JP2010143829A

JP2010143829A - 新規なイミダゾキノリン誘導体

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Publication number: JP2010143829A
Application number: JP2008319406A
Authority: JP
Inventors: Masanori Tobe; 雅則戸邊; Tomoya Jo; 智也城
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2010-07-01

Abstract

【課題】膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害活性を有し、炎症性疾患等のｍＰＧＥＳ−１が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な新規化合物を提供。
【解決手段】
式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中、Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、各々ＣＸ^３、ＣＸ^４及びＣＸ^５等を表し、Ｘ^１は、ハロゲン原子、シアノ等を表し、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ等を表し、Ｒ^１は、水酸基、ハロゲン原子、−Ｙ^１−Ｚ^１等を表し、Ｙ^１は、単結合、Ｃ_２−３アルキニレン等を表し、Ｚ^１はＣ_３−６シクロアルキル、アリール等を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、ハロゲン原子、ビフェニル、−Ｙ^２−Ｚ^２等を表し、Ｙ^２は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン等を表し、Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル等を表す］。

【選択図】なし

Description

本発明は、膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害活性を有する医薬として有用な新規なイミダゾキノリン誘導体に関する。より詳しくは、炎症性疾患等のｍＰＧＥＳ−１が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な新規なイミダゾキノリン誘導体に関する。

炎症の局所ではプロスタグランジン類が多量に産生され、炎症の進展に寄与している。プロスタグランジン類の産生は、まずホスホリパーゼＡ_２により膜グリセロリン脂質からのアラキドン酸の遊離から始まる。次に遊離されたアラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によりプロスタグランジンＨ_２（ＰＧＨ_２）へと代謝される。そしてＰＧＨ_２はプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）、プロスタグランジンＦ_２（ＰＧＦ_２）、プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）、プロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）及びトロンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）を含むプロスタグランジン類へと代謝される。これらアラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジン類は、炎症誘導作用を含む様々な生理学的又は病態生理学的活性を有することが知られている。特に、ＰＧＥ_２は急性炎症又は慢性炎症における強力な炎症誘導物質として、さらには発熱や痛覚過敏を誘発することが知られている。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）及び選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害作用に基づくＰＧＥ_２の産生を低減することで薬効を示す。

ＰＧＥＳファミリーは、細胞質型ＰＧＥＳ（ｃＰＧＥＳ）、ｍＰＧＥＳ−１、ｍＰＧＥＳ−２の３種のサブタイプが現在までに同定されている。これらの中で、ｍＰＧＥＳ−１は膜結合型グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼファミリーに属する分子量１７ｋＤａの核膜酵素であり、酵素活性発現にはグルタチオンを補因子として要求する。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症局所において発現誘導され、さらに産生されたＰＧＥ_２によりオートクライン的に発現誘導が強化される。また、インターロイキン（ＩＬ）−１やリポ多糖類（ＬＰＳ）などの炎症性刺激により、マクロファージ等各種細胞から発現誘導される。ＣＯＸ阻害作用はアラキドン酸からＣＯＸ経由で産生されるすべての代謝産物の産生を低減する。その中のいくつかの代謝産物は生体内で有益な作用を示すために必要である。従って、ＣＯＸ阻害作用はこれら有益なアラキドン酸代謝産物の産生を低減してしまい、その結果生体内で悪影響を与える原因となることが知られている。例えば、ＮＳＡＩＤｓによりＣＯＸを非選択的に阻害すると消化管に対する副作用が生じる。さらに、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は消化管に対する副作用は低減するが、心筋梗塞、狭心症などの心血管系への副作用を生じる可能性がある。ものような背景から、副作用を生じることのない炎症性疾患の治療剤は有益である。特に炎症誘発時に特異的にＰＧＨ_２からＰＧＥ_２への変換を阻害する薬剤は、生体内で有益な作用を示すアラキドン酸代謝産物の産生を低減することなく、炎症反応を鎮静化し、副作用も軽減することが期待される。ＰＧＨ_２からＰＧＥ_２への変換はプロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）の作用で変換される。ｍＰＧＥＳ−１の特徴は、生体内において主に炎症誘発時に発現誘導され、さらに産生されたＰＧＥ_２によりオートクライン的に発現誘導が強化され、また、主にＣＯＸ−２と選択的に機能関連してＰＧＥ_２産生に寄与していることである。これまでに、種々の疾患の病変部位においてＣＯＸ−２とｍＰＧＥＳ−１の共発現が確認されており、各種病態におけるＰＧＥ_２産生はＣＯＸ−２／ｍＰＧＥＳ−１経路が重要であることが知られている。従って、ｍＰＧＥＳ−１に対する阻害活性を示し、ＰＧＥ_２産生を低減することができる薬剤は炎症性疾患等のｍＰＧＥＳ−１の関与する疾患の治療に有益である。

