JP2023099049A - PI3K-γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ホスホイノシチド3キナーゼ-ガンマの活性を調節し、自己免疫疾患、がん、心血管疾患、及び神経変性疾患などの疾患の処置において有用な、アミノピラジンジオール化合物を提供する。【解決手段】2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールなどの化合物による。【選択図】なし
Description
本発明は、ホスホイノシチド3キナーゼ-ガンマ(PI3Kγ)の活性を調節し、例えば、自己免疫疾患、がん、心血管疾患、及び神経変性疾患を含めたPI3Kγの活性に関連する疾患の処置において有用な、アミノピラジンジオール化合物を提供する。
ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)は、イノシトール環のD3位でホスホイノシチドをリン酸化する脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する(Cantley,Science,2002,296(5573):1655-7)。PI3Kは、それらの構造、調節、及び基質特異性に応じて3つのクラス(クラスI、II、及びIII)に分類される。PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、及びPI3Kδを含む、クラスI PI3Kは、ホスファチジルイノシト(phosphatidylinosito)-4,5-二リン酸(PIP2)のリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシト(phosphatidylinosito)-3,4,5-三リン酸(PIP3)を生じさせる二重特異性の脂質及びタンパク質キナーゼのファミリーである。PIP3は、増殖、生存、接着、及び遊走を含むいくつかの細胞プロセスを制御する第2のメッセンジャーとして機能する。4つのクラスI PI3Kアイソフォームは全て、触媒サブユニット(p110)と、それらの発現、活性化、及び細胞内局在を制御する密接に会合した調節サブユニットとで構成される、ヘテロ二量体として存在する。PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδは、p85として知られる調節サブユニットと会合し、チロシンキナーゼ依存性機構を介して成長因子及びサイトカインによって活性化されるが(Jimenez,et al.,J Biol Chem.,2002,277(44):41556-62)、一方で、PI3Kγは、2つの調節サブユニット(p101及びp84)と会合し、その活性化はGタンパク質共役受容体の活性化によって駆動される(Brock,et al.,J Cell Biol.,2003,160(1):89-99)。PI3Kα及びPI3Kβは、遍在的に発現される。対照的に、PI3Kγ及びPI3Kδは、主として白血球において発現される(Vanhaesebroeck,et al.,Trends Biochem Sci.,2005,30(4):194-204)。
PI3Kγの発現は主に造血系に限定されるが、それはまた内皮、心臓、及び脳においてもより低レベルで検出され得る。PI3Kγノックアウトまたはキナーゼデッド(kinase dead)ノックインマウスは、正常かつ繁殖可能であり、いかなる顕性の有害な表現型も呈しない。細胞レベルでの分析では、PI3Kγが、好中球におけるGPCRリガンド誘導性のPtdINs(3,4,5)P3産生、走化性、及び呼吸バーストに必要とされることが示されている。PI3Kγ-ヌルマクロファージ及び樹状細胞は、種々の化学誘引物質への遊走の低減を示す。PI3Kγが欠損したT細胞は、抗CD3またはCon A刺激に応答したサイトカイン産生の障害を示す。アデノシンA3A受容体の下流で働くPI3Kγは、FCεRIのIgEとの架橋結合によって誘導される肥満細胞の持続的な脱顆粒に必要不可欠である。PI3Kγはまた、好酸球の生存にも必須である(Ruckle et al.,Nat.Rev.Drug Discovery,2006,5,903-918)。
その固有の発現パターン及び細胞機能を考慮して、遺伝学的及び薬理学的ツールにより種々の自己免疫疾患及び炎症性疾患モデルにおけるPI3Kγの潜在的な役割が調査されてきた。喘息モデル及びアレルギーモデルにおいて、PI3Kγ-/-マウスまたはPI3Kγ阻害剤で処置されたマウスは、接触過敏症及び遅延型過敏症反応を開始する能力の欠陥を示した。これらのモデルにおいて、PI3Kγは、好中球及び好酸球の気道への動員、ならびに肥満細胞の脱顆粒に重要であることが示された(例えば、Laffargue et al.,Immunity,2002,16,441-451、Prete et al.,The EMBO Journal,2004,23,3505-3515、Pinho et al.,L.Leukocyte Biology,2005,77,800-810、Thomas et al.,Eur.J.Immunol.2005,35,1283-1291、Doukas et al.,J.Pharmacol.Exp Ther.2009,328,758-765を参照されたい)。
2つの異なる急性膵炎モデルにおいて、PI3Kγの遺伝的切除は、単離された膵臓腺房の秘密機能(secretive function)にいかなる影響も及ぼすことなく、腺房細胞損傷/壊死及び好中球浸潤の程度を有意に低減した。(Lupia et al.,Am.J.Pathology,2004,165,2003-2011)。PI3Kγ-/-マウスは、関節リウマチの4つの異なるモデル(CIA、α-CII-IA、K/BxN血清移行、及びTNFトランスジェニック)において大部分が保護され、PI3Kγ阻害は、CIA及びα-CII-IAモデルにおいて関節炎症及び損傷の進行を抑制した(例えば、Camps et al.,Nat.Medicine,2005,11,939-943、Randis et al.,Eur.J.Immunol,2008,38,1215-1224、Hayer et al.,FASB J.,2009,4288-4298を参照されたい)。ヒト全身性エリテマトーデス(erythematous)のMRL-lprマウスモデルにおいて、PI3Kγの阻害は、糸球体腎炎を低減し、寿命を延長した(Barber et al.,Nat.Medicine,2005,9,933-935)。
骨髄由来細胞による浸潤に起因する慢性炎症が、アルツハイマー病(AD)等の神経変性疾患の進行における主要な要素であることを示唆する証拠がある(Giri et al.,Am.J.Physiol.Cell Physiol.,2005,289,C264-C276、El Khoury et al.,Nat.Med.,2007,13,432-438)。この示唆と一致するように、PI3Kγ阻害は、ADのマウスモデルにおいて、海馬におけるAβ(1-40)誘導性の活性化星状細胞及びミクログリアの蓄積を減弱させ、当該ペプチド誘導性の認知障害及びシナプス機能障害を予防することが示された(Passos et al.,Brain Behav.Immun.2010,24,493-501)。PI3Kγ欠損または阻害はまた、神経変性疾患の別の形態であるヒト多発性硬化症のマウスモデルであるマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎で発症を遅延させ、症状を緩和することも示された(例えば、Rodrigues et al.,J.Neuroimmunol.2010,222,90-94、Berod et al.,Euro.J.Immunol.2011,41,833-844、Comerford et al.,PLOS one,2012,7,e45095、Li et al.,Neuroscience,2013,253,89-99を参照されたい)。
慢性炎症は、多くの異なる種類のがんの顕著な特徴のうちの1つとして正式に認識されている。したがって、選択的抗炎症薬は、新規のクラスの抗がん療法を表す(Hanahan and Weinberg,Cell,2011,144,646-674)。PI3Kγは種々の炎症プロセスを媒介すると報告されるため、がん免疫療法の標的としてのその役割もまた調査されてきた。最近の研究では、PI3Kγ欠損が肺癌、膵臓癌、及び黒色腫の同系モデル(LLC、PAN02、及びB16)において腫瘍増殖を抑制すると報告された。PI3Kγ欠損または阻害はまた、自然発生乳癌モデルにおいても腫瘍増殖を阻害した(Schmid et al.,Cancer Cell,2011,19,715-727)。さらなる研究では、PI3Kγ欠損が、大腸炎関連結腸癌を有するマウスにおいて炎症及び腫瘍増殖を改善させ得ると報告された(Gonzalez-Garcia et al.,Gastroenterology,2010,138,1373-1384)。詳細な機構的解析により、CD11b+骨髄系細胞による腫瘍浸潤が、腫瘍部位において腫瘍形成促進性(protumorigenic)炎症を引き起こし得、骨髄系細胞におけるPI3Kγが、細胞を腫瘍に向けさせる際の種々の化学誘引物質のシグナル伝達を媒介する上で必要不可欠であることが示される(Schmid et al.,Cancer Cell,2011,19,715-727)。他の研究は、PI3Kγが、腫瘍部位においてナイーブ骨髄系細胞のM2マクロファージ(macrophge)への分化にも必要とされることを示唆する。M2マクロファージは、腫瘍微小環境からアルギニンを枯渇させ、それによってT細胞死及びNK細胞阻害を促進する、アルギナーゼ1等の免疫抑制因子を分泌することによって、腫瘍の増殖及び進行を促進する(Schmidt et al.,Cancer Res.2012,72(Suppl 1:Abstract,411、Kaneda et al.,Cancer Res.,74(Suppl 19:Abstact 3650))。
腫瘍形成促進性の微小環境を促進する上でのその潜在的な役割に加えて、PI3Kγは、がん細胞において直接的な役割を果たす可能性がある。PI3Kγは、肉腫のマウスモデルにおいて、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(herpevirus)によりコードされるvGPCR発がん遺伝子からのシグナル伝達、及び腫瘍増殖に必要とされると報告される(Martin et al.,Cancer Cell,2011,19,805-813)。PI3Kγはまた、T-ALL(Subramanjam et al.,Cancer Cell,2012,21,459-472)、PDAC及びHCC細胞(Falasca and Maffucci,Frontiers in Physiology,2014,5,1-10)の増殖に必要とされることが示唆された。その上、膵臓癌におけるドライバー変異の調査では、PI3Kγ遺伝子は、膵臓癌におけるドライバーとして以前に同定されなかった遺伝子の組の中で2番目に高いスコア予測型駆動変異(scoring predicted driven mutation)(R839C)を含有することが判明した(Carter et al.,Cancer Biol.Ther.2010,10,582-587)。
最後に、PI3Kγ欠損がまた、異なる心血管疾患モデルにおける実験動物に保護を提供することも報告されている。例えば、PI3Kγの欠如は、アンジオテンシン(angiotensio)によって誘発される平滑筋の収縮を低減し、したがって、アンジオテンシン(angiotensio)によって誘導される高血圧症からマウスを保護するであろう(Vecchione et al.,J.Exp.Med.2005,201,1217-1228)。厳格な心筋梗塞動物モデルでは、PI3Kγ阻害は、梗塞の発症を低減し、心筋機能を維持して、強力な心保護を提供した(Doukas et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,19866-19871)。
これらの理由で、がん、自己免疫障害、ならびに炎症性疾患及び心疾患等の疾患の処置に使用することができる新たなPI3Kγ阻害剤を開発する必要性がある。本願は、この必要性及び他の必要性を対象とする。
本発明はさらに、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、PI3Kγキナーゼを式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、PI3Kγキナーゼの活性の阻害方法を提供する。
本発明はさらに、患者に治療上有効量の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによる、患者における異常なPI3Kγキナーゼ発現または活性に関連する疾患または障害の処置方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
化合物
本願は、とりわけ、式(I)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
本願は、とりわけ、式(I)の化合物、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され得、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され得、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、
Rc及びRdが、各々独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)NRc1(ORa1)、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NOH)Rb1、C(=NCN)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NOH)NRc1Rd1、NRc1C(=NCN)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)(=NRe1)Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1、OS(O)(=NRe1)Rb1、OS(O)2Rb1、SF5、P(O)Rf1Rg1、OP(O)(ORh1)(ORi1)、P(O)(ORh1)(ORi1)、及びBRj1Rk1から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
Cyが、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、
Rc及びRdが、各々独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Re1が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf1及びRg1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh1及びRi1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj1及びRk1が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj1及びRk1が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、R1は、H、D、またはC1-6アルキルである。
一部の実施形態では、R1は、H、D、またはメチルである。
一部の実施形態では、R1は、Hである。
一部の実施形態では、R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、4~14員ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール-C1-6アルキル-、C3-14シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~14員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~14員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、4~14員ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール-C1-6アルキル-、C3-14シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~14員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~14員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、Cy、Cy-C1-6アルキル-、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、R2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、4~14員ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール-C1-6アルキル-、C3-14シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~14員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~14員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、Cy、Cy-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NRc1Rd1、及びC(O)ORa1から選択され、Cyは、C3-14シクロアルキル、5~14員ヘテロアリール、及び4~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2は、C(O)NRc1Rd1またはC(O)ORa1である。
一部の実施形態では、R2は、Cy、C(O)NRc1Rd1またはNRc1C(O)Rb1である。
一部の実施形態では、R2は、C(O)NRc1Rd1またはNRc1C(O)Rb1である。
一部の実施形態では、R2は、C(O)NRc1Rd1である。
一部の実施形態では、R2は、Cyである。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1またはNRc1C(O)Rb1であり、ここで、Rc1が、Hであり、Rb1及びRd1が、各々独立して、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基と置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、ここで、Rc1が、Hであり、Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基と置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO2、またはOHであり、
各RDが、OHである。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO2、またはOHであり、
各RDが、OHである。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-が、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-が、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される。
一部の実施形態では、R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される。
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される。
一部の実施形態では、R2は、C(O)NRc1Rd1であり、Rc1は、Hであり、Rd1は、4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
一部の実施形態では、R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、ここで、Rc1が、Hであり、Rb1及びRd1が、各々独立して、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基と置換される。
一部の実施形態では、各Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra1、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
各RAが独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
一部の実施形態では、各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される、C3-14シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、C3-10シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、C3-6シクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5~14員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5~10員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5~6員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5~14員ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換される、4~14員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、4~10員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、4~6員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、任意選択で1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、5員ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、Cyは、ピラゾール-1-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、イソオキサゾール-5-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチゾール(isothizol)-5-イル、オキサゾール-5-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、及び1,2,4-トリアゾール-1-イルから選択され、それらの各々は、1つのRA置換基と置換される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、ORa4、及びNRc4Rd4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
各Ra4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、各RAは独立して、メチル及びCD3から選択される。
一部の実施形態では、各RAは、メチルである。
一部の実施形態では、各RAは、CD3である。
一部の実施形態では、R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2は、C1-6アルキルであり、これは任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、R2は、C1-6アルキルである。
一部の実施形態では、R2は、プロピルである。
一部の実施形態では、R2は、C2-6アルケニルであり、これは任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、R2は、C2-6アルケニルである。
一部の実施形態では、R2は、プロペニルまたはブテニルである。
一部の実施形態では、R2は、プロプ-1-エニルまたはブト-1-エニルである。
一部の実施形態では、R2は、C2-6アルキニルであり、これは任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルであり、ここで、該エチニルが、任意選択で、RAと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、R2が、エチニル、プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、及びペント-1-イニルから選択され、ここで、該エチニルは、RAと置換され、該プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、及びペント-1-イニルは、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、R2が、プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、及びペント-1-イニルから選択され、ここで、該プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、及びペント-1-イニルは、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、R2が、エチニルであり、ここで、該エチニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~12員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~12員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、3、4、または5つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-12シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~12員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~12員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-12シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~12員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、または5つの独立して選択されるRD置換基で置換され、C6-10アリール-C1-6アルキル-基、C3-12シクロアルキル-C1-6アルキル-基、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-基、及び(4~12員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-基の、R2(例えば、R2のアルキニル基)への接続が、上述の環または該C1-6アルキル基を通して生じ得る。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換される。
一部の実施形態では、各Ra4は独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、RAの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換される。
一部の実施形態では、各RDは独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択される。
一部の実施形態では、各Ra5は独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、RAの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、各RDが独立して、メチル、シアノ、シアノメチル、及びメトキシから選択される。
一部の実施形態では、R2は、C1-6ハロアルキルである。
一部の実施形態では、R2は、トリフルオロメチルである。
一部の実施形態では、R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4及びRb4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、同じN原子に結合したRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、各RDは独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、R2が、C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R2の該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
同じN原子に結合したRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
同じN原子に結合したRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル及びシクロブチルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル及びシクロブチルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
各RAが独立して、オキソ、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択される。
一部の実施形態では、R2が、アゼチジニル及びシクロブチルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル及びシクロブチルが、各々任意選択で、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル、カルボン酸エチル、オキソ、シクロプロピル、ブチル、アセチル、シクロプロパンカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ピリンジニル(pyrindinyl)、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、シアノエチル、オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、フラン-2-カルボニル、シアノピラジニル、及びエトキシフェニルから独立して選択される、1、2、または3つのRA置換基で置換される。
一部の実施形態では、R3が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R3が、C1-6アルキルであり、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R3は、メチルまたはCD3である。
一部の実施形態では、R3は、メチルである。
一部の実施形態では、R3は、CD3である。
一部の実施形態では、R4が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R4が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R4は、Hである。
一部の実施形態では、R4は、Dである。
一部の実施形態では、R5が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R5が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R5は、Hである。
一部の実施形態では、R5は、Dである。
一部の実施形態では、R4及びR5は各々、Hである。
一部の実施形態では、R6が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R6が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R6が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R6は、メチルである。
一部の実施形態では、R6は、CD3である。
一部の実施形態では、R6は、Hである。
一部の実施形態では、R6は、Dである。
一部の実施形態では、R6が、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、該ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、ここで、各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。他の実施形態では、各Yは独立して、ハロ及びC1-6ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、R6は、H、CH2F、CHF2、またはCF3である。
一部の実施形態では、R6は、CF3、CCl3、CF2H、CCl2H、CF2Y、CCl2Y、CFH2、CClH2、CFHY、CClHY、CF(Y)2、及びCCl(Y)2から選択される。
一部の実施形態では、R6は、CF3、CF2H、CF2Y、CFH2、CFHY、及びCF(Y)2から選択される。
一部の実施形態では、R6は、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンは、Fである。
一部の実施形態では、R6は、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンは、Clである。
一部の実施形態では、R6は、CH2F、CHF2、CF3、及びCF2CF3から選択される。
一部の実施形態では、R6は、CH2F、CHF2、またはCF3である。
一部の実施形態では、R6は、CF3である。
一部の実施形態では、R6は、CH2Fである。
一部の実施形態では、R6は、CHF2である。
一部の実施形態では、R6は、CF2CF3である。
一部の実施形態では、R7は、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択される。
一部の実施形態では、R7は、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択される。
一部の実施形態では、R7は、H、D、またはC1-6アルキルである。
一部の実施形態では、R7は、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態では、R7は、CD3である。
一部の実施形態では、R7は、Hである。
一部の実施形態では、R7は、Dである。
一部の実施形態では、R8が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R8が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R8が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される。
一部の実施形態では、R8は、メチルまたはエチルである。
一部の実施形態では、R8は、CD3である。
一部の実施形態では、R8は、Hである。
一部の実施形態では、R8は、Dである。
一部の実施形態では、R7及びR8は各々、Hである。
一部の実施形態では、R7及びR8は、それらが結合した該C原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
一部の実施形態では、R7及びR8は、それらが結合した該C原子と一緒に、シクロプロピルを形成する。
一部の実施形態では、各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換される。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換される。
一部の実施形態では、各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換される。
一部の実施形態では、各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換される。
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRG置換基で置換される。
一部の実施形態では、X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5~14員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5~14員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、Cyである。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、C(O)NRc1Rd1である。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、NRc1C(O)Rb1である。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5~6員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5~6員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、Cyである。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、C(O)NRc1Rd1である。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、NRc1C(O)Rb1である。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、CN、NO2、またはOHと置換され、
各RDが、OHであり、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、CN、NO2、またはOHと置換され、
各RDが、OHであり、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、Nであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
X1が、Nであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の該エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、該アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
R3が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R4が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R5が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R6が、C1-3ハロアルキルであり、ここで、該C1-3ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、F及びClから選択され、
各R7及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
R3が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R4が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R5が、H及びC1-6アルキルから選択され、
R6が、C1-3ハロアルキルであり、ここで、該C1-3ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、F及びClから選択され、
各R7及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、Nであり、
R2が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、RAと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換され、
各RAが独立して、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
R3が、C1-6アルキルであり、
R4が、Hであり、
R5が、Hであり、
R6が、C1-3ハロアルキルであり、ここで、該C1-3ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、F及びClから選択され、
R7が、Hであり、
R8が、Hである。
X1が、Nであり、
R2が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、RAと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換され、
各RAが独立して、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、及びORa4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各RDが独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、シアノ-C1-6アルキル、及びORa5から選択され、
各Ra5が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
R3が、C1-6アルキルであり、
R4が、Hであり、
R5が、Hであり、
R6が、C1-3ハロアルキルであり、ここで、該C1-3ハロアルキルの各ハロゲンが独立して、F及びClから選択され、
R7が、Hであり、
R8が、Hである。
一部の実施形態では、
X1が、Nであり、
R2が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、RAと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換され、
各RAが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、RAの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各RDが独立して、メチル、シアノ、シアノメチル、及びメトキシから選択され、
R3が、C1-6アルキルであり、
R4が、Hであり、
R5が、Hであり、
R6が、CHF2またはCF3であり、
R7が、Hであり、
R8が、Hである。
X1が、Nであり、
R2が、トリフルオロメチル、プロピル、プロペニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルから選択され、ここで、該エチニルが、任意選択で、RAと置換され、該プロピニル、ブチニル、及びペンチニル基が、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA基と置換され、
各RAが独立して、メチル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピラジニル、ヒドロキシル、及びメトキシから選択され、ここで、RAの該シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びイミダゾピラジニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD基と置換され、
各RDが独立して、メチル、シアノ、シアノメチル、及びメトキシから選択され、
R3が、C1-6アルキルであり、
R4が、Hであり、
R5が、Hであり、
R6が、CHF2またはCF3であり、
R7が、Hであり、
R8が、Hである。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4及びRb4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-12シクロアルキル及び4~12員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及び5~10員ヘテロアリールが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4及びRb4の該C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、及び4~10員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つのRA置換基で置換され、
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
X1が、NまたはCHであり、
R2が、C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該C3-6シクロアルキル及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1、2、または3つのRA置換基で置換され、
各RAが独立して、C1-3アルキル、C(O)Rb4、C(O)ORa4、C(O)NRc4Rd4、及びS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-3アルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、5~7員ヘテロアリール、及び4~7員ヘテロシクロアルキルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
一部の実施形態では、
X1が、Nであり、
R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル、カルボン酸エチル、オキソ、シクロプロピル、ブチル、アセチル、シクロプロパンカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ピリンジニル(pyrindinyl)、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、シアノエチル、オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、フラン-2-カルボニル、シアノピラジニル、及びエトキシフェニルから独立して選択される、1、2、または3つのRA置換基で置換され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
X1が、Nであり、
R2が、アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルから選択され、ここで、R2の該アゼチジニル、シクロブチル、ピペラジニル、及びヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルが、各々任意選択で、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル、カルボン酸エチル、オキソ、シクロプロピル、ブチル、アセチル、シクロプロパンカルボニル、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、ピリンジニル(pyrindinyl)、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、シアノエチル、オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、フラン-2-カルボニル、シアノピラジニル、及びエトキシフェニルから独立して選択される、1、2、または3つのRA置換基で置換され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである。
一部の実施形態では、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、Hであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、Hであり、
R2が、Cy、C(O)NRc1Rd1、またはNRc1C(O)Rb1であり、
Cyが、5員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Rb1、Rc1、及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rb1、Rc1、及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、Cyである。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、C(O)NRc1Rd1である。
一部の実施形態では、基X1、R1、Rb1、Rc1、Rd1、Cy、RA、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、及びRDが、上記に定義される通りであり、R2が、NRc1C(O)Rb1である。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
Cyが、5~14員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
Cyが、5~14員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
Cyが、5~6員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、またはC1-6アルキルであり、
Cyが、5~6員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、Hであり、
Cyが、5員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、Hであり、
Cyが、5員ヘテロアリールであり、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Cyが、5員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3が、C1-6アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R4及びR5が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6が、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、該ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
R7及びR8が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
Cyが、5員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3が、C1-6アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R4及びR5が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6が、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、該ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
R7及びR8が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Cyが、5員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3が、C1-6アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R4及びR5が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6が、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、該ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
R7及びR8が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、ORa4、及びNRc4Rd4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
Cyが、5員ヘテロアリールから選択され、これが任意選択で、1、2、または3つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
