)Y3, en donde Y es un halógeno. Otra modalidad de la presente invención se refiere al procedimiento mencionado anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula lll que utiliza el compuesto de fórmula IV y P(O)Y3 en donde Y es cloro. Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar las enfermedades de proliferación celular. Dichos estados enfermedades que se pueden tratar por los compuestos, composiciones y métodos provistos aquí incluyen, pero no se limitan a, cáncer (discutido además posteriormente), hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad de intestino inflamatorio, trastornos inmunes, inflamación, proliferación celular inducida después de procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, angioplastia y lo similar. El tratamiento incluye la inhibición de la proliferación celular. Se apreciará que en algunos casos las células no pueden estar en un estado hiper o hipoproliferación (estado anormal) y requiere aún de tratamiento. Por ejemplo, durante el curado de la herida, las células pueden ser proliferantes "normalmente", pero se puede desear incrementar la proliferación. De este modo, en una modalidad, la invención aquí incluye la aplicación a las células o sujetos afligidos o sometidos a aflicción inminente con cualquiera de estos trastornos o estados. Los compuestos, composiciones y métodos provistos aquí son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como piel, mama, cerebro, colon, vesícula biliar, tiroides, carcinomas cervicales, carcinomas testiculaes, etc. Más particularmente, los cánceres que se pueden tratar por los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomoma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrónoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemoangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transitoria, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testis (seminoma, teratoma, embrional carcinoma, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibrosa maligna, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma celular reticular), mieloma múltiple, tumor cordoma de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigna, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cerviz (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor), ovarios (carcinoma de ovario (cistadenocarcinoma serosos, cistadenocarcinoma mucinosos, carcinoma no clasificado), tumores celulares granulosa tecal, tumores celulares sertoli-leydig, disgerminoma, teratoma maligna), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma epitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional)), trompas de falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda y crónica, enfermedades mieloproliferantes, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin (linfoma maligno), linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de células pilosas, línfoma de Burkett, leucemia promielocítica; Piel: melanoma maligna, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevus molas diplásicas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándulas adrenales: neuroblastoma; y Otros tumores: incluyendo xenoderoma pigmenotas, queratoctantoma y cáncer folicular tiroides. Como se usa aquí, el tratamiento de cánceres incluyen el tratamiento de células cancerígenas incluyendo células afligidas por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la quimio-prevención del cáncer. La quimio-prevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo por el bloqueo de la iniciación de un evento mutagénico o por el bloqueo del progreso de células pre-malignas que ya han sufrido de un daño o inhibición de la reincidencia tumorosa. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la inhibición de angiogénesis tumorosa y metástasis. Los compuestos de la presente ¡nvención también pueden ser útiles como agentes anti-fúngicos, al modular la actividad de los miembros fúngicos del sub-grupo cinesina bmC, como se describe en la patente de los E.U.A. No. 6,284,480. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos conocidos y agentes anticancerígenos. Combinaciones de los presentes compuestos con otros agentes anticancerígenos o quimioterapéuticos se encuentran dentro del alcance de la invención. Ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6a edición (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wiikins Publishers. Una persona con experiencia en la técnica puede ser capaz de discernir siobre que combinaciones de agentes pueden ser útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer involucrado. Dichos agentes anticancerígenos incluyen, pero sin limitarse a, lo siguiente: moduladores del receptor estrógeno, moduladores del receptor andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citoestáticos, agentes anti-proliferantes, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes que inducen apoptosis y agentes que interfieren con los puntos de verificación del ciclo celular. Los presentes compuestos también son útiles cuando se coadministran con terapia de radiación. La frase "moduladores del receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de estrógeno al receptor, sin considerar el mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor estrógeno incluyen, pero no se limitan a, tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY117081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-yl]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-idrazona, auxiliar SH646. La frase "moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhibin la unión de andrógenos al receptor, sin tomar en cuenta el mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. La frase "moduladores del receptor retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, sin tomar en cuenta el mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, una difluorometilomitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carboxifenil retinamida. La frase "agentes citotóxicos/citoestáticos" se refiere a compuestos que provocan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente al interferir directamente con el funcionamientote la célula o inhibe o interfiere con micosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necreosis tumoral, intercaladores, compuestos que se pueden activar de hipoxia, inhibidores de microtúbulos/agentes de estabilización de microtúbulos, inhibidores de cinesinas mitóticas, inhibidores de cinasas involucradas en el progreso mitótico, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/no hormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal, terapéuticos de anticuerpo monoclonal, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ligasa ubiquitina. Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermin, yonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolamida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), cyclofosfamida, heptaplatina, estramustina, improsulfan tosilato, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, doxorubicina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminedicloro(2-metil-piridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platino(ll)] tetracloruro, diarizidinilspermina, trióxido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deansino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunombicina (ver WO 00/50032), metoxtrexato, gemcitabina, y sus mezclas. Un ejemplo de un compuesto que se puede activar hipoxia es tirapazamina. Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, lactacistina y bortezomib. Ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/estabilización de microtúbulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxel, rizoxina, dolastatina, mivobulin isetionato, auristatina, cemadotin, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil) benceno sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (ver por ejemplo las patentes U.S. 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino) etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposido fosfato, teniposido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etoposido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino] benzo[g]isoguinolina-5, 10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7, 10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5, 1 -de]acridin-6-one, N-[1 -[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-one, dímesna, y camptostar. Otros agentes anticancerígenos útiles que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo. En una modalidad, inhibidores de cinesinas mitóticas incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kif14, inhibidores de Mfosfl e inhibidores de Rab6-KIFL. La frase "inhibidores de cinasas involucradas en el progreso mitótico" incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de cinasas tipo Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. La frase "agentes anti-proliferativos" incluye ARN antisentido y ADN oligonucleótidos tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , e INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabína, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, hidrato sódico fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranosiljadenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterin, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11- diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino furanosil citosina y 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpo monoclonal incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a un anticuerpo monoclonal específico de célula cancerígena o específico de célula objetivo. Ejemplos incluyen Bexxar. Ejemplos de terapéuticos de anticuerpo monoclonal útil para el tratamiento de cáncer incluyen Erbitux (Cetuxamib). La frase "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a Patentes de E.U.A. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatin (ZOCOR®; véase Patentes de E.U.A. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®; véase Patentes de E.U.A. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®; véase Patentes de E.U.A. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896) y atorvastatin (LIPITOR®; véase Patentes de E.U.A. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las fórmulas estructurales de estos e inhibidores de HMG-CoA reductasa adicionales que se pueden usar en los métodos presentes se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero de 1996) y Patente de E.U.A. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa aquí incluye todas las formas lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo lactona está abierto para formar el ácido libre) así como formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, y por tanto el uso de dichas sales, esteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen en el elcance de esta invención. La frase "inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteína transferasa, incluyendo la farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil proteína transferasa tipo I (GGPTasa-l) y geranilgeranil-proteína transferasa tipo II GGPTasa-ll, también llamado Rab GGPTasa). Ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa se puede encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patentes de E.U.A. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patentes de E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. Patent 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, W0 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO, 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patentes de E.U.A. 5,532,359. Para un ejemplo de la función de un inhibidor prenil-proteína transferasa en angiogénesis ver European of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401(1999). Ejemplos de inhibidores de proteína farnesil transferasa incluyen SARASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3, 10-dibromo-8-chloro-6, 11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11 -yl-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidinacarboxamida de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifamib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de proteína farnesil transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de proteína farnesil transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey). La frase "inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de vasos sanguíneos novedosos, sin tomar en cuenta el mecanismo. Ejemplos de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factor del crecimiento derivados de epidermis, derivado de fibroblasto o derivado de plaqueta, inhibidores de MMP (matriz metaloproteasa), bloqueadores de integrina, interferón-a (por ejemplo Intron y Peg-lntron), interleucina-12, polisulfato de petosan, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) tipo aspirina e ibuprofen así como inhibidores de ciclooxigenasa selectivos tipo celecoxib y refecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin. Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), anti-inflamatorios esferoidales (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxamidotriazol, combretastatin A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetíl-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatin, troponin-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben angiogénesis y se pueden usar también en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinolisis (ver revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Ejemplos de dichos agentes que modulan e inhiben las trayectorias de coagulación y fibrinolisis, pero no se limitan a, heparina (ver Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de peso molecular bajo e inhibidores de carboxipéptidasa U (también conocidos como inhibidores de trombina activa activable por inhibidor de fibrinolisis [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001)). Ejemplos de inhibidores de TAFIa se han descrito en la Publicación PCT Wo 03/013,526. La frase "agentes que interfieren con puntos de verificación del ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben las proteínas cinasas que translucen las señales del punto de verificación del ciclo celular, con lo cual la sensibilización de la célula del cáncer a agentes de daño de ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chk1 y Chk2 e inhibidores de cdk y cdc cinasa y se ejemplifican específicamente por 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. La frase "inhibidores de la proliferación celular y trayectoria de señalización de supervivencia" se refiere a agentes que inhiben las cascadas de transducción de recepores de superficie celular y señal corriente debajo de aquellos receptores. Dichos agentes incluyen inhibidores de EGFR (por ejemplo, gefitinib y erlotinib), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo, trastuzumab), inhibidores de IGFR, inhibidores de receptores de citocina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo, LY294002), serina/treonina cinasas (incluyendo pero sin limitarse a inhibidores de Akt tales como aquellas descritas en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de Raf cinasa (por ejemplo, BAY-43-9006), inhibidores de MEEK (por ejemplo, CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo, Wyeth CCI-779), e inhibidores de C-abl cinasa (por ejemplo, GLEEVEC™, Novartis Pharmaceuticals). Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de molécula pequeña y antagonistas de anticuerpo. La frase "agentes de inducción de apoptosis" incluye activadores de miembros de la familia del receptor TNF (incluyendo los receptores TRAIL). En una modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y temozolamida. En una modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de una enfermedad proliferante en un sujeto que comprende la administración a dicho sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y temozolamida. En otra modalidad, la presente invención provee un procedimiento para la potenciación de la actividad de supresión de actividad del crecimiento de temozolamida en células cancerígenas que comprenden la administración a dichas células de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y temozolamida. En otra modalidad, las células cancerígenas útiles en el procedimiento anterior para la protenciación de la actividad de supresión de actividad del crecimiento de temozolamida se seleccionan del grupo que consta de células pancreáticas y glioma. La invención también incluye combinaciones con NSAID que son inhibidores de COX-2 selectivos. Para propósitos de esta especificación NSAID que son inhibidores de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre COX-1 de al menos 100 veces según se mide por la relación de IC50 para COX-2 sobre IC50 para COX-1 evaluada por ensayos celulares o miscrosomales. Inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5 piridinil)piridina; o una sal faramcéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y que por tanto son útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, parecoxib, CELIEBREX® y BEXTRA® o una sal faramcéuticamente aceptable de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis ¡ncluyen, pero no se limitan a, endostatin, ukrain, ranpirnase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatin, RPI4610, NX31838, fosfato manopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-yl)metileno]-2-indolinona (SU5416). Como se usó anteriormente, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß3, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina avßs, a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a ambas la integrina avß3 y la integrina avß5, y a y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la o las integrinas expresadas en las células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas avß6, avßß, a-ißi, a2ß-?, a5ß?, a6ß? y a6ß . El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas avß3, avßs, avß6, ctvßd, c.?ß? , a2ß? , a5ß? , a6ß? y 6ß . Algunos ejemplos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpírrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11 ,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9, 12-epoxi-1 H- diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'- kl]pirrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genistein, STI571 , CEP2563, 4-(3- clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidinemetano sulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1- ftalazinamine, y EMD121974. Las combinaciones con los compuestos diferentes de compuestos anti-cancerígenos también se incluyen en los métosos presentes. Por ejemplo, combinaciones de los presentes compuestos con agonistas PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas malignidades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por proliferador peroxisoma nuclear ? y d. La expresión de PPAR-? en células endoteliales y su complicación en angiogénsesis se han reportado en la literatura (ver J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41 :2309-2317). Más recientemente, los agonistas de PPAR-? se han mostrado que inhiben la respuesta angiogénica aVEGF in vitro; ambos troglitazona y maleato de rosiglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización en ratones (Arch. Ophthamol. 2001 ; 119:709-717). Ejemplos de antagonistas de PPAR-? y antagonistas de PPAR-?