イミダゾキノリン誘導体としては、例えば特定のイミダゾキノリン誘導体を有効成分とする向精神薬が特許文献１に開示されているが、本願発明を示唆する記載はない。また、インターフェロンαの生合成を優位に誘導する免疫調整剤としてイミダゾキノリン誘導体が特許文献２に開示されているが、本願発明を示唆する記載はない。その他には、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又はＩＬ−１の産生阻害作用を有し、ヒト又は動物におけるＴＮＦ又はＩＬ−１等サイトカイン介在性疾患の予防又は治療のための治療薬として１Ｈ−イミダゾピリジン誘導体が特許文献３に開示されているが、本願発明を示唆する記載はない。

米国特許公報第４，７５３，９５１号国際公開第０６／９１５６７号国際公開第０２／１６３７０号

本発明の課題は、膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害活性を有し、炎症性疾患等のｍＰＧＥＳ−１が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強い膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるイミダゾキノリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。

［項１］下記式（Ｉ）：

［式中、
Ａ^１は、ＣＸ^３又は窒素原子を表し、Ａ^２は、ＣＸ^４又は窒素原子を表し、Ａ^３は、ＣＸ^５又は窒素原子を表し、ここにおいて、Ａ^３が窒素原子のとき、Ａ^１及びＡ^２の少なくとも一つが窒素原子以外の基であり、
Ｘ^１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基を表し、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基を表し、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^４、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−Ｙ^１−Ｚ^１を表し、
Ｙ^１は、単結合、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−を表し、
Ｚ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ピリジル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環を表し、ここにおいて、該アルキルは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル及びピリジルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、該飽和脂肪族へテロ環は、アリール、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＨ_２、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^４、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^７、ビフェニリル、フェノキシフェニル、アニリノフェニル又は−Ｙ^２−Ｚ^２を表し、ここにおいて、Ｘ^２が水素原子のとき、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一つが水素原子以外の基であり、
Ｙ^２は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＣＲ^５（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−表し、
Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^５、−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＣＯ−Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^７及び−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＳＯ_２−Ｒ^７からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、又はハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルを表し、
ｎは、０、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２］Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４又は窒素原子であり、Ａ^３が、ＣＸ^５である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項３］Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−であり、
Ｚ^１が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項４］Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項５］Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４であり、Ａ^３が、ＣＸ^５であり、
Ｘ^１及びＸ^２が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基であり、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、水素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項６］Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４であり、Ａ^３が、ＣＸ^５であり、
Ｘ^１及びＸ^２が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリールオキシ、−ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリールオキシは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、水素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項７］Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−又は−ＣＯＮＲ^５−であり、
Ｚ^１が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項８］Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ_２、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^５、ビフェニリル、フェノキシフェニル又は−Ｙ^２−Ｚ^２であり、
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｙ^２が、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＣＲ^５（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−であり、
Ｚ^２が、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）であり、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５及び−ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項９］Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり、
Ｚ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１０］Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＨ_２、水酸基、ビフェニリル、フェノキシフェニル、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−Ｙ^２−Ｚ^２であり、
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｙ^２が、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｚ^２が、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）であり、ここにおいて、該アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ及び−ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１１］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