R3が、C1-6アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R4及びR5が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
R6が、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、該ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
R7及びR8が、各々独立して、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、ORa4、及びNRc4Rd4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
一部の実施形態では、該化合物は、式(V)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Cyが、
から選択され、それらの各々が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基と置換され、
R3が、メチルまたはCD3であり、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、
R7及びR8が各々、Hであり、
各RAが、メチルまたはCD3である。
Cyが、
R3が、メチルまたはCD3であり、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、
R7及びR8が各々、Hであり、
各RAが、メチルまたはCD3である。
一部の実施形態では、該化合物は、
2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(イソチアゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(イソチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(オキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
(2-(3-(5-アミノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、
3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(3-(5-アミノ-6-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
(3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブチル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((トランス)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
2-(3-(5-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
またはそれらのエナンチオマー(enationmer)、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの1つの(S)-エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの1つの(R)-エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明は、上述の化合物の全ての立体異性体を含む。
2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(イソチアゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(イソチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルチアゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(オキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
(2-(3-(5-アミノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、
2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、
3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(3-(5-アミノ-6-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
(3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブチル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((トランス)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
2-(3-(5-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、
またはそれらのエナンチオマー(enationmer)、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの1つの(S)-エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、該化合物は、前述の化合物のうちの1つの(R)-エナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明は、上述の化合物の全ての立体異性体を含む。
一部の実施形態では、該化合物は、式(I)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、C(O)NRc1Rd1から選択され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、C(O)NRc1Rd1から選択され、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、該C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の該C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した該環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した該N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した該N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、該5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した該B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することも可能であることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することも可能である。
本明細書の種々の箇所で、二価連結置換基が記載される。各二価連結置換基は、連結置換基の順方向形態及び逆方向形態の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、-NR(CR’R’’)n-及び-(CR’R’’)nNR-の両方を含む。構造が連結基を明確に必要とする場合、その基に対して列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。
「n員」(ここで、nは整数である)という用語は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を説明し、ここで、環形成原子の数がnである。例えば、ピペリジニルは、6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用されるとき、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は、任意の化学的に接近可能な位置にあってよい。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基と置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、2個の水素原子を置き換えることができる。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、「各『変数』は独立して、~から選択される」という語句は、「各出現例で、『変数』は、~から選択される」というのと実質的に同じことを意味する。
定義全体を通して、「Cn-m」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、n及びmは整数であり、炭素の数を示す。例としては、C1-3、C1-4、C1-6等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Cn-mアルキル」という用語は、n~m個の炭素を有する、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(n-Pr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル等の化学基、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等の高級同族体等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルケニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有し、n~m個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルケニル基には、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルケニル部分は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有し、n~m個の炭素を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキニル部分は、2~6個、2~4個、または2~3個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Cn-mアルコキシ」という用語は、式-O-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ及びtert-ブトキシ)等が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式-NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)であり得る、芳香族炭化水素基を指す。「Cn-mアリール」という用語は、n~m個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等が含まれる。一部の実施形態では、アリール基は、5~14個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、5~10個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」は、F、Cl、Br、またはIを指す。一部の実施形態では、ハロは、F、Cl、またはBrである。一部の実施形態では、ハロは、FまたはClである。一部の実施形態では、ハロは、Fである。一部の実施形態では、ハロは、Clである。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mハロアルコキシ」は、n~m個の炭素原子を有する式-O-ハロのアルキル基を指す。例となるハロアルコキシ基には、OCF3及びOCHF2が含まれる。一部の実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Cn-mハロアルキル」という用語は、1個のハロゲン原子~2s+1個のハロゲン原子(これらは同じであっても、異なってもよい)を有するアルキル基を指し、ここで、「s」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみである。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CCl3、CHCl2、C2Cl5等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルアミノ」という用語は、式-NH(アルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルコキシカルボニル」という用語は、式-C(O)O-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルカルボニル」という用語は、式-C(O)-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)O(Cn-mアルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルアミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2NH(アルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ(Cn-mアルキル)アミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2N(アルキル)2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2NH(アルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ(Cn-mアルキル)アミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2N(アルキル)2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)NH(アルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ(Cn-mアルキル)アミノカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)N(アルキル)2の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルカルバミル」という用語は、式-C(O)-NH(アルキル)の基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「チオ」という用語は、式-SHの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルチオ」という用語は、式-S-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルスルフィニル」という用語は、式-S(O)-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Cn-mアルキルスルホニル」という用語は、式-S(O)2-のアルキル基を指し、式中、アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という用語は、式-C(O)NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、-C(O)-基を指す。
本明細書で使用されるとき、「シアノ-C1-6アルキル」という用語は、式-(C1-6アルキレン)-CNの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「HO-C1-6アルキル」という用語は、式-(C1-6アルキレン)-OHの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「HO-C1-3アルキル」という用語は、式-(C1-3アルキレン)-OHの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「C1-6アルコキシ-C1-6アルキル」という用語は、式-(C1-6アルキレン)-O(C1-3アルキル)の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「C1-6アルコキシ-C1-3アルキル」という用語は、式-(C1-6アルキレン)-O(C1-3アルキル)の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という用語は、式-C(O)OHの基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジ(Cn-m-アルキル)アミノ」という用語は、式-N(アルキル)2の基を指し、式中、2つのアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ(Cn-m-アルキル)カルバミル」という用語は、式-C(O)N(アルキル)2の基を指し、式中、2つのアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6個、1~4個、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルオキシ」という用語は、式-OC(O)NH2の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「C1-3アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式-OC(O)(C1-3アルキル)の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「C1-3アルキルアミノカルボニルオキシ」という用語は、式-OC(O)NH(C1-3アルキル)の基を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルオキシ」という用語は、式-OC(O)N(C1-3アルキル)2の基を指し、式中、2つのアルキル基は各々、独立して、1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基には、単環式または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)基、スピロ環、及び架橋環(例えば、架橋ビシクロアルキル基)が含まれ得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意選択で、オキソまたはスルフィド(例えば、C(O)またはC(S))と置換され得る。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つまたは複数の芳香環を有する部分もまた含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14個の環形成炭素(すなわち、C3-14)を有することができる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、C3-14単環式または二環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、C3-7単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、C4-7単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、C4-10スピロ環または架橋シクロアルキル(例えば、架橋ビシクロアルキル基)である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、クバン、アダマンタン、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、スピロ[3.3]ヘプタニル等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、N、O、S、及びBから選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)芳香族複素環を指し、ここで、任意の環形成Nは、任意選択で、N-オキシド基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、N、O、S、及びBから独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Nは、N-オキシドであり得る。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、N、O、S、及びBから独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、5~10員の単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、5~14員の単環式、二環式ヘテロアリール、または三環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、N、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する、5~10員の単環式または二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、N、O、S、及びBから独立して選択される1つまたは2つのヘテロ原子環員を有する、5~6単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、5員または6員ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、3~14個、4~14個、3~7個、または5~6個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、1~4個の環形成ヘテロ原子、1~3個の環形成ヘテロ原子、1~2個の環形成ヘテロ原子、または1個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が1つよりも多くのヘテロ原子環員を含有する場合、それらのヘテロ原子は、同じであっても、異なってもよい。例となるヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、イミダゾ[1、2-b]チアゾール、プリン、トリアジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1,5-ナフチリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン等が含まれるが、これらに限定されない。
5員ヘテロアリールは、環形成原子のうちの1個または複数(例えば、1、2、または3個)が独立してN、O、S、またはBから選択される、5個の環形成原子を有するヘテロアリール基である。例示的な5員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、及び1,2-ジヒドロ-1,2-アザボリンである。
6員ヘテロアリールは、環形成原子のうちの1個または複数(例えば、1、2、または3個)が独立してN、O、S、及びBから選択される、6個の環形成原子を有する環を含むヘテロアリール基である。例示的な6員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの非芳香環(飽和または部分的に不飽和)を有する単環式または多環式複素環を指し、ここで、環形成炭素原子のうちの1個または複数が、N、O、S、及びBから選択されるヘテロ原子と置き換えられ、環形成炭素原子及びヘテロ原子が、任意選択で、1つまたは複数のオキソまたはスルフィド(例えば、C(O)、S(O)、C(S)、またはS(O)2等)と置換され得る。ヘテロシクロアルキル基には、単環及び多環(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)系が含まれる。ヘテロシクロアルキルには、単環式及び多環式3~14員もしくは4~14員、または3~12員もしくは4~12員、または3~10員もしくは4~10員、または3~7員もしくは4~7員、または5~6員ヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはまた、スピロ環及び架橋環(例えば、N、O、S、及びBから独立して選択される0~2個の追加のヘテロ原子で任意選択で置換される、5~14員架橋ビヘテロシクロアルキル環)も含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~3つの二重結合を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、0~2つの二重結合を含有する。
ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンのベンゾまたはチエニル誘導体等の、非芳香族複素環式環に縮合した(すなわち、それと共通の結合を有する)1つまたは複数の芳香環を有する部分もまた含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、3~14個の環形成原子、4~14個の環形成原子、3~7個の環形成原子、または5~6個の環形成原子を含有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子、または1個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、N、O、S、及びBから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、1つまたは複数の酸化された環員を有する、単環式4~6員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、N、O、S、及びBから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有し、1つまたは複数の酸化された環員を有する、単環式または二環式4~10員ヘテロシクロアルキルである。
例となるヘテロシクロアルキル基には、ピロリジン-2-オン、1,3-イソオキサゾリジン-2-オン、ピラニル、テトラヒドロピラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンズアザペン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザアダマンタニル、ジアザアダマンタニル、オキサ-アダマンタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサ-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、アザスピロ[3.4]オクタニル、ジアザスピロ[3.4]オクタニル、オキサ-アザスピロ[3.4]オクタニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、ジアザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.4]ノナニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、オキサ-アザスピロ[4.4]ノナニル、アザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[4.5]デカニル、ジアザスピロ[4.4]ノナニル、オキサ-ジアザスピロ[4.4]ノナニル等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「Co-pシクロアルキル-Cn-mアルキル-」は、式シクロアルキル-アルキレン-の基を指し、式中、シクロアルキルは、o~p個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、n~m個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Co-pアリール-Cn-mアルキル-」は、式アリール-アルキレン-の基を指し、式中、アリールは、o~p個の炭素原子を有し、アルキレン連結基は、n~m個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール-Cn-mアルキル-」は、式ヘテロアリール-アルキレン-の基を指し、式中、アルキレン連結基は、n~m個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル-Cn-mアルキル-」は、式ヘテロシクロアルキル-アルキレン-の基を指し、式中、アルキレン連結基は、n~m個の炭素原子を有する。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、具体的な環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環等)を指す。別途指示されない限り、これらの環は、当該原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合していてもよいが、一方で、ピリジン-3-イル環は、3位で結合している。
本明細書で使用されるとき、「オキソ」という用語は、炭素に結合している場合はカルボニル基(例えば、C=OまたはC(O))を形成する、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合して、ニトロソ、スルフィニル、もしくはスルホニル基を形成する、二価置換基としての酸素原子(すなわち、=O)を指す。
本明細書で使用されるとき、「~から独立して選択される」という用語は、変数または置換基の各出現例、例えば、RMまたはRAが独立して、各出現例毎に、該当するリストから選択されることを意味する。
本明細書に記載される化合物は、不斉(例えば、1つまたは複数の立体中心を有する)であり得る。別途指示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離されてもよい。一部の実施形態では、該化合物は、(R)配置を有する。一部の実施形態では、該化合物は、(S)配置を有する。本明細書に提供される式(例えば、式(I)等)は、該化合物の立体異性体を含む。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が含まれる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のD体及びL体等の光学活性な酸、またはβ-カンファースルホン酸等の種々の光学活性なカンファースルホン酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α-メチルベンジルアミン(例えば、S体及びR体、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が含まれる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上での溶出によっても実行することができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者により決定され得る。
本明細書に提供される化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例となるプロトトロピック互変異性体には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-、及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、2-ヒドロキシピリジン及び2-ピリドン、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換により1つの型に立体的に固定され得る。
全ての化合物、及びその医薬的に許容される塩は、水及び溶媒(例えば、水和物及び溶媒和物)等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
一部の実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用、または酸付加塩等の塩形態の形成に影響を及ぼすための、酸または塩基の付加を伴い得る。
一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、組成物が本明細書に提供される化合物中に濃縮されることを含み得る。実質的な分離は、本明細書に提供される化合物、またはその塩を、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当該技術分野で通例のことである。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意図する。本明細書において1つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性形態を含むことを意図する。
「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び/または剤形を指して用いられる。
本願はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本開示はまた、本明細書に記載される化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中で(一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソ-プロパノール、またはブタノール)、またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体が好ましい)、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
合成
当業者には理解されようが、本明細書に提供される化合物は、その塩及び立体異性体を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
当業者には理解されようが、本明細書に提供される化合物は、その塩及び立体異性体を含めて、既知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
式(I)の化合物は、スキーム1に示されるように調製することができる。好適な出発物質1-1(ここで、Y1及びY2は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)を、標準条件下で(例えば、ビス(ピナコラート)ジボロン等のジボロン試薬、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、またはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び酢酸カリウム等の塩基の存在下で)、適切な置換金属1-2(例えば、M1は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、またはZnである)に変換し、次いで、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、1-3(ここで、Y6は、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)にカップリングして、化合物1-4を得ることができる。
中間体1-4を、ジヒドロキシル化用の試薬(例えば、四酸化オスミウム、及びN-メチルモルホリン-N-オキシド、またはADミックスαもしくはADミックスβ等の再酸化剤)に曝露することによって、ジオール含有中間体1-5に変換することができる。中間体1-5を、標準条件下で(例えば、ビス(ピナコラート)ジボロン等のジボロン試薬、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、またはPd2(dba)3及びリガンド(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル等)、ならびに酢酸カリウム等の塩基の存在下で)、適切な置換金属1-6(例えば、M2は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、またはZnである)に変換し、次いで、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、1-7(ここで、Y3及びY7は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)にカップリングして、化合物1-8を得ることができる。
中間体1-8を、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、適切な金属R2-M(ここで、Mは、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、またはZnである)とのクロスカップリングによって、式(I)の化合物に変換することができる。代替として、式(I)の化合物は、SNAr条件下で(例えば、Cs2CO3等の塩基性炭酸塩の存在下で加熱することにより)求核剤と反応させることによって、中間体1-8から調製することができる。
当業者であれば、式(I)の化合物が、スキーム1の最後の2つのステップの順序を逆にすることによっても調製され得ることを認識しよう。好適に置換された中間体1-7(ここで、Y3及びY7は独立して、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)から開始して、中間体1-6とのカップリング前に、R2を導入するためのカップリングを行って、式(I)の化合物を得ることができる。
式(I)の化合物は、スキーム2に示されるように調製することができる。適切に置換された1,4-ジブロモベンゼン2-1から開始して、低温(例えば、-78℃)での強塩基(例えば、nBuLi)との連続反応、続いてエステル(メチルまたはエチルエステル)(例えば、トリフルオロ酢酸メチルまたはトリフルオロ酢酸エチル)等のカルボン酸誘導体R6C(O)-L1、またはワインレブアミド(例えば、2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド)との反応、続いて低温(例えば、-78℃)での第2の当量の強塩基(例えば、nBuLi)、続いて第2の求電子剤R3-L2(ここで、L2は、好適な脱離基(例えば、Cl、Br、もしくはI等のハロゲンまたはメシラートもしくはトシラート)である)でのインサイチュ処理により、ケトン中間体2-2を得る。当業者には、これら2つのステップの順序を逆にすることができ、またこれら2つのステップを別個に段階的に行うこともできることが理解されよう。中間体2-2を、Y2を導入するためのハロゲン化条件(例えば、AlCl3及び穏やかな加熱の存在下での臭素)、または高温(例えば、80℃)でのN-ハロ-スクシンイミド(例えば、N-ブロモスクシンイミド)及び酢酸中の硫酸)に曝露することによってハロゲン化して、中間体2-3を得ることができる。中間体2-3を、オレフィン化のための標準条件(例えば、ホスホニウム塩を強塩基(例えば、n-BuLi、カリウムtert-ブトキシド、またはNaHMDS)と反応させることによって生み出されるか、またはOrganic Letters,Vol.4,No.10,1671-1674,2002に見出される方法(例えば、トリフェニルホスフィン及び2-プロパノールの存在下でのトリメチルシリルジアゾメタンのロジウム(I)触媒での分解によるメチレントリフェニルホスホランのインサイチュ生成)と同様の方法によって生み出される、2-4(ここで、Y9はフェニルであり得る)等の、イリドとのウィッティヒ条件)下でオレフィン化して、中間体2-5を得ることができる。中間体オレフィン2-5を、スキーム1に概説される方法によって式(I)の化合物に変換することができる。
式(I)の化合物はまた、スキーム3に示されるように調製することもできる。適切な出発物質3-1(ここで、Y3は、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)を、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、任意選択でヨウ化銅(I)等の付加物の存在下での、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、適切に置換された金属R2-M(ここで、Mは、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、Zn、またはZnX(ここで、Xは、ヨウ化物等のハロゲンである)である)とカップリングして、中間体3-2を得ることができる。次いで、中間体3-2を、ハロゲンY7を導入するのに好適な試薬(例えば、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、またはN-クロロスクシンイミド等のN-ハロスクシンイミド)との反応によってハロゲン化することができる。好適なハロゲンY7(例えば、Cl、Br、またはI)を担持する中間体3-3を、スキーム1に示されるように変化させて、式(I)の化合物をもたらすことができる。
式(I)の化合物(式中、R2は、アミドまたは複素環である)はまた、スキーム4に示されるように調製することもできる。ハロ置換中間体4-1の基Y3(ここで、Y3は、Cl、Br、またはIである)を、シアン化物供給源による求核置換(例えば、NaCNの存在下での加熱)を介して、または標準的な根岸条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下での、Zn(CN)2との加熱)でのシアン化物供給源とのカップリングによってニトリル基に変換して、中間体4-2を得ることができる。中間体4-2のニトリル置換基を、当業者に既知の方法(例えば、アルコール溶媒中のアルコキシド塩基(例えば、MeOH中NaOMeまたはEtOH中NaOEt)の存在下で、適切に置換されたアシルヒドラジドを加熱して、トリアゾールを形成させること;NaN3等のアジド供給源との加熱により、テトラゾールを形成させること)によって、式(I)の複素環置換化合物に変換することができる。ニトリル含有中間体4-2はまた、加水分解(例えば、酸水溶液の存在下での加熱;またはtBuOH中のKOHにより)、続いて、標準的なアミドカップリング条件(例えば、HATU)を用いた、結果として得られた酸とRc1Rd1NHとのカップリングによって、アミド中間体4-4(式(I)の化合物(式中、R2は、アミド基である))に変換することができる。
ハロ置換中間体4-1の基Y3(ここで、Y3は、Cl、Br、またはIである)を、カルボニル化のための標準条件下で(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒、一酸化炭素、及びメタノールまたはエタノール等のアルコールRa1OHの存在下で)、エステル中間体4-3に変換することができる。エステル4-3を、アミノ化条件を用いて(例えば、AlMe3の存在下でRc1Rd1NH等のアミンと反応させることによって)、アミド4-4(式(I)の化合物(式中、R2は、アミド基である))に変換することができる。代替として、エステル4-3を、塩基性水酸化物(例えば、LiOH、NaOH、KOH水溶液、及びTHF、MeOH、またはEtOH等の共溶媒)への曝露等の、加水分解のための標準条件下でのカルボン酸の供給、続いて、標準的なアミドカップリング条件(例えば、HATU)を用いた、結果として得られた酸とRc1Rd1NHとのカップリングにより、アミド4-4に変換することができる。代替として、ハロ置換中間体4-1の基Y3を、カルボニル化のための標準条件下で(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒、一酸化炭素、及びアミンRc1Rd1NHの存在下で)、アミド4-4に直接変換することができる。好適なアミド4-4を、当業者に既知の方法によって、式(I)の化合物(式中、R2は、複素環である)に変換することができる(例えば、アミド4-4がヒドラジドである場合、それをN-(トリフェニルホスホラニリデン)イソシアナミドと、またはp-トルエンスルホン酸及びオルトエステル(例えば、オルトギ酸トリエチル)と反応させて、1,3,4-オキサジアゾールを形成させてもよい;適切に置換されたアミドをα-ハロカルボニル化合物(例えば、クロロアセトアルデヒド)と反応させて、オキサゾールを得ることができる;適切に置換されたアミドを1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン及びヒドロキシルアミンと反応させて、1,2,4-オキサジアゾールを形成することができる;上述の試薬に供する前にアミドをチオアミドに変換すると(例えば、P2S5またはローソン試薬を用いて)、オキサジアゾール及びオキサゾールではなく対応するチアジアゾールまたはチアゾールがもたらされる)。
スキーム5に示されるように、スキーム4のステップは、スキーム1からの中間体1-6とのカップリング前に、適切な出発物質5-1に対して行うことができる。これにより、式(I)の化合物(式中、R2は、アミドまたは複素環である)の調製において有用な中間体が得られる。カルボン酸中間体5-4(例えば、Ra1はHであり、Y7はCl、Br、またはI等の適切なハロゲンである)を、アミド形成のための標準条件下で(例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、HATU等のカップリング試薬を用いて)、アミン(Rc1Rd1NH)と反応させることによって、アミド中間体5-5に変換することができる。
式(I)の化合物は、スキーム6に示されるように調製することができる。好適な出発物質6-1(ここで、Y3及びY7は、好適なハロゲン原子(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)を、標準的な根岸条件下で(例えば、Zn(これは1,2-ジブロモエタン及びTMSCl等の薬剤によって活性化され得る)の存在下、及び好適なパラジウム触媒(例えば、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物及びヨウ化銅(I))の存在下で)、任意選択で保護された好適なハロゲン化物6-2(ここで、Y1は、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)である)から形成された有機亜鉛種とのカップリングによって、中間体6-3に変換することができる。中間体6-3(ここで、Y7は、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)を、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、適切に置換された金属6-4(例えば、M2は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、またはZnである)とカップリングして、化合物6-5を得ることができ、これ自体が式(I)の化合物であり得るか、または(保護基P、例えば、Bocにより)保護されている場合、当該分子に存在し得る他の官能基との適合性の点からも好適である、保護基の除去に好適な条件を用いて脱保護して、化合物6-6を得てもよい。中間体6-6を、任意選択で、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下で、求電子剤RA-L1(ここで、L1は、脱離基(例えば、Cl、Br、もしくはI等のハロゲンまたはメシラートもしくはトシラート)であるか、またはRA-L1は、カップリング試薬(例えば、DCC、EDC、またはHATU)への曝露によって活性化されたカルボン酸であり得る)と反応させて、式(I)の化合物を供給してもよい。
式(I)の化合物は、スキーム7に示されるように調製することができる。好適な出発物質7-1(ここで、Y7は、ハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTfまたはOMs)である)を、標準的な鈴木条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒とジクロロメタンとの錯体、及び塩基(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基性炭酸塩)の存在下で)、または標準的なスティル条件(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、または標準的な根岸条件下で(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム(0)触媒の存在下で)、適切に置換された金属7-2(例えば、M2は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Bu)3、またはZnである)とのカップリングによって、中間体7-3に変換することができる。中間体7-3を、ハロゲンY3を導入するのに好適な試薬(例えば、N-ヨードスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、またはN-クロロスクシンイミド等のN-ハロスクシンイミド)と反応させることによって、ハロゲン含有中間体7-4を調製することができる。好適なハロゲンY3(例えば、Cl、Br、またはI)を担持する中間体7-4を、標準的な根岸条件下で(例えば、Zn(これは1,2-ジブロモエタン及びTMSCl等の薬剤によって活性化され得る)の存在下、及び好適なパラジウム触媒(例えば、[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド)の存在下で)、好適な出発物質7-5(ここで、Y1は、好適なハロゲン(例えば、BrまたはI)である)からもたらされた有機亜鉛とカップリングして、式(I)の化合物を供給することができる。
式(I)の化合物は、スキーム8に示されるように調製することができる。エステルを含有する中間体8-1(例えば、Rは、メチルまたはエチルである)を、塩基性水酸化物(例えば、LiOH、NaOH、KOH水溶液、及びTHF、MeOH、またはEtOH等の共溶媒)への曝露によって加水分解して、カルボン酸中間体8-2を供給することができる。カルボン酸含有中間体を、アミドカップリング試薬(例えば、DCC、EDC及びHATU)の存在下、及び好適な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下で、アミン8-3とカップリングして、式(I)の化合物を供給することができる。代替として、エステル含有中間体を、ルイス酸触媒(例えば、AlMe3)の存在下で、アミン8-3との高温(例えば、80℃)での反応によって、式(I)のアミド含有化合物に直接変換することができる。
式(I)の化合物は、スキーム9に示されるように調製することができる。ジオール含有中間体9-4を、好適な酸化剤(例えば、酸素との反応またはPt等の金属を空気に触れされることによって)との反応によって、カルボン酸中間体9-1に変化させることができる。カルボン酸含有中間体9-1を、エステル化のための条件(例えば、硫酸等の酸の存在下での、メタノールまたはエタノール等のアルコール溶媒中での還流)に供して、エステル中間体9-2をもたらすことができる。有機金属試薬R7-M1(例えば、臭化メチルマグネシウム等のグリニャール試薬)への9-2の曝露により、置換ジオール中間体9-3をもたらすことができる。代替として、ジオール含有中間体9-4を、適切な酸化剤(例えば、三酸化硫黄-ピリジン錯体またはデス・マーチンペルヨージナン)での処理によって、アルデヒド中間体9-5に変換することができる。適切な求核剤(例えば、グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)等の有機金属試薬R7-M1またはフッ素化炭素求核剤の供給源を提供する試薬(例えば、TBAFの存在下での、トリメチル(トリフルオロメチル)シランまたはトリメチル(ジフルオロメチル)シラン等の適切に置換されたシラン))へのアルデヒド9-5の曝露により、置換ジオール中間体9-6をもたらすことができる。中間体9-6を、適切な酸化剤(例えば、デス・マーチンペルヨージナンまたはPCC)との反応によって、ケトン9-7に酸化することができ、生成物ケトン9-7を、適切な求核剤(例えば、グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)等の有機金属試薬R8-M2またはフッ素化炭素求核剤の供給源を提供する試薬(例えば、TBAFの存在下での、トリメチル(トリフルオロメチル)シランまたはトリメチル(ジフルオロメチル)シラン等の適切に置換されたシラン))と反応させて、置換ジオール含有中間体9-8をもたらすことができる。中間体9-3、9-6、及び9-8は、スキーム1の方法に従った式(I)の化合物の合成に有用である。