/a incluyen, pero no se limitan a, tiazolidinodionas (tales como DRF2725, CS-011 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrata, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2- [(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico, y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi) phenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico. En una modalidad, agentes anti-cancerígenos útiles (también conocidos como anti-neoplásicos) que se pueden usar en combinación con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, oxaliplatina, leucovirin, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Sintelabo Farmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformícina, Mitomicin-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionate, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Reloxafino, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicin (adriamicin), ciclofosfamida (citoxan), gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y sus mezclas. Otra modalidad de la presente invención es el uso de los presentes compuestos en combinación con terapia génica para el tratamiento de cáncer. Para un compendio de estrategias genéticas para el tratamiento de cáncer, véase Hall et al (Am J Hum Genet 61 :785-789,1997) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5a Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Terapia gé se puede usar para suministrar cualquier gen de supresión de tumor. Ejemplos de dichos genes incluyen, pero no se limitan a, p53, los cuales se pueden suministrar vía transferencia génica mediada por virus recombinante (ver la patente de E.U.A. 6,069,134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8): 1105-13), e interferón gamma (J Immunol 2000;164:217-222). Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con uno o más inhibidores de resistencia de multi-fármacos inherentes (MDR), en particular MDR asociada con niveles altos de expresión de proteinas transportadoras. Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tal como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Los presentes compuestos también se pueden emplear en conjunción con uno o más agentes anti-eméticos para tratar náusea o vómito, incluyendo vómito agudo, retardado, de fase tardía, y anticipado, que puede resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con terapia de radiación. Para la prevención o tratamiento de vómito, un compuesto de la presente invención se puede usar en conjunción con uno o más de otros agentes anti-vómíto, especialmente antagonistas del receptor neurocinina-1 , receptor 5HT3, antagonistas, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, agonistas del receptor GABAB, tal como baclofen, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten o aquellos como se describen en las Patentes de E.U.A. 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 Y 3,749,712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, thioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En una modalidad, un agente anti-vómito seleccionado de un antagonista del receptor neurocinina-1 , un antagonista del receptor 5HT3 y un corticosteroide se administran como un adyuvante para el tratamiento o prevención de vómito que puede resultar durante la administración de los presentes compuestos. Ejemplos de antagonistas del receptor neurocinina-1 que se pueden usar en conjunción con los presentes compuestos se describen en las patentes de E.U.A. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, y 5,719,147, cuyo contenido se incorpora aquí para referencia. En una modalidad, el antagonista del receptor neurocinina-1 para usarse en conjunción con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenyl)etoxi)-3- (S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que se describe en la patente de E.U.A. 5,719,147. Un compuesto de la presente invención se puede adminitrar también con uno o más fármacos de incremento inmunológico, tales como por ejemplo, levamisol, isoprinosina y Zadaxina. De este modo, la presente invención incluye el uso de los compuestos presentes (por ejemplo, para el tratamiento o prevención de enfermedades proliferantes celulares) en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor de retinoide, un agente citotóxico/citoestático, un agente antiproliferante, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonsita de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia multi-fármaco inherente, un agente anti-emético, un fármaco de incremento inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación del ciclo celular, y un agente que induce apoptosis. En una modalidad, la presente invención incluye la composición y uso de los presentes compuestos en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un agente citoestático, un agente citotóxico, taxanos, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción de tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolitos, un agente de alquilación, un inhibidor de proteína farnesil transferasa, un inhibidor de transducción, un inhibidor de EGFR, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinaciones de la terapia hormonal, y combinaciones de aromatasa. El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero afligido con una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa al asesinar las células cancerosas pero también a un efecto que resulta en la inhibición de crecimiento y/o metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis a ser usado como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de fibroblasto, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblasto, un inhibidor de plaqueta derivado del factor de crecimiento, un inhibidor de MW (matriz metaloproteasa), un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato pentosan, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxamidotríazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-(O-cloroacetilcarbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1 , o un anticuerpo para VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor de estrógeno es tamoxifeno o raloxifeno. También incluido en la presente invención es un método para el tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con terapia de radiación y al menos un compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor de retinoide, un agente citotóxico/citoestático, un agente antiproliferante, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonsita de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia de multi-fármacos inherente, un agente anti-emético, un fármaco de incremento inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación del ciclo celular, y un agente que induce apoptosis. Todavía otra modalidad de la invención es un método para el tratamiento de cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para el tratamiento o prevención de enfermedades de proliferación celular (tales como cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad de intestino inflamatorio, trastornos inmunes, inflamación, y proliferación celular inducida después de procedimientos médicos) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, modulador del receptor de retinoide, un agente citotóxico/citoestático, un agente antiproliferante, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonsita de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación del ciclo celular, y un agente que induce apoptosis. Una dosificación preferida es aproximadamente es 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I, y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos aquí, que producirán una respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, o un sujeto (por ejemplo, animal o humano) que se busca por el administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario) que incluye el alivio de los síntomas de la condición o enfermedad que es tratada y la prevención, disminución o interrupción del progreso de una o más enfermedades de proliferación celular. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado que produzca contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo de, por ejemplo, un mamífero o humano. Para la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del ácido equivalente o la base equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal. Como se describió anteriormente, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales enlistados anteriormente (administrados juntos o consecutivamente) en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos resultan en efecto terapéutico deseado. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente en necesidad de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, consecutivamente, concurrentemente, juntos, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de los varios activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (diferentes cantidades de dosificación) o mismas cantidades (mismas cantidades de dosificación). De este modo, para propósitos de ilustración, uncompuesto de fórmula I y un agente terapéutico adicional puede estar presente en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación sencilla (por ejemplo, una tableta y lo similar). Un ejemplo comercial de dicha unidad de dosificación sencilla que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORIN® (disponible Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar consecutivamente con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La invención no se limita en la secuencia de administración; compuestos de fórmula I se pueden administrar ya sea antes o después de la administración del agente terapéutico. Dichas técnicas se encuentran dentro de la pericia de las personas con experiencia en la técnica así como los médicos que atienden. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos. La actividad anti-tumor de los compuestos de la presente invención (incluyendo actividad de supresión del crecimiento así como la interferencia en la capacidad de células tumorigénicas de crecer en ausencia de adhesión) se puede analizar por medio de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, al usar los métodos como se describie en los ejemplos (ver por ejemplo, el ensayo de proliferación y el ensayo de agar suave en los ejemplos). Aunque es posible para el ingrediente activo que se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables, adyuvantes o vehículos de los mismos y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el mamífero en necesidad de tratamiento. En consecuencia, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la preparación de composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas se pueden comprimir de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas adecuadas de dosificación sólida para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente sólidos y métodos de elaboración de varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania. El término composición farmacéutica pretende también incluir una composición a granel y unidades de dosificación individual que comprende más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los anteriormente mencionados "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición a granel es material que no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es en una unidad de dosificación oral tales como tabletas, pildoras y lo similar. Similarmente, el método descrito en la presente de tratamiento de un sujeto al administrar una composición farmacéutica de la presente invención también pretende incluir la administración de la composición antes mencionada a granel y unidades de dosificación individuales. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la tasa de liberación controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas de tasas de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y que se conforman en la forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Preparaciones de forma líquida ¡ncluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno. También incluidas son preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir, poco nates de usarse, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas ¡ncluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la ¡nvención pueden ser suministrables de manera transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar de manera subcutánea. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que será tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Para conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo al criterio del médico que atiende considerando dichos factores como la edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendado normal para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente aproximadamente 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional listado anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes resulta en un efecto terapéutico deseado. La invención descrita aquí se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos que no se construyen para limitar el alcance de la descripción. Trayectorias mecanísticas alternas y estructuras análogas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Los siguientes solventes y reactivos se pueden referir por sus abreviaturas en paréntesis: Cromatografía de capa fina: TLC Diclorometano: CH2CI2 Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc Metanol: MeOH Trifluoroacetato: MeOH Trietilamina: Et3N o TEA Butoxicarbonilo; n-Boc o Boc Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: NMR Espectroscopia de masas -cromatografía líquida: LCMS Mililitros: ml Milimoles: mmol Microlitros: µl Gramos: g Miligramos: mg Temperatura ambiente o rt (ambiente): aproximadamente 25°C. Dimetoxietano: DME.
EJEMPLOS Ilustrando la invención están los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no se consideran como limitantes de la invención para sus detalles. A menos que se indique de otra manera, todas las partes y porcentajes en los siguientes ejemplos, así como a través de la especificación, son en peso.
EJEMPLO PREPARATIVO 2 5-bromo-2-rcloro-(2,4-diclorofenil)metil]piridina A. 2,4-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida Se disuelve cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (11.59 g, 7.76 ml, 55.3 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4.91 g, 50.3 mmol) en diclorometano anhidro (550 ml) y la mezcla se enfría a 0°C bajo argón. Se añade gota a gota piridina anhidra (8.76 g, 8.96 ml, 110.6 mmol) a la solución agitada a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 6h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre dietiléter-diclorometano (1 :1) y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5 cm) usando 1% (NH4OH concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (11.78 g, 100%).
ESMS: m/z 234.0 (MH+); Encontrado: C, 46.16; H, 3.55; Cl, 29.81 ; N, 5.96. C9H9CI2NO2 requiere: C, 46.18; H, 3.88; Cl, 30.29; N, 5.98; dH (CDCI3) 3.34 (3H, s, NCH3), 3.48 (3H, s, OCH3), 7.26 (2H, s, H3, H5) y 7.43ppm (1 H, s, H6); dcCDCI3) CH3: 32.3, 61.5; CH: 127.0, 128.7, 129.6; CH: 127.0, 128.7 129.6: C: 131.8, 133.8, 135.6, 165.1.
B. (5-bromopirid¡n-2-il)-(2,4-diclorofenil)metanona Se disuelve 2,5-dibromopiridina (10.2 g, 43.1 mmol) en tolueno anhidro (510 ml) y la mezcla se agita bajo argón a -78°C. se añade gota a gota n-butil litio 2.5M en hexanos (20.3 ml, 51.72 mmol) a -78°C alrededor de 30 minutos y la mezcla se agita durante 2h a -78°C. Una solución de 2,4-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10.04 g, 43.1 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) se añade gota a gota a la solución agitada y la mezcla se agita a -78°C durante 1 h. La mezcla se deja calentar a -10°C. Se añade NH4CI acuoso saturado (102 ml) y la mezcla se agita para permitir calentar a 25°C. La capa de tolueno se separa y se seca (MgSO ), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en columna en gel de sílice (30x5 cm) usando acetato de etilo al 2% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido crema (9.42 g, 68%). FABMS: m/z 330 (MH+); HRFABMS: m/z 331.9066 (MH+). Caled. para C12H7BrCI2NO: m/z 331.9065; Encontrado: C, 43.27; H, 1.70; Br, 23.78, Cl, 21.79, N, 4.09;. C12H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14, Cl, 21.42, N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, dd, Hy), 7.45 (2H, d, H5- y H6), 8.05 (2H, dd, H3 and H4) y 8.70 ppm (1 H, s, H6); dc (CDCI3) CH: 124.9, 127.2, 130.0, 131.0, 140.0, 150.6; C: 125.6, 133.1 , 136.2, 137.4, 151.8, 193.5, así como el compuesto del titulo del ejemplo preparativo 3A (380.9mg, 3%): FABMS: m/z 330.1 (MH+); Encontrado: C, 43.80; H, 1.89; Br, 23.91 ; Cl, 21.82; N, 4.23. C12H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, s, Hy), 7.42 (1 H, d, H5), 7.53 (1 H, d, H6-), 7.64 (1 H, d, H5), 7.97 (1 H, dd, H4) y 8.64 ppm (1 H, d, H2); dc (CDCI3) CH: 127.8, 128.6, 130.5, 130.6, 138.8, 151.7/151.8; C: 131.1 , 132.6, 135.4, 138.0, 147.7, 192.1 y bis-(2,4-diclorofenil)metanona (412.6mg, 3%): FABMS: m/z 424 (MH+).
C. (5-bromopiridin-2-il)-(2,4-diclorofenil)metanol El compuesto del titulo de la etapa A anterior (8.3 g, 25.1 mmol) se disuelve en metanol (200 ml) y díclorometano (50 ml) y se enfría a 0°C. Se añade borohidruro de sodio (1.38 g, 36.6 mmol) y la mezcla se agita a 0°C durante 2.5 h y se deja calentar hasta 25°C alrededor de un periodo de 1 h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando de acetato de etilo al 3-5% en hexano como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (6.93 g, 83%). FABMS: m/z 331.9 (MH+); dH (CDCI3) 6.18 (1 H, d, CHOH), 7.17 (1 H, d, H6-), 7.25 (1 H, dd, H5-), 7.36 (1 H, d, H3), 7.41 (1 H, d, H3), 7.77 (1 H, dd, H4) y 8.63ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 70.5, 122.6, 127.8, 129.4, 129.7, 139.8, 149.4; C: 119.9, 133.3, 134.4, 138.8, 158.2.
D. 5-bromo-2-[cloro-(2,4-diclorofenil)metillpiridina El compuesto del titulo de la etapa D anterior (2.83 g, 8.57 mmol) y trietilamina (3.58 ml, 25.7 mmol) se añade a ciciohexano anhidro (50 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 1.5 min hasta que todo el material se ha disuelto. Se añade cloruro de tionilo (4.38 ml, 60 mmol) se añade y la mezcla se agita a 25°C durante 2.5h, y después se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en columna en gel de sílice (30 x 5 cm) usando acetato de etilo al 2% en hexano como el eluyente para proporcionar 5-bromo-2-[cloro-(2,4-diclorofenil)metil]piridina (2.94 g, 98%).
EJEMPLO PREPARATIVO 3 A. (6-bromopiridin-3-il,-(2,4-diclorofenil)metanona Se disuelve 2,5-dibromopiridina (10.8 g, 45.6 mmol) en dietiléter anhidro (541 ml) y la mezcla se agita bajo argón a -78°C. Se añade gota a gota n-butil litio 2.5M en hexanos (21.5 ml, 54.7 mmol) a -78°C alrededor de 10 minutos y la mezcla se agita durante 40 minutos a -78°C. Una solución de 2,4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10.64 g, 45.61 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 2, etapa A anterior) en dietiléter anhidro (8 ml) se añade gota a gota alrededor de 10 minutos a la solución agitada y la mezcla se agita a -78°C durante 1h. La mezcla se deja calentar a -10°C. Se añade NH4CI saturado acuoso (108 ml) y la mezcla se agita y se deja calentar a 25°C. La capa de éter se separa y se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando acetato de etilo al 2% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido crema (10.11 g, 67%). FABMS: m/z 330.1 (MH+); Encontrado: C, 43.80; H, 1.89; Br, 23.91 ; Cl, 21.82; N, 4.23. C12H6BrCI2NO requiere: C43.54; H, 1.83; Br 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; dH (CDCI3) 7.38 (1 H, d, H6*), 7.42 (1 H, dd, H5), 7.53 (1 H, d, H3), 7.64 (1 H, d, H5), 7.97 (1 H, dd, H4) y 8.64ppm (1 H, d, H2); dc (CDCI3) CH: 127.8, 128.6, 130.5, 130.6, 138.8, 151.7/151.8; C: 131.1 , 132.6, 135.4, 138.0, 147.7, 192.1.
B. (6-bromopiridin-3-¡l)-(2,4-diclorofen¡l)metanol El compuesto del titulo de la etapa A anterior (7.1 g, 21.5 mmol) se disuelve en metanol (200 ml) y diclorometano (50 ml) y se enfría a 0°C. Se añade borohidruro de sodio (1.18 g, 31.4 mmol) y la mezcla se agita a 0°C durante 2.5 h y después se deja calentar a 25°C alrededor de un periodo de 1 h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando acetato de etilo al 10% en hexano como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (6.88 g, 96%). FABMS: m/z 331.9 (MH+); Encontrado: C, 43.32; H, 2.61 ; 23.33; Cl, 20.71 : N, 3.96. C12H8BrCI2NO requiere: C, 43.28; H, 2.42; Br, 23.99; Cl, 21.29; N, 4.21 ; dH (CDCI3) 6.17 (1 H, d, CHOH), 7.32 (1 H, d, H5), 7.38 (1 H, d, H3), 7.46 (1 H, d, H6), 7.52 (1 H, dd, H4), 7.57 (1 H, d, H3) y 8.36ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 69.6, 127.9, 128.1 , 128.7, 129.6, 137.2, 149.0; C: 132.8, 134.7, 137.0, 138.5, 141.4.