［項１２］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１の阻害剤。

［項１３］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１の阻害活性が必要とされる疾患の治療剤。

［項１４］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療剤。

本発明の化合物は、膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１の阻害活性を示すので、本酵素が関与する疾患に対して有用である。該疾患としては、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、繊維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、ＡＩＤＳ）、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍（例えば結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、多発性硬化症）、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺繊維症、又はアレルギー性疾患が挙げられる。そして、これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない上記疾患に対する予防剤及び／又は治療剤としても期待される。

本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

例えば、下式のとおり式（Ｉ）の化合物はイミダゾール環において互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。

さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ^１が水酸基である化合物［式（Ｉ−１）の化合物］には、下記の四つの互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に全て含まれる。

本発明の化合物であるイミダゾキノリン誘導体のイミダゾキノリン環上の置換位置は下記で表される置換位置で表す。

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ_１−３アルキル」又は「Ｃ_１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ_１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ_１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素原子数２〜６の直鎖状又は分枝鎖状の１個又は２個以上の二重結合を有する炭化水素を意味し、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル基、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチルアリル、１−エチルビニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４、より好ましくは２〜３のアルケニルを挙げることができる。

「Ｃ_２−６アルキニル」とは、炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の１個又は２個以上の三重結合を有する炭化水素を意味し、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、１−へキシニル等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数２〜４、より好ましくは２〜３のアルキニルを挙げることができる。

「Ｃ_３−６シクロアルキル」又は「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６又は３〜１０の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、「Ｃ_３−６シクロアルキル」の場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」の場合は、前記に加えてシクロヘプタチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも好ましくは、炭素原子数３〜６、より好ましくは４〜６の単環式飽和炭化水素を挙げることができる。また、上記シクロアルキルにアリールが縮環して、二環性化合物を形成した基も、「シクロアルキル」に含まれる。その具体例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３-ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−３アルコキシ」又は「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１〜３又は１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、「Ｃ_１−３アルコキシ」の場合は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ_１−６アルコキシ」の場合は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜３、より好ましくは１〜２のアルコキシを挙げることができる。

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルコキシが結合したカルボニルを意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、１−メチルブトキシカルボニル等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜５、より好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシカルボニルを挙げることができる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が１〜６のアルキルチオを意味し、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、ヘキシルチオ等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは１〜２、更に好ましくはメチルチオを挙げることができる。

「Ｃ_１−３アルキレン」又は「Ｃ_１−６アルキレン」とは、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が１〜３又は１〜６のアルキレンを意味し、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜３、より好ましくは１〜２のアルキレンを挙げることができる。「−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^５」とは、１個のＣＯ_２Ｒ^５が結合している炭素数０〜６のアルキレン基を意味し、炭素数０のアルキレン（Ｃ_０アルキレン）とは便宜上、単結合を示し、−ＣＯ_２Ｒ^５を意味する。「−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５Ｒ^６」、「−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^５」、「−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ」、「−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６」、「−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６」、「−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＣＯ−Ｒ^６」、「−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^７」及び「−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＳＯ_２−Ｒ^７」についても同様である。

「Ｃ_２−３アルキニレン」とは、直鎖状の炭素原子数が２〜３で、１つの三重結合を有しているアルキニレンを意味し、具体的には、エチニレン、１−プロピニレン等を挙げることができる。中でも好ましくは、エチニレンである。

「ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル」とは、上記の１個ないし５個の置換可能な水素原子がハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキルを含むアルキルを意味し、異なるハロゲン原子が置換されていてもよい。具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル等が挙げられる。中でも好ましくは、炭素原子数１〜３、より好ましくは１〜２のアルキル又はアルコキシを挙げることができ、更に好ましくは、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシを挙げることができる。

「３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１種又は２種の原子を含む３〜１０個の原子で構成される単環又は二環の飽和環を意味する。その具体例としては、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、デカヒドロキノリン、デカヒドロキノキサン、１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン、デカヒドロイソキノリン等が挙げられる。これらのうち、好ましいものは、ピペリジン、又はピペラジンであり、更に好ましいものは、ピペリジンである。

「アリール」又は「アリールオキシ」は、それぞれフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル、又は、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ若しくは２−ナフチルを意味する。中でも好ましくは、フェニル又はフェノキシが挙げられる。