式(I)の化合物は、スキーム10に示されるように調製することができる。適切な出発物質10-1(ここで、Y1及びY2は独立して、好適なハロゲン(例えば、Cl、Br、またはI)または擬ハロゲン(例えば、OTf)である)を、グリニャール試薬の形成(例えば、ジブロモエタンの存在下で、10-1をマグネシウムと反応させることによる)、及びグリニャール試薬と好適な求電子剤(R6CO-L1)(ここで、L1は、好適な脱離基である)(例えば、R6CO-L1は、2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド等のワインレブアミド(L1は-NMeOMeである))との反応によって、ケトン中間体10-2に変換することができる。中間体10-2を、既知の方法を介して(例えば、2-プロパノールを含有する混合物中、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド及びトリフェニルホスフィン等の触媒の存在下での、トリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって;またはピーターソンオレフィン化、例えば、((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリドとの反応、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(trifluoromethaneesulfonate)との反応を介して))、適切に置換されたオレフィン10-3に変換することができる。中間体10-3を、スキーム1に示されるように式(I)の化合物に変換することができる。
本明細書に記載される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度(例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度)で出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または1つよりも多くの溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者により選択され得る。
本明細書で使用される「周囲温度」または「室温(room temperature)」もしくは「室温(rt)」という表現は、当該技術分野で理解されており、温度、例えば反応温度、すなわち、ほぼ反応が実行される部屋の温度、例えば、約20℃~約30℃の温度を一般に指す。
本明細書に記載される化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学作用については、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に見出すことができる。
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、紫外可視)等の分光手段、質量分析法によって、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー-質量分光法(mass spectroscopy)(LCMS)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)等のクロマトグラフ方法によって監視することができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及び順相シリカクロマトグラフィーを含めた様々な方法によって、当業者により精製され得る。
使用方法
本明細書に記載される化合物、その塩または立体異性体は、PI3Kγキナーゼの活性を阻害する。したがって、本明細書に記載される化合物、塩または立体異性体は、PI3Kγキナーゼを本明細書に記載される化合物、塩、または組成物のうちのいずれか1つまたは複数と接触させることによって、PI3Kγキナーゼを阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、該化合物または塩は、有効量の本明細書に記載される化合物または塩を投与することによって、PI3Kγの活性の阻害を必要とする個体/患者においてPI3Kγの活性を阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、調節は、阻害である。一部の実施形態では、接触は、インビボである。一部の実施形態では、接触は、エクスビボである。有利なことに、本明細書に記載されるような化合物は、動物研究においてより優れた有効性ならびに有利な安全性及び毒性プロファイルを示す。
本明細書に記載される化合物、その塩または立体異性体は、PI3Kγキナーゼの活性を阻害する。したがって、本明細書に記載される化合物、塩または立体異性体は、PI3Kγキナーゼを本明細書に記載される化合物、塩、または組成物のうちのいずれか1つまたは複数と接触させることによって、PI3Kγキナーゼを阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、該化合物または塩は、有効量の本明細書に記載される化合物または塩を投与することによって、PI3Kγの活性の阻害を必要とする個体/患者においてPI3Kγの活性を阻害する方法において使用することができる。一部の実施形態では、調節は、阻害である。一部の実施形態では、接触は、インビボである。一部の実施形態では、接触は、エクスビボである。有利なことに、本明細書に記載されるような化合物は、動物研究においてより優れた有効性ならびに有利な安全性及び毒性プロファイルを示す。
一部の実施形態では、PI3Kγは、変異を含む。変異は、1つのアミノ酸の別のアミノ酸との置き換え、または1つもしくは複数のアミノ酸の欠失であり得る。かかる実施形態では、変異は、PI3Kγのキナーゼドメインに存在し得る。
一部の実施形態では、該化合物または塩はさらに、PI3Kδを阻害する。
本明細書に記載される化合物または塩は、選択的であり得る。「選択的」とは、化合物が、少なくとも1つの他のキナーゼと比較して、それぞれ、より大きい親和性または効力でPI3Kγに結合するか、またはそれを阻害することを意味する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、PI3Kδ、PI3Kα、及びPI3KβよりもPI3Kγの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、PI3Kα及びPI3KβよりもPI3Kγの選択的阻害剤である。一部の実施形態では、選択性は、本明細書に記載されるアッセイによって測定するとき、PI3Kδを少なくとも約2倍、3倍、5倍、10倍、または20倍上回り得る。一部の実施形態では、選択性は、各酵素の2μMのATP濃度で試験することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の選択性は、特定のPI3Kキナーゼ活性に関連する細胞アッセイによって決定することができる。
本開示の別の態様は、キナーゼPI3Kγ関連疾患または障害の処置を必要とする個体に、治療上有効量または用量の本開示の1つもしくは複数の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、個体(例えば、患者)におけるキナーゼPI3Kγ関連疾患または障害の処置方法に関する。PI3Kγ関連疾患または障害には、過剰発現及び/または異常な活性レベルを含めた、PI3Kγの発現または活性に直接または間接的に関連付けられる任意の疾患、障害、または病態が含まれ得る。
一部の実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、黒色腫、膵臓癌、乳癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌(color cancer)、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、または肉腫である。一部の実施形態では、肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、中皮腫または副腎癌である。一部の実施形態では、疾患または障害は、中皮腫である。一部の実施形態では、疾患または障害は、副腎癌である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病(例えば、急性単球性白血病)、小リンパ球性(lymphocyctic)リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、T細胞急性リンパ芽球性(actute lymphoblasic)白血病(T-ALL)、皮膚T細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、またはリンパ芽球性リンパ腫である。一部の実施形態では、成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)は、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化(naplastic)大細胞型リンパ腫(T細胞型)、腸管症型T細胞リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、または血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)は、全身性ALCLまたは原発性皮膚ALCLである。
一部の実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(別名、無症候性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(別名、無症候性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
MDSC(骨髄系由来抑制細胞)は、骨髄系列(骨髄幹細胞を起源とする細胞のファミリー)からの不均一な免疫細胞の群である。MDSCは、変化した造血の結果として、慢性感染症及びがん等の病的状況で強力に増殖する。MDSCは、それらが免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性をもつ、他の骨髄系細胞型とは区別される。他の骨髄系細胞と同様に、MDSCは、T細胞、樹状細胞、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞を含めた他の免疫細胞型と相互作用して、それらの機能を調節する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物等は、マクロファージ及び/またはMDSC浸潤の基底レベルが高い固形腫瘍を含めた、MDSCの浸潤が高いがん組織(例えば、腫瘍)に関連する方法において、使用することができる。
一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、再発性NHL、難治性NHL、再発性(recucurrent)濾胞性NHL、低悪性度NHL(iNHL)、または侵攻性NHL(aNHL)である。
一部の実施形態では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythematous)、喘息、アレルギー(例えば、アレルギー性鼻炎)、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血)、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、特発性肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血)、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
一部の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である。
一部の実施形態では、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)は、再発性ITPまたは難治性ITPである。
一部の実施形態では、脈管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、高安動脈炎、バージャー病(閉塞性血栓血管炎)、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎(本態性またはC型肝炎ウイルス(HCV)誘発性)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連(ANCA)全身性脈管炎(AASV)である。
本開示はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にまとめることを指す。例えば、PI3Kを本開示の化合物と「接触させること」は、本開示の化合物を、PI3Kを有するヒト等の個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本開示の化合物を、PI3Kを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
本明細書に提供される化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩)またはその実施形態のうちのいずれも、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解度、ならびに透過性等の、満足のいく薬理学的プロファイル及び有望な生物製剤特性をもつ可能性があると考えられる。適切な生物製剤特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性、または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されよう。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求めている生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「処置すること」または「処置」という用語は、(1)疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を阻害すること(すなわち、病状及び/または総体症状のさらなる進展を停止させること)、及び(2)疾患を改善させること、例えば、疾患の重症度を減少させる等、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを呈している個体において疾患、病態、または障害を改善させること(すなわち、病状及び/または総体症状を好転させること)、のうちの1つまたは複数を指すことができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかを発症するリスクを防止するかまたは低減する、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかまたはそれを呈していない個体において疾患、病態、または障害を発症するリスクを防止するかまたは低減する上で有用である。
併用療法
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。故に、活性を調節する標的の異なる選好を示す、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤を組み合わせて、かかる病態を処置することは有用である。1つよりも多くのシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する1つよりも多くの生体分子)を標的とすることにより、細胞集団において生じる薬物耐性の可能性が低減され、及び/または処置の毒性が低減され得る。
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。故に、活性を調節する標的の異なる選好を示す、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤を組み合わせて、かかる病態を処置することは有用である。1つよりも多くのシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する1つよりも多くの生体分子)を標的とすることにより、細胞集団において生じる薬物耐性の可能性が低減され、及び/または処置の毒性が低減され得る。
本開示の化合物は、がん等の疾患の処置のために、1つもしくは複数の他の酵素/タンパク質/受容体阻害剤または1つもしくは複数の療法と組み合わせて使用することができる。併用療法で処置可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるようなものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍、及び血液癌等の液性腫瘍が挙げられる。
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤等の、1つまたは複数の追加の医薬品、ならびに、例えばWO2006/056399に記載されるもの等の、Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、及びFAKキナーゼ阻害剤等の標的療法。治療用抗体等の他の薬剤を、疾患、障害、または病態、特にPI3K関連疾患、障害、または病態の処置のために、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。1つまたは複数の追加の医薬品は、患者に同時または順次に投与することができる。
例えば、本明細書に開示されるような化合物は、がん及び本明細書に記載される他の疾患または障害の処置のために、以下のキナーゼの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせることができる:Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK、及びB-Raf。がんならびに本明細書に記載される他の疾患及び障害の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、FGFR阻害剤(FGFR1、FGFR2、FGFR3、またはFGFR4、例えば、INCB54828、INCB62079、及びINCB63904)、JAK阻害剤(JAK1及び/またはJAK2、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはINCB39110)、IDO阻害剤(例えば、エパカドスタット、NLG919、またはBMS-986205)、LSD1阻害剤(例えば、INCB59872及びINCB60003)、TDO阻害剤、PI3K-デルタ阻害剤(例えば、INCB50797及びINCB50465)、Pim阻害剤、CSF1R阻害剤、TAM受容体チロシンキナーゼ(Tyro-3、Axl、及びMer)、HDAC8阻害剤等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤(例えば、INCB54329及びINCB57643等のブロモドメイン阻害剤またはBET阻害剤)、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、PI3Kδ阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、JAK阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、JAK1またはJAK2阻害剤(例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ)と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、JAK1阻害剤と共に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩は、JAK2に対するよりも選択的であるJAK1阻害剤と共に投与される。
併用療法において使用するための例となる抗体には、トラスツズマブ(例えば、抗HER2)、ラニビズマブ(例えば、抗VEGF-A)、ベバシズマブ(商標名Avastin、例えば、抗VEGF、パニツムマブ(例えば、抗EGFR)、セツキシマブ(例えば、抗EGFR)、リツキサン(抗CD20)、及びc-METに向けられた抗体が含まれるが、これらに限定されない。
以下の薬剤のうちの1つまたは複数が、本開示の化合物と併用されてもよく、非限定的なリストとして提示される:細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター(camptostar)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート(methoxtrexate)、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA(商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(商標)(エルロチニブ)、EGFRに対する抗体、GLEEVEC(商標)(イマチニブメシル酸塩)、イントロン、Ara-C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン(triethylenethiophosphoramine)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、オキサリプラチン、ロイコビリン(leucovirin)、ELOXATIN(商標)(オキサリプラチン)、ペントスタチン(pentostatine)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、L-アスパラギナーゼ、テニポシド17.アルファ.-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン(reloxafine)、ドロロキサフィン(droloxafine)、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、HERCEPTIN(商標)(トラスツズマブ)、BEXXAR(商標)(トシツモマブ)、VELCADE(商標)(ボルテゾミブ)、ZEVALIN(商標)(イブリツモマブチウキセタン)、TRISENOX(商標)(ヒ素トリオキシド)、XELODA(商標)(カペシタビン)、ビノレルビン、ポルフィマー、ERBITUX(商標)(セツキシマブ)、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール(lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド(ifosfomide)、リツキシマブ、C225(セツキシマブ)、キャンパス(アレムツズマブ)、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン(aphidicolon)、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Sml1、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、3-AP、及びMDL-101,731。
本開示の化合物はさらに、がんを処置する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によるものと組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置(例えば、インターフェロン、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子T細胞移入、トール受容体アゴニスト、STINGアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはJAK1/2阻害剤を含めた免疫調節性小分子等が挙げられる。化合物は、化学療法薬等の1つまたは複数の抗がん薬と組み合わせて投与することができる。例となる化学療法薬には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、ヒ素トリオキシド、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート(nandrolone phenpropionate)、ネララビン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのうちのいずれかが含まれる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レブリミド、及びDNA損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
例となるBcr-Abl阻害剤には、イマチニブメシル酸塩(GLEEVAC(商標))、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、及び医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なBcr-Abl阻害剤には、米国特許第5,521,184号、WO04/005281、及び米国第60/578,491号に開示される属及び種の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なFlt-3阻害剤には、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレアート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンデュチニブ、PLX3397及びASP2215、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なFlt-3阻害剤には、WO03/037347、WO03/099771、及びWO04/046120に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なRAF阻害剤には、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なRAF阻害剤には、WO00/09495及びWO05/028444に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なFAK阻害剤には、VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520、及びGSK2256098、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なFAK阻害剤には、WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595、及びWO01/014402に開示されるような化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性のある患者を処置するために、イマチニブを含めた1つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して処置の応答を改善し得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に提供される化学療法薬と組み合わせて使用することができる。例えば、多発性骨髄腫の処置において使用される追加の医薬品には、限定されないが、メルファラン、メルファランとプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド(ボルテゾミブ)が含まれ得る。多発性骨髄腫の処置において使用されるさらなる追加の薬剤には、Bcr-Abl、Flt-3、RAF、及びFAKキナーゼ阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。一部の実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン(DEX)である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド(LEN)またはポマリドマイド(POM)である。相加効果または相乗効果は、本開示のPI3K阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるPI3Kγ阻害剤は、本明細書に記載されるようながんの処置のために、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるような1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせを、黒色腫の処置のために使用することができる。本開示の化合物は、1つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、HPK1、CD137(別名、4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1、及びPD-L2等の免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT、及びVISTAから選択される阻害性チェックポイント分子である。一部の実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤、及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つまたは複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるPI3Kγ阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、OX40、CD27、OX40、GITR、及びCD137(別名、4-1BB)の1つまたは複数のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1の阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ(別名、MK-3475)、デュルバルマブ(Imfinzi(登録商標))、ピディリズマブ、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122、またはAMP-224である。一部の実施形態では、抗PD-1モノクローナル抗体は、MGA012、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗PD1抗体は、MGA012である。一部の実施形態では、抗PD1抗体は、ニボルマブである。一部の実施形態では、抗PD1抗体は、ペムブロリズマブである。一部の実施形態では、抗PD1抗体は、SHR-1210である。他の抗がん薬剤(複数可)には、4-1BB等の抗体治療薬(例えば、ウレルマブ(urelumab)、ウトミルマブ(utomilumab)が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(別名、RG7446)、またはMSB0010718Cである。一部の実施形態では、抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280AまたはMEDI4736である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるPI3Kγ阻害剤は、黒色腫(PD-1不応性)、NSCLC(PD-1不応性)、HNSCC(PD-1不応性)、トリプルネガティブ乳癌(PD-1ナイーブ)、中皮腫、副腎癌、または高レベルのMDSCを有する腫瘍の処置のために、単独で、または抗PD-1と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1及びPD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-1/PD-L1モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗PD-1/PD-L1は、MCLA-136である。
一部の実施形態では、阻害剤は、MCLA-145である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。一部の実施形態では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブAGEN1884、またはCP-675,206である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。一部の実施形態では、抗LAG3抗体は、BMS-986016、LAG525、またはINCAGN2385である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、TIM3の阻害剤、例えば、抗TIM3抗体である。一部の実施形態では、抗TIM3抗体は、INCAGN2390、MBG453、またはTSR-022である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、GITRの阻害剤、例えば、抗GITR抗体である。一部の実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、またはMEDI1873である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、OX40のアゴニスト、例えば、OX40アゴニスト抗体またはOX40L融合タンパク質である。一部の実施形態では、抗OX40抗体は、MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、またはBMS-986178である。一部の実施形態では、OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。一部の実施形態では、抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの一方は、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3、またはTGFβ受容体を標的とする。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるPI3K-ガンマ阻害剤は、1つまたは複数の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、代謝酵素阻害剤は、IDO1、TDO、またはアルギナーゼの阻害剤である。IDO1阻害剤の例としては、エパカドスタット、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099、LY338196、及びNGL919が挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、JAKまたはPI3Kδの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
本開示の化合物は、感染症の処置のために、1つもしくは複数の他の阻害剤または1つもしくは複数の療法と組み合わせて使用することができる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。
一部の実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドが、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
式(I)もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、がん性細胞、精製腫瘍抗原(組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む)、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞等の別の免疫原性物質と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、gp100のペプチド、MAGE抗原、Trp-2、MARTI、及び/またはチロシナーゼ等の黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
式(I)もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、がんの処置のために、ワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、腫瘍細胞は、GM-CSFを発現するように形質導入される。一部の実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス(KHSV)等の、ヒトがんに関係があるとされるウイルスからのタンパク質を含む。一部の実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、式(I)もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化するための樹状細胞の免疫化と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、FeアルファまたはFeガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
一部のさらなる実施形態では、本開示の化合物と他の治療剤との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、及び/または後に患者に投与することができる。本開示の化合物は、造血系起源の様々な腫瘍の処置のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
式(I)もしくは本明細書に記載されるような式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるような化合物、またはそれらの塩は、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療方策が特に有用であり得る病原体の例としては、現在のところ有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンの有効性が完全に満たない病原体が挙げられる。これらには、HIV、肝炎(A型、B型、及びC型)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Staphylococcus aureus、Pseudomonas Aeruginosaが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、A型、B型、C型、またはD型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、及びCMV、エプスタイン・バーウイルス)、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、及びアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、staphylococci、streptococci、pneumonococci、meningococci、及びconococci、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒症、炭疽菌、疫病、レプトスピラ症、及びライム病の細菌が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、Candida(albicans、krusei、glabrata、tropicalis等)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus(fumigatus、niger等)、Mucorales属(mucor、absidia、rhizophus)、Sporothrix schenkii、Blastomyces dermatitidis、Paracoccidioides brasiliensis、Coccidioides immitis、及びHistoplasma capsulatumが含まれるが、これらに限定されない。本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫には、Entamoeba histolytica、Balantidium coli、Naegleriafowleri、Acanthamoeba種属、Giardia lambia、Cryptosporidium種属、Pneumocystis carinii、Plasmodium vivax、Babesia microti、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania donovani、Toxoplasma gondi、及びNippostrongylus brasiliensisが含まれるが、これらに限定されない。
これらの化学療法剤のうちのほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与が、標準文献に記載される。例えば、化学療法剤のうちの多くの投与については、「Physicians’Desk Reference」(PDR、例えば、1996年版、Medical Economics Company、Montvale,NJ)に記載され、その開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に援用される。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、本化合物と単一のもしくは連続した剤形で組み合わせることができるか、またはそれらは、別個の剤形として同時もしくは順次に投与することができる。
医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、上皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含めた粘膜へのものを含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含めた粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によって;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。
本開示はまた、1つまたは複数の医薬的に許容される担体(賦形剤)と組み合わせて、活性成分として本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物も含む。一部の実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するように粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは200メッシュ未満の粒径まで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約40メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
本開示の化合物は、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を用いて粉砕されて、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得てもよい。本開示の化合物の微細分割(ナノ粒子)調製物は、当該技術分野で既知のプロセスによって調製することができ、例えば、国際出願第WO2002/000196号を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油等の滑沢剤;湿潤剤;乳化剤及び懸濁剤;安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤;甘味剤;ならびに風味剤を含むことができる。本開示の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量が約5~約1000mg(1g)、より通常は約100~約500mgの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量(unitary dosage)として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約5~約50mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約5~約10、約10~約15、約15~約20、約20~約25、約25~約30、約30~約35、約35~約40、約40~約45、または約45~約50mgの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約50~約500mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約50~約100、約100~約150、約150~約200、約200~約250、約250~約300、約350~約400、または約450~約500mgの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約500~約1000mgの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約500~約550、約550~約600、約600~約650、約650~約700、約700~約750、約750~約800、約800~約850、約850~約900、約900~約950、または約950~約1000mgの活性成分を含有する組成物を体現することを理解しよう。
本開示の方法及び使用において、本明細書に記載される化合物の同様の投薬量が使用されてもよい。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象となる病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製する場合、主活性成分が医薬的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備製剤は、例えば、約0.1~約1000mgの本開示の活性成分を含有する、上述のタイプの単位剤形に細分される。
本開示の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量(inner dosage)及び外側投薬量(outer dosage)構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。これら2つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
経口投与または注射による投与用に本開示の化合物及び組成物が組み込まれ得る液体形態は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油等の食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬的ビヒクルを含む。
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記に記載されるような好適な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された液剤は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、または噴霧デバイスは、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けることができる。液剤、懸濁剤、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口または鼻腔投与することができる。
局所製剤は、1つまたは複数の従来の担体を含有することができる。一部の実施形態では、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される1つまたは複数の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、水をグリセロールならびに1つまたは複数の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、PEG-モノステアリン酸グリセリン、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせたものに基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等といった他の構成成分と好適に組み合わせて用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.25、少なくとも約0.5、少なくとも約1、少なくとも約2、または少なくとも約5重量%の本開示の化合物を含有する。局所製剤は、例えば100gのチューブに好適に包装され得、これは任意選択で、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の処置に関する説明書に関連付けられる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療といった投与の目的、患者の状態、投与様式等に応じて様々であろう。治療用途では、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、処置されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等といった要因に応じた担当臨床医の判断に左右されよう。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物が、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。配合調製物のpHは、典型的には3~11、より好ましくは5~9、最も好ましくは7~8であろう。上述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、医薬品の塩の形成をもたらすことが理解されよう。
本開示の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質(例えば、疎水性)、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与用に、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/kg体重~約1g/kg体重である。一部の実施形態では、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg体重~約100mg/kg体重である。投薬量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、賦形剤の製剤形態、ならびにその投与経路のような可変要素に左右される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の1つまたは複数の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例が本明細書に列挙される。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含めた組織試料中でPI3Kの位置を特定して、それを定量するため、及びPI3Kリガンドを特定するために、画像化技法のみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本開示の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)に関する。本開示の化合物の原子のうちの1個または複数の置換もまた、差異化されたADME(吸着、分布、代謝、及び排泄)を生み出す上で有用であり得る。したがって、本開示は、かかる標識または置換化合物を含有するPI3Kアッセイを含む。
本開示の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含めた組織試料中でPI3Kの位置を特定して、それを定量するため、及びPI3Kリガンドを特定するために、画像化技法のみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本開示の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)に関する。本開示の化合物の原子のうちの1個または複数の置換もまた、差異化されたADME(吸着、分布、代謝、及び排泄)を生み出す上で有用であり得る。したがって、本開示は、かかる標識または置換化合物を含有するPI3Kアッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射標識」化合物とは、本開示の化合物において、1個または複数の原子が、典型的に自然界で見出される(すなわち、天然に存在する)原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えまたは置換されているものである。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、2H(ジュウテリウムを表してDとも記述される)、3H(トリチウムを表してTとも記述される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における1個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えられ得る(例えば、-CD3で-CH3を置換する等、式(I)のC1-6アルキル基の1個または複数の水素原子が任意選択で、ジュウテリウム原子で置換され得る)。一部の実施形態では、開示される式のアルキル基が、全て重水素化され(perdeuterated)得る。