C. 6-bromo-3-[cloro-(214-diclorofenil)metillpiridina El compuesto del titulo de la etapa B anterior (3g, 8.5 mmol) y trietilamina (2.76g, 3.8 ml, 25.5 mmol) se disuelve en ciciohexano anhidro (70 ml). Se añade cloruro de tionilo (7.56g, 4.64 ml, 59.6 mmol) y la mezcla se calienta bajo nitrógeno a 81 °C durante 4h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se toma en diclorometano y se le realiza la cromatografía en columna en gel de sílice (30x5 cm) usando acetato de etilo al 3% en hexano como el eluyente para proporcionar 6-bromo-3-[cloro-(2,4-diclorofenil)metil]piridina como un aceite rojo (2.97 g, 96%). FABMS: m/z 350.0 (MH+); HRFABMS: m/z 349.8908 (MH+), Caled, para C12H8BrCI3N: m/z 349.8906; dH (CDCI3) 6.46 (1 H, s, CHCl), 7.34 (1 H, dd, H5), 7.42 (1 H, d, H3), 7.48 (1 H, d, H6), 7.54 (1 H, dd, H4), 7.58 (1 H, d, H3) y 8.38ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 56.5, 128.1 , 128.2, 129.8, 130.5, 137.8, 149.4; C: 133.3, 134.9, 135.5, 135.5, 142.1.
EJEMPLO PREPARARTIVO 4 5-bromo-2-rcloro(3,5-diclorofenil.metippiridina A. 3,5-dicloro-N-metoxi-N-metilbencenzamida Se disuelve cloruro de 3,5-diclorobenzoil (10.0 g, 47.7 mmol) y cloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4.23g, 43.4 mmol) en diclorometano anhidro (475 ml) y la mezcla se enfría a 0°C bajo argón. Se añade gota a gota piridina anhidro (7.55 g, 7.79 ml, 95.5) a la solución agitada a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 5h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre dietiléter-diclorometano (1 :1) y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en columna en gel de sílice (60x5 cm) usando 0.75% (NH4OH conc. al 10% en metanol)-diclorometano como el eluyente para proporcionar 3,5-dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida como un aceite incoloro (9.66 g, 95%). FABMS: m/z 234.2 (MH+); HRFABMS: m/z 234.0090 (MH+), Caled, para C9H10CI2NO2: m/z 234.0089; dH (CDCI3) 3.34 (3H, s, NCH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 7.44 (1 H, dd, H4), 7.56ppm (2H, d, H2 y H6); dc (CDCI3) CH3: 33.5, 61.5; CH: 126.9, 126.9, 130.6; C: 134.8, 134.8, 136.7, 166.8.
B. (5-bromopirid¡n-2-il)-(3.5-diclorofenil)metanona Se disuelve 2,5-dibromopiridina (9.21 g, 38.9 mmol) en tolueno anhidro (462 ml) y la mezcla se agita bajo argón a -78°C. Se añade gota a gota n-butil litio 2.5M en hexanos (18.66 ml, 46.7 mmol) a -78°C alrededor de 30 minutos y la mezcla se agita durante 2h a -78°C. Una solución de 3,5- dicloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (9.1 g, 38.9 mmol) de la etapa A anterior, en tolueno anhidro (10 ml) se añade gota a gota a la solución agitada y la mezcla se agita a -78°C durante 1 h. La mezcla se deja calentar a -10°C. Se añade NH4CI acuoso saturado (92 ml) y la mezcla se agita y se deja calentar hasta 25°C. La capa de tolueno se separa y se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (45x8 cm) usando acetato de etilo al 1% en hexano como un eluyente para proporcionar (5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanona como un sólido crema (8.88g, 69%). Encontrado: C, 43.55; H, 1.88; Br, 24.13; Cl, 21.82; N, 4.22. C12H6BrCI2NO requiere: C, 43.54; H, 1.83; Br, 24.14; Cl, 21.42; N, 4.23; FABMS: m/z 331.8 (MH+); HRFABMS: m/z 331.9066 (MH+), Caled, para C12H7BrCI2NO: m/z 331.9065; dH (CDCI3) 7.57 (1 H, dd, H4 ), 7.97 (2H, d, H2. y H6), 7.99 (1 H, d, H3), 8.07 (1 H, dd, H4) y 8.78ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 126.1 , 129.4, 129.4, 132.7, 140.2, 150.0; C: 125.4, 135.1 , 135.1 , 138.5, 152.1 , 189.9.
C. (5-bromopiridin-2-il)-(3,5-d¡clorfenil)metanol El compuesto del titulo de la etapa B anterior (8.18 g, 24.6 mmol) se disuelve en metanol (200 ml) y diclorometano (50 ml) y se enfría a 0°C. Se añade borohidruro de sodio (1.35g, 35.9 mmol) y la mezcla se agita a 0°C durante 2.5h y después se deja calentar hasta 25°C alrededor de un periodo de 1h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando acetato de etilo al 4% en hexano como un eluyente para proporcionar (5-bromopiridin-2-il)-(3,5-diclorofenil)metanol (8.06 g, 99%). Encontrado: C, 43.20; H, 2.37; Br, 23.86; Cl, 21.69; N, 4.04. C12H8BrCI2NO requiere; C, 43.28; H, 2.42; Br, 23.99; Cl, 21.29; N, 4.21 ; FABMS: m/z 334.0 (MH+); HRFABMS: m/z 333.9223 (MH+). Caled, para C12H9BrCI2NO: m/z 333.9221 ; dH (CDCI3) 4.82 (1 H, d, CHOH), 5.66 (1 H, d, CHOH), 7.12 (1 H, d, H3), 7.27 (2H, d, H2. y H6), 7.81 (1 H, dd, H4) y 8.64ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 73.9, 122.5, 125.4, 125.4, 128.3, 139.9, 149.5; C: 120.0, 135.3, 135.3, 146.0, 158.3.
D. 5-bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)metillpiridina El compuesto del titulo de la etapa C anterior (0.303 g, 0.91 mmol) y trietilamina (0.276 g, 0.38 ml, 2.73 mmol) se disuelve en ciciohexano anhidro (12 ml). Se añade cloruro de tionilo (0.764 g, 0.465 ml, 6.37 mmol) y la mezcla se agita bajo nitrógeno a 25°C durante 3.5 h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se toma en diclorometano y se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x2.5 cm) usando acetato de etilo al 2% en hexano como un eluyente para proporcionar 5-bromo-2-[cloro-(3,5-diclorofenil)metil]piridina como un aceite (0.314 g, 98%). FABMS: m/z 349.9 (MH+); HRFABMS: m/z 351.8881 (MH+).
Caled, para C?2H8CI3N: m/z 351.8881 ; dH (CDCI3) 5.99 (1 H, s, CHCl), 7.30 (1 H, dd, H4-), 7.34 (2H, d H2 y H6), 7.46 (1 H, d, H3), 7.88 (1 H, dd, H4) y 8.63ppm (1 H, d, H6); dc (CDCI3) CH: 62.2, 123.4, 126.4, 126.4, 128.7, 140.1 , 150.6; C: 120.5, 135.3, 135.3, 142.7, 157.0.
EJEMPLO PREPARATIVO 5 Cloruro de 4-trifluorometoxibenzhidrilo Fenil-(4-trifluorometoxifenil)metanol (463.5 mg, 17.3 mmol) [preparado esencialmente por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo preparativo 4, etapa C mediante la reducción de feníl-(4-trifluorometoxifenil)metanona. El último se prepara como se describe en: J. R.
Desmurs, M. Labrouillere, C. Le Roux, H. Gaspard, A. Laporterie and J.
Dubac, Tetrahedron Letters, 38(15), 8871-8874 (1997)] se disuelve en tolueno anhidro (10 ml) a 0°C. Se añade cloruro de tionilo (0.882 ml, 12.1 mmol) y la mezcla se deja calentar hasta 25°C alrededor de un periodo de 18h. La solución se evapora a sequedad y el material resultante se forma en azeótropo con tolueno anhidro para producir cloruro de 4-trifluorometoxibenzhidrilo, que se usa sin purificación adicional en el ejemplo 10.
EJEMPLO PREPARATIVO 6 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona Se disuelve 2-aminobenzoato de etilo (50 g, 44.76 ml, 302.7 mmol) y cloroacetonitrilo (68.56 g, 57.5 ml, 908.1 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (11) y gas HCl seco se pasa a través de la solución agitada a 25°C durante 5h. La reacción es medianamente isotérmica durante 4h y después aproximadamente 30 minutos la densidad inicial con precipitado se disuelve. Después de aproximadamente 1 h la mezcla es turbia y el precitado nuevamente se forma. La mezcla de reacción se vierte en hielo/agua (21) y se neutraliza con hidróxido de amonio concentrado hasta que el pH 7.0 se alcanza. La mezcla resultante se evapora a sequedad y el sólido se tritura con agua destilada, se filtra y se lava con agua destilada y después se seca in vacuo a 50°C durante 18h. El material se disuelve en 1 ,4-dioxano y se añade gel de sílice. La mezcla después se evapora a sequedad y el sólido resultante se introduce en una columna en gel de sílice (65x8.5 cm) y se eluye con metanol al 3%-5%-10% en diclorometano para proporcionar 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (47.6g, 81%). Encontrado: C, 55.45; H, 3.47; N, 14.26. C9H7CIN2O requiere: C, 55.54; H, 3.63; N, 14.39; FABMS: m/z 195.3 (MH+); dH (d6-DMSO) 4.53 (2H, s, CH2CI), 7.51 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H dd, H8), 8.00 (1 H, ddd, H7) y 8.09ppm (1 H, dd, H5); dc (d6-DMSO) CH2: 43.2; CH: 125.9, 127.2, 127.2, 134.6; C: 121.2, 148.2, 152.3, 161.5.
EJEMPLO PREPARATIVO 9 Ester metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3- metilbutirico 4-cloro-2-clorometilquinazolina (20g, 93.9 mmol) [preparado como se describe por: C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain and S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990)], clorhidrato de éster L-(+)-valina metílico (15.74g, 93.9 mmol) y carbonato de potasio (14.28 g, 103.3 mmol) se añaden a acetonitrilo anhidro (700 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo argón a 80°C durante 18h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x8.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 2% como el eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-(+)+(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (23.54 g, 81%).
FABMS: m/z 308.2 (MH+); HRFABMS: m/z 308.1161 (MH+). Caled, para C15H19CIN3O2: m/z 308.1166; dH (CDCI3) 1.03 (3H, d, CH(CH3)2), 1.08 (3H, d, CH(CH3)2), 2.37 (3H, dq, CH(CH3)2), 3.81 (3H, s, COOCH3), 4.61 (2H, s, CH2CI), 5.08 (1 H, dd, CHCH(CH3)2), 6.42 (1 H, d, NH), 7.44 (1 H, ddd, H6), 7.73 (1 H, ddd, H7), 7.77 (1 H, dd, H5) y 7.80ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.6, 19.1 , 58.6; CH2: 48.2; CH: 31.5, 52.4, 120.6, 126.5, 128.5, 133.0; C: 113.5, 149.9, 159.8, 161.3, 173.4; [a]D25°c -22.7° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 10 Éster metílico del ácido 2(S)-(-)-f2-f(dibencilaminometil)quinazolin-4- illamino)-3-metilbutírico Ester metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (1.79 g, 5.82 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 9), dibenzilamina (1.15g, 1.12 ml, 6.69 mmol) y carbonato de potasio anhidro (884 mg, 6.40 mmol) se añaden a acetonitrilo anhidro (150 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo nitrógeno a 80°C durante 18h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio al 10% en metanol)-diclorometano al 1% como un eluyente para proporcionar 2(S)-(-)-{2-[(dibencilaminometil)quinazolin-4-il]amino}-3-metilbutírico (2.7 g, 99%). FABMS: m/z 469.3 (MH+); HRFABMS: m/z 469.2598 (MH+).
Caled, para C29H33N4O2: m/z 469.2604; dH (CDCI3) 1.08 (3H, d, CH(CH3)2), 1.14 (3H, d, CH(CH3)2), 2.43 (1 H, dq, CH(CH3)2), 3.80 (3H, s, COOCH3), 3.83 (6H, s, -CH>N(CH2C6H5)2), 5.28 (1 H, m, CHCH(CH3)2), 6.21 (1 H, d, NH), 7.23, 7.30, 7.49, 7.73, 7.80 y 7.84ppm (14H, m, H6, H7, H4, H8 y CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 18.6, 19.0, 58.3; CH2: 57.8, 57.8, 60.0; CH: 31.5, 52.3, 120.6, 125.7, 126.7, 126.7, 128.1 , 128.4, 128.4, 128.4, 128.4, 129.0, 129.0, 129.0, 129.0; C: 113.5, 139.9, 139.9, 149.7, 159.2, 164.3 173.2; [a]D25°c -18.4° (c=0.50, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 11 Ester metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-aminometilquinazol¡n-4-ilam¡no)-3- metilbutirico Ester metílico del ácido 2(S)-(-)-{2- [(dibencilaminometil)quinazolin-4-íl]amino}-3-metilbutírico (20 g, 42.69 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 10), formiato de amonio (13.46 g, 213.4 mmol) y Pd-C al 10% (50% de humedad con agua) (40 g húmedo equivalente a 20g de peso seco) se añade a metanol (11) bajo nitrógeno y la mezcla se calienta bajo reflujo a 87°C durante 3h. El catalizador se filtra a través de Celite® y el último se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 3% como un eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (7.16 g, 58%). FABMS: m/z 289.0 (MH+), HRFABMS: m/z 289.1663 (MH+). Caled para C15H21N4O2: m/z 289.1665; dH (CDCI3) 1.02 (3H, d, CH(CH3)2), 1.08 (3H, d, CH(CH3)2), 2.35 (1 H, dq, CH(CH3)2), 2.52 (2H, bs, NH2), 3.77 (3H, s, COOCH3), 3.96 (2H, s, CH2NH2), 5.03 (1 H, m, CHCH(CH3)2), 6.26 (1 H, bs, NH), 7.43 (1 H, ddd, H6), 7.72 (1 H, ddd, H7) y 7.77ppm (2H, dd, H5 y H8); dc (CDCI3) CH3: 18.6, 19.1 , 58.6; CH2: 48.5; CH: 31.5, 52.3, 120.7, 125.6, 128.2, 132.9; C: 113.5, 149.9, 159.4, 165.9, 173.3; [a]D25°c -39.8° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 12 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbut¡ramida 4-cloro-2-clorometilquinazolina (30g, 97.5 mmol) [preparado como se describe por C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain and S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-valinamida (21.5g, 140.9 mmol) y carbonato de potasio (42.8 g, 309.7 mmol) se añaden a acetonitrilo anhidro (500 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo argón a 80°C durante 24h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x8.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 2% como el eluyente para proporcionar 2(S)-(-)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (22.34 g, 78%). FABMS: m/z 293.0 (MH+); HRFABMS: m/z 293.1166 (MH+).