「フェノキシフェニル」とは、２、３又は４位にフェニルオキシが置換しているフェニルを意味し、同様に「アニリノフェニル」とは、２、３又は４位にフェニルアミノが置換しているフェニルを意味する。「ビフェニリル」とは、２、３又は４位にフェニルが置換しているフェニルを意味する。

「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１種又は２種の原子を含む３〜１０個の原子で構成される単環又は二環の芳香環を意味する。その具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、イソインドリジニル、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズチアゾール、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キノキサリン、プテリジン、キナゾリン、イミダゾピリジン、フタラジン、ナフチリジン、プリン等が挙げられる。好ましくは、ピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、フラン又はチオフェンが挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

上記の基がもうひとつの置換基で置換されているとき、それぞれの基の名称の間に「−」を付して当該置換基を標記することがある。例えば、「アリール−Ｃ_２−６アルキニル」は、アリールで置換された炭素数が２〜６のアルキニルを意味し、また、「−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^５−」は、炭素数が１〜６のアルキレンと−ＮＲ^５−が連結した基を意味し、「アリール−Ｃ_１−６アルキル」は、アリールで置換されたＣ_１−６アルキルを意味する。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ^１〜Ａ^３、Ｘ^１〜Ｘ^５、Ｒ^１〜Ｒ^７及びｎの各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３は、各々ＣＸ^３、ＣＸ^４及びＣＸ^５又はＣＸ^３、窒素原子及びＣＸ^５の組み合わせが好ましく、各々下記式（Ｉ−２）及び下記式（Ｉ−３）で表される。より好ましくは、（Ｉ−２）で表される化合物である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は項１の定義に同じである。）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^５は項１の定義に同じである。）

Ｘ^１及びＸ^２として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ニトロが挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリールオキシ、−ＮＲ^４Ｒ^５が挙げられ、さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、アリールオキシが挙げられる。

Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^４Ｒ^５、ニトロが挙げられ、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、シアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子が挙げられ、特に好ましくは、水素原子である。

Ｒ^１として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基及び−Ｙ^１−Ｚ^１が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基が挙げられ、特に好ましくは、水素原子、水酸基、塩素原子、トリフルオロメチル基が挙げられる。Ｒ^１が−Ｙ^１−Ｚ^１であるとき、Ｙ^１として好ましくは、単結合、Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^５−が挙げられ、Ｚ^１として好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ピリジルが挙げられる。Ｙ^１としてより好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^５−が挙げられ、Ｚ^１としてより好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルが挙げられる。Ｙ^１としてさらに好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−が挙げられ、Ｚ^１としてさらに好ましくは、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。

Ｒ^２として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ビフェニリル、フェノキシフェニル又は−Ｙ^２−Ｚ^２が挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子又は−Ｙ^２−Ｚ^２が挙げられる。Ｒ^２が−Ｙ^２−Ｚ^２であるとき、Ｙ^２として好ましくは、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ−、−ＮＲ^５ＣＯＮＨ−、−ＮＲ^５ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−が挙げられ、Ｚ^２として好ましくは、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環が挙げられる。Ｙ^２としてより好ましくは、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＮＲ^５ＣＯＮＨ−が挙げられ、Ｚ^２としてより好ましくは、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環が挙げられる。

Ｒ^３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５、アリール、アリール−Ｃ_２−６アルキニル、−ＮＲ^４Ｒ^５が挙げられ、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^４Ｒ^５が挙げられる。

Ｒ^４として好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、フェニルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。Ｒ^５及びＲ^６として好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。Ｒ^７として好ましくは、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。ｎとして好ましくは、０又は２が挙げられ、より好ましくは０が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物におけるＡ^１〜Ａ^３、Ｘ^１〜Ｘ^５、Ｒ^１〜Ｒ^７及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。Ａ^１、Ａ^２及びＡ^３としては、各々ＣＸ^３、ＣＸ^４及びＣＸ^５の組み合わせが好ましく；Ｘ^１及びＸ^２としては、ハロゲン原子、シアノ又はアリールが好ましく；Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５としては、水素原子が好ましく；Ｒ^１としては、水素原子、フッ素原子又は塩素原子が好ましく；Ｒ^