本明細書に提示される化合物の1個または複数の構成原子が、天然または非天然で豊富な原子の同位体で置き換えまたは置換され得る。一部の実施形態では、該化合物は、少なくとも1個のジュウテリウム原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物における1個または複数の水素原子が、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る(例えば、-CD3で-CH3を置換する等、C1-6アルキル基の1個または複数の水素原子がジュウテリウム原子と置き換えられ得る)。一部の実施形態では、該化合物は、2個以上のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、該化合物は、1、1~2、1~3、1~4、1~5、または1~6個のジュウテリウム原子を含む。一部の実施形態では、化合物における水素原子の全てが、ジュウテリウム原子と置き換えまたは置換され得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるような、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール置換基、または-C1-6アルキル-連結基の炭素原子に結合した、1、2、3、4、5、6、7、または8個の水素原子が、各々任意選択で、ジュウテリウム原子と置き換えられる。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971、The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765、The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位体標識化合物は、NMR分光法、代謝実験、及び/またはアッセイ等の種々の研究で使用することができる。
ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、代謝安定性がより大きいことから生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減された必要投薬量をもたらし得、それ故、一部の状況で好ましい場合がある。(例えば、A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011,54,201-210、R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312を参照されたい)。特に、1つまたは複数の代謝部位での置換は、治療上の利点のうちの1つまたは複数をもたらし得る。
本放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に左右されよう。例えば、インビトロPI3K標識及び競合アッセイの場合、3H、14C、82Br、125I、131I、または35Sを組み込む化合物が有用であり得る。放射線を用いた画像化用途では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、または77Brが有用であり得る。
「放射標識」または「標識化合物」とは、少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。一部の実施形態では、放射性核種は、3H、14C、125I、35S、及び82Brからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識しよう。
本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで用いて、化合物を特定する/評価することができる。例えば、新たに合成されたか、または特定された、標識されている化合物(すなわち、試験化合物)は、PI3Kと接触させたときのその濃度変動を、標識の追跡を通して監視することによって、PI3Kに結合するその能力に関して評価することができる。例えば、試験化合物(標識)は、PI3Kに結合することが知られている別の化合物(すなわち、標準化合物)の結合を低減するその能力に関して評価することができる。したがって、PI3Kへの結合を標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関がある。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、試験化合物の相対的な結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本開示はまた、例えば、がん等のPI3K関連疾患または障害の処置または予防において有用な、医薬キットも含み、これは、治療上有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を収容する1つまたは複数の容器を含む。当業者には容易に明らかとなろうが、かかるキットは、所望であれば、例えば、1つまたは複数の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器等といった、種々の従来の医薬キットの構成要素のうちの1つまたは複数をさらに含むことができる。投与される構成成分の分量を示す、添付文書もしくはラベルのいずれかとしての説明書、投与のためのガイドライン、及び/または構成成分の混合のためのガイドラインもまた、キットに含まれ得る。
本開示はまた、例えば、がん等のPI3K関連疾患または障害の処置または予防において有用な、医薬キットも含み、これは、治療上有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を収容する1つまたは複数の容器を含む。当業者には容易に明らかとなろうが、かかるキットは、所望であれば、例えば、1つまたは複数の医薬的に許容される担体を含む容器、追加の容器等といった、種々の従来の医薬キットの構成要素のうちの1つまたは複数をさらに含むことができる。投与される構成成分の分量を示す、添付文書もしくはラベルのいずれかとしての説明書、投与のためのガイドライン、及び/または構成成分の混合のためのガイドラインもまた、キットに含まれ得る。
本発明は、具体的な実施例を用いてより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提示されるものであり、本発明をいかなる様式でも限定することは意図しない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、重要性の低い様々なパラメータを容易に認識しよう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも1つのアッセイにより、PI3Kγ阻害剤であることが見出された。
調製した化合物の一部の分取LC-MS精製は、Watersの質量指向分別システムで行った。これらのシステムの動作に関する基本的な設備の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている(例えば、“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)、“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)、及び“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)を参照されたい)。
精製した化合物は、典型的には、純度分析のために、以下の条件の一方または両方の下で分析液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)に供した:機器=Agilent 1260 LC/MSD;pH2法:カラム=Waters Sunfire C18、粒径5μm、2.1×50mm、移動相:A=0.025%TFA水溶液及びB=アセトニトリル、勾配=流量2.0mL/分を用いて、4分間でBを2%から90%;pH10法:カラム=Waters XBridge C18、粒径5μm、2.1×50mm、移動相:A=0.05% NH4OH水溶液及びB=アセトニトリル、勾配=流量2.0mL/分を用いて、4分間でBを2%から90%。
調製した化合物の一部はまた、実施例に示されるように、MS検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)、またはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって分取スケールで分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)カラム条件は、以下の通りである:
pH=2での精製:Waters Sunfire(商標)C18、5μm、30×100mmまたはWaters XBridge(商標)C18、5μm、30×100mmカラム、移動相A:0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出;流量は60mL/分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなCompound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した(例えば、“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照されたい)。
pH=10での精製:Waters XBridge(商標)C18、5μm、30×100mmカラム、移動相A:0.1%NH4OH水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出;流量は60mL/分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなCompound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した(例えば、Blomらを参照されたい)。
立体化学の理論的根拠
オレフィンのシャープレス不斉ジヒドロキシル化は広範に研究されており、エナンチオ選択性のモデルとしてのその基礎は十分に確立されている(Sharpless,K.B.、Amberg,W.、Bennani,Y.L.、Crispino,G.A.、Hartung,J.、Jeong,K.-S.、Kwong,H.-L.、Morikawa,K.、Wang,Z.-M.、Xu,D.、Zhang,X.-L.J.Org.Chem.,1992,57,2768-2771、及びKolb,H.C.、VanNieuwenhze,M.S.、Sharpless,K.B.Chem.Rev.,1994,94,2483-2547。簡潔に述べると、プロプ-1-エン-2-イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるAD-mix-α((DHQ)2-PHALを含有する)の適用は、(S)-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす。プロプ-1-エン-2-イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるAD-mix-β((DHQD)2-PHALを含有する)の適用は、(R)-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす(上記のSharpless及びKolb)。Moreno-Doradoらは、この方法をトリフルオロメチルの実例に拡張し(例えば、(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンは、AD-mix-αで処理したときに(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらし、AD-mix-βで処理したときに(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす)、比旋光度が文献における値と一致することが見出された周知の化合物へのその後の変換によって立体化学的結果が検証された(Moreno-Dorado,F.J.、Guerra,F.M.、Ortega,M.J.、Zubia,E.、Massanet,G.M.Tetrahedron:Asymmetry,2003,14,503-510)。いかなる1つの理論にも拘束されることを望むものではないが、実施例においてビニルアレーンに対して行ったジヒドロキシル化では、AD-mix-αを用いて(S)-配置、及びAD-mix-βを用いて(R)-配置が得られることが予想される。
オレフィンのシャープレス不斉ジヒドロキシル化は広範に研究されており、エナンチオ選択性のモデルとしてのその基礎は十分に確立されている(Sharpless,K.B.、Amberg,W.、Bennani,Y.L.、Crispino,G.A.、Hartung,J.、Jeong,K.-S.、Kwong,H.-L.、Morikawa,K.、Wang,Z.-M.、Xu,D.、Zhang,X.-L.J.Org.Chem.,1992,57,2768-2771、及びKolb,H.C.、VanNieuwenhze,M.S.、Sharpless,K.B.Chem.Rev.,1994,94,2483-2547。簡潔に述べると、プロプ-1-エン-2-イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるAD-mix-α((DHQ)2-PHALを含有する)の適用は、(S)-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす。プロプ-1-エン-2-イルベンゼンのジヒドロキシル化におけるAD-mix-β((DHQD)2-PHALを含有する)の適用は、(R)-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす(上記のSharpless及びKolb)。Moreno-Doradoらは、この方法をトリフルオロメチルの実例に拡張し(例えば、(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼンは、AD-mix-αで処理したときに(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらし、AD-mix-βで処理したときに(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-フェニルプロパン-1,2-ジオールをもたらす)、比旋光度が文献における値と一致することが見出された周知の化合物へのその後の変換によって立体化学的結果が検証された(Moreno-Dorado,F.J.、Guerra,F.M.、Ortega,M.J.、Zubia,E.、Massanet,G.M.Tetrahedron:Asymmetry,2003,14,503-510)。いかなる1つの理論にも拘束されることを望むものではないが、実施例においてビニルアレーンに対して行ったジヒドロキシル化では、AD-mix-αを用いて(S)-配置、及びAD-mix-βを用いて(R)-配置が得られることが予想される。
実施例1a.2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが単離)
ステップ1.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
ジオキサン(120mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-1-メチルベンゼン(12.0g、58.4mmol、Aldrich)、酢酸カリウム(17.2g、175mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(16.3g、64.2mmol)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.91g、2.34mmol)の脱気した混合物を75℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中0~5%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を白色の固体として得た(11.7g、80%)。C13H19BClO2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=253.1;実測値253.0。
ステップ2.2-クロロ-1-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン
THF(300mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.7g、46.6mmol)、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン(11.4g、65.2mmol、Aldrich)、K2CO3(1.0M水溶液、140mL、140mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(1.63g、2.33mmol)の脱気した混合物をN2下で、65℃で3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を黄色の油として得た(8.56g、83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.00 - 5.96 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.93 (s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.00 - 5.96 (m, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.93 (s)。
ステップ3.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
0℃の水(100mL)中のAD-mix-α(54.4g、116mmol)の懸濁液に、t-BuOH(100mL)中の2-クロロ-1-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン(8.56g、38.8mmol)の溶液を添加した。次いで、混合物を6℃で46時間撹拌した。反応物を氷浴中で0℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウム(18g)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。tert-ブタノールを真空で除去し、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を無色の油として得た(8.7g、88%)。AD-mix-αの使用に起因して、生成物は(S)-エナンチオマーが濃縮されていたと考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (dd, J = 7.1, 6.3 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.25 (s)。
ステップ4.3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
ジオキサン(12mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ3からのもの、一方の異性体が濃縮((S)-エナンチオマーであると考えられる)、1.00g、3.93mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.99g、11.8mmol)、酢酸カリウム(2.31g、23.6mmol)、Pd2(dba)3(0.180g、0.196mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル(0.374g、0.785mmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の密封バイアル中で2時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を油として得た(1.0g、73%)。C16H26BF3NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z計算値=364.2;実測値364.2(pH10の分析条件)。
ステップ5.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(単一のエナンチオマーが単離)
ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(0.163g、0.780mmol、Ark Pharm)、3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.300g、0.867mmol、ステップ4からの一方の異性体が濃縮((S)-エナンチオマーであると考えられる))、Na2CO3(0.276g、2.60mmol)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.035g、0.043mmol)の脱気した混合物を100℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、二相混合物をCelite(登録商標)に通して濾過した。層を分離させ、水層を別の分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~70%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を油として得た。C14H14ClF3N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=348.1;実測値348.1。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:5.0mLのEtOH中75mg、ヘキサン中45%のEtOHで、20mL/分で10分間溶出)。ピーク1の保持時間:6.5分間、ピーク2の保持時間:8.9分間。ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられた一方で、ピーク2は(R)-エナンチオマーであると考えられた。ピーク1をステップ6で使用した。
ピーク1:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.26 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。ピーク2:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (br s, 1H)。
ステップ6.2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
Na2CO3溶液(1.0M水溶液、1.04mL、1.04mmol)及びジオキサン(3.0mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.120g、0.345mmol、ステップ5からのピーク1)、1-(メチル-d3)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(219mg、1.04mmol、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012),55(13),pp.467-469にあるように調製)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(28mg、0.035mmol)の脱気した混合物を100℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取HPLC-MS(pH=2)によって精製した。溶離液の凍結乾燥により、生成物を白色の固体として得た(0.200g、44%)。生成物は、上記に詳述した根拠から、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられた。C18H16D3F3N5O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=397.2、実測値:397.1。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
Na2CO3溶液(1.0M水溶液、1.04mL、1.04mmol)及びジオキサン(3.0mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.120g、0.345mmol、ステップ5からのピーク1)、1-(メチル-d3)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(219mg、1.04mmol、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012),55(13),pp.467-469にあるように調製)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(28mg、0.035mmol)の脱気した混合物を100℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取HPLC-MS(pH=2)によって精製した。溶離液の凍結乾燥により、生成物を白色の固体として得た(0.200g、44%)。生成物は、上記に詳述した根拠から、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられた。C18H16D3F3N5O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=397.2、実測値:397.1。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例1b.2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが単離)
実施例1a、ステップ5からのピーク2を用いて、実施例1a、ステップ6の手順に従った。ジオキサン(2mL)及びNa2CO3溶液(1.0M、0.173mL、0.173mmol)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.020g、0.058mmol、実施例1a、ステップ5からのピーク2)及び1-(メチル-d3)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36.4mg、0.173mmol、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2012),55(13),pp.467-469にあるように調製)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.7mg、5.7μmol)の脱気した混合物を100℃まで5時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を濾過し、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製して、生成物を白色の固体として得た(8.0mg、27%)。生成物は、実施例1a、ステップ5において上記に詳述した根拠から、(R)-エナンチオマーである、(R)-2-(3-(5-アミノ-6-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられた。C18H16D3F3N5O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=397.2、実測値:397.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.37 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
実施例2~7.別途指示されない限り、表1にある化合物は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を利用して、実施例1aに関して記載される手順に従って合成した。上記に詳述したように、単一のエナンチオマーが単離され、それは(S)-エナンチオマーであると考えられた(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。
実施例9.2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、トリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(ラセミ混合物が調製)
アセトン(30mL)及び水(30mL)中の2-クロロ-1-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン(3.00g、13.6mmol、実施例1a、ステップ2にあるように調製)の溶液に、NMO(2.07g、17.7mmol)及びOsO4(4%水溶液、5.19mL、0.816mmol)を添加した。反応物を5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。水層を追加の2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~50%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を油として得た(2.86g、76%)。
ステップ2.3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(ラセミ混合物が調製)
ジオキサン(12.0mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ1からのラセミ混合物、1.00g、3.93mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.99g、11.8mmol)、酢酸カリウム(2.31g、23.6mmol)、Pd2(dba)3(0.180g、0.196mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル(0.374g、0.785mmol)の脱気した混合物を、120℃の油浴中の密封バイアル中で1.5時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を油として得た(1.0g、73%)。C16H26BF3NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z計算値=364.2;実測値364.2(pH10の分析条件)。
ステップ3.(S)-2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール及び(R)-2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(単一のエナンチオマーが単離)
バイアルに、5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(0.379g、1.82mmol、Ark Pharm)、及び3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.700g、2.02mmol)、ならびにジオキサン(30mL)を充填した。反応物を脱気し、水(10mL)中のNa2CO3(0.643g、6.07mmol)の混合物、続いてPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.083g、0.101mmol)を添加し、混合物を再び脱気した。反応物を100℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中0~100%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を薄黄色の油として得た(506mg、72%)。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:1.8mLのEtOH中45mg、ヘキサン中45%のEtOHで、20mL/分で10分間溶出)。ピーク1の保持時間:6.0分間、ピーク2の保持時間:7.7分間。ピーク1をステップ4で使用した。実施例1a、ステップ5で使用した同じ分離条件に基づいて、ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられた。C14H14ClF3N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=348.1;実測値348.1。
ステップ4.2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ジオキサン(3mL)及びNa2CO3溶液(1.0M水溶液、0.86mL、0.86mmol)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(100mg、0.288mmol、ステップ3からのピーク1)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(0.180g、0.863mmol、Ark Pharm)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(23.5mg、0.029mmol)の脱気した混合物を、120℃に一晩保持した油浴中の密封バイアル中で加熱した。ステップ3における決定に基づいて、生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる。分取HPLC-MS(pH=2)により、生成物を薄黄色の固体として得た(0.080g、54%)。生成物は、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられる。C18H18F3N4O3(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=395.1、実測値:395.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例10及び11.別途指示されない限り、表2にある化合物は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を利用して、実施例9に関して記載される手順に従って合成した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、下記の化合物は(S)-エナンチオマーと考えられる。
ジオキサン(3mL)及びNa2CO3溶液(1.0M水溶液、0.86mL、0.86mmol)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(100mg、0.288mmol、ステップ3からのピーク1)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(0.180g、0.863mmol、Ark Pharm)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(23.5mg、0.029mmol)の脱気した混合物を、120℃に一晩保持した油浴中の密封バイアル中で加熱した。ステップ3における決定に基づいて、生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる。分取HPLC-MS(pH=2)により、生成物を薄黄色の固体として得た(0.080g、54%)。生成物は、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられる。C18H18F3N4O3(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=395.1、実測値:395.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
実施例10及び11.別途指示されない限り、表2にある化合物は、適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を利用して、実施例9に関して記載される手順に従って合成した。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、下記の化合物は(S)-エナンチオマーと考えられる。
実施例12.2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、トリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ジオキサン(1mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(17mg、0.049mmol、実施例1a、ステップ5からのピーク1;実施例1a、ステップ5のピーク1を後に生成した実施例1aのステップ3におけるAD-mix-αの使用に起因して、ここでの反応物は、2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールの(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)、1H-ピラゾール(10.0mg、0.147mmol)、及び炭酸セシウム(48mg、0.15mmol)の混合物を、120℃に保持した油浴中で一晩加熱した。室温まで冷却すると、混合物をMeOHで希釈し、濾過した。分取HPLC-MS(pH2)を介した精製により、所望の生成物を白色の固体として得た(5.0mg、20%)。生成物は、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられる。C17H17F3N5O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=380.1、実測値:380.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.79 (s), -75.54 (s)。
実施例13~15.別途指示されない限り、表3にある化合物は、適切な複素環を利用して、実施例12に関して記載される手順に従って合成した。上記に詳述したように、実施例1a、ステップ5のピーク1を後に生成した実施例1aのステップ3におけるAD-mix-αの使用に起因して、下記の表にある生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる。
実施例16.2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(メチル-d3)フェニル)エタン-1-オン
-78℃のTHF(94mL)及びジエチルエーテル(94mL)中の1,4-ジブロモベンゼン(10.0g、42.4mmol、Aldrich)を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、26.5mL、42.4mmol)の液滴で処理した。次いで、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(6.02g、42.4mmol、Aldrich)を添加し、反応物を30分間撹拌した。さらなる分量のn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、26.5mL、42.4mmol)を添加し、10分間撹拌した後、ヨードメタン-d3(6.76g、46.6mmol、Aldrich)を添加した。30分間撹拌した後、予め冷却したEtOH(6.25mL)中の濃HCl(12.5mL)の溶液を添加した。次いで、反応混合物を2NのHCl(250mL)に注いだ。層を分離させ、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。収率:7.2g、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.33 (s)。
ステップ2.1-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン
1,2-ジクロロエタン(10mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(メチル-d3)フェニル)エタン-1-オン(7.20g、37.7mmol)の溶液を、1,2-ジクロロエタン(25mL)中の塩化アルミニウム(11.0g、82.9mmol)の混合物にゆっくりと滴加した。次いで、反応混合物を35℃まで加熱し、5分間撹拌した。次いで、臭素(1.94mL、37.7mmol)を、加熱した混合物に滴加した。反応物を35℃で1.5時間、次いで45℃で7時間撹拌した。室温まで冷却すると、反応物を氷冷DCM及び1NのHClの混合物にゆっくりと注ぐことによって反応停止処理した。層を分離させ、水層をさらなる2分量のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。(収率:9.9g、98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.50 (s)。
ステップ3.2-ブロモ-1-(メチル-d3)-4-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン
0℃のTHF(30mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.4g、34.7mmol)の混合物を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、20.8mL、33.3mmol)の滴加により処理し、反応物を20分間撹拌した。THF(15mL)中の1-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オン(7.50g、27.8mmol)の溶液を滴加し、冷却浴を取り外した。混合物を室温に到達させ、2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製(ヘキサン中0~10%のEtOAcの緩やかな勾配で溶出)により、生成物を黄色の油として得た(2.3g、23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.78 (q, J = 1.5 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.93 (s)。
ステップ4.2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
0℃の水(36mL)中のAD-mix-α(18.1g、38.7mmol)の懸濁液に、tBuOH(36mL)中の2-ブロモ-1-(メチル-d3)-4-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)ベンゼン(3.46g、12.9mmol)の溶液を添加した。混合物を6℃で88時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、亜硫酸ナトリウム(6.0g)を添加した。15分間撹拌した後、tBuOHを真空で除去した。次いで、水性混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た(3.2g、82%)。AD-mix-αの使用に起因して、生成物は(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.24 (s)。
ステップ5.3,3,3-トリフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
THF(6.1mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(上記に詳述したような(S)-異性体であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮)、ステップ4からのもの、0.50g、1.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.05g、4.14mmol)、酢酸カリウム(0.975g、9.93mmol)、及びトリフェニルホスフィンパラジウムクロリド(0.070g、0.099mmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の密封バイアル中で3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、濾過した。濾液の層を分離させ、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~40%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た(0.39g、67%)。C16H23D3BF3NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z計算値=367.2;実測値367.2(pH10の分析条件)。C16H19D3BF3NaO4(M+Na)+に対するLCMS:m/z計算値=372.2;実測値372.1(pH10の分析条件)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 1.37 (s, 12H)。
ステップ6.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
ジオキサン(16mL)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(291mg、1.40mmol、Ark Pharm)、及び3,3,3-トリフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(ステップ5からの(S)-異性体であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮された混合物、390mg、1.11mmol)の脱気した混合物を、Na2CO3溶液(1.0M、4.2mL、4.2mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(57mg、0.070mmol)で処理した。混合物を再び脱気し、次いで100℃まで3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、層を分離させた。水層を追加の2分量のEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。0~80%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、生成物を得た(0.217g、56%)。C14H11D3ClF3N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=351.1;実測値351.0。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.27 (s)。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:1.9mLのEtOH中90mg、ヘキサン中30%のEtOHで、20mL/分で20分間溶出)。ピーク1の保持時間:8.7分間、ピーク2の保持時間:13.5分間。ピーク1をステップ7で使用した。ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられた(先のステップを参照されたい)。
ステップ7.2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
表題化合物は、実施例16のステップ6からのピーク1を用いて、実施例9、ステップ4の手順に従って調製した。C18H15D3F3N4O3(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=398.1;実測値398.1。生成物は、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。
表題化合物は、実施例16のステップ6からのピーク1を用いて、実施例9、ステップ4の手順に従って調製した。C18H15D3F3N4O3(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=398.1;実測値398.1。生成物は、(S)-エナンチオマーである、(S)-2-(3-(5-アミノ-6-(2-メチルオキサゾール-5-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールと考えられる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)。
実施例17.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.エチル3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート
2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.200g、0.570mmol;実施例16からのもの、ステップ6からのピーク1、(S)-異性体であると考えられる)、エタノール(3mL)、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mmol)、及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(47mg、0.057mmol)を密封可能な反応槽中で合わせた。一酸化炭素を反応混合物の表面下に5分間吹き込み、次いで反応物を密封し、COのバルーンを取り付けた。反応混合物をCOの雰囲気下で、80℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して(ヘキサン中のEtOAc中0~80%の勾配で溶出)、生成物を無色の油として得た(0.15g、67%)。C17H16D3F3N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=389.1;実測値389.1。
ステップ2.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸
メタノール(3mL)中のエチル3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.150g、0.386mmol)の溶液に、水(3.0mL)中の水酸化リチウム(46mg、1.9mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いでメタノールを真空で除去した。1.0NのHCl溶液を添加してpH=7に到達させ、結果として得られた混合物を2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それをさらに精製することなく使用した(0.14mg粗、100%)。C15H12D3F3N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=361.1;実測値361.1。
ステップ3.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
DMF(4mL)中の3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.050mg、0.14mmol)の溶液に、HATU(79mg、0.21mmol)及びDIEA(0.048mL、0.28mmol)を添加した。この混合物に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(17mg、0.17mmol、Combi-Blocks)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、結果として得られた残渣を、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た(0.030g、38%)。生成物は(S)-異性体であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C20H21D3F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=444.2;実測値444.4。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (qd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H)。