Caled, para C14H18CIN4O: m/z 293.1169; dH (CD3OD) 1.09 (6H, d, CH(CH3)2), 2.12 (3H, dq, CH(CH3)2), 4.57 (2H, s, CH2CI), 4.77 (1 H, d, CHCH(CH3)2), 4.87 (3H, s, NH y NH2), 7.49 (1 H, ddd, H6), 7.68 (1 H, ddd, H7), 7.75 (1 H, dd, H5) y 8.18ppm (1 H, dd, H8); dc (CD3OD) CH3: 19.6, 19.6; CH2: oscurecido bajo MeOH; CH: 31.5, 61.7, 123.4, 127.7, 127.7, 134.4; C: 114.8, 150.4, 162.1 , 163.1 , 177.0; [a]D25 -10.6° (c=1.01 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 13 2(S)-(-)-f2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida y 2-clorometil-4-etoxiquinazolina 4-cloro-2-clorometilquinazolina (6.39g, 20.76 mmol) [preparado como se describe por C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain and S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-isoleucinamida (5g, 20.76 mmol) y carbonato de potasio (4.56 g, 20.76 mmol) se añaden a acetonitrilo anhidro (250 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo argón a 80°C durante 24h. Carbonato de potasio adicional (4.56 g, 20.76 mmol) se añade junto con etanol absoluto (50 ml) y la suspensión se agita a 80°C por un total de 46h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuosos saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 2% como el eluyente para proporcionar 2-clorometil-4-etoxiquinazolina (452.3 mg, 7%).
Encontrado: C, 59.27; H, 5.01 ; Cl, 15.93; N, 12.58. CnHnCINzO requiere: C, 59.33, H, 4.98; Cl, 15.92; N, 12.58; FABMS: m/z 222.9 (MH+); dH (CDCI3) 1.52 (3H, dd, OCH2CH3), 4.63 (2H, q, OCH2CH3), 4.72 (2H, d, CH2CI), 7.55 (1 H, ddd, H6), 7.81 (1 H, ddd, H7) 7.90 (1 H, dd, H5) y 8.14ppm (1 H dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 14.4; CH2: 47.8, 63.5; CH: 123.6, 127.3, 127.6, 133.8; C: 115.4, 151.0, 161.2, 167.5 y 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3(R)-metilpentanamida (5.33g, 58%): FABMS: m/z 307.0 (MH+); HRFABMS: m/z 307.1323 (MH+). Calculado para C15H20CIN4O: m/z 307.1326; dH (CDCI3) 0.93 (3H t, CH3CHCH2CH3), 1.05 (3H, d, CH3CHCH2CH3), 1.30 (1 H, dq, CH3CHCH2CH3), 1.70 (1 H, dq, CH3CHCH2CH3), 2.24 (1 H, ddq, CH3CHCH2CH3), 4.62 (2H, s, -CH2CI), 4.73 (1 H, dd, NHCHCONH2), 6.11 (1 H, bs, NH), 6.57 (1 H, bs NH2), 7.24 (1 h, bs, NH2), 7.34 (1 H, ddd, H6), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.70 (1 H, dd, H5) y 7.77ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 11.0, 15.7; CH2: 25.5, 47.9; CH: 35.9, 59.1 , 121.2, 126.7, 127.6, 133.3; C: 113.4, 148.5, 160.0, 160.7, 174.6; [a]D25°c -18.9° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 14 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino -metilpentanamida 4-cloro-2-clorometilquinazolina (2g, 6.5 mmol) [preparado como se describe por C. J. Shishoo, M. B. Devani, V. S. Bhadti, K. S. Jain and S. Anathan, J. Heterocyclic Chem., 27, 119-126 (1990), clorhidrato de L-(+)-leucinamida (1.56g, 6.5 mmol) y carbonato de potasio (1.43 g, 6.5 mmol) se añaden a acetonitrilo anhidro (50 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo argón a 80°C durante 24h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 2% como el eluyente para proporcionar 2(S)-(+)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-4-metilpentanamida (1.69 g, 59%. FABMS: m/z 307.1 (MH+), HRFABMS: m/z 307.1321 (MH+). Caled, para C15H20CIN4O: m/z 307.1326; dH (CDCI3) 0.97 (3H, s, CH(CH3)2), 1.02 (3H, s, CH(CH3)2), 1.83 (1 H, m, CH2CH(CH3)2), 1.92 (2H, m, CH2CH(CH3)2), 4.63 (2H, m, CH2CI), 4.97 (1 H, m, NHCHCONH2), 5.84 (1 H, bs, NH), 6.74 (1 H, bs, CONH2), 6.91 (1 H, bs, CONH2), 7.32 (1H, m, H6), 7.66ppm (3H, m, H5' H7 y H8); dc (CDCI3) CH3: 22.3, 23.1 ; CH2: 44.4, 48.4; CH: 25.0, 52.7, 120.9, 126.6, 128.1 , 133.1 ; C: 113.4, 149.4, 159.9, 160.7, 175.4; [ ]D25°c +5.4° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 15 2(S)-(-)-{2-r(dibenzilam¡no)metinquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida 2(S)-(-)-(2-clorometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (16.2 g, 55.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 12), dibencilamina (15.12 g, 14.74 ml, 76.4 mmol) y carbonato de potasio anhidro (11.63 g, 84.1 mmol) se añade a acetonitrilo anhidro (700 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo y bajo nitrógeno a 80°C durante 18h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se divide entre dieloromentano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 3% como el eluyente para proporcionar 2(S)-(-)-{2-[(dibencilamino)metil]quinazolin-4-ilamino}-3-metilbutiramida (20.65 g, 82%). FABMS: m/z 454.34 (MH+); HRFABMS: m/z 454.2611. Caled, para C28H32N5O: m/z 454.2607; dH (CDCI3) 1.08 (3H, d, CH(CH3)2), 1.10 (3H, d, CH(CH3)2), 2.43 (1 H, dq, CH(CH3)2), 3.78 (6H, s, CH2N(CH2C6H5)2), 4.71 (1 H, m, NH), 5.62 (1 H, m, -CHCH(CH3)2), 6.55 (2H, m, NH2), 7.23, 7.30, 7.47, 7.68 y 7.78ppm (14H, m, H6, H7, H4, H8 y CH2C6H5); dc (CDCI3) CH3: 19.0, 19.6; CH2: 58.3, 58.3, 60.4; CH: 29.8, 59.9,120.9, 125.7, 127.0, 127.0, 128.3, 128.5, 128.5, 128.5, 128.5, 129.0, 129.0, 129.0, 129.0; C: 113.6, 139.7, 139.7, 149.9, 159.6, 164.0, 174.3; [a]D25 -8.6° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 16 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida 2(S)-(-)-{2-[(dibencilaminometil)quinazolin-4-il]amino}-3-metilbutiramida (18 g, 39.68 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 15), formiato de amonio (12.5 g, 198.4 mmol) y Pd-C al 10% (50% de humedad con agua) (36 g húmedo equivalente a 18g de peso seco) se añade a metanol (500 ml) y acetato de etilo (300 ml) bajo nitrógeno y la mezcla se calienta bajo reflujo a 87°C durante 3h. El catalizador se filtra a través de celite® y el último se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 10% como un eluyente para proporcionar 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazolín-4-ilamino)-3-metilbutiramida (6.48 g, 62%). FABMS: m/z 274.1 (MH+), HRFABMS: m/z 274.1669 (MH+). Caled para C14H20N5O: m/z 274.1668; dH (CDCI3) 1.01 (3H, d, CH(CH3)2), 1.02 (3H, d, CH(CH3)2), 2.22 (1 H, dq, CH(CH3)2), 3.15 (4H, s, NH2), 3.37 (1 H, s, NH), 3.87 (2H, s, CHj-NHz), 4.78 (1 H, d, CHCH(CH3)2), 7.36 (1 H, ddd, H6), 7.39 (1 H, ddd, H7), 7.66 (1 H, dd, H5) y 7.89ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 18.8, 19.3; CH2: 47.6; CH: 30.8, 59.4, 121.5, 125.8, 127.1 , 133.1 ; C: 113.5, 149.4, 159.9, 164.7, 175.1 ; [a]D25°c +2.3° (c=0.70, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 17 2-[(bencilmet¡lam¡no)metil]-3H-quinazolin-4-ona jo 2-(clorometil)-3H-quinazolin-4-ona (2.2 g, 10.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 6), N-metilbencilamina (4.38 ml, 30.9 mmol) y carbonato de potasio anhidro (1.72 g, 11.33 mmol) se añade a etanol de grado 200 (40 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 23h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se tritura con hexano y se filtra. Al sólido insoluble se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x9 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 1.5% como el eluyente para proporcionar 2-[(bencilmetilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona (1.58 g, 50%). Encontrado: C, 72.88; H, 6.24; N, 14.94. C17H17N3O requiere: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04; FABMS: m/z 280.0 (MH+), HRFABMS: m/z 280.1438 (MH+). Caled, para C17H18N3O: 280.1450; dH (CDCI3) 2.33 (3H, s, NCH3), 3.57 (2H, s, CH2N), 3.67 (2H, s, CH2N), 7.27 (1 H, m, C6H5CH2), 7.34 (4H, m, C6H5CH2), 7.44 (1 H, ddd, H6), 7.62 (1 H, dd, H8), 7.73 (1 H, ddd, H7) y 8.26ppm (1 H, dd, H5); dc (CDCI3) CH3: 43.1 ; CH2: 59.1 , 62.4; CH: 126.7, 126.7, 127.0, 127.9, 128.7, 128.7, 129.2, 129.2, 134.7; C: 121.8, 137.2, 148.9, 154.0, 161.6. El compuesto se encuentra que tiene % residual T @ de 2 ug/ml de acuerdo con el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de "B" (véase la descripción de los ensayos posteriores).
EJMPLO PREPARATIVO 18 N-bencil-N-[(4-cloroquinazolin-2-il)met¡nmetilamina 2-[(bencilmetilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona (0.5 g, 1.79 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 17) se disuelve en oxicloruro de fósforo (1.67 ml, 17.9 mmol) y la mezcla se calienta bajo reflujo a 110°C durante 2h y se deja enfriar a 25°C durante 1h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se toma en diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en columna en gel de sílice (60x2.5 cm) usando acetato de etilo al 20% en hexano como el eluyente para proporcionar N-bencil-N-[(4-cloroquinazolin-2-il)metil]metilamina (230.8 mg, 43%). FABMS: m/z 297.9 (MH+); HRFABMS: m/z 298.1109 (MH+). Caled, para C17H17CIN3: m/z 298.1111 ; dH (CDCI3) 2.43 (3H, s, NCH3), 3.74 (2H, s, CH2N), 4.00 (2H, s, CH2N), 7.20-7.32 (3H, m, C6H5CH2), 7.42 (2H, d, C6H5CH2), 7.68 (1 H, ddd, H6), 7.93 (1 H, ddd, H7), 8.10 (1 H, dd, H5) y 8.23ppm (1 H, dd, H8); dc (CDCI3) CH3: 42.8; CH2: 61.9, 63.3; CH: 125.8, 127.2, 128.5, 128.7, 129.5, 129.5, 134.9; C: 122.5, 138.3, 151.4, 162.6, 163.6.
EJEMPLO PREPARATIVO 19 N.N-dimetil-N'-r2-ffN-metil-N-bencilamino)metil>quinazolin-4-inpropano- 1,3-diamina N-bencil-N-[(4-cloroquinazolin-2-il)metil]metilamina (14.55 g, 48.9 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 18) y 3-dimetilaminopropilamina (12.3 ml, 97.7 mmol) se disuelve en etanol de grado 200 (500 ml) y la mezcla se calienta bajo reflujo a 80°C durante 18h. La mezcla se evapora a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (45x8 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano como el eluyente para proporcionar N,N-dimetil-N'-[2-{(N-metil-N-bencilamino)metil}-quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (17.46 g, 98%). FABMS: m/z 364.3 (MH+); HRFABMS: m/z 364.2497 (MH+). Caled, para C22H3oN5: m/z 364.2501 ; dH (CDCI3) 1.85 (2H, m, NHCFUCHzC^NÍCHs ), 2.38 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.40 (3H, s, CH2N(CH3)CH2), 2.59 (2H, dd, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.77 (2H, s, CH2N(CH3)CH2), 3.77 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.79 (2H, s, CH^CH^Cth), 7.18-7.32 (3H, m, C6H5CH2), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.43 (2H, d, C6H5CH2), 7.59 (1 H, dd, H5), 7.66 (1 H, ddd, H7), 7.83 (1 H, d, H8) y 8,60ppm (1 H, dd, NHCH2CH2CH2N(CH3)2)); dc (CDCI3) CH3: 42.7, 45.5, 45.5: CH2: 24.7, 42.4, 59.8, 61.7, 64.3; CH: 121.0, 125.2, 126.8, 128.1 , 128.1 , 128.3, 129.4, 129.4, 132.1 ; C: 114.2, 139.3, 149.9, 159.9, 164.4. El compuesto se encuentra que tiene % residual T @ de 2 ug/ml de acuerdo con el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de "B" (véase la descripción de los ensayos posteriores).
EJEMPLO PREPARATIVO 20 N,N-dimetil-N'-r2-(metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina N,N-dimetil-N'-[2-{(N-metil-N-bencilamino)metil}quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (8 g, 22.0 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 19) y formiato de amonio (6.49 g, 110 mmol) se disuelve en metanol (520 ml). Se añade catalizador de Pd-C al 10% (8.4 g) bajo argón y la mezcla se calienta bajo reflujo a 87°C durante 1.25h. El catalizador se filtra usando Celite® y el último se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (50x8 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 8% como el eluyente para proporcionar N,N'-dimetil-N'-[2-(metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (5.02 g, 83%). FABMS: m/z 274.2 (MH+); HRFABMS: m/z 274.2030 (MH+). Caled, para C15H24N5: m/z 274.2032; dH (CDCI3) 1.84 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.37 (6H, s, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.54 (3H, s, CH2NH(CH3)), 2.60 (2H, dd, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.59 (1 H, bs, CH2NH(CH3)), 3.75 (2H, m, NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.90 (2H, s, CH2NH(CH3)), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.58 (1 H, dd, H5), 7.64 (1 H, ddd, H7), 7.74 (1 H, dd, H8) y 8,70ppm (1 H, dd, NHCH2CH2CH2N(CH3)2)); dc (CDCI3) CH3: 36.1 , 45.5, 45.5; CH2: 24.6, 42.4, 57.6, 59.8; CH: 121.1 , 125.2, 127.9, 132.3; C: 114.3, 149.7, 159.9, 164.3. El compuesto se encuentra que tiene % residual T @ de 2 ug/ml de acuerdo con el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de "C" (véase la descripción de los ensayos posteriores).