DMF(4mL)中の3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.050mg、0.14mmol)の溶液に、HATU(79mg、0.21mmol)及びDIEA(0.048mL、0.28mmol)を添加した。この混合物に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(17mg、0.17mmol、Combi-Blocks)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、結果として得られた残渣を、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た(0.030g、38%)。生成物は(S)-異性体であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C20H21D3F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=444.2;実測値444.4。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (qd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H)。
実施例18.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.1-ブロモ-4-(メチル-d3)ベンゼン
-78℃のTHF(280mL)中の1,4-ジブロモベンゼン(15.0g、63.6mmol、Aldrich)を、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、39.7mL、63.6mmol)の液滴で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、続いてヨードメタン-d3(10.1g、69.9mmol、Oakwood)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を水(2回)、続いてブライン(1回)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の油として得、それをさらに精製することなく使用した(10.3g、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
ステップ2.2,2-ジフルオロ-1-(4-(メチル-d3)フェニル)エタン-1-オン
THF(72.0mL)中のMg粉末(1.9g、78mmol、Aldrich)のよく撹拌した混合物に、1,2-ジブロモエタン(2滴)を添加した。10分後、THF(54.0mL)中の1-ブロモ-4-(メチル-d3)ベンゼン(12.4g、71.2mmol、ステップ1の方法によって調製)の溶液を滴加した。完全に添加した後、追加の1,2-ジブロモエタン(2滴)を添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで混合物を0℃まで冷却した。THF(36.0mL)中の2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(9.0g、65mmol、Oakwood)を滴加し、混合物を0℃で10分間撹拌した後、氷浴を取り外した。40分後、反応物を2.0NのHCl(315mL)の添加によって反応停止処理した。反応停止処理した後、反応物を15分間撹拌した。Et2Oを添加し、結果として得られた層を分離させた。水性部分をEt2Oで1回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~10%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を灰白色の固体として得た(8.85g、79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 - 6.02 (t, J = 53.6 Hz, 1H)。
ステップ3.1-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン
2,2-ジフルオロ-1-(4-(メチル-d3)フェニル)エタン-1-オン(8.45g、48.8mmol)を0℃まで冷却し、濃H2SO4(26.0mL、488mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で維持し、N-ブロモスクシンイミド(9.12g、51.2mmol)を少量ずつ添加することにより処理し、1時間撹拌した。別個に、水及びMTBEの混合物(1:1)を0℃まで冷却し、次いで反応混合物に0℃でゆっくりと添加した。水層を分離させ、それを追加の2分量のMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を10%Na2S2O3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~5%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の油として得た(10.2g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.23 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.10 (t, J = 53.4 Hz, 1H)。
ステップ4.2-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-(メチル-d3)ベンゼン
Organic Letters Vol.4,No.10,1671-1674,2002に見出されるのと同様の手順に従って、N2下でのTHF(140mL)中のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(3.17g、3.42mmol)及びトリフェニルホスフィン(19.2g、73.0mmol)の溶液に、2-プロパノール(5.62mL、73.0mmol、分子ふるいで乾燥させた)、続いてTHF(42mL)中の1-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(11.5g、45.6mmol)を添加した。次いでトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2.0M、39mL、78mmol)を混合物にゆっくりと添加した。1.5時間撹拌した後、混合物を酢酸(5.2mL、91mmol)の滴加によって反応停止処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで揮発性物質を回転蒸発装置で蒸発させた。生成物を、100%のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物及びPPh3の混合物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィーを介してさらに精製して(100%のヘキサンで溶出)、生成物を薄黄色の油として得た(5.80g、51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.55 - 6.19 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.64 (t, J = 2.3 Hz, 1H)。
ステップ5.2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
tBuOH(60.0mL)中の2-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-(メチル-d3)ベンゼン(5.8g、23mmol)を、0℃の水(60.0mL)中のAD-mix-アルファ(32.5g、69.6mmol)の懸濁液に添加した。次いで、混合物を3~6℃で48時間撹拌した。次いで、反応物を亜硫酸ナトリウム(10g)の添加によって反応停止処理した。混合物を10分間撹拌し、次いでそれを、回転蒸発を介して濃縮して、tBuOHを除去した。水性混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た(5.8g、87%)。生成物は、(S)-異性体が濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C10H8D3BrF2NaO2(M+Na)+に対するLCMS:m/z計算値=306.1;実測値306.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 - 5.74 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (dd, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.08 (s, 1H)。
ステップ6.3,3-ジフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
THF(40.0mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(2.0g、7.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.22g、12.7mmol)、酢酸カリウム(2.07g、21.1mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.395g、0.563mmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の封管中で1.5時間加熱した。冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、それを濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色の油として得た(2.3g、99%)。C16H19D3BF2O3(M+H-H2O)+に対するLCMS:m/z計算値=314.2;実測値314.2。
ステップ7.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール((S)-異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離)
Na2CO3溶液(1.0M、26.3mL、26.3mmol)、及びジオキサン(90.0mL)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(2.01g、9.63mmol)、3,3-ジフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(2.9g、8.7mmol、ステップ6にあるように調製)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.358g、0.438mmol)の脱気した混合物を、還流冷却器を装着したフラスコ中で100℃まで1時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。層を分離させ、水層をさらなる2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た(1.84g、58%)。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:9.0mLのEtOH中90mg、ヘキサン中45%のEtOHで、20mL/分で16分間溶出)。ピーク1の保持時間:9.4分間、ピーク2の保持時間:14.1分間。ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられた一方で(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)、ピーク2は(R)-エナンチオマーであると考えられた。ピーク1(1.01gが得られた)をステップ8で使用した。C14H12D3ClF2N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=333.1;実測値333.1。
ステップ8.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(単一のエナンチオマーが調製)
2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.500g、1.50mmol、ステップ7からのピーク1)、エタノール(20.0mL)、トリエチルアミン(0.838mL、6.01mmol)、及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(123mg、0.150mmol)を密封可能な槽中で合わせた。一酸化炭素を反応混合物の表面下に5分間吹き込み、次いで反応物を密封し、COのバルーンを取り付けた。反応混合物をCOの雰囲気下で、80℃で3.5時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、結果として得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し(ヘキサン中のEtOAc中0~70%の勾配で溶出)、所望の生成物をエステル油として得た(0.440g)。C17H17D3F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=371.2;実測値371.1。次いで、エステルをMeOH(10.0mL)中に溶解させ、水(10.0mL)中のLiOH(0.180g、7.51mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、MeOHを真空で除去した。水性混合物を1.0NのHClで処理してpH=3に調整した。固体NaClを添加して溶液を飽和させ、混合物をEtOAc(4回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を茶色の固体として得た(386mg、75%)。C15H13D3F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=343.1;実測値343.1。
ステップ9.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
DMF(0.20mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(5.0mg、0.015mmol)の溶液に、HATU(8.3mg、0.022mmol)及びDIEA(0.013mL、0.073mmol)を添加した。この混合物に、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール(2.2mg、0.018mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、生成物を、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製した。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。収率:6.6mg。C22H24D3F2N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=452.2;実測値452.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.38 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 5.99 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H)。19F{1H} NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.15 (s), -129.17 - -130.48 (d, JF-F = 277.2 Hz), -133.80 - -135.42 (d, JF-F = 277.4 Hz)。
実施例19.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一の異性体が調製)
ステップ1.2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパナール
DCM(80mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(5.0g、14.9mmol、実施例16、ステップ4からのもの、キラル分離前((S)-エナンチオマーであると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい))を、トリエチルアミン(27.0mL、194mmol)で処理し、混合物を0℃まで冷却した。DMSO(67mL)中に溶解させた三酸化硫黄-ピリジン錯体(9.48g、59.6mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、浴を取り外し、混合物を室温まで加温し、3.5時間撹拌した。次いで、混合物を、回転蒸発を介して濃縮して、DCM及びトリエチルアミンを除去し、残りの水性混合物を水浴に浸し、ガス放散が止むまで飽和NaHCO3溶液で処理した。混合物を固体NaClで飽和させ、追加のブラインを添加した。混合物を1分量のEtOAc(300mL)で抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を100mLのアセトニトリルと混合し、濾過して、少量の固体沈殿物を除去した。アセトニトリル濾液を、回転蒸発を介して濃縮して、5.20gの粗生成物を薄茶色の泡沫として得た。理論収率を想定し、生成物をさらに精製することなく使用した。
DMF(0.20mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸(5.0mg、0.015mmol)の溶液に、HATU(8.3mg、0.022mmol)及びDIEA(0.013mL、0.073mmol)を添加した。この混合物に、4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール(2.2mg、0.018mmol)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、生成物を、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製した。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。収率:6.6mg。C22H24D3F2N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=452.2;実測値452.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.38 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 5.99 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H)。19F{1H} NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.15 (s), -129.17 - -130.48 (d, JF-F = 277.2 Hz), -133.80 - -135.42 (d, JF-F = 277.4 Hz)。
実施例19.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一の異性体が調製)
ステップ2.2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2,3-ジオール(2つの別個のジアステレオマーが単離され、それらは各々、単一のエナンチオマーへとその後分離された)
臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、27.8mL、83mmol)を、0℃のTHF(100mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパナール(4.9g、14mmol)の溶液に滴加した。混合物を室温まで加温し、4.5時間撹拌した。次いで、混合物を氷水浴中で冷却し、1.0NのHClの添加によって反応停止処理した。ガス放散が止んだ後、浴を除去し、1.0NのHClを添加してpH=3に調整した。混合物を30分間撹拌し、次いでそれをEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、100%のヘキサン、次いでヘキサン中0~15%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、下記の2つのジアステレオマーを得た:ピーク1、主ジアステレオマー(最初に溶出):1.84g。ピーク2、副ジアステレオマー(2番目に溶出):0.62g。
各ジアステレオマー(各々、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮(上記参照))を別個にキラル精製に供し、各キラル分離における主エナンチオマーのみ(第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記参照))を収集した。
フラッシュクロマトグラフィー中に最初に溶出したジアステレオマーをキラルHPLCに供して、エナンチオマーを分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:1.0mLのEtOH中50mg、ヘキサン中5%のEtOHで、20mL/分で17分間溶出)。ピーク1の保持時間:11.3分間、ピーク2の保持時間:12.5分間。ピーク2は主エナンチオマーであり、故に、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。その後、この単一のエナンチオマーをステップ3で使用した。
フラッシュクロマトグラフィー中に2番目に溶出したジアステレオマーをキラルHPLCに供して、エナンチオマーを分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:0.9mLのEtOH中30mg、ヘキサン中30%のEtOHで、20mL/分で12分間溶出する)。ピーク1の保持時間:6.25分間、ピーク2の保持時間:10.5分間。ピーク1は主エナンチオマーであり、故に、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。
ステップ3.1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-2,3-ジオール(単一の異性体が調製)
THF(10.0mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2,3-ジオール(0.500g、1.58mmol、ステップ2におけるフラッシュクロマトグラフィーから最初に溶出するジアステレオマーのキラル分離からのピーク2)、ビス(ピナコラート)ジボロン(723mg、2.85mmol)、酢酸カリウム(466mg、4.74mmol)、及びトリフェニルホスフィンパラジウムクロリド(89mg、0.13mmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の封管中で1.5時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~20%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を薄黄色の油として得た。理論収率を想定し、生成物をステップ4で使用した。
ステップ4.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2,3-ジオール(単一の異性体が調製)
ジオキサン(15.0mL)及びNa2CO3溶液(1.0M、4.74mL、4.74mmol)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(362mg、1.74mmol、Ark Pharm)、1,1,1-トリフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-2,3-ジオール(574mg、1.58mmol、ステップ3からのもの)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(64mg、0.079mmol)の脱気した混合物を100℃まで2時間加熱した。追加のPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(64mg、0.079mmol)を添加し、混合物を100℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、次いで二相混合物をCelite(登録商標)に通して濾過して、固形物を除去した。濾液の層を分離させた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~60%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を薄黄色の固体として得た(466mg、81%)。C15H13D3ClF3N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=365.1;実測値365.2。
ステップ5.3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一の異性体が調製)
表題化合物は、ステップ4からの2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2,3-ジオールを用いて、実施例17、ステップ1~3に見出される手順に従うことによって調製した。生成物を、分取HPLC-MS(pH=10)を介して精製した。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C21H23D3F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=458.2;実測値458.2。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.38 - 8.35 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (br s, 1H), 7.57 - 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 - 5.77 (br s, 1H), 5.54 - 4.78 (br s, 1H), 4.45 - 4.37 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -69.03 - -75.88 (s)。
表題化合物は、ステップ4からの2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2,3-ジオールを用いて、実施例17、ステップ1~3に見出される手順に従うことによって調製した。生成物を、分取HPLC-MS(pH=10)を介して精製した。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C21H23D3F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=458.2;実測値458.2。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.38 - 8.35 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (br s, 1H), 7.57 - 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 - 5.77 (br s, 1H), 5.54 - 4.78 (br s, 1H), 4.45 - 4.37 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (dt, J = 11.4, 3.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -69.03 - -75.88 (s)。
実施例20.2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、トリフルオロ酢酸塩(一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された)
ステップ1.2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール(各々一方のエナンチオマーが濃縮された、2つのジアステレオマーが単離)
脱水THF(1.7mL)中の2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパナール(0.30g、0.85mmol、実施例19、ステップ1からのもの)の溶液を0℃まで冷却し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.31mL、2.1mmol)を添加した。黄色の混合物を、TBAF(THF中1.0M、0.017mL、0.017mmol)により0℃で処理した。反応物を0℃で数分間撹拌し、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温まで加温しながら40分間撹拌した。反応物を0℃まで再冷却し、水(0.17mL、9.4mmol)及びTBAF(THF中1.0M、0.17mL、0.17mmol)を添加した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、それをEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を1.0NのHCl(2×25mL)、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。生成物を、ヘキサン中0~15%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して(purifed)、2つの別個のジアステレオマーを得た(各々、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい))。ピーク1(最初に溶出):92mg、29%。ピーク2(2番目に溶出):68mg、22%。
ステップ2.1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-2,3-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された)
表題生成物は、2-(3-ブロモ-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール(92mg、0.20mmol、ステップ1からのピーク1)を用いて、実施例19、ステップ3の手順を用いて調製して、表題化合物を得た(15mg)。C17H23D3BF6NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z計算値=435.2;実測値435.2。
ステップ3.5-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-アミン
フラスコに、3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(0.24g、1.2mmol、D-L Chiral Chemicals)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.24g、1.2mmol、Aldrich)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.041g、0.058mmol)、及びフッ化セシウム(0.53g、3.5mmol)を充填した。tert-ブチルアルコール(6.1mL)及び水(1.6mL)を添加し、混合物を脱気し、60℃まで1.5時間、次いで70℃で一晩、次いで100℃で1.5時間加熱した。冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、層を分離させた。水層を追加の2分量のEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、DCM中0~10%のMeOHの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体を得た(0.14g、58%)。C8H9ClN5(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=210.1;実測値210.1。
ステップ4.2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、トリフルオロ酢酸塩(一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された)
マイクロ波バイアルに、1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-2,3-ジオール(15mg、0.029mmol、ステップ2からのもの、一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマー)、5-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-アミン(9.1mg、0.043mmol、ステップ3からのもの)、及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.7mg、5.8μmol)を充填した。THF(0.5mL)、続いてK2CO3溶液(1.0M、0.086mL、0.086mmol)を添加した。窒素流を溶液に5分間吹き込むことによって反応混合物を脱気し、次いでそれをマイクロ波で、130℃で30分間加熱した。反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製して、生成物をTFA塩として得た(3.7mg)。生成物は、第三級アルコールで(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C19H15D3F6N5O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=465.2;実測値465.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 - 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72.13 - -72.41 (s), -75.50 - -75.75 (s), -77.24 - -77.60 (s)。
マイクロ波バイアルに、1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロ-2-(4-(メチル-d3)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-2,3-ジオール(15mg、0.029mmol、ステップ2からのもの、一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマー)、5-クロロ-3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-アミン(9.1mg、0.043mmol、ステップ3からのもの)、及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(4.7mg、5.8μmol)を充填した。THF(0.5mL)、続いてK2CO3溶液(1.0M、0.086mL、0.086mmol)を添加した。窒素流を溶液に5分間吹き込むことによって反応混合物を脱気し、次いでそれをマイクロ波で、130℃で30分間加熱した。反応混合物をアセトニトリル及びメタノールで希釈し、濾過し、分取HPLC-MS(pH=2)を介して精製して、生成物をTFA塩として得た(3.7mg)。生成物は、第三級アルコールで(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C19H15D3F6N5O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=465.2;実測値465.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 - 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72.13 - -72.41 (s), -75.50 - -75.75 (s), -77.24 - -77.60 (s)。
実施例21.2-(3-(5-アミノ-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオロブタン-2,3-ジオール、トリフルオロ酢酸塩(一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーが調製された)
表題生成物は、実施例20、ステップ1からのピーク2を用いて、実施例20、ステップ2~4の手順を用いて調製して、表題化合物を一方のエナンチオマーが濃縮された単一のジアステレオマーとして得た。生成物は、第三級アルコールで(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C19H15D3F6N5O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=465.2;実測値465.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 - 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.88 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -72.71 - -73.13 (s), -77.33 - -77.52 (s), -77.58 - -78.04 (s)。
実施例22.3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(一方のエナンチオマーが濃縮)
ステップ1.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸(一方のエナンチオマーが濃縮)
Tetrahedron:Asymmetry Vol.5,No.8,pp.1413-1476,1994に開示される手順と同様の手順を以下のように行った:水(50.0mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(0.70g、2.8mmol、実施例1a、ステップ3((S)-エナンチオマーであると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい))、NaHCO3(0.346g、4.12mmol)、及び白金(炭素上5%、1.07g、0.275mmol)の混合物に、1滴のAntifoam A濃縮物、100%(Aldrichカタログ番号A5633)を添加した。次いで、混合物を、穏やかな空気流(真空によって反応フラスコに引き込んだ)を溶液に吹き込みながら、75℃で一晩加熱した。追加の白金(炭素上5%、0.644g、0.165mmol)を加え、混合物を同じ条件下で総計40時間撹拌した。室温まで冷却すると、混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、水ですすいだ。1.0NのHClを添加してpH=2に到達させ、水性混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ヘキサン中0~100%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、未反応のジオールが混入した薄黄色の固体を得た。
ステップ2.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸エチル(一方のエナンチオマーが濃縮)
EtOH(4.0mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸(0.50g、1.5mmol、ステップ1からの混合物)を濃H2SO4(0.079mL、1.5mmol)で処理し、添加した。混合物を密封し、80℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を飽和NaHCO3溶液の添加によって中和した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~15%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た(0.33g、2ステップにわたって42%)。C12H11ClF3O2(M+H-H2O)+に対するLCMS:m/z計算値=279.0;実測値278.9。
ステップ3.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2,3-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、1.85mL、5.56mmol)をTHF(10mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン酸エチル(0.33g、1.1mmol)の溶液に0℃で滴加した。次いで、混合物を周囲温度まで上昇させ、1.5時間撹拌した。追加の臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、0.185mL、0.556mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでそれを氷水浴で冷却し、1.0NのHClを注意深く添加することによって反応停止処理した。ガス放散が止んだとき、追加の1.0NのHClを添加してpH=3に調整した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでそれをEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~20%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を無色の油として得た(0.22g、70%)。C12H13ClF3O(M+H-H2O)+に対するLCMS:m/z計算値=265.1;実測値265.0。
ステップ4.3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(一方のエナンチオマーが濃縮)
表題化合物は、2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2,3-ジオール((S)-であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)を用いて、実施例1a、ステップ4~5の手順、続いて実施例17、ステップ1~3の手順に従うことによって調製した。C22H28F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=469.2;実測値469.2。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 - 8.30 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (s, 3H)。
表題化合物は、2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2,3-ジオール((S)-であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)を用いて、実施例1a、ステップ4~5の手順、続いて実施例17、ステップ1~3の手順に従うことによって調製した。C22H28F3N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=469.2;実測値469.2。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 - 8.30 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (s, 3H)。
実施例23.2-(3-(5-アミノ-6-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
ステップ1.tert-ブチル3-(3-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
亜鉛末(WO2011/143365(その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される)に見出される手順によって活性化)(0.627g、9.59mmol)を乾燥フラスコに充填し、DMA(2.5mL)中に懸濁した。1,2-ジブロモエタン(0.031mL、0.36mmol)及びTMSCl(0.092mL、0.72mmol)を添加し、反応物を25分間撹拌した。DMA(6.0mL)中のtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(2.04g、7.20mmol、Oakwood)を混合物にゆっくりと添加し、それを水浴に浸して、温度を65℃未満に保った。混合物を1時間撹拌し、窒素流を混合物に5分間吹き込むことによって脱気した。
別個のフラスコに、3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(0.50g、2.4mmol、D-L Chiral Chemicals)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.118g、0.144mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.057g、0.30mmol)を充填した。DMA(6.0mL)を添加し、混合物を、窒素流を混合物に5分間吹き込むことによって脱気した。DMA中の有機亜鉛を含有する溶液を、あらゆる残りの亜鉛固体を除いて添加した。次いで、反応混合物を80℃で30分間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層を追加の2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~100%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た(0.62g、90%)。C12H18ClN4O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=285.1、実測値:285.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.90 (s, 1H), 4.78 - 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.44 (s, 9H)。
ステップ2.tert-ブチル3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(一方のエナンチオマーが濃縮)
ジオキサン(10.8mL)及びNa2CO3(1.0M水溶液、6.5mL、6.5mmol)中のtert-ブチル3-(3-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.615g、2.16mmol)、3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.748g、2.16mmol、(S)-であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮(上記参照))、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.088g、0.11mmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の密封バイアル中で3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、EtOAc及び固体を溶解させるのに十分な水で希釈した。層を分離させ、水層をさらなる2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~100%のEtOAcの緩やかな勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(収率:400mg、40%)。C22H28F3N4O4(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=469.2、実測値:469.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 7.99 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (s, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (s, 9H)。
ステップ3.2-(3-(5-アミノ-6-(アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール、HCl塩(一方のエナンチオマーが濃縮)
tert-ブチル3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.32g、0.68mmol)の溶液を、HCl(MeOH中1.25M(濃HCl溶液をMeOHで希釈することによって生成した)、10.0mL、12.5mmol)で処理し、反応物を室温で48時間撹拌した。追加のHCl(MeOH中1.25M、10.0mL、12.5mmol)を添加し、反応物を72時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、HCl塩を得、生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ4.2-(3-(5-アミノ-6-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
DCM(0.25mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-(アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールヒドロクロリド塩(0.010g、0.025mmol)を、DIPEA(0.026mL、0.15mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(4.5mg、0.025mmol、Maybridge)で処理した。1時間後、反応物を少量の水及び水酸化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を、回転蒸発を介して濃縮して、DCMを除去し、混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC-MS(pH=10)によって精製して、表題化合物を得た((S)-であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)(5mg、40%)。C21H24F3N6O4S(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=513.2、実測値:513.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 - 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.84 - 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -78.08 - -78.59 (s)。
DCM(0.25mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-(アゼチジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオールヒドロクロリド塩(0.010g、0.025mmol)を、DIPEA(0.026mL、0.15mmol)及び1-メチル-1H-ピラゾール-3-スルホニルクロリド(4.5mg、0.025mmol、Maybridge)で処理した。1時間後、反応物を少量の水及び水酸化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を、回転蒸発を介して濃縮して、DCMを除去し、混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC-MS(pH=10)によって精製して、表題化合物を得た((S)-であると考えられる一方のエナンチオマーが濃縮、上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)(5mg、40%)。C21H24F3N6O4S(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=513.2、実測値:513.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 - 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 6.84 - 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -78.08 - -78.59 (s)。
実施例24.(3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブチル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノントリフルオロ酢酸塩(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.エチル3-(3-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(シス及びトランス異性体の混合物が調製)
DMA(18.2mL)中の3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミン(545mg、2.61mmol、D-L Chiral Chemicals)及び[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(178mg、0.261mmol)の混合物を脱気した。
別個に、バイアルに亜鉛(WO2011/143365に見出される手順に従って新たに活性化し、乾燥させた、1.49g、22.8mmol)を充填し、バイアルをN2でフラッシュし、ヒートガンで加熱し、次いで冷却した。脱水THF(20mL)を添加した。1,2-ジブロモエタン(0.20mL、2.4mmol)を添加し、混合物をヒートガンで加熱して還流させ、次いで室温まで冷却した。この加熱及び冷却サイクルを3回行った。TMSCl(0.60mL、4.7mmol)を添加した。混合物を油浴中で50℃まで加熱し、THF(10mL)中のエチル3-ヨードシクロブタン-1-カルボキシレート(2.0g、7.9mmol、WO2014/200882(その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される)に記載されるように調製)を滴加した。混合物を50℃に約1時間維持し、次いでそれを室温まで冷却し、窒素流を混合物に5分間吹き込むことによって脱気した。次いで、この混合物を、亜鉛固体を除いて、上記の3-ブロモ-5-クロロピラジン-2-アミンの溶液に添加した。反応物を50℃まで1.75時間、次いで80℃まで45分間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで再び抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~75%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、生成物を得た(0.35g、52%)。シス異性体及びトランス異性体は部分的に分離可能であるが、生成物は混合物として次のステップに進めた。C11H15ClN3O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=256.1、実測値:256.0。
最初に溶出したジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.73 (s, 1H), 4.64 - 4.32 (s, 2H), 4.29 - 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.51 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
2番目に溶出したジアステレオマー:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.78 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 1.31 - 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
ステップ2.3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブタン-1-カルボン酸(2つのジアステレオマーが単離;(シス及びトランス);各々単一のエナンチオマーとして調製)
実施例1a、ステップ3の生成物である、(2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール)をキラルHPLCに供した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:1.0mLのEtOH中55mg、ヘキサン中5%のEtOHで、20mL/分で25分間溶出)。ピーク1の保持時間:19.3分間、ピーク2の保持時間:22.3分間。ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられた一方で(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)、ピーク2は(R)-エナンチオマーであると考えられた。ピーク1を収集し、実施例1a、ステップ4の手順に従って、3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオールに変換した。ジオキサン(2.3mL)及びNa2CO3(1.0M水溶液、1.4mL、1.4mmol)中の、このようにして生成した3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.322g、0.931mmol)、エチル3-(3-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(0.119g、0.465mmol、ステップ1からのシス及びトランス異性体の混合物)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.019g、0.023mmol)の脱気した混合物を、120℃の油浴中に保持した密封バイアル中で3時間加熱した。追加の3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(同量)を、ジオキサン(2.3mL)中の脱気した溶液として添加し、加熱を3時間継続した。室温まで冷却すると、反応混合物を水及びMeCNで希釈し、濾過し、分取HPLC-MSによって精製した(pH=2、Waters Xbridge C18、30×100mm、粒径5uM、60mL/分、移動相A:水溶液(0.1%TFA)、移動相B:MeCN、12分間でBを16.6~42.2%)。カルボン酸生成物の2つのジアステレオマーが別個に単離された。その後、ピーク2をステップ3で使用した。
ピーク1(最初に溶出、保持時間:5.9分間)。C19H21F3N3O4(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=412.1、実測値:412.3。
ピーク2(2番目に溶出、保持時間:6.7分間)。C19H21F3N3O4(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=412.1、実測値:412.3。ピーク2をステップ3で使用した。
ステップ3.(3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブチル)(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン(単一のエナンチオマーが調製)
DMF(1.0mL)中の3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブタン-1-カルボン酸(0.011g、0.027mmol、ステップ2のピーク2からのもの)、アゼチジン-3-オールヒドロクロリド(3.6mg、0.053mmol、Oakwood)、及びDIPEA(0.023mL、0.13mmol)に、HATU(0.015g、0.040mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC-MS(pH=2)によって精製した。生成物は、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記参照))。C22H26F3N4O4(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=467.2、実測値:467.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 - 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77.26 - -77.60 (s), -78.10 - -78.35 (s)。
DMF(1.0mL)中の3-(3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-イル)シクロブタン-1-カルボン酸(0.011g、0.027mmol、ステップ2のピーク2からのもの)、アゼチジン-3-オールヒドロクロリド(3.6mg、0.053mmol、Oakwood)、及びDIPEA(0.023mL、0.13mmol)に、HATU(0.015g、0.040mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC-MS(pH=2)によって精製した。生成物は、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記参照))。C22H26F3N4O4(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=467.2、実測値:467.1。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 - 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77.26 - -77.60 (s), -78.10 - -78.35 (s)。
実施例25.2-(3-(5-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン
CH2Cl2(0.5mL)中の3-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(0.020g、0.12mmol、Oakwood)に、N-ブロモスクシンイミド(0.022g、0.12mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をDCMと水との間で分配し、水性部分を3分量のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~25%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶性固体を得た(0.013g、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.23 (s, 1H), 5.22 - 4.98 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.04 - -69.69 (s)。
ステップ2.2-(3-(5-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール(単一のエナンチオマーが調製)
ジオキサン(0.6mL)及びNa2CO3(1.0M水溶液、0.37mL、0.37mmol)中の5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(0.030g、0.12mmol、ステップ1にあるように調製)、3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.043g、0.124mmol、実施例24、ステップ2に記載されるようにして得た単一のエナンチオマー)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(5.0mg、6.2μmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の密封バイアル中で3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、EtOAc及び固体を溶解させるのに十分な水で希釈した。層を分離させ、水層をさらなる2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取HPLC-MS(pH=10)によって精製した。生成物は、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい))。C15H14F6N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z=382.1、実測値:382.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.63 (br s, 1H), 2.49 - 2.30 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.20 - -70.41 (s), -74.01 - -80.34 (s)。
ジオキサン(0.6mL)及びNa2CO3(1.0M水溶液、0.37mL、0.37mmol)中の5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(0.030g、0.12mmol、ステップ1にあるように調製)、3,3,3-トリフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(0.043g、0.124mmol、実施例24、ステップ2に記載されるようにして得た単一のエナンチオマー)、及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(5.0mg、6.2μmol)の脱気した混合物を、120℃に保持した油浴中の密封バイアル中で3時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物を、EtOAc及び固体を溶解させるのに十分な水で希釈した。層を分離させ、水層をさらなる2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を分取HPLC-MS(pH=10)によって精製した。生成物は、第三級アルコールで(S)-配置であると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい))。C15H14F6N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z=382.1、実測値:382.1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.63 (br s, 1H), 2.49 - 2.30 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -65.20 - -70.41 (s), -74.01 - -80.34 (s)。
実施例26~37.表4にある化合物は、ステップ3においてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例17の方法によって調製した。化合物がTFA塩として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=2)条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=10)条件を使用した。
実施例37の合成に必要とされるアミンは、WO2017/223414(その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される)に記載されるように調製した。
表5にある化合物は、ステップ9において4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オールの代わりに適切なアミンを用いて、実施例18の方法によって調製した。化合物がTFA塩として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=2)条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=10)条件を使用した。
実施例40.(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.tert-ブチル(4-カルバモイルビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバメート
-15℃のTHF(5.0mL)中の4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(250mg、1.0mmol)(Spirochemカタログ番号SPC-a643)及びトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)の溶液を、クロロギ酸エチル(0.11mL、1.1mmol)で処理し、反応物を1時間撹拌した。混合物に、水酸化アンモニウム(15M、7.0mL、52mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を水とEtOAcとの間で分配した。水層をさらなる2分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た(220mg、88%)。C12H21N2O3(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=241.2、実測値241.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)。
ステップ2.tert-ブチル(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバメート
トリクロロアセチルクロリド(0.54mL、4.8mmol)を、0℃のDCM(20mL)中のtert-ブチル(4-カルバモイルビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバメート(290mg、1.2mmol、ステップ1の方法に従って調製)及びトリエチルアミン(1.4mL、9.7mmol)の溶液に添加した。40分後、反応物を飽和NaHCO3溶液の添加によって反応停止処理し、水性混合物をDCMで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~20%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(230mg、86%)。C12H19N2O2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=223.1、実測値223.1。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.35 (br, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
ステップ3.4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニトリル、塩酸塩
tert-ブチル(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)カルバメート(0.99g、4.5mmol、ステップ2の方法によって調製)をDCM(50mL)中に溶解させ、ジオキサン中のHCl(4.0M、11mL、44mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、揮発性物質を真空で除去して、表題化合物を白色の固体として得た(0.7g、100%)。C7H11N2(M+H)+に対するLCMS:m/z計算値=123.1、実測値123.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 4H)。
ステップ4.3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
DMF(1.5mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸((S)-エナンチオマーであると考えられる、50mg、0.15mmol、実施例18、ステップ8からのもの)の溶液に、HATU(72mg、0.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)を添加した。この混合物に4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニトリル、HCl塩(28mg、0.18mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機混合物を水(2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2回)で抽出し、最初の有機抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取HPLC-MS(pH10)を介して精製して、表題化合物を得た(22mg、34%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C22H21D3F2N5O3(M+H)+に対するLCMS:m/z=447.2、実測値:447.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H)。
DMF(1.5mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボン酸((S)-エナンチオマーであると考えられる、50mg、0.15mmol、実施例18、ステップ8からのもの)の溶液に、HATU(72mg、0.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)を添加した。この混合物に4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニトリル、HCl塩(28mg、0.18mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機混合物を水(2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2回)で抽出し、最初の有機抽出物と合わせた。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取HPLC-MS(pH10)を介して精製して、表題化合物を得た(22mg、34%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C22H21D3F2N5O3(M+H)+に対するLCMS:m/z=447.2、実測値:447.1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (br s, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H)。
実施例41.(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
一酸化炭素を、ジオキサン(9.6mL)中の(S)-2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-(メチル-d3)フェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(160mg、0.48mmol、実施例18、ステップ7からのピーク1、(S)-エナンチオマーであると考えられる)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.40mL、3.9mmol、Combi-Blocks番号AM-1004)、トリエチルアミン(0.54mL、3.9mmol)、及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(79mg、0.096mmol)の混合物に5分間吹き込んだ。反応物を1気圧のCO下で、90℃で一晩加熱した。
揮発性物質を真空で除去し、残渣をEtOAc及び飽和NH4Cl溶液で希釈した。15分間撹拌した後、二相混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液の層を分離させた。水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc中0~100%の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。生成物を、分取HPLC-MS(pH=10)を介してさらに精製して、表題化合物を得た(0.13g、63%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C20H22D3F2N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=426.2、実測値:426.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.85 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 12.5, 11.9, 4.4 Hz, 2H)。
実施例42.(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン
1,2-ジブロモエタン(2滴)を、室温の水浴に浸したフラスコ中で、THF(40.0mL)中のMg粉末(1.2g、0.050mol)の激しく撹拌した混合物に添加した。10分後、THF(30mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-1-メチルベンゼン(8.9g、43mmol、Aldrich 528889)を滴加した。完全に添加した後、さらに2滴の1,2-ジブロモエタンを添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、5分間撹拌し、次いで、THF(20mL)中の2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(5.0g、36mmol、Oakwood 034757)の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温まで昇温させた。反応物を2.0NのHCl(170mL)の添加によって注意深く反応停止処理し、反応混合物を15分間撹拌した。混合物の層を分離させた。水層をMTBE(3×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1.0NのHCl、水、及びブラインで順次に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~5%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た(7.0g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121.72 (s)。
ステップ2.2-クロロ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-メチルベンゼン
N2下でのTHF(140mL)中のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.4g、2.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(14g、55mmol)の溶液に、脱水2-プロパノール(4.2mL、55mmol)、続いてTHF(42mL)中の1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(7.0g、34mmol)の溶液を添加した。トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2.0M、34mL、68mmol)を混合物に添加し、反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸(3.9mL、68mmol)の滴加によって反応停止処理し、混合物を30分間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。100%のヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た(3.8g、55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.20 (s)。
ステップ3.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
0℃の水(50.0mL)中のAD-mix-アルファ(26.3g、56.3mmol)の懸濁液に、t-BuOH(50.0mL)中の2-クロロ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-メチルベンゼン(3.80g、18.8mmol)の溶液を添加した。反応物を3~6℃で40時間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム(8g)の添加によって反応停止処理した。反応物を10分間撹拌し、次いでそれを、回転蒸発を介して濃縮して、t-BuOHを除去した。水性混合物を水で希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た(3.82g、86%)。生成物は(S)-異性体が濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.6, 6.4, 1.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (t, J = 6.3 Hz, 1H)。19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.20 (d, JF-F = 284.4 Hz), -132.44 (d, JF-F = 284.3 Hz)。
ステップ4.3,3-ジフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
ジオキサン(80mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ3からのもの、(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、2.4g、10.mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.7g、30.mmol)、酢酸カリウム(6.0g、61mmol)、Pd2(dba)3(0.46g、0.51mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル(0.97g、2.0mmol)の混合物を、N2で5分間スパージすることによって脱気した。反応混合物を密封バイアル中、120℃で3.5時間加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、回転蒸発下で濃縮した。ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た(4.0g、理論収率を想定)。C16H27BF2NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z=346.2、実測値:346.2。
ステップ5.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール((S)-異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離)
ジオキサン(100mL)中の5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(2.3g、11mmol)、及び3,3-ジフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(ステップ4からのもの、(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、3.3g、10.mmol)の混合物を、N2で5分間スパージすることによって脱気した。反応混合物に、Na2CO3溶液(30.mL、30.mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.41g、0.51mmol)を添加し、混合物を、N2で2分間スパージすることによって脱気した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。冷却すると、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、二相混合物をCelite(登録商標)に通して濾過した。層を分離させ、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介した精製により、表題化合物を得た(1.3g、2ステップにわたって収率38%)。エナンチオマーを、キラルHPLCを介して分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:1.4mLのEtOH中90mg、ヘキサン中45%のEtOHで、20mL/分で溶出)。ピーク1の保持時間:8.2分間、ピーク2の保持時間:13.2分間。ピーク1は主エナンチオマーであり、(S)-エナンチオマーであると考えられ(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)、それをステップ6で使用した(0.80g)。C14H15ClF2N3O2(M+H)+に対するLCMS:m/z=330.1、実測値:330.0。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.19 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。
ステップ6.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(単一のエナンチオマーが調製)
トリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)及びジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(25mg、0.031mmol)を、エタノール(6.0mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ5からのピーク1、(S)-エナンチオマーであると考えられる、0.10g、0.31mmol)の溶液に添加した。一酸化炭素を溶液に10分間吹き込んだ。反応混合物を1気圧のCO下で、80℃で1.5時間加熱した。揮発性物質を真空で除去した。ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、エチル3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.10g)を得た。C17H20F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=368.1、実測値:368.1。
MeOH(2.0mL)中のエチル3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(0.10g、0.28mmol)の溶液を、水(2.0mL)中のLiOH(37mg、1.5mmol)の溶液で処理した。混合物を25分間撹拌し、MeOHを真空で除去した。水性混合物を1.0NのHClの添加によってpH=3に酸性化し、NaClで飽和させ、EtOAc(4回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した(91mg、87%)。C15H16F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=340.1、実測値:340.1。
ステップ7.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
DMF(2.0mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(ステップ6からのもの、(S)-エナンチオマーであると考えられる、58mg、0.17mmol)の溶液に、HATU(84mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.090mL、0.51mmol)、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(21mg、0.21mmol、Combi-Blocks番号AM-1004)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。水層を合わせ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン上0~100%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、80mgの油を得た。分取HPLC-MS(pH=10)を介して油を精製し(purifed)、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(36mg、50%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C20H25F2N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=423.2、実測値:423.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.50 (br s, 2H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 11.4, 4.3 Hz, 2H)。
DMF(2.0mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(ステップ6からのもの、(S)-エナンチオマーであると考えられる、58mg、0.17mmol)の溶液に、HATU(84mg、0.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.090mL、0.51mmol)、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(21mg、0.21mmol、Combi-Blocks番号AM-1004)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。水層を合わせ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン上0~100%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、80mgの油を得た。分取HPLC-MS(pH=10)を介して油を精製し(purifed)、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た(36mg、50%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C20H25F2N4O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=423.2、実測値:423.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.50 (br s, 2H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 11.4, 4.3 Hz, 2H)。
表6にある化合物は、ステップ7においてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例42の方法によって調製した。化合物がTFA塩として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=2)条件を使用した。化合物が遊離塩基として単離された場合、精製には分取HPLC-MS(pH=10)条件を使用した。
実施例48.3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
ステップ1.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(トリメチルシリル)プロパン-2-オール
((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリド(Et2O中1.0M、67mL、67mmol、Aldrich)の溶液を、0℃のジエチルエーテル(56ml)中の1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オン(9.1g、45mmol、実施例42、ステップ1にあるように調製)に滴加した。有機マグネシウム溶液を完全に添加した後、混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで反応混合物を周囲温度まで昇温させ、1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、HCl水溶液(2.0N、36mL、72mmol)の滴加によって反応停止処理した。混合物を室温まで加温し、水(100mL)で希釈し、MTBE(100mL)で抽出した。水層を分離させ、それをMTBE(3×50mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物を2.0NのHCl、水、及びブラインで順次に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した(13g、99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.40 (dt, J = 15.0, 1.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H), -0.14 (s, 9H)。
ステップ2.2-クロロ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-メチルベンゼン
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(1.2mL、6.7mmol)を、0℃のDCM(220mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1,1-ジフルオロ-3-(トリメチルシリル)プロパン-2-オール(13g、45mmol)の溶液に滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそれを周囲温度まで昇温させ、1.5時間撹拌した。反応フラスコを水浴に浸し、飽和NaHCO3溶液(120mL)を導入した。混合物をMTBE(180mL)で抽出した。水層を分離させ、追加のMTBE(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(120mL)、水(120mL)、及びブライン(140mL)で順次に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、100%のヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た(8.3g、92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H)。19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.19 (s)。
ステップ3.2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
tert-ブタノール(64mL)中の2-クロロ-4-(3,3-ジフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1-メチルベンゼン(4.8g、24mmol)の溶液を、0℃の水(63mL)中のAD-mix-α(33g、72mmol、Aldrich番号392758)の懸濁液に添加した。次いで、混合物を3℃で3日間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(10g)を添加し、結果として得られた混合物を10分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。層を分離させ、水層を追加の2分量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(5.0g、89%)。生成物は(S)-異性体が濃縮されていると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H)。19F{1H} NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.19 (d, J = 284.2 Hz), -132.47 (d, JF-F = 284.2 Hz)。
ステップ4.3,3-ジフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(一方のエナンチオマーが濃縮)
ジオキサン(80mL)中の2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ3からのもの、(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、2.4g、10mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.7g、30mmol)、酢酸カリウム(6.0g、61mmol)、Pd2(dba)3(0.46g、0.51mmol)、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル(0.97g、2.0mmol)の脱気した混合物を密封バイアル中、120℃で3.5時間加熱した。冷却すると、反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~40%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得、それをさらに精製することなくステップ5で使用した。理論収率を想定した。C16H27BF2NO4(M+NH4)+に対するLCMS:m/z=346.2、実測値:346.2。
ステップ5.2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール((S)-異性体であると考えられる単一のエナンチオマーが単離)
還流冷却器を装着したフラスコに、5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-アミン(2.3g、11mmol、Ark Pharm番号AK-25099)、3,3-ジフルオロ-2-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,2-ジオール(ステップ4からのもの、(S)-エナンチオマーが濃縮されていると考えられる、3.3g、10mmol)、及びジオキサン(100mL)を添加した。炭酸ナトリウム溶液(30mL、30mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.41g、0.51mmol)を導入し、混合物をN2で2分間スパージした。反応混合物を100℃まで1時間加熱した。室温まで冷却すると、飽和NH4Cl溶液(100mL)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得た.エナンチオマーを、キラルHPLCを介して分離した(Phenomenex Lux Amylose-1、21.2×250mm、5μM、負荷量:2.8mLのEtOH中128mg、ヘキサン中45%のEtOHで、20mL/分で溶出)。ピーク1の保持時間:8.3分間、ピーク2の保持時間:13.7分間。ピーク1は主エナンチオマーであり、それをステップ6で使用した(1.1g、33%)。ピーク1は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C14H15ClF2N3O2(M+H)+に対するLCMS:モノアイソトピックm/z=330.1、実測値:330.1。
ステップ6.3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(単一のエナンチオマーが調製)
エタノール(44mL)中の2-(3-(5-アミノ-6-クロロピラジン-2-イル)-4-メチルフェニル)-3,3-ジフルオロプロパン-1,2-ジオール(ステップ5からのピーク1、(S)-エナンチオマーであると考えられる、1.1g、3.3mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.9mL、13mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.27g、0.33mmol)で処理した。一酸化炭素を混合物に吹き込み、反応物をCOの雰囲気下で、75℃で2.5時間加熱した。室温まで冷却すると、溶媒を真空で除去した。生成物を、ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、エチル3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(1.0g)を得た。C17H20F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=368.1、実測値:368.1。
MeOH(22mL)中のエチル3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(1.0g、2.7mmol)の溶液に、水(22mL)中の水酸化リチウム(0.40g、17mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、メタノールを真空で除去した。水性混合物を1.0NのHClの添加によってpH=3に酸性化し、NaClで飽和させ、EtOAc(4回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した(1.0g、88%)。C15H16F2N3O4(M+H)+に対するLCMS:m/z=340.1、実測値:340.1。
ステップ7.3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド(単一のエナンチオマーが調製)
DMF(31mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(ステップ6からのもの、(S)-エナンチオマーであると考えられる、1.0g、2.9mmol)の溶液に、HATU(1.5g、4.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12mmol)を添加した。この混合物に、4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニトリル、HCl塩(0.59g、3.7mmol、実施例40、ステップ3からのもの)を添加した。反応物を30分間撹拌し、混合物をEtOAcで希釈した。有機溶液を水(2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の油を得た(1.1g)。この生成物を、分取HPLC-MS(pH10)を介した精製に供し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(0.68g、50%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C22H24F2N5O3(M+H)+に対するLCMS:m/z=444.2、実測値:444.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H)。19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -129.72 (dd, J = 277.3, 55.1 Hz), -134.28 (dd, J = 277.4, 56.1 Hz)。