EJEMPLO PREPARATIVO 27 2-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida A. Ester terc-butílico del ácido f1(S)-(-)-metoxicarbamoil-2-metilpropill-carbámico N-(terc-butoxicarbonil)-L-(-)-valina (1 g, 4.58 mmol), clorhidrato de metoxilamina (499.7 mg, 5.98 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodíimida (1.15 g, 5.98 mmol), hidroxibenzotriazol (808.5 mg, 5.98 mmol) y N-metilmorfolina (1.21 g, 1.316 ml, 11.91 mmol) se disuelve en DMF anhidro (20 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 89h. la solución se evapora a sequedad y el residuo se toma en diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x5cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 0.3%-3% como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1 (S)-(-)-metoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (857.7 mg, 76%). FABMS: m/z 247.4 (MH+); Encontrado: C, 54.03; H, 9.18; N, 11.38; CnH22N2?4 requiere: C, 53.64; H, 9.00; N, 11.37; dH (CDCI3) 0.96 (6H, d, CHCH(CH3)2), 1 -43 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 2.05 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.76 (1 H, bs, NH), 3.76 (3H, s, CONHOCH3), 5.23 (1 H, m, CHCH(CH3)2) y 9.61ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 18.5, 19.2, 28.4, 28.4, 28.4, 57.8; CH: 30.8, 64.3; C: 80.4, 156.1 , 165.2, 169.2; [a]D 2?5°C u -32.7° (c=1.02, MeOH).
B. 2(S)-(+)-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida Ester terc-butílico del ácido [1 (S)-(-)-metoxicarmaboil-2-metilpropil]carbamico (812 mg, 3.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 27, etapa A anterior) se disuelve en metanol 810 ml) y se añade ácido sulfúrico concentrado al 10% en 1 ,4-dioxano (v/v) (10 ml). La mezcla se agita a 25°C durante 4h. La reacción se diluye con metanol y resina BioRad® AG1X18 (OH ) se añade hasta que le pH alcance 10. La resina se filtra y se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad, al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x2.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 5% como el eluyente para proporcionar (S)-(+)-amino-N-metoxi-3-metilbutiramida (172.7 mg, 48%). Encontrado: C, 49.04; H, 9.39; N, 18.65; C6H14N2O2 requiere; C, 49.30; H, 9.65; N, 19.16; dH (CDCI3) 0.87 (6H, d, CHCH(CH3)2), 0.98 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 1.40 (2H, bs, NH2), 2.29 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.25 (1 H, d, CHCH(CH3)2) y 3.78 (3H, s, CONHOCH3); dc (CDCI3) CH3: 16.2, 19.4, 64.5; CH: 31.0, 59.5; C: 171.5; [a]D25°c +39.5° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 28 2(S.-.+.-amino-N-etoxi-3-metilbutiramida A. Ester terc-butilico el ácido (1-etoxicarcarbamoil-2(SH-.-metilpropiDcarbámico N-(terc-butoxicarbonil)-L-(-)-valina (1 g, 4.58 mmol), clorhidrato de etoxilamina (583.7 mg, 5.98 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1.15 g, 5.98 mmol), hidroxibenzotriazol (808.5 mg, 5.98 mmol) y N-metilmorfolina (1.21 g, 1.316 ml, 11.91 mmol) se disuelve en DMF anhidro (20 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 89 h. La solución se evapora a sequedad el residuo se toma en diclorometano y se lava con bicarbonato con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (60x2.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 0.3%-3% como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1(S)-(-)-etoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (934.1 mg, 78%). FABMS: m/z 261.3 (MH+); Encontrado: C, 55.83; H, 9.28; N, 10.78; C12H24N2O4 requiere: C, 55.36; H, 9.29; N, 10.76; dH (CDCI3) 0.96 (6H, d, CHCH(CH3)2), 1.27 (3H, t, OCH2CH3), 1.43 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 2.06 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.73 (1 H, t, NH), 3.95 (2H, q, CONHOCH2CH3), 5.18 (1 H, d, CHCH(CH3)2) y 9.32 ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 13.5, 18.5, 19.2, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 72.2; CH: 30.7, 57.9; C: 80.3, 156.1 , 169.2; [a]D25 -35.9° (c=1.05, MeOH).
B. 2(S)-(+)-amino-N-etoxi-3-metilbutiramida Ester terc-butílico del ácido [1 (S)-(-)-etoxicarbamoil-2-metilpropil]carbámico (894 mg, 3.4 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 28, etapa A anterior) se disuelve en metanol (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado al 10% en 1 ,4-dioxano (v/v) (10 ml) se añade. La mezcla se agita a 25°C durante 4h. La reacción se diluye con metanol y se añade resina BioRad® AG1X8 (OH ) hasta que el pH alcance 10. La resina se filtra y se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad, al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x2.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10%) en metanol)-diclorometano al 10% como el eluyente para proporcionar (S)-(+)-amino-N-etoxí-3-metilbutiramida (352 mg, 64%). FABMS: m/z 161.3 (MH+); Encontrado: C, 52.75; H, 9.84; N, 17.33; C7H?6N2O2 requiere; C, 52.48; H, 10.07; N, 17.49; dH (CDCI3) 0.87 (6H, d, CHCH(CH3)2), 0.97 (9H, s, NHCOOC(CH3)3), 1.27 (3H, t, CONHOCH2CH3), 1.36 (2H, bs, NH2), 2.26 (1 H, dq, CHCH(CH3)2), 3.24 (1 H, d, CHCH(CH3)2), 3.97 (2H, q, CONHOCH2CH3) y 9.57ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 13.5, 16.3, 19.4, 64.5; CH2: 72.2; CH: 31.0, 59.5; C: 171.6; [a]D25 +33.9° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 29 Ácido 2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutirico A. Acido 4-benciloxicarbonilamino-2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilaminobutírico Usando el procedimiento descrito en la literatura para la conversión de ácido 2,4-diaminobutírico racémico en ácido 4-benciloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonilaminobutírico racémico [A. D. Borthwick, S. J. Angier, A. J. Crame, A.M.Exall, T. M. Haley, G. J. Hart, A. M. Masón, A. M. K. Pennell and G. G. Weingarten, J. Med. Chem., 43(23), 4452-4464 (2000)], ácido 2(S)-(-)-2,4-diaminobutírico (20.78 g, 108 mmol) se convierte en ácido 4-benciloxicarbonilamino-2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilaminobutírico (17.07 g, 69%). FABMS: m/z 353.0 (MH+); dH (CDCI3) 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 5.04/5.13 (2H, AB sistema, CHj-CeHs) y 7.37ppm (5H, m, CH2C6H5); dH (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 33.4, 37.2, 67.1 ; CH: 50.9, 128.2, 128.2, 128.6, 128.6, 128.6; C: 80.5, 136.4, 156.0, 157.1 , 176.0; [a]D25°c -13.5° (c=0.51 , MeOH). El (S)-(-)-isómero se ha preparado por un procedimiento alternativo [K. Vogler, R. O. Studer, P. Lanz, W. Lergier and E. Bohni, Helv. Chim. Acta, 48(5), 1161-1177 (1965)].
B. Acido 2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilam¡no-4-d¡metilam¡nobutírico 3 Acido 4-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilaminobutírico (17 g, 48.2 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (9.03 ml, 115.8 mmol) se disuelve en metanol-agua destilada (1 :1) (260 ml). Pd-C al 10% (húmedo; ~7 g) se añade bajo argón y la mezcla se hidrogena a 25°C y 3.4 atm en un hidrogenador Parr durante 74 h. El catalizador se filtra a través de Celite® y el último se lava con metanol-agua destilada (1 :1). El filtrado combinado se evapora a sequedad para proporcionar ácido 2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (10.89 g, 92%). FABMS: m/z 247.0 (MH+); HRFABMS: m/z 247.1660 (MH+).
Caled, para CnH23N2O4: m/z 247.1658; dH (CDCI3) 1.34 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.80 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.87 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.43 (6H, s, N(CH3)2), 2.68 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.79 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.74 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 6.47ppm (1 H, d, NH); dc (CDCI3) CH3: 28.3, 28.3, 28.3, 42.7, 42.7; CH2: 28.3, 56.2; CH: 53.9; C: 79.5, 155.8, 175.2; [a]D25°c -1.7° (c=0.30, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 30 Ester isobutílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4- dimetilaminobutírico Acido 2(S)-(-)-terc-butoxicarbon¡lamino-4-dimetilaminobutírico (5g, 20.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 29, etapa B anterior), N-metilmorfolina (2.26 g, 2.46 ml, 22.3 mmol) y cloroformiato de isobutilo (3.05 g, 2.9 ml, 22.3 mmol) se disuelve en THF anhidro (200 ml) y la mezcla se agita a 0°C durante 1.5 horas. Se añade hidróxido de amonio concentrado (30%) (10 ml) y la mezcla se agita a 0°C durante 3h. La mezcla se evapora a sequedad y al producto se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 1% como el eluyente para proporcionar éster isobutilico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutítíco (3.56 g, 58%). FABMS: m/z 303.1 (MH+); HRFABMS: m/z 303.2287 (MH+). Caled, para C15H3?N2O4: m/z 303.2284; dH (CDCI3) 0.93 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.83 (1 H, m, OCH2CH(CH3)2), 1.92 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.97 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.22 (6H, s, N(CH3)2), 2.31 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.40 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.38 (2H, m, OCH2CH(CH3)2), 4.33 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 5.90 ppm (1 H, m, NH); dc (CDCI3) 19.1 , 19.1 , 28.4, 28.4, 28.4, 45.4, 45.4; CH2: 29.5, 56.0, 71.3; CH: 27.8, 53.0; C: 79.6, 155.7, 172.8; [a]D25°c 0° (c=0.53, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 31 Ester isobutílico del ácido 2(S.-(+.-amino-4-d¡metilam¡nobutírico Ester isobutílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutíríco (1.6 g, 5.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 30 anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (100 ml) y la solución se enfría a 0°C bajo nitrógeno con agitación. Se añade triflato de estaño (II) (2.21 g, 5.3 mmol) en porciones a la solución agitada a 0°C La mezcla después se agita a 25°C durante 48 horas. Una goma viscosa se separa que eventualmente se solidifica. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano (200 ml) y los extractos combinados se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 3% como el eluyente para proporcionar éster isobutílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico que no reacciona (410.5 mg, 26%) y éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-amino-4-dimetilaminobutíríco (77.1 mg, 7%). El éster isobutílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (410.5 mg) se toma en ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (5 ml) y la mezcla se agita a 25°C durante 2h. Se añade resina BioRad AG1X8 (OH ) hasta que el pH alcance 8 y la resina después se filtra y se lava con metanol. El filtrado se evapora a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x1.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 5% como el eluyente para proporcionar éster isobutílíco del ácido 2(S)-(+)-amino-4-dimetilaminobutírico (166.3 mg, 16%) (Rendimiento total 243.4 mg, 23%). LCMS: m/z 203.1 (MH+); HRFABMS: m/z 203.1756 (MH+). Caled, para C?0H23N2O2: m/z 203.1760; dH (CDCI3) 0.99 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.74 (1 H, m, COOCH2CH(CH3)2), 1.74 (2H, m, CHCH2CH2N(CH3.2), 2.00 (2H, m, NH2), 2.27 (6H, s, N(CH3)2), 2.41 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.47 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 3.58 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2) y 3.97ppm (2H, m, COOCH2CH(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 19.5, 19.5, 45.9, 45.9; CH2: 32.9, 56.7, 71.4; CH: 28.2, 53.6; C: 176.6; [a]D25°c +2.90° (c=1.00, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 32 Ester metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4- dimetilaminobutirico Acido 2(S)-(-)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutírico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 29, etapa B anterior) se puede hacer reaccionar con ambos diazometano, o trimetilsililo diazometano en un solvente adecuado tal como THF usando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutíríco EJEMPLO PREPARATIVO 33 Ester metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetilaminobutirico Ester metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4- dimetilamínobutírico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 32 anterior) se puedes desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, etapa B para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetilaminobutírico.
EJEMPLO PREPARATIVO 34 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutiramida Ester isobutílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutíríco (1.5 g, 0.5 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 30 anterior) se disuelve en metanol anhidro (14 ml) y la solución se agita y se enfría a 0°C y después se satura con amoniaco anhidro durante 15 minutos, el recipiente se sella y se agita a 25°C durante 243 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 10% como el eluyente para proporcionar 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutiramida (599.5 mg, 49%). LCMS: m/z 246.1 (MH+); HRFABMS: m/z 246.1827 (MH+). Caled, para CnH^NaOs: m/z 246.1818; dH (CDCI3) 1 45 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.84 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 1.96 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.23 (6H, s, N(CH3)2), 2.40 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 2.48 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 4.23 (1 H, m, CHCH2CH2N(CH3)2), 5.23 (1 H, m, NH), 6.30 (1 H m , CONH2) y 7.40ppm (1 H, m, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 28.8, 28.8, 28.8, 45.6, 45.6; CH2: 29.9, 53.9, 57.0; CH: 53.9; C: 80.2, 156.0, 174.9.
EJEMPLO PREPARATIVO 35 2(S)-amino-4-dimetilaminobutiramida 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminobutiramida (570 mg, 2.3 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 34 anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (40 ml) y la mezcla se enfría a 0°C bajo nitrógeno con agitación. Se añade en porciones triflato de estaño (II) (969.1 mg, 2.3 mmol) a 0°C y la mezcla se agita a 25°C durante 66h, durante cuyo tiempo se separa una goma sólida. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa acuosa se extrae dos veces con diclorometano (200 ml) y el último se seca (MgSO4), se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se toma en metanol (2 ml) y ácido sulfúrico concentrado al 10%(v/v) en dioxano (10 ml) se añade y la mezcla se agita a 25°C durante 3h. La mezcla de reacción se diluye con metanol y resina BioRad AG1X8 (OH ) se añade hasta que el pH alcanza 8. la resina se filtra y se lava con metanol. Los filtrados combinados se evaporan a sequedad para proporcionar 2(S)-amino-4-dimetilaminobutiramida (38.7 mg, 11%). LCMS: m/z 146.1 (MH+).
EJEMPLO PREPARATIVO 36 Acido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-5-dimetilaminopentanoico Acido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilaminopentanoico (20 g, 54.6 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (13.1 ml, 131 mmol) se disuelve en metanol-agua destilada (1 :1) (300 ml). Se añade Pd-C al 10%) (húmedo, ~7 g) en porciones bajo argón y la mezcla se hidrogena a 25°C a 3.4 atm en un hidrogenador Parr durante 4 días. El catalizador se filtra a través de Celite® y el último se lava con metanol-agua destilada (1 :1). Los filtrados combinados se evaporan a sequedad para proporcionar ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanóico (14.21 g, 100%). ESMS: m/z 261.0 (MH+); Encontrado: C, 55.15; H, 8.97: N, 10.38; C?2H24N2O4 requiere: C, 55.36; H, 9.29; N, 10.96; dH (CDCI3) 1.40 (9H, s, COCC(CH3)3), 1.59 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) 1.77 (3H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.67 (6H, s, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.77 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2,90 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.06 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.68 ppm (1 H, d, NH); dc(CDCI3) CH3: 28.5, 28.5, 28.5, 42.7, 42.7; CH2: 21.0, 30.2, 57.9; CH: 54.5; C: 78.9, 155.5, 176.5; [a]D25°c +23.2° (c=0.51 , MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 37 Ester isobutílico del ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-5- dimetilaminopentanoico Acido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico (7g, 26.9 mmol) (preparado como se describe enel ejemplo preparativo 36 anterior), N-metilmorfolina (2.99 g, 3.25 ml, 29.6 mmol) y cloroformiato de isobutilo (4.04 g, 3.84 ml, 26.9 mmol) se disuelven en THF anhidro (270 ml) y la mezcla se agita a -20°C durante 30 minutos. Hidróxido de amonio concentrado (30%) (13.5 ml) se añade y la mezcla se agita a 0°C durante 3 h. la mezcla se evapora a sequedad y al producto se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hídróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 5% como el eluyente para proporcionar éster isobutílico del ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico (6.48 g, 76%). FABMS: m/z 317.2 (MH+); HRFABMS: m/z 317.2437 (MH+). Caled, para C16H33N2O4: m/z 317.2440; dH (CDCI3) 0.93 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.70-1.90 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.94 (1 H, d, COOCH2CH(CH3)2), 2.58 (6H, s, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.79 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.92 (2H, d, COOCH2CH(CH3)2), 4.26 (1H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.52 ppm (1H, d, NH); dc (CDCI3) CH3: 19.1 , 19.1 , 28.4, 28.4, 28.4, 43.7, 43.7; CH2: 21.4, 30.5, 57.8, 71.7; CH: 27.7, 52.7; C: 80.0, 155.8, 172.3; [a]D25°c +19.9° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 38 Ester isobutilico del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminopentanoico Ester isobutílíco del ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-5-dimetilaminopentanoico 81.0 g, 3.2 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 37 anterior) se disuelve en diclorometano anhidro (100 ml) y la mezcla se agita a 0°C bajo nitrógeno. Se añade en porciones triflato de estaño (II) (1.317 g, 3.2 mmol) a 0°C y la mezcla se agita a 25°C durante 23h. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los extractos de diclorometano se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan a sequedad. Al residuo se realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x2.5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 10% como el eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-(+)-amino-5-dimetilaminopentanoico (142.8 mg, 21%). LCMS: m/z 217.1 (MH+); HRFABMS: m/z 217.1710 (MH+). Caled. para CnH25N2O2: m/z 217.1916; dH (CDCI3) 1.00 (6H, d, COOCH2CH(CH3)2), 1.62 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.77 (1 H, m , CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.98 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.28 (1 H, m, COOCH2CH(CH3)2), 2.31 (6H, s, N(CH3)2), 2.40 (2H, m, CHC^CH^hbNÍCH^), 3.50 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 3.96ppm (2H, m, COOCH2CH(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 18.4, 18.4, 44.2, 44.2; CH2: 23.2, 32.5, 59.3, 71.1 ; CH: 28.0, 54.0; C: 175.4; [a]D25°c +0.36° (c=0.88, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 39 Ester metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-5- dimetilaminopentanoico Acido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilam¡no-4-dimetílaminopentanoico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 38 anterior) se puede hacer reaccionar con ambos diazometano o trimetilsilil diazometano en un solvente inerte adecuado tal como THF usando métodos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico.
EJEMPLO PREPARATIVO 40 Ester metílico del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminopentanoico Ester metílico del ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-dimetilaminopentanoico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 39 anterior) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, etapa B para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-amino-4-dimetilaminopentanóico.
EJEMPLO PREPARATIVO 41 Ester terc-butílico del ácido [1-carbamoil-4(S)-(+)- dimetilaminobutincarbamico A. Ester bencílico del ácido [4(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoilbutillcarbámico Acido 5-benciloxicarbonilamino-2(S)-terc-butoxicarbonilaminopentanoico (10 g, 27.3 mmol), N-metilmorfolina (3.04 g, 3.3 ml, 30.0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (4.1 g, 3.89 ml, 30.0 mmol) se disuelven en THf anhidro (300 ml) y la mezcla se agita a -20°C durante 15 minutos. Se añade hidróxido de amonio concentrado (30%) (20 ml) y la mezcla se agita a de -20 a 0°C durante 3h, después se evapora a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x 5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 10% como el eluyente para proporcionar éster bencílico del ácido [4-(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoilbutil]carbámico (9.93 g, 100%). ESMS: m/z 366.2 (MH+); HRFABMS: m/z 366.2032 (MH+). Caled, para C?8H28N3O5: m/z 366.2029; dH (d6-DMSO) 1.34 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.38 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 1.55 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 2.48 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 2.93 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 3.78 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 4.97 (2H, s, CH^Hs), 6.68 (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 6.92 (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2NHCOO), 7.20 (2H, m, CH2C6H5) y 7.32ppm (3H, m, CH2C6H5); Dc (d6-DMSO) CH3: 29.2, 29.2, 29.2; CH2: 26.1 , 29.4, 65.1 ; CH: 53.8, 127.7, 127.7, 128.4, 128.4, 128.4; C: 77.9, 137.3, 155.3, 156.1 , 174.1 ; [a]D25 +4.1° (c=0.52, MeOH).
B. Ester terc-butílico del ácido f1-carbamoil-4(S)-(+)-dimetilaminobutipcarbámico y éster terc-butilico del ácido [4-dimetilamino-1 (S)-(-,--(h¡droximetilcarbamoil)butilcarbámico Ester bencílico del ácido [4-(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-4-carbamoilbutil]carbámico (6 g, 16.4 mmol) p(preparado como se describe en el ejemplo preparativo 41 , etapa A anterior) se disuelve en metanol (150 ml) y agua destilada (50 ml) y formaldehído acuoso al 37% (3.19 ml, 39.4 mmol) se añade. Se añade Pd-C al 10% (húmedo, ~3.5 g) en porciones bajo argón y la mezcla se hidrogena a 25°C y 3.4 atm en un hidrogenador Parr durante 24 h. El catalizador se filtra a través de Celite® y el último se lava con metanol-agua destilada (1 :1). Los filtrados combinados se evaporan a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x 5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 7% como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1-carbamoil-4(S)-(+)-dimetilaminobutil]carbámico (3.33 g, 78%). FABMS: m/z 260.2 (MH+); HRFABMS: m/z 260.1982 (MH+). Caled, para C12H26N3O3: m/z 260.1974; dH (CDCI3) 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.58 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.80 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.22 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.31 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.08 (H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 5.69 (1 H, bs, NH), 6.60 (1 H, bs, NH2) y 6.72ppm (1 H, bs, NH2); dc (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.5, 30.8, 58.9; CH: 53.8; C: 79.7, 156.2, 174.8; [a]D25°c +2.6° (c=0.50, MeOH) y éster terc-butílico del ácido [4-dimetilamino-1(S)-(-)-(hidroximetilcarbamoil)butilcarbámico (466.5mg, 10%): FABMS: m/z 290.2 (MH+); HRFABMS; m/z 290.2092 (MH+). Caled, para C14H28N4O3: m/z 290.2080; dH (CDCI3) 1.43 (3H, s, COOC(CH3)3), 1.60 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.77 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.81 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.24 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.30 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.42 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.09 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2), 4.78 (2H, m, CONHCH2OH), 6.49 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 7.92ppm (1 H, bs, CONHCH2OH); dc (CDCI3) CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 23.2, 30.8, 58.6, 64.5; CH: 53.8; C: 79.8, 156.2, -174.0; [a]D25°c -6.2° (c=0.66, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 42 2(S)-(+)-amino-5-dimetilaminopentanamida Ester terc-butílico del ácido [1-carbamoil-4(S)-(+)-dimetilaminobutil]carbámico (3.12 g, 12.0 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 41 , etapa B anterior) se disuelve en metanol (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado al 10% (v/v) en dioxano (50 ml) se añade. La mezcla se agita a 25°C durante 3h y después se diluye con metanol. Se añade resina BioRad AG1X8 (OH ) hasta que le pH alcanza 8. La resina se filtra y se lava con metanol y los filtrados combinados se evaporan a sequedad. Al residuo se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (15x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 10% como el eluyente para proporcionar 2(S)-(+)-amino-5-dimetilaminopentanamida (592 mg, 31%). LCMS: m/z 160.1 (MH+); HRFABMS: m/z 160.1457 (MH+). Caled. para C7H18N3O: m/z 160.1450; dH (CDCI3) 1.70 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.70 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 1.83 (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.47 (6H, s, N(CH3)2), 2.62 (2H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2) y 3.72ppm (1 H, m, CHCH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 43.5, 43.5; CH2: 22.8, 33.0, 58.7; CH: 54.2; C: 176.8; [a]D25°c +4.07° (c=1.10, MeOH). El compuesto se encuentra que tiene % residual T @ de 2 ug/ml de acuerdo con el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de "D" (véase la descripción de los ensayos posteriores).
EJEMPLO PREPARATIVO 43 Acido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico 2-terc-butoxicarbonil-(S)-(+)-lisina (20 g, 81.2 mmol) y 37% de formaldehído acuoso (19.5 ml, 19.5 mmol) se disuelve en agua destilada (300 ml). Se añade en porciones Pd-C al 10% (húmedo, ~7 g) bajo argón y la mezcla se hidrogena a 25°C y 3.4 atm en un hidrogenador Parr durante 4 días. El catalizador se filtra a través de Celite® y el último se evapora con metanol-agua destilada (1 :1). Los filtrados combinados se evaporan a sequedad para proporcionar ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (22.53 g, 100%). ESMS: m/z 275.0 (MH+); Encontrado: C, 55.08; H, 9.64; N, 9.69; C?3H26N2?4 requiere: C, 56.91 ; H, 9.55; N, 10.21 ; dH (CDCI3) 1.32 (1H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.42 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.44 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.70 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.79 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.90 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.68 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.80 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.88 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 4.08 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2) y 5.62ppm (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2); dc (CDCI3) CH3: 28.3, 28.3, 28.3; CH2: 22.2, 25.0, 32.8, 57.5; CH: 54.6; C: 78.7, 155.5, 177.2; [a]D25°c +18.5° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 44 Ester metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-ß- dimetilaminohexanoico Acido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 43 anterior) se puede hacer reaccionar con ambas diazometano, o trimetilsilil diazometano en un solvente inerte adecuado tal como THF usando métodos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-6-dimetilamínohexanoico EJEMPLO PREPARATIVO 45 Ester metílico del ácido 2-amino-6-dimetilaminohexano¡co Ester metílico del ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilamino-6-dimetilaminohexanoico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 45 anterior) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, etapa B para proporcionar éster metílico del ácido 2(S)-amino- 6-dimetilaminohexanoico.
EJEMPLO PREPARATIVO 46 Ester terc-butílico del ácido (1.S.-(+.-carbamoil-5- dimetilaminopeniDcarbámico Ácido 2(S)-(+)-terc-butoxicarbonilo-6-dimetilaminohexanoico (10 g, 36.4 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 43 anterior, N-metilmorfolina (4.06 g, 4.41 ml, 40.1 mmol) y cloroformiato de isobutilo (5.48 g, 5.2 ml, 40.1 mmol) se disuelve en THF anhidro (370 ml) y la mezcla se agita a -20°C durante 30 minutos, se añade hidróxido de sodio concentrado (30%) (18.5 ml) y la mezcla se agita a 0°C durante 3h. La mezcla se evapora a sequedad y al producto se le realiza la cromatografía en una columna en gel de sílice (30x5 cm) usando (hidróxido de amonio concentrado al 10% en metanol)-diclorometano al 7% como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1(S)-(+)-carbamoil-5-dimetilaminopentil]carbámico (8.81 g, 88%). FABMS: m/z 274.2 (MH+); HRFABMS: m/z 274.2129 (MH+). Caled, para Ci3H28N3O3: m/z 274.2131 ; dH (CDCI3) 1.43 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.43 (9H, s, COOC(CH3)3), 1.58 (2H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.67 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 1.84 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.32 (6H, s, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 2.42 (2H, m, NHCHCHzCHzCHzCF NíCHah), 4.13 (1 H, m, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 5.45ppm (1 H, d, NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2), 5.84 (1 H, bs, CONH2) y 6.69ppm (1 H, bs, CONH2); dc (CDCI3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.0, 26.4, 32.1 , 58.9; CH: 53.9; C; 80.0, 155.9, 174.8; [a]D25°c +2.2° (c=0.52, MeOH).
EJEMPLO PREPARATIVO 47 Amida del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminohexanoico Ester terc-butílico del ácido [1 (S)-(+)-carbamoil-5-dimetilaminopentil]carbámico (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 46 anterior) se puede desproteger como se describe en el ejemplo preparativo 27, etapa B para proporcionar amida del ácido 2(S)-amino-5-dimetilaminohexanoico.
EJEMPLO 32 Reacción de éster metílico del ácido 2(SH+.-(2-aminometilquinazolin-4- i.amino)-3-metilbutírico con una genoteca de ácido Véase cuadro Se añade resina PS-EDC (57 mg, 0.087 mmol) a 96 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo seguido por solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de éster metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazol¡n-4-ilam¡no)-3-metilbutírico (0.0291 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 11 anterior) y HOBT (0.0436 mmol). Soluciones madre 1 M de cada uno de los ácidos individuales (R4COOH) (0.035 ml, 0.0348 mmol) se añaden a los pozos, que después se sellan y se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocíanato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de microvaloración de fondo se sella y después se agita a 25°C por 16 h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa se remueve. Las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 32-1 HASTA 32-96 EJEMPLO 33 Reacción de éster metílico del ácido 2(S)-(+.-aminometilquinazolin-4- ilamino.-3-metilbutirico con una genoteca de cloruro de sulfonilo Véase cuadro Se añade resina PS-DIEA (31 mg, 0.116 mmol) a 72 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo seguido por una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de éster metílico del ácido 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutílico (0.0291 moles) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 11 anterior). Soluciones madre 1 M de cada uno de los cloruros de sulfonilo individuales (R5SO2CI) (0.043 ml, 0.043 mmol) se añaden a la placa que después se sella y después se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCBN (0.5 ml/pozo) la placa se remueve, la placa de fondo se sella y después se agita a 25°C durante 16 h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa se remueve. Después las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 33-1 HASTA 33-36 EJEMPLO 34 Reacción de éster metílico del ácido 2(S.-(-.-(2-am¡nometilquinazolin-4- ¡lamino,-3-metilbutírico con una genoteca de isocianato Véase cuadro Una solución madre MeCN/THF/DMF (3:3:2) de ácido metílico del ácido 2(S)-(-)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutírico (1 ml, 0.029 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 11 anterior) se añade a 40 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo. La solución madre 1 M de cada uno de los isocianatos (R6NCO) en diclorometano (0.06 ml, 2 equivalentes, 0.058 mmol) se añade a la placa, que después se sella y se agita a 25°C durante 20 h. Las soluciones después se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contienen resina de PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de fondo se sella, y después se sacude a 25°C durante 16h. Después las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa superior se remueve. Después las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellos que son >70% puros se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 34-1 HASTA 34-48 EJEMPLO 35 Reacción de 2(S)-(+)-(2-aminometilqu¡nazolin-4-ilam¡no)-3- metilbutiramida con una genoteca de ácido Véase cuadro Se añade resina PS-EDC (75 mg, 0.087 mmol) a 96 pozos de una placa de microvaloración de propileno de pozo profundo seguido por una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (1 ml, 0.233 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 16 anterior) y HOBT (0.0436 mmol). Soluciones madre 1 M de cada uno de los ácidos individuales (R4COOH) (0.035 ml, 0.0348 mmol) se añaden a los pozos, donde después se sellan y agitan a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno y se agitan a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvalocaicón que contiene resina PS-isocianato (2 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.1785 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de microvalocación de fondo se sella y se agita a 25°C durante 16h. Las soluciones se filtran a atreves de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa se remueve. Las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando un SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 35-1 HASTA 35-92 EJEMPLO 36 Reacción de 2(S.-(+.-(2-aminometilquinazol¡n-4-ilamino.-3- metilbutiramida con una genoteca de cloruro de sulfonilo Véase cuadro Se añade resina PS-DIEA (31 mg, 0.116 mmol) a 72 pozos de una placa de microvaloración de propileno de pozo profundo seguido por solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de 2(S)-(+)-(2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida (1 ml, 0.0233 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 16 anterior).