DMF(31mL)中の3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(ステップ6からのもの、(S)-エナンチオマーであると考えられる、1.0g、2.9mmol)の溶液に、HATU(1.5g、4.0mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12mmol)を添加した。この混合物に、4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボニトリル、HCl塩(0.59g、3.7mmol、実施例40、ステップ3からのもの)を添加した。反応物を30分間撹拌し、混合物をEtOAcで希釈した。有機溶液を水(2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中0~70%のEtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、黄色の油を得た(1.1g)。この生成物を、分取HPLC-MS(pH10)を介した精製に供し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(0.68g、50%)。生成物は(S)-エナンチオマーであると考えられる(上記の立体化学の理論的根拠を参照されたい)。C22H24F2N5O3(M+H)+に対するLCMS:m/z=444.2、実測値:444.2。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H)。19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -129.72 (dd, J = 277.3, 55.1 Hz), -134.28 (dd, J = 277.4, 56.1 Hz)。
実施例A.THP-1 RPS6 ELISAアッセイ
細胞溶解物中のリン酸化リボソームタンパク質S6(RPS6)を測定するために、THP-1細胞(ヒト急性単球性白血病)をATCC(Manassas,VA)から購入し、10%FBS(Gibco/Life Technologies、Carlsbad,CA)を含むRPMI中で維持する。アッセイのために、THP-1細胞をRPMI中で一晩血清飢餓処理し、次いで、ある濃度範囲の試験化合物の存在または不在下で、RPMI中(90μL中、2×105細胞/ウェル)、96ウェルの平底組織培養処理プレート(Corning、Corning,NY)にプレートする。カバーをかけたプレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートし、次いで、10nMのMCP-1(MYBioSource、San Diego,CA)を用いて、または用いずに37℃、5%CO2で15分間処理する。プレートを1600RPMで遠心分離し、上清を除去する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Calbiochem/EMD、Germany)、PMSF(Sigma、St Louis MO)、HALTS(Thermo Fisher、Rockford,IL)を含む溶解バッファー(Cell Signaling,Danvers,MA)中に、ウェットアイス上で30分間溶解させる。試験前に細胞溶解物を-80℃で凍結させる。溶解物をヒト/マウス/ラットPhospho-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.Minn,MN)で試験する。プレートは、波長補正を540として450nmに設定したマイクロプレートリーダー(SpectraMax M5-Molecular Devices、LLC Sunnyvale,CA)を用いて測定する。IC50の決定は、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線を当てはめることによって行う。
細胞溶解物中のリン酸化リボソームタンパク質S6(RPS6)を測定するために、THP-1細胞(ヒト急性単球性白血病)をATCC(Manassas,VA)から購入し、10%FBS(Gibco/Life Technologies、Carlsbad,CA)を含むRPMI中で維持する。アッセイのために、THP-1細胞をRPMI中で一晩血清飢餓処理し、次いで、ある濃度範囲の試験化合物の存在または不在下で、RPMI中(90μL中、2×105細胞/ウェル)、96ウェルの平底組織培養処理プレート(Corning、Corning,NY)にプレートする。カバーをかけたプレートを37℃、5%CO2で2時間インキュベートし、次いで、10nMのMCP-1(MYBioSource、San Diego,CA)を用いて、または用いずに37℃、5%CO2で15分間処理する。プレートを1600RPMで遠心分離し、上清を除去する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Calbiochem/EMD、Germany)、PMSF(Sigma、St Louis MO)、HALTS(Thermo Fisher、Rockford,IL)を含む溶解バッファー(Cell Signaling,Danvers,MA)中に、ウェットアイス上で30分間溶解させる。試験前に細胞溶解物を-80℃で凍結させる。溶解物をヒト/マウス/ラットPhospho-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.Minn,MN)で試験する。プレートは、波長補正を540として450nmに設定したマイクロプレートリーダー(SpectraMax M5-Molecular Devices、LLC Sunnyvale,CA)を用いて測定する。IC50の決定は、GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線を当てはめることによって行う。
実施例B.PI3K-γのシンチレーション近接アッセイ
材料:[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及びコムギ胚芽凝集素(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズは、Perkin Elmer(Waltham,MA)から購入した。脂質キナーゼ基質である、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、CAS 204858-53-7は、Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kγ(p110γ)組換えヒトタンパク質は、Life technology(Grand Island,NY)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS、及びCHAPSは、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。
材料:[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及びコムギ胚芽凝集素(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズは、Perkin Elmer(Waltham,MA)から購入した。脂質キナーゼ基質である、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、CAS 204858-53-7は、Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kγ(p110γ)組換えヒトタンパク質は、Life technology(Grand Island,NY)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS、及びCHAPSは、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。
キナーゼ反応は、Thermo Fisher Scientificからのポリスチレン製384ウェルGreiner Bio-one白色プレート中、25μLの最終体積で行った。阻害剤をまずDMSO中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は2%であった。PI3Kγアッセイは、20mMのMOPS(pH6.7)、10mMのMgCl2、5mMのDTT、及びCHAPS 0.03%中で、室温で実行した。ATPの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、20μMのPIP2、2μMのATP、0.5μCiの[γ-33P]ATP、13nMのPI3Kγからなっていた。反応物を120分間インキュベートし、163mMのリン酸カリウム(pH7.8)、20%グリセロール、25mMのEDTAの反応停止バッファー中に懸濁した40μLのSPAビーズの添加によって終了させた。SPAビーズの最終濃度は1.0mg/mLである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、1500rpmで10分間遠心分離し、生成物の放射能をTopcount(Perkin-Elmer)でのシンチレーション計数によって決定した。IC50の決定は、GraphPad Prism 6.0ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒制御活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
実施例C.PI3Kδのシンチレーション近接アッセイ
材料:[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及びコムギ胚芽凝集素(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズは、Perkin Elmer(Waltham,MA)から購入した。脂質キナーゼ基質である、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、CAS 204858-53-7は、Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)組換えヒトタンパク質は、Eurofins(St Charles,MO)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS、及びCHAPSは、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。
材料:[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及びコムギ胚芽凝集素(WGA)YSi SPAシンチレーションビーズは、Perkin Elmer(Waltham,MA)から購入した。脂質キナーゼ基質である、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、CAS 204858-53-7は、Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)組換えヒトタンパク質は、Eurofins(St Charles,MO)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS、及びCHAPSは、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入した。
キナーゼ反応は、Thermo Fisher Scientificからのポリスチレン製384ウェルGreiner Bio-one白色プレート中、25μLの最終体積で行った。阻害剤をまずDMSO中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は2%であった。PI3Kδアッセイは、20mMのMOPS(pH6.7)、10mMのMgCl2、5mMのDTT、及びCHAPS 0.03%中で、室温で実行した。ATPの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、20μMのPIP2、2μMのATP、0.5μCiの[γ-33P]ATP、3.4nMのPI3Kδからなっていた。反応物を120分間インキュベートし、163mMのリン酸カリウム(pH7.8)、20%グリセロール、25mMのEDTAの反応停止バッファー中に懸濁した40μLのSPAビーズの添加によって終了させた。SPAビーズの最終濃度は1.0mg/mLである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、1500rpmで10分間遠心分離し、生成物の放射能をTopcount(PerkinElmer)でのシンチレーション計数によって決定した。IC50の決定は、GraphPad Prism 6.0ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒制御活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
これらの実施例の化合物は、実施例A、B、及びCに記載されるアッセイにおいて試験し、表Aに示されるIC50を有することが見出された。
+は、≦100nMのIC50を指し、++は、≦500nMのIC50を指し、+++は、<2000nMのIC50を指し、++++は、≧2000nMのIC50を指す。
#は、≦100nMのIC50を指し、##は、≦500nMのIC50を指し、###は、<1000nMのIC50を指し、####は、≧1000nMのIC50を指す。
NAは、データ入手不可を指す。
#は、≦100nMのIC50を指し、##は、≦500nMのIC50を指し、###は、<1000nMのIC50を指し、####は、≧1000nMのIC50を指す。
NAは、データ入手不可を指す。
上述の説明から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
上述の説明から、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかとなろう。かかる修正形態もまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
また、本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(I)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
X 1 が、NまたはCR 1 であり、
R 1 が、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH 2 から選択され、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
R 3 、R 4 、及びR 5 が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、及びC(O)NR c R d から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R 6 、R 7 、及びR 8 が、各々独立して、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)NR c3 (OR a3 )、C(O)OR a3 、C(=NR e3 )R b3 、C(=NOH)R b3 、C(=NCN)R b3 、及びC(=NR e3 )NR c3 R d3 から選択され、ここで、R 6 、R 7 、及びR 8 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、R 6 、R 7 、またはR 8 の前記C 1-6 ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R 6 及びR 7 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C 3-10 シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR B 置換基で置換されるか、
あるいは、R 7 及びR 8 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C 3-10 シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、
R c 及びR d が、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c 及びR d の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R a3 、R b3 、R c3 、及びR d3 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a3 、R b3 、R c3 、及びR d3 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、
各R e3 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a4 、SR a4 、NHOR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)NR c4 (OR b4 )、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 NR c4 R d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、C(=NR e4 )R b4 、C(=NOH)R b4 、C(=NCN)R b4 、C(=NR e4 )NR c4 R d4 、NR c4 C(=NR e4 )NR c4 R d4 、NR c4 C(=NR e4 )R b4 、NR c4 C(=NOH)NR c4 R d4 、NR c4 C(=NCN)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、S(O) 2 NR c4 R d4 、OS(O)(=NR e4 )R b4 、OS(O) 2 R b4 、SF 5 、P(O)R f4 R g4 、OP(O)(OR h4 )(OR i4 )、P(O)(OR h4 )(OR i4 )、及びBR j4 R k4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R B が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、NHOR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)NR c2 (OR b2 )、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 NR c2 R d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、C(=NR e2 )R b2 、C(=NOH)R b2 、C(=NCN)R b2 、C(=NR e2 )NR c2 R d2 、NR c2 C(=NR e2 )NR c2 R d2 、NR c2 C(=NR e2 )R b2 、NR c2 C(=NOH)NR c2 R d2 、NR c2 C(=NCN)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、S(O) 2 NR c2 R d2 、OS(O)(=NR e2 )R b2 、OS(O) 2 R b2 、SF 5 、P(O)R f2 R g2 、OP(O)(OR h2 )(OR i2 )、P(O)(OR h2 )(OR i2 )、及びBR j2 R k2 から選択され、ここで、R B の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R e2 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f2 及びR g2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h2 及びR i2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j2 及びR k2 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j2 及びR k2 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R e4 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f4 及びR g4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h4 及びR i4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j4 及びR k4 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j4 及びR k4 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R D が独立して、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a5 、SR a5 、NHOR a5 、C(O)R b5 、C(O)NR c5 R d5 、C(O)NR c5 (OR b5 )、C(O)OR a5 、OC(O)R b5 、OC(O)NR c5 R d5 、NR c5 R d5 、NR c5 NR c5 R d5 、NR c5 C(O)R b5 、NR c5 C(O)OR a5 、NR c5 C(O)NR c5 R d5 、C(=NR e5 )R b5 、C(=NOH)R b5 、C(=NCN)R b5 、C(=NR e5 )NR c5 R d5 、NR c5 C(=NR e5 )NR c5 R d5 、NR c5 C(=NR e5 )R b5 、NR c5 C(=NOH)NR c5 R d5 、NR c5 C(=NCN)NR c5 R d5 、NR c5 S(O)R b5 、NR c5 S(O)NR c5 R d5 、NR c5 S(O) 2 R b5 、NR c5 S(O) 2 NR c5 R d5 、S(O)R b5 、S(O)NR c5 R d5 、S(O) 2 R c5 、S(O) 2 NR c5 R d5 、OS(O)(=NR e5 )R b5 、OS(O) 2 R b5 、SF 5 、P(O)R f5 R g5 、OP(O)(OR h5 )(OR i5 )、P(O)(OR h5 )(OR i5 )、及びBR j5 R k5 から選択され、ここで、R D の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換され、
各R a5 、R b5 、R c5 、及びR d5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a5 、R b5 、R c5 、及びR d5 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c5 及びR d5 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換され、
各R e5 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f5 及びR g5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h5 及びR i5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j5 及びR k5 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j5 及びR k5 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R E が独立して、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a6 、SR a6 、NHOR a6 、C(O)R b6 、C(O)NR c6 R d6 、C(O)NR c6 (OR b6 )、C(O)OR a6 、OC(O)R b6 、OC(O)NR c6 R d6 、NR c6 R d6 、NR c6 NR c6 R d6 、NR c6 C(O)R b6 、NR c6 C(O)OR a6 、NR c6 C(O)NR c6 R d6 、C(=NR e6 )R b6 、C(=NOH)R b6 、C(=NCN)R b6 、C(=NR e6 )NR c6 R d6 、NR c6 C(=NR e6 )NR c6 R d6 、NR c6 C(=NR e6 )R b6 、NR c6 C(=NOH)NR c6 R d6 、NR c6 C(=NCN)NR c6 R d6 、NR c6 S(O)R b6 、NR c6 S(O)NR c6 R d6 、NR c6 S(O) 2 R b6 、NR c6 S(O) 2 NR c6 R d6 、S(O)R b6 、S(O)NR c6 R d6 、S(O) 2 R c6 、S(O) 2 NR c6 R d6 、OS(O)(=NR e6 )R b6 、OS(O) 2 R b6 、SF 5 、P(O)R f6 R g6 、OP(O)(OR h6 )(OR i6 )、P(O)(OR h6 )(OR i6 )、及びBR j6 R k6 から選択され、ここで、R E の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
各R a6 、R b6 、R c6 、及びR d6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a6 、R b6 、R c6 、及びR d6 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c6 及びR d6 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
各R e6 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f6 及びR g6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h6 及びR i6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j6 及びR k6 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j6 及びR k6 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R G が独立して、H、D、ハロ、CN、NO 2 、SF 5 、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキルから選択され、
各R M が独立して、H、D、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様2]
R 1 が、H、D、またはC 1-6 アルキルである、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様3]
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a4 、SR a4 、NHOR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)NR c4 (OR b4 )、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 NR c4 R d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、S(O) 2 NR c4 R d4 、及びOS(O) 2 R b4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、フェニル、C 3-7 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、フェニル、C 3-7 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R D が独立して、D、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物。
[態様4]
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、CN、OR a4 、及びNR c4 R d4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、ここで、R a4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R D が独立して、D、OH、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノから選択される、態様1~3のいずれか1つに記載の化合物。
[態様5]
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様6]
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、D、ハロ、オキソ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニル、CN、NO 2 及びOR a4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 が独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO 2 、またはOHであり、
各R D が、OHである、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様7]
R c1 が、Hであり、
R d1 が、C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-4 アルキル-、及びC 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-4 アルキル-、及びC 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルキル-が、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様8]
R c1 が、Hであり、
R d1 が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、R d1 の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様9]
R 3 が、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH 2 から選択され、ここで、C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様10]
R 3 が、C 1-6 アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様11]
R 3 が、メチルまたはCD 3 である、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様12]
R 3 が、メチルである、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様13]
R 3 が、CD 3 である、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様14]
R 4 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様15]
R 4 が、Hである、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様16]
R 5 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様17]
R 5 が、Hである、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様18]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OH、COOH、及びNH 2 から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様19]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、CN、NO 2 、OH、COOH、及びNH 2 から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様20]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、前記ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様21]
R 6 が、C 1-6 ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンがFである、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様22]
R 6 が、H、CH 2 F、CHF 2 、またはCF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様23]
R 6 が、CH 2 F、CHF 2 、またはCF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様24]
R 6 が、CF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様25]
R 7 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様26]
R 7 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様27]
R 7 が、メチルまたはエチルである、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様28]
R 7 が、Hである、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様29]
R 8 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様30]
R 8 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様31]
R 8 が、メチルまたはエチルである、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様32]
R 8 が、Hである、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様33]
R 7 及びR 8 が、それらが結合した前記C原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、態様1~32のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様34]
式(II)、
を有する、態様1~33のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様35]
式(III)、
を有する、態様1~33のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様36]
式(VI)、
を有する、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様37]
式(VII)、
を有する、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様38]
X 1 が、NまたはCHであり、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、D、ハロ、オキソ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、CN、NO 2 、及びOR a4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 が独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO 2 、またはOHであり、
各R D が、OHであり、
各R 3 、R 4 、及びR 5 が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、及びC 1-3 ハロアルキルから選択され、ここで、前記C 1-3 アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R 6 、R 7 、及びR 8 が独立して、H、D、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様39]
X 1 が、Nであり、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
R c1 が、Hであり、
R d1 が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、R d1 の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択され、
R 3 が、H、メチル、及びCD 3 から選択され、
R 4 及びR 5 が各々、Hであり、
R 6 が、CH 2 F、CHF 2 、及びCF 3 から選択され、
R 7 及びR 8 が各々、Hである、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様40]
3-アミノ-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((トランス)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
またはそれらのエナンチオマー(enationmer)、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
から選択される、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様41]
態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
[態様42]
PI3Kγキナーゼの活性の阻害方法であって、前記キナーゼを態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様43]
前記化合物、またはその医薬的に許容される塩が、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδのうちの1つまたは複数よりもPI3Kγに対する選択的阻害剤である、態様42に記載の方法。
[態様44]
患者における疾患または障害の処置方法であって、治療上有効量の態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患または障害が、PI3Kγキナーゼの異常な発現または活性に関連する、前記方法。
[態様45]
前記疾患または障害が、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、態様44に記載の方法。
[態様46]
疾患または障害が、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌(color cancer)、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、態様44に記載の方法。
[態様47]
前記肉腫が、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、態様46に記載の方法。
[態様48]
前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性(lymphocyctic)リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、T細胞急性リンパ芽球性(actute lymphoblasic)白血病(T-ALL)、皮膚T細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、またはリンパ芽球性リンパ腫である、態様44に記載の方法。
[態様49]
前記成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)が、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化(naplastic)大細胞型リンパ腫(T細胞型)、腸管症型T細胞リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、または血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である、態様48に記載の方法。
[態様50]
前記未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が、全身性ALCLまたは原発性皮膚ALCLである、態様48に記載の方法。
[態様51]
前記疾患または障害が、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(別名、無症候性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様44に記載の方法。
[態様52]
前記非ホジキンリンパ腫(NHL)が、再発性NHL、難治性NHL、再発性(recucurrent)濾胞性NHL、低悪性度NHL(iNHL)、または侵攻性NHL(aNHL)である、態様51に記載の方法。
[態様53]
前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様51に記載の方法。
[態様54]
前記バーキットリンパ腫が、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、態様51に記載の方法。
[態様55]
前記疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythematous)、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、態様44に記載の方法。
[態様56]
前記疾患または障害が、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、態様44に記載の方法。
[態様57]
前記特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が、再発性ITPまたは難治性ITPである、態様56に記載の方法。
[態様58]
前記脈管炎が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、高安動脈炎、バージャー病(閉塞性血栓血管炎)、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎(本態性またはC型肝炎ウイルス(HCV)誘発性)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連(ANCA)全身性脈管炎(AASV)である、態様56に記載の方法。
[態様59]
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、態様44に記載の方法。
また、本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(I)の化合物、
X 1 が、NまたはCR 1 であり、
R 1 が、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH 2 から選択され、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
R 3 、R 4 、及びR 5 が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、及びC(O)NR c R d から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R 6 、R 7 、及びR 8 が、各々独立して、H、D、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)NR c3 (OR a3 )、C(O)OR a3 、C(=NR e3 )R b3 、C(=NOH)R b3 、C(=NCN)R b3 、及びC(=NR e3 )NR c3 R d3 から選択され、ここで、R 6 、R 7 、及びR 8 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、R 6 、R 7 、またはR 8 の前記C 1-6 ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R 6 及びR 7 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C 3-10 シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR B 置換基で置換されるか、
あるいは、R 7 及びR 8 置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C 3-10 シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、
R c 及びR d が、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c 及びR d の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R a3 、R b3 、R c3 、及びR d3 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a3 、R b3 、R c3 、及びR d3 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR B 置換基で置換され、
各R e3 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-10 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a4 、SR a4 、NHOR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)NR c4 (OR b4 )、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 NR c4 R d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、C(=NR e4 )R b4 、C(=NOH)R b4 、C(=NCN)R b4 、C(=NR e4 )NR c4 R d4 、NR c4 C(=NR e4 )NR c4 R d4 、NR c4 C(=NR e4 )R b4 、NR c4 C(=NOH)NR c4 R d4 、NR c4 C(=NCN)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、S(O) 2 NR c4 R d4 、OS(O)(=NR e4 )R b4 、OS(O) 2 R b4 、SF 5 、P(O)R f4 R g4 、OP(O)(OR h4 )(OR i4 )、P(O)(OR h4 )(OR i4 )、及びBR j4 R k4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R B が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、NHOR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)NR c2 (OR b2 )、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 NR c2 R d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、C(=NR e2 )R b2 、C(=NOH)R b2 、C(=NCN)R b2 、C(=NR e2 )NR c2 R d2 、NR c2 C(=NR e2 )NR c2 R d2 、NR c2 C(=NR e2 )R b2 、NR c2 C(=NOH)NR c2 R d2 、NR c2 C(=NCN)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、S(O) 2 NR c2 R d2 、OS(O)(=NR e2 )R b2 、OS(O) 2 R b2 、SF 5 、P(O)R f2 R g2 、OP(O)(OR h2 )(OR i2 )、P(O)(OR h2 )(OR i2 )、及びBR j2 R k2 から選択され、ここで、R B の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR M 置換基で置換され、
各R e2 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f2 及びR g2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h2 及びR i2 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j2 及びR k2 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j2 及びR k2 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R e4 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f4 及びR g4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h4 及びR i4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j4 及びR k4 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j4 及びR k4 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R D が独立して、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a5 、SR a5 、NHOR a5 、C(O)R b5 、C(O)NR c5 R d5 、C(O)NR c5 (OR b5 )、C(O)OR a5 、OC(O)R b5 、OC(O)NR c5 R d5 、NR c5 R d5 、NR c5 NR c5 R d5 、NR c5 C(O)R b5 、NR c5 C(O)OR a5 、NR c5 C(O)NR c5 R d5 、C(=NR e5 )R b5 、C(=NOH)R b5 、C(=NCN)R b5 、C(=NR e5 )NR c5 R d5 、NR c5 C(=NR e5 )NR c5 R d5 、NR c5 C(=NR e5 )R b5 、NR c5 C(=NOH)NR c5 R d5 、NR c5 C(=NCN)NR c5 R d5 、NR c5 S(O)R b5 、NR c5 S(O)NR c5 R d5 、NR c5 S(O) 2 R b5 、NR c5 S(O) 2 NR c5 R d5 、S(O)R b5 、S(O)NR c5 R d5 、S(O) 2 R c5 、S(O) 2 NR c5 R d5 、OS(O)(=NR e5 )R b5 、OS(O) 2 R b5 、SF 5 、P(O)R f5 R g5 、OP(O)(OR h5 )(OR i5 )、P(O)(OR h5 )(OR i5 )、及びBR j5 R k5 から選択され、ここで、R D の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換され、
各R a5 、R b5 、R c5 、及びR d5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a5 、R b5 、R c5 、及びR d5 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c5 及びR d5 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR E 置換基で置換され、
各R e5 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f5 及びR g5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h5 及びR i5 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j5 及びR k5 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j5 及びR k5 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R E が独立して、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a6 、SR a6 、NHOR a6 、C(O)R b6 、C(O)NR c6 R d6 、C(O)NR c6 (OR b6 )、C(O)OR a6 、OC(O)R b6 、OC(O)NR c6 R d6 、NR c6 R d6 、NR c6 NR c6 R d6 、NR c6 C(O)R b6 、NR c6 C(O)OR a6 、NR c6 C(O)NR c6 R d6 、C(=NR e6 )R b6 、C(=NOH)R b6 、C(=NCN)R b6 、C(=NR e6 )NR c6 R d6 、NR c6 C(=NR e6 )NR c6 R d6 、NR c6 C(=NR e6 )R b6 、NR c6 C(=NOH)NR c6 R d6 、NR c6 C(=NCN)NR c6 R d6 、NR c6 S(O)R b6 、NR c6 S(O)NR c6 R d6 、NR c6 S(O) 2 R b6 、NR c6 S(O) 2 NR c6 R d6 、S(O)R b6 、S(O)NR c6 R d6 、S(O) 2 R c6 、S(O) 2 NR c6 R d6 、OS(O)(=NR e6 )R b6 、OS(O) 2 R b6 、SF 5 、P(O)R f6 R g6 、OP(O)(OR h6 )(OR i6 )、P(O)(OR h6 )(OR i6 )、及びBR j6 R k6 から選択され、ここで、R E の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
各R a6 、R b6 、R c6 、及びR d6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a6 、R b6 、R c6 、及びR d6 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c6 及びR d6 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR G 置換基で置換され、
各R e6 が独立して、H、OH、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R f6 及びR g6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R h6 及びR i6 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C 1-6 アルキル-から選択され、
各R j6 及びR k6 が独立して、OH、C 1-6 アルコキシ、及びC 1-6 ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のR j6 及びR k6 が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R G が独立して、H、D、ハロ、CN、NO 2 、SF 5 、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキルから選択され、
各R M が独立して、H、D、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様2]
R 1 が、H、D、またはC 1-6 アルキルである、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様3]
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OR a4 、SR a4 、NHOR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)NR c4 (OR b4 )、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 NR c4 R d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、S(O) 2 NR c4 R d4 、及びOS(O) 2 R b4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、フェニル、C 3-7 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R a4 、R b4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、フェニル、C 3-7 シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-6 アルキル-、C 3-7 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R D が独立して、D、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、シアノ-C 1-6 アルキル、HO-C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物。
[態様4]
各R A が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、CN、OR a4 、及びNR c4 R d4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 が独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、ここで、R a4 、R c4 、及びR d4 の前記C 1-6 アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R D が独立して、D、OH、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノから選択される、態様1~3のいずれか1つに記載の化合物。
[態様5]
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様6]
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、D、ハロ、オキソ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニル、CN、NO 2 及びOR a4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 が独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO 2 、またはOHであり、
各R D が、OHである、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様7]
R c1 が、Hであり、
R d1 が、C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-4 アルキル-、及びC 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C 1-4 アルキル-、及びC 3-7 シクロアルキル-C 1-4 アルキル-が、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様8]
R c1 が、Hであり、
R d1 が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、R d1 の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択される、態様1及び2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様9]
R 3 が、H、D、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH 2 から選択され、ここで、C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様10]
R 3 が、C 1-6 アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様11]
R 3 が、メチルまたはCD 3 である、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様12]
R 3 が、メチルである、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様13]
R 3 が、CD 3 である、態様1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様14]
R 4 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様15]
R 4 が、Hである、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様16]
R 5 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様17]
R 5 が、Hである、態様1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様18]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-、CN、NO 2 、OH、COOH、及びNH 2 から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様19]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、CN、NO 2 、OH、COOH、及びNH 2 から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様20]
R 6 が、H、D、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、前記ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様21]
R 6 が、C 1-6 ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンがFである、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様22]
R 6 が、H、CH 2 F、CHF 2 、またはCF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様23]
R 6 が、CH 2 F、CHF 2 、またはCF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様24]
R 6 が、CF 3 である、態様1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様25]
R 7 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様26]
R 7 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様27]
R 7 が、メチルまたはエチルである、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様28]
R 7 が、Hである、態様1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様29]
R 8 が、H、D、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 6-10 アリール、C 3-7 シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様30]
R 8 が、H、D、またはC 1-6 アルキルであり、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様31]
R 8 が、メチルまたはエチルである、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様32]
R 8 が、Hである、態様1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様33]
R 7 及びR 8 が、それらが結合した前記C原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、態様1~32のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様34]
式(II)、
[態様35]
式(III)、
[態様36]
式(VI)、
[態様37]
式(VII)、
[態様38]
X 1 が、NまたはCHであり、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
各R c1 及びR d1 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-から選択され、ここで、R c1 及びR d1 の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-10 シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール-C 1-6 アルキル-、C 3-10 シクロアルキル-C 1-6 アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C 1-6 アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C 1-6 アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、D、ハロ、オキソ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、CN、NO 2 、及びOR a4 から選択され、ここで、R A の前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、及びC 2-6 アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR D 置換基で置換され、
各R a4 が独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、ここで、前記C 1-6 アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO 2 、またはOHであり、
各R D が、OHであり、
各R 3 、R 4 、及びR 5 が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、及びC 1-3 ハロアルキルから選択され、ここで、前記C 1-3 アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R 6 、R 7 、及びR 8 が独立して、H、D、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様39]
X 1 が、Nであり、
R 2 が、C(O)NR c1 R d1 であり、
R c1 が、Hであり、
R d1 が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、R d1 の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のR c1 及びR d1 が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるR A 置換基で置換され、
各R A が独立して、オキソ、メチル、CH 2 F、CHF 2 、CF 3 、-OCH 3 、-CH 2 OH、CN、及びOHから選択され、
R 3 が、H、メチル、及びCD 3 から選択され、
R 4 及びR 5 が各々、Hであり、
R 6 が、CH 2 F、CHF 2 、及びCF 3 から選択され、
R 7 及びR 8 が各々、Hである、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様40]
3-アミノ-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((トランス)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d 3 )-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d 3 )フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
またはそれらのエナンチオマー(enationmer)、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
から選択される、態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様41]
態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
[態様42]
PI3Kγキナーゼの活性の阻害方法であって、前記キナーゼを態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様43]
前記化合物、またはその医薬的に許容される塩が、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδのうちの1つまたは複数よりもPI3Kγに対する選択的阻害剤である、態様42に記載の方法。
[態様44]
患者における疾患または障害の処置方法であって、治療上有効量の態様1~40のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患または障害が、PI3Kγキナーゼの異常な発現または活性に関連する、前記方法。
[態様45]
前記疾患または障害が、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、態様44に記載の方法。
[態様46]
疾患または障害が、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌(color cancer)、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、態様44に記載の方法。
[態様47]
前記肉腫が、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、態様46に記載の方法。
[態様48]
前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性(lymphocyctic)リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、T細胞急性リンパ芽球性(actute lymphoblasic)白血病(T-ALL)、皮膚T細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、またはリンパ芽球性リンパ腫である、態様44に記載の方法。
[態様49]
前記成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)が、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化(naplastic)大細胞型リンパ腫(T細胞型)、腸管症型T細胞リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、または血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である、態様48に記載の方法。
[態様50]
前記未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が、全身性ALCLまたは原発性皮膚ALCLである、態様48に記載の方法。
[態様51]
前記疾患または障害が、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(別名、無症候性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様44に記載の方法。
[態様52]
前記非ホジキンリンパ腫(NHL)が、再発性NHL、難治性NHL、再発性(recucurrent)濾胞性NHL、低悪性度NHL(iNHL)、または侵攻性NHL(aNHL)である、態様51に記載の方法。
[態様53]
前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様51に記載の方法。
[態様54]
前記バーキットリンパ腫が、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、態様51に記載の方法。
[態様55]
前記疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythematous)、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、態様44に記載の方法。
[態様56]
前記疾患または障害が、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、態様44に記載の方法。
[態様57]
前記特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が、再発性ITPまたは難治性ITPである、態様56に記載の方法。
[態様58]
前記脈管炎が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、高安動脈炎、バージャー病(閉塞性血栓血管炎)、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎(本態性またはC型肝炎ウイルス(HCV)誘発性)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連(ANCA)全身性脈管炎(AASV)である、態様56に記載の方法。
[態様59]
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、態様44に記載の方法。
Claims (59)
- 式(I)の化合物、
X1が、NまたはCR1であり、
R1が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
R3、R4、及びR5が、各々独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、及びC(O)NRcRdから選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
R6、R7、及びR8が、各々独立して、H、D、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)NRc3(ORa3)、C(O)ORa3、C(=NRe3)Rb3、C(=NOH)Rb3、C(=NCN)Rb3、及びC(=NRe3)NRc3Rd3から選択され、ここで、R6、R7、及びR8の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、R6、R7、またはR8の前記C1-6ハロアルキルが、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるY置換基と置換され、
各Yが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択されるか、
あるいは、R6及びR7置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、R7及びR8置換基が、それらが結合した前記環原子と一緒に、C3-10シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
Rc及びRdが、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc及びRdの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra3、Rb3、Rc3、及びRd3の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRB置換基で置換され、
各Re3が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-10シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NOH)Rb4、C(=NCN)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)Rb4、NRc4C(=NOH)NRc4Rd4、NRc4C(=NCN)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、OS(O)(=NRe4)Rb4、OS(O)2Rb4、SF5、P(O)Rf4Rg4、OP(O)(ORh4)(ORi4)、P(O)(ORh4)(ORi4)、及びBRj4Rk4から選択され、ここで、RAの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RBが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)NRc2(ORb2)、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NOH)Rb2、C(=NCN)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)Rb2、NRc2C(=NOH)NRc2Rd2、NRc2C(=NCN)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2、OS(O)(=NRe2)Rb2、OS(O)2Rb2、SF5、P(O)Rf2Rg2、OP(O)(ORh2)(ORi2)、P(O)(ORh2)(ORi2)、及びBRj2Rk2から選択され、ここで、RBの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRM置換基で置換され、
各Re2が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf2及びRg2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh2及びRi2が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj2及びRk2が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj2及びRk2が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Re4が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf4及びRg4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh4及びRi4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj4及びRk4が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj4及びRk4が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RDが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa5、SRa5、NHORa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)NRc5(ORb5)、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)Rb5、C(=NOH)Rb5、C(=NCN)Rb5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)Rb5、NRc5C(=NOH)NRc5Rd5、NRc5C(=NCN)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rc5、S(O)2NRc5Rd5、OS(O)(=NRe5)Rb5、OS(O)2Rb5、SF5、P(O)Rf5Rg5、OP(O)(ORh5)(ORi5)、P(O)(ORh5)(ORi5)、及びBRj5Rk5から選択され、ここで、RDの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra5、Rb5、Rc5、及びRd5の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc5及びRd5が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRE置換基で置換され、
各Re5が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf5及びRg5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh5及びRi5が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj5及びRk5が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj5及びRk5が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各REが独立して、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa6、SRa6、NHORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)NRc6(ORb6)、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)Rb6、C(=NOH)Rb6、C(=NCN)Rb6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)Rb6、NRc6C(=NOH)NRc6Rd6、NRc6C(=NCN)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rc6、S(O)2NRc6Rd6、OS(O)(=NRe6)Rb6、OS(O)2Rb6、SF5、P(O)Rf6Rg6、OP(O)(ORh6)(ORi6)、P(O)(ORh6)(ORi6)、及びBRj6Rk6から選択され、ここで、REの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra6、Rb6、Rc6、及びRd6の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc6及びRd6が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRG置換基で置換され、
各Re6が独立して、H、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rf6及びRg6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rh6及びRi6が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl)、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル(hetereocycloalkyl))-C1-6アルキル-から選択され、
各Rj6及びRk6が独立して、OH、C1-6アルコキシ、及びC1-6ハロアルコキシから選択されるか、
あるいは、同じB原子に結合した任意のRj6及びRk6が、それらが結合した前記B原子と一緒に、任意選択でC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各RGが独立して、H、D、ハロ、CN、NO2、SF5、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキルから選択され、
各RMが独立して、H、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、H、D、またはC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、ORa4、SRa4、NHORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)NRc4(ORb4)、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、S(O)2NRc4Rd4、及びOS(O)2Rb4から選択され、ここで、RAの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Ra4、Rb4、Rc4、及びRd4の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、C3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-6アルキル-、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~6員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~7員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4が、それらが結合した前記N原子と一緒に、5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールまたは4員、5員、6員、もしくは7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、4、5、6、7、または8つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、シアノ-C1-6アルキル、HO-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物。 - 各RAが独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、ORa4、及びNRc4Rd4から選択され、ここで、RAの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4が独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、ここで、Ra4、Rc4、及びRd4の前記C1-6アルキルが、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各RDが独立して、D、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - 各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換される、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の前記C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニル、CN、NO2及びORa4から選択され、ここで、RAの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO2、またはOHであり、
各RDが、OHである、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Rc1が、Hであり、
Rd1が、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、フェニル-C1-4アルキル-、及びC3-7シクロアルキル-C1-4アルキル-が、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、各々任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択される、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R3が、H、D、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、CN、OH、及びNH2から選択され、ここで、C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、C1-6アルキルであり、これが任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、メチルまたはCD3である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、メチルである、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、CD3である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、Hである、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R5が、Hである、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、H、D、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、H、D、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、OH、COOH、及びNH2から選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、H、D、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンが、Fであり、前記ハロアルキルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるY置換基で置換され、各Y置換基が独立して、D、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、C1-6ハロアルキルであり、ここで、各ハロゲンがFである、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、H、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、CH2F、CHF2、またはCF3である、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R6が、CF3である、請求項1~17のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、H、D、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、メチルまたはエチルである、請求項1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、Hである、請求項1~24のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、H、D、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、H、D、またはC1-6アルキルであり、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で、1、2、または3つのDで置換される、請求項1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、メチルまたはエチルである、請求項1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、Hである、請求項1~28のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R7及びR8が、それらが結合した前記C原子と一緒に、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、請求項1~32のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X1が、NまたはCHであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
各Rc1及びRd1が独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-から選択され、ここで、Rc1及びRd1の前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル-、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル-、(5~10員ヘテロアリール)-C1-6アルキル-、及び(4~10員ヘテロシクロアルキル)-C1-6アルキル-が、各々任意選択で、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記4員、5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキル基が、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、D、ハロ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、NO2、及びORa4から選択され、ここで、RAの前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRD置換基で置換され、
各Ra4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、ここで、前記C1-6アルキルが、任意選択で置換されるCN、NO2、またはOHであり、
各RDが、OHであり、
各R3、R4、及びR5が独立して、H、D、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択され、ここで、前記C1-3アルキルが、任意選択で、1、2、3、4、5、または6つのDと置換され、
各R6、R7、及びR8が独立して、H、D、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - X1が、Nであり、
R2が、C(O)NRc1Rd1であり、
Rc1が、Hであり、
Rd1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルから選択され、ここで、Rd1の前記エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、メチル-シクロプロピル、メチル-シクロプブチル(cyclopbutyl)、メチル-フェニル、エチル-フェニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロロリジニル、及びチアニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換されるか、
あるいは、同じN原子に結合した任意のRc1及びRd1が、それらが結合した前記N原子と一緒に、アゼチジニルまたはピロリジニルを形成し、ここで、前記アゼチジニルまたはピロリジニルが、任意選択で、1つまたは2つの独立して選択されるRA置換基で置換され、
各RAが独立して、オキソ、メチル、CH2F、CHF2、CF3、-OCH3、-CH2OH、CN、及びOHから選択され、
R3が、H、メチル、及びCD3から選択され、
R4及びR5が各々、Hであり、
R6が、CH2F、CHF2、及びCF3から選択され、
R7及びR8が各々、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-メチル-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((トランス)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((1s,3R)-3-ヒドロキシ-1-メチルシクロブチル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-((S)-1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(2-(メチル-d3)-5-(1,1,1-トリフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メチル-d3)フェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(4-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)メタノン、
(S)-3-アミノ-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-イソプロピルピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(5-((S)-1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)-N-(3-メチルテトラヒドロフラン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、及び
3-アミノ-N-(4-シアノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メチルフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
またはそれらのエナンチオマー(enationmer)、ジアステレオマー、もしくは互変異性体、
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
- PI3Kγキナーゼの活性の阻害方法であって、前記キナーゼを請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
- 前記化合物、またはその医薬的に許容される塩が、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kδのうちの1つまたは複数よりもPI3Kγに対する選択的阻害剤である、請求項42に記載の方法。
- 患者における疾患または障害の処置方法であって、治療上有効量の請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患または障害が、PI3Kγキナーゼの異常な発現または活性に関連する、前記方法。
- 前記疾患または障害が、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、請求項44に記載の方法。
- 疾患または障害が、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌(color cancer)、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、請求項44に記載の方法。
- 前記肉腫が、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、請求項46に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性(lymphocyctic)リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、T細胞急性リンパ芽球性(actute lymphoblasic)白血病(T-ALL)、皮膚T細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、またはリンパ芽球性リンパ腫である、請求項44に記載の方法。
- 前記成熟(末梢)T細胞新生物(PTCL)が、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞性白血病、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化(naplastic)大細胞型リンパ腫(T細胞型)、腸管症型T細胞リンパ腫、成人T細胞性白血病/リンパ腫、または血管免疫芽球性T細胞リンパ腫である、請求項48に記載の方法。
- 前記未分化大細胞リンパ腫(ALCL)が、全身性ALCLまたは原発性皮膚ALCLである、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(別名、無症候性骨髄腫)、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項44に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫(NHL)が、再発性NHL、難治性NHL、再発性(recucurrent)濾胞性NHL、低悪性度NHL(iNHL)、または侵攻性NHL(aNHL)である、請求項51に記載の方法。
- 前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が、活性化B細胞様(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項51に記載の方法。
- 前記バーキットリンパ腫が、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、請求項51に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(erythematous)、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項44に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、請求項44に記載の方法。
- 前記特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が、再発性ITPまたは難治性ITPである、請求項56に記載の方法。
- 前記脈管炎が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症(PMR)、高安動脈炎、バージャー病(閉塞性血栓血管炎)、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎(本態性またはC型肝炎ウイルス(HCV)誘発性)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連(ANCA)全身性脈管炎(AASV)である、請求項56に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、請求項44に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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