Soluciones madre 1 M de cada uno de los cloruros de sulfonilo individuales (R5SO2CI) (0.043 ml, 0.043 mmol) se añaden a la placa, que después se sella y se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de fondo se sella y después se agita a 25° durante 16h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa se remueve. Después las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren in frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellos que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 36-1 HASTA 36-32 EJEMPLO 37 Reacción de 2(S)-(+)-2-aminometilquinazolin-4-ilamino)-3-metilbutiramida con una genoteca de isocianato Véase cuadro Una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) de 2(S)-(+)-(2-aminomet¡lquinazolin-4-ilam¡no)-3-metilbutiramida (1 ml, 0.029 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 16 anterior) se añade a 48 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo. La solución madre 1 M de cada uno de los isocianatos (RßCO) en diclorometano (0.06 ml, 2 equivalentes, 0.058 mmol) se añade a la placa, en la cual después se sella y se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones después se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, se placa de fondo se sella, y después se seca a 25°C durante 16h. Después las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa superior se remueve. Después las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando un SpedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellos que son >70% puras se indican en el cuadro posterior. EJEMPLOS 37-1 HASTA 37-39 EJEMPLO 38 Reacción de N,N-dimetil-N'-[2-fmetilaminometil)quinazolin-4-ippropano- 1,3-diamina con una genoteca de aldehído/cetona Una solución madre de N,N-dimetil-N'-[2- (metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1 ml, 0.029 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 20 anterior) en MeCN (1% de AcOH) se añade a 96 pozos de los aldehidos (P^CHO) y cetonas (R2COR3) en THF ((0.117 ml, 0.117 mmol) después se añaden, seguido por una solución de MeCN de tetrametilamonio-triacetoxiborohidruro (18 mg, 0.0846 mmol). Los pozos después se sellan y se agitan a 25°C durante 20h. A cada pozo después se añaden 2 equivalentes adicionales, del aldehido individual o cetona y los pozos se sellan y agitar a 25°C durante 3 días.
Resina MP-TsOH (~15 g) después se añaden a cada pozo y la placa de mixrovaloración se agita a 25°C durante 3h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en un placa de colección de 96 pozos. Los pozos en la placa superior se lavan tres veces cada una con diclorometano después metanol, se agitan durante 5 minutos cada vez, para remover los reactivos que no reaccionan, y los filtrados se descartan. Después se añade amoniaco en metanol (2N. 2 ml) a cada pozo de la placa de microvaloración y la última se agita a 25°C durante 20 minutos. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. La placa de microvaloración superior se agita nuevamente con amoniaco en metanol (2N, 2 ml) a 25°C durante 20 minutos. Las soluciones después se filtran a través de la frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos y los filtrados combinados de cada pozo, se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan mediante LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 38-1 HASTA 38-95 EJEMPLO 39 Reacción de N,N-dimetil-N'-r2-(metilaminometil.quinazolin-4-illpropano- 1,3-diamina con una genoteca de ácido Véase cuadro Se añade resina PS-EDC (57 mg, 0.087 mmol) a 96 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo seguido por una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de N,N-dimetil-N'-[2- (metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1 ml, 0.0233 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 20 anterior) y HOBT (0.0436 mmol). Soluciones madre 1 M de cada una de los ácidos individuales (R4COOH) (0.035 ml, 0.0348 mmol) se añaden a los pozos, que después se sellan y agita a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de microvaloración de fondo y se agita a 25°C durante 16h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCn (0.5 ml/pozo), y I aplaca se remueve. Las soluciones resultantes en la placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando un SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son 70% se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLO 39-1 HASTA 39-90 EJEMPLO 40 Reacción de N,N-dimetil-N'-f2-(metilaminometil)quinazolin-4-il]propano- 1,3-diamina con una genoteca de cloruro de sulfonilo Véase cuadro Se añade resina PS-DIEA (31 mg, 0.116 mmol) a 72 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo seguido por una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) (1 ml) de N,N-dimetil-N'-[2- (metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1ml, 0.0233 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 20 anterior). Soluciones madre 1M de cada uno de los cloruros de sulfonilo individuales (R2SO2CI) (0.043 ml, 0.043 mmol) se añaden a la placa, que después se sella y después se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (3 equivalentes, 0.087 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de fondo se sella y después se agita a 25°C durante 16h. Las soluciones se filtran a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa superior después se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo) y la placa se remueve. Después las soluciones resultantes enla placa de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando un SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLO 40-1 HASTA 40-34 EJEMPLO 41 Reacción de N,N,dimetil-N'-[2-(metilaminometil)quia2?lin-4-inpropano- 1,3-diamina con una genoteca de isocianato Véase cuadro Una solución madre MeCN/THF/DMF (5:3:2) de N.N-dimetil-N'- [2-(metilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (1ml, 0.029 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo preparativo 20 anterior) se añade a 48 pozos de una placa de microvaloración de polipropileno de pozo profundo. Solución madre 1 M de cada uno de los isocianatos (ReNCO) en diclorometano (0.06 ml, 2 equivalentes, 0.058 mmol) se añade a la placa, que después se sella y se agita a 25°C durante 20h. Las soluciones después se filtran a través de una frita de polipropileno en una segunda placa de microvaloración que contiene resina PS-isocianato (2 equivalentes, 0.0873 mmol) y resina PS-trisamina (6 equivalentes, 0.175 mmol). Después de que la placa superior se lava con MeCN (0.5 ml/pozo), la placa se remueve, la placa de fondo se sella, y después se agita a 25°C durante 16h. Después las soluciones se filtra a través de una frita de polipropileno en una placa de colección de 96 pozos. Los pozos de la placa se lavan con MeCN (0.5 ml/pozo), y la placa superior se remueve. Después las soluciones resultantes en las placas de colección se transfieren en frascos y los solventes se remueven in vacuo usando SpeedVac. Las muestras resultantes se evalúan por LCMS y aquellas que son >70% puras se indican en el cuadro posterior.
EJEMPLOS 41-1 HASTA 41-39 EJEMPLO 42 N,N-dimetil-N'-[2-(N.N-dibencilaminometil)quinazolin-4-inpropano-1,3- diamina Se disuelve 4-cloro-2-(N,N-dibencilaminometil)quinazolina (14.3 g, 3.85 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo preparativo 49 anterior) y 3-dimetilaminopropilamina (9.63 ml, 7.7 mmol) en etanol grado 200 (900 ml) y la mezcla se calienta a 80°C durante 20h. La solución se evapora a sequedad y al residuo se le realiza la cromatografía en una columna de gel de sílice (40x9) usando 3.5% (10% de hidróxido de amonio concentrado en metanol)-diclorometano como el eluyente para proporcionar N,N-dimetil-N'-[2-(N,N-dibencilaminometil)quinazolin-4-il]propano-1 ,3-diamina (16.32 g, 97%): FABMS: m/z 440.3 (MH+); HRFABMS: m/z 440.2802 (MH+). Caled, para C28H34N5: m/z 440.2814; dH (CDCI3) 1.89 (2H, m, -NHCH2CH >CH2N(CH3)2), 2.38 (2H, m, -NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 2.60 (2H, m, -NHCH2CH2CH2N(CH3)2), 3.84 (6H, s, 3.84 (2H, m, -NHCH2CH2CH >N(CH3)2), 7.20 (2H, m, C6H5CH2N), 7.29 (4H, m, C6H5CH2N), 7.37 (1 H, ddd, H6), 7.53 (4H, d, C6H5CH2N), 7.57 (1 H, dd, H5). 7.65 (1 H, ddd, H7), 7.78 (1 H, dd, H8) y 8.53ppm (1 H, bs, NH); dc (CDCI3) CH3: 45.6, 45.6; CH2: 24.9, 42.6, 57.6, 57.6, 59.9, 60.0; CH: 121.0, 125.2, 126.7, 126.7, 128.1 , 128.1 , 128.1 , 128.1 , 128.2, 129.1 , 129.1 , 129.1 , 129.1 ; C: 114.2, 140.2, 140.2, 149.8, 159.8, 165.1.
Ensayo de proliferación Este ensayo mide los efectos de supresión del crecimiento de moléculas pequeñas en células p53 mutante vs p53 con fondo nulo. Usa Clacein AM para medir viabilidad celular. Las células (p53 nula y mutante) se recolectan y colocan en placas en 5000 células por pozo en una placa de cultivo de tejido de 96 pozos. El volumen de células en medio de crecimiento es de 100 µl. diluciones en serie (concentración 2x) de compuestos entonces se hacen y transfieren a la placa de células. El volumen de compuestos en el medio de de crecimiento es de 100 ul. Esta dilución de compuesto con células proporciona una dilución final 1x de compuesto (200 µl de volumen total). Las placas entonces se incuban a 37°C durante 72 horas. El medio entonces se vierte y Calcein AM se añade en la concentración apropiada y las placas se incuban en la obscuridad durante 15 minutos y se toma lectura para fluorescencia. Una clasificación de letras correspondiente a valores EC50 (µ; MB468) de este ensayo se han asignado como sigue: compuestos que tienen valores de EC50 de menos de 2 uM se han asignado con la letra "A". Compuestos que tienen valores de EC50 de 2 uM a menos de 4 uM se han asignado con la letra "B". Compuestos que tienen valores de EC50 de 4 uM a menos de 6 uM se han asignado con la letra "C". Compuestos que tienen valores de EC50 de 6 uM a más altos se han asignado con la letra "D".
Ensayo de aqar suave Este método valora la capacidad de las células a crecer en ausencia de adhesión, que es una característica de líneas celulares tumorigénicas. Moléculas pequeñas se evalúan en este ensayo para su actividad antitumoral y los resultados se proporcionan en el cuadro 3. Las células DLD1 de tumor humano que contienen mutante p53 se suspenden en medio de crecimiento que contienen agarosa al 0.3% y una concentración indicada de molécula pequeña. La solución es sobre-estratificada sobre el medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0.6% que contiene la misma concentración de la molécula pequeña como la capa superior. Después de que la capa superior se solidifica las placas se incuban durante 10-16 días a 37°C bajo CO2 al 5% para permitir el crecimiento de la colonia. Después de la incubación, las colonias se tiñen por medio de sobreestratificación de agar con una solución de MTT bromuro de (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio; azul de tiazolilo; 91 mg/mL en PBS). Las colonias se cuentan para medir el crecimiento y eficacia de los compuesos de la presente invención.
Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) La mayoría de los mutantes oncogénicos de la proteína p53 supresora del tumor carece de actividad de unión de ADN específica de secuencia a temperatura fisiológica debido a cambios conformacionales en el dominio de unión a ADN. Moléculas pequeñas y péptido que se unen al dominio de unión a ADN p53 estabiliza la conformación y reestablecimiento de la actividad de unión de ADN a proteína mutante p53 (Science 286, 2507-2510, 1999; PNAS, 99, 937-942, 2002). Usando el compuesto estándar 3H (estructura mostrada posteriormente; átomo de carbono con * es el átomo etiquetado), Compuesto estándar una molécula pequeña radio-etiquetada que se une a p53, y el dominio de unión ADN GST-p53 (aa 92-aa 312), hemos desarrollado una ensayo de clasificación cuantitativo. El ensayo se basa en la tecnología del ensayo de proximidad de centelleo (SPA), desarrollada por Amersham Biosciences para medir interacciones moleculares. Brevemente, el complejo de GST-p53, 3H estándar y perlas de glutationa-SPA (Amersham Biosciences) se incuban con mezclado durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de los compuestos novedosos a ser clasificados. La señal se lee en Microbeta. Los compuestos que tienen la capacidad de desplazar 3H compuesto estándar se seleccionan. Dichas moléculas estabilizarán la conformación y reestablecerán la actividad de unión ADN a proteína mutante p53. El ensayo anterior se usa para determinar la capacidad de los compuestos de esta invención para unirse directamente a núcleo p53 y reestablecer la actividad de unión a ADN a p53 mutante y los resultados para compuestos seleccionados se han proporcionado anteriormente en varios cuadros. "% Unión total residual @ 2ug/ml de fármaco" más bajo indica desempeño superior. Una clasificación de letras correspondiente a % de unión total residual (T)@ 2 ug/ml de fármaco (es decir compuestos de la presente invención) de este ensayo se han asignado como sigue: compuestos que tienen % de valores T residuales de 0% a menos de 20% se han asignado con la letra "A". Compuestos que tienen % de valores T residuales de 20% a menos de 40% se han asignado con la letra "B". Compuestos que tienen % de valores T residuales de 40% a menos de 80% se han asignado con la letra "C". Compuestos que tienen % de valores T residuales de 80% o más altos se han asignado con la letra "D". El % de valores T residuales @ 2 ug/ml paraalgunos compuestos ilustrativos se muestran posteriormente: Estudios in vivo anti-tumor Modelo sin etapas En este modelo la terapia se inicia inmediatamente después que las células tumorosas se inoculan. Ratones desnudos (nude), hembra de 5-6 semanas de edad, se inoculan con 5x106 DLD de adenocarcinoma de colon humano en el día 1 , y se asignan al azar en el día 3. La dosificación de estos ratones se inicia en el día 4. Los grupos 1 a 4, que tienen 10 ratones en cada grupo, se dosifican oralmente cada 12 horas con vehículo, un compuesto de la presente invención en 10 mpk, en 30 mpk, y en 50 mpk, respectivamente, durante 31 días. Todos los animales se monitorean cuidadosamente al menos diariamente y cada tumor se mide dos veces por semana.
Modelo en etapas En este modelo la iniciación de la terapia se retarda hasta que los tumores alcancen un cierto volumen. Ratones desnudos (nude), hembra de 5-6 semanas de edad, se inoculan con 5x106 DLD de adenocarcinoma de colon humano en el día 1 , y se asignan al azar en el día 10. La dosificación de estos ratones se inicia en el día 10. Los grupos 1 a 5, que tienen 10 ratones en cada grupo, se dosifican oralmente cada 12 horas sin tratamiento, vehículo, un compuesto de la presente invención en 10 mpk, en 30 mpk, y en 50 mpk, respectivamente, durante 26 días. Todos los animales se monitorean cuidadosamente al menos diariamente y cada tumor se mide dos veces por semana.
Potenciación de supresión del crecimiento con temozolamida Como se expuso anteriormente, los compuestos de la presente invención potencia la actividad de supresión del crecimiento de temozolamida (TMZ). Esto se puede ilustrar al mostrar que los compuestos disminuyen la IC50 TMZ en varias líneas celulares. El ensayo de proliferación que se puede usar para este ensayo es similar a aquel expuesto anteriormente, y comprende las siguientes etapas generales. - TMZ se diluye 2 veces en medio completo. - las células se recolectan y se colectan en cada pozo con TMZ diluido. La concentración celular es de 5000 células por pozo en medio completo. - una concentración apropiada de los compuestos de la presente invención entonces se añaden a cad pozo en combinación con MTZ diluido. - las placas se incuban a 37°C durante 72 horas. - el medio se vierte y 50 ul por pozo de Calcein AM (se añaden 10 uM). La placa entonces se lee en el lector de placa fluorescente. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que se pueden hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin desviarse del del concepto inventivo amplio de las mismas. Se entenderá, por lo tanto, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, pero se pretende que cubran las modificaciones que se encuentran dentro de la esencia y alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (32)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula
Fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (i) X es OR4, SR5 o N(R6)2; (ii) L es un enlazador seleccionado del grupo que consta de -N(R7)-, -N(R7)-(C=O)-, -N(R7)-(C=O)-N(R7)-, y -N(R7)-S(O)2-; (iii) R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo; (iv) R3 se selecciona del grupo que consta del grupo de sustituyentes que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; en donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriormente mencionados opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno a cuatro radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquilo-(C=O)-, alquilo-S-, alquilo-O-alquilo-O, arilo-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquilo-O-(C=O)-, alquilo-NH-(C=O)-, (alquilo)2-N-(C=O)-, arilo-NH-(C=O)-, arilo-[(alquilo)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquilo)2-amino, alquilo-(C=O)-NH-, alquilo-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-(C=O)-NH-, arilo-(C=O)-[(alquilo)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquilo-HN-(C=O)-NH-, (alquilo)2-N-(C=O)-NH-, alquilo-HN-(C=O)-[(alquilo)-N]-, (alquilo)2-N-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-HN-(C=O)-NH-, (arilo)2-N-(C=O)-NH-, arilo-HN-(C=O)-[(alquilo)-N]-, (arilo)2-N-(C=O)-[(alquilo)-N]-, alquilo-O-(C=O)-NH-, alquilo-O-(C=O)-[(alquilo)-N]-, arilo-O-(C=O)-NH-, arilo-O-(C=O)-[(alquilo)-N]-, alquilo-S(O)2NH-, arilo-S(O)2NH-, alquilo-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquilo-(C=O)-O-, arilo-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquilo-HN-(C=O)-O-, (alquilo)2-N-(C=O)-O-, arilo-HN-(C=O)-O- y (arilo)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente pueden en cada ocurrencia, tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en los átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho radical, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterociclilo de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales mencionados anteriormente que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; (v) R4, R5, y cada uno de R6 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los sustituyentes R4, R5, y R6 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-NH-(C=O)-, alquil-O-NH-(C=O)-alquil-NH-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- and (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; carbocíclico o heterociclilo los cuales opcionalmente se pueden fusionar a un anillo arilo; en donde cada una de dichas porciones arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo de dichos sustituyentes R4, R5, y R6 opcionalmente se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2- N-(C=O)-O-; en donde cada uno de las porciones mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando X es N(R6)2, los dos grupos R6 opcionalmente se pueden tomar juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo donde el anillo heterociclilo o heteroarilo se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=OH(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los sustituyentes mencionados anteriormente R6 alquilo, alquenilo, arilo, arilalquil-, cicloalquil, heteroarilo, y heterociclilo se pueden opcionalmente sustituir independientemente con una a dos porciones seleccionadas del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de las porciones cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; y (vii) cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo y bencilo; con la condición de que cuando L es -N(R8)- en donde R8 es alquilo no sustituido, R3 sea alquilo no sustituido, y X es N(R6)2 en donde un R6 es alquilo no sustituido, el otro R6 es diferente de arilo sustituido con alcoxi. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N(R6)2.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 son ambos hidrógeno.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de alquilo y alquenilo; en donde dichos sustituyentes alquilo y alquenilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N)-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dichos sustituyentes alquilo y alquenilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de alquil-S-, alquil-O-(C=O)-, alquil-O-alquil-O-, fluorenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, aril-O-, aril-S-, y aril-S(O)2-; en donde dicha porción arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, ciano, -C(O)OH, hydroxi, alquilo, alcoxi, alquil-S-, arilo, aril-S-, aril-alquinilo, alquil-O-(C=O)-, y HO(O)C-alquil-O-; en donde dicha porción cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por un radical alquil-O-(C=O)-; en donde cuando dichas porciones arilo y cicloalquilo contienen dos radicales en átomos de carbono adyacentes, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbociclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde dicha porción heteroarilo se puede sustituir opcionalmente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, heteroarilo, y aril-(O)2-; en donde cada uno de los radicales mencionados anteriormente que contienen un arilo alterno puede opcionalmente sustituirse por uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, phaloalquilo y perhaloalcoxi.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha porción cicloalquilo se selecciona del grupo que consta de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha porción heterociclilo se selecciona del grupo que consta de piperidinilo y dihidropiranilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha porción heteroarilo se selecciona del grupo que consta de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, y .
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicha porción arilo, incluyendo la porción arilo que contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman junto con los átomos de carbono a los cuales dichos radicales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; se selecciona del grupo que consta de fenilo, naftilo, , cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo, en donde dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo pueden opcionalmente sustituirse independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-0-(C=0)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada una de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamíno, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de ciano, alquilo, arilo, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando dichos sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo mencionados anteriormente contienen dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dichos sustituyentes, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, los sustituyentes cicloalquenilo y heterociclilo contienen dos porciones en el mismo carbono, dichas porciones opcionalmnete se pueden tomar juntas con el átomo de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho sustituyente cicloalquilo, que incluye sustituyente cicloalquilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, e incluyendo porciones que contienen sustituyente cicloalquilo en el mismo carbono los cuales se toman junto con el átomo de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de sistema de anillos multicíclicos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, ciciohexilo, cicioheptilo, policicloalquilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho sustituyente heterociclilo que incluye sustituyente heterociclilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de sistema de tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, cuales se puede sustituir opcionalmente.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de arilo y heteroarilo; en donde dichos sustituyentes arilo y heteroarilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, alquil-S-, alquil-O-alquil-O, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicho sustituyente, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada una de las porciones anteriormente mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cada uno de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada una de las porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo contiene dos radicales en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dicha porción, dichos radicales opcionalmente se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclíco de cinco a seis miembros; en donde cada uno de los radicales anteriormente mencionados que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dichos sustituyentes arilo y heteroarilo opcionalmente se pueden sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas independientemente del grupo que consta de ciano, halo, alcoxi, ariloxi, alquil-S-, alquil-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, arilo, cicloalquilo, aralquil-, y cianoalquilo; en donde cada una de dichas porciones que contienen un arilo alterno se pueden sustituir opcionalmente por uno o radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi; en donde cuando cada uno de los sustituyentes arilo y heteroarilo contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes en cualquier parte dentro de dichos sustituyentes, dichas porciones opcionalmente e independientemente en cada ocurrencia, se pueden tomar juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho sustituyente arilo, que incluye el sustituyente arilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes los cuales se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de fenilo, naftilo, cada uno de los cuales se pueden sustituir opcionalmente.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho sustituyente heteroarilo, que incluye el sustituyente heteroarilo que contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes las cuales se toman juntas con los átomos de carbono a los cuales dichas porciones se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros, se selecciona del grupo que consta de piridinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, , y X?A? ; cada uno de los cuales de puede sustituir opcionalmente.
18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-17, caracterizado además porque un R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que constan de hidrógeno o alquilo, y el otro R6 se selecciona del grupo de sustituyentes que consta de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo; en donde cada uno de los mencionados anteriormente diferentes de sustituyentes R6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y arilo se pueden opcionalmente sustituir independientemente por una a cuatro porciones seleccionadas del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, arilalquil-, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, aril-S(O)2-, aril-S-, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cuando cada uno de los sustituyentes cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente contiene dos porciones en átomos de carbono adyacentes, dichas porciones opcionalmente se pueden tomar juntas con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en donde cada uno de las porciones mencionadas arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo opcionalmente se puede sustituir independientemente por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de, metilenodioxi, alquil-S-, aril-S-, aril-alquinil-, alquil-O-(C=O)-alquil-O-, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, perhaloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, formilo, -C=N, alquil-(C=O)-, aril-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil-O-(C=O)-, alquil-NH-(C=O)-, (alquil)2-N-(C=O)-, aril-NH-(C=O)-, aril-[(alquil)-N]-(C=O)-, -NO2, amino, alquilamino, (alquil)2-amino, alquil-(C=O)-NH-, alquil-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-(C=O)-NH-, aril-(C=O)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-NH-, (alquil)2-N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (alquil)2-N-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-HN-(C=O)-NH-, (aril)2-N-(C=O)-NH-, aril-HN-(C=O)-[(alquil)-N]-, (aril)2-N-(C=O)-[(alquil)-N)-, alquil-O-(C=O)-NH-, alquil-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, aril-O-(C=O)-NH-, aril-O-(C=O)-[(alquil)-N]-, alquil-S(O)2NH-, aril-S(O)2NH-, alquil-S(O)2-, fluorenilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, alquil-(C=O)-O-, aril-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, alquil-HN-(C=O)-O-, (alquil)2-N-(C=O)-O-, aril-HN-(C=O)-O- y (aril)2-N-(C=O)-O-; en donde cada una de las porciones mencionadas que contienen un arilo alterno opcionalmente se pueden sustituir por uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, alcoxi, ciano, perhaloalquilo y perhaloalcoxi.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R6 es hidrógeno, y el otro R6 es alquilo sustituido por uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de alquil-(C=O), H-2N-(C=O)-, y (alquil)2-amino.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque N(R6)2 se selecciona del grupo que consiste de:
21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 3, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: #de Estructura #de Estructura compuesto compuesto 32-3 32-4 32-5 32-7 -13 36-14 o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: # de Estructura # de Estructura compuesto PE-19 34-36 o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: # de Estructura # de Estructura compuesto compuesto PE-19 o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.
24.- Un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.- Una forma aislada o purificada de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24.
26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque adicionalmente comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consta de un agente anticancerígeno, un agonsita de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a multi-fármacos inherente, un agente anti-emético, un fármaco de incremento inmunológico.
28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el agente anti-cancerígeno se selecciona del grupo que consta de un modulador del receptor estrógeno, un modulador del receptor andrógeno, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citoestático, un agente anti-proliferante, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación del ciclo celular y un agente que induce apoptosis.
29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente citotóxico es temozolamida.
30.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y temozolamida.
31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque adicionalmente comprende uno o más agentes anti-cancerígenos seleccionados del grupo que consta de un agente citoestático, un agente citotóxico, taxano, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción de tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, antimetabolitos, un agente de alquilación, un inhibidor de proteína farnesil transferasa, un inhibidor de transducción, un inhibidor de EGFR, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinación de terapia hormonal, y combinación de aromatasa.
32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque adicionalmente comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, oxaliplatina, leucovirin, oxaliplatina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionate, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Reloxafino, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y sus mezclas. 33 - El uso de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad proliferante celular. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde la enfermedad proliferante celular es cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo de injerto, enfermedad de intestino inflamatorio, trastornos inmunes, inflamación, proliferación celular inducida después de procedimientos médicos. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el cáncer se selecciona de cánceres del cerebro, tracto genitourinario, cardíaco, gastrointestinal, hígado, hueso, sistema nervioso, y pulmón. 36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el cáncer se selecciona de adenocarcinoma de pulmón, cáncer de célula pequeña, cáncer pancreático, y carcinoma de mama. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer pancreático y cáncer de cerebro. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con terapia de radiación. 39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consta de un agente anti-cancerígeno, un agonsita de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a multi-fármacos inherente, un agente anti-emético, y un fármaco de incremento inmunológico. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad proliferante celular es cáncer. 41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento está adaptado para ser admínistrable con terapia de radiación. 42.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-41 , en donde el agente anti-cancerígeno se selecciona del grupo que consta de un modulador del receptor estrógeno, un modulador del receptor andrógeno, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citoestátíco, un agente anti-proliferante, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un punto de verificación del ciclo celular y un agente que induce apoptosis. 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde el agente citotóxico es temozolamida. 44.- El uso de una combinación de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y temozolamida, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad proliferante celular. 45.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-41 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con uno o más agentes anti-cancerígenos seleccionados del grupo que consta de un agente citoestático, un agente citotóxico, taxano, un inhibidor de topoisomerasa II, un inhibidor de topoisomerasa I, un agente de interacción de tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolitos, un agente de alquilación, un inhibidor de proteína farnesil transferasa, un inhibidor de transducción, un inhibidor de EGFR, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de C-abl cinasa, combinación de terapia hormonal, y combinación de aromatasa. 46.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 39-41 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina fosfato, oxaliplatina, leucovirin, oxaliplatina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformícina, Mitomicin-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Dromostanolona propionate, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Reloxafino, Droloxafína, Hexametilmelamina, doxorubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y sus mezclas. 47.- Un procedimiento para la potenciación de la actividad de supresión del crecimiento de temozolamida en células cancerígenas que comprende la administración a dichas células de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y temozolamida. 48.- El procedimiento de conformidad con lareivindicación 47, caracterizado además porque dichas células cancerígenas se seleccionan del grupo que consta de células pancreáticas y células glioma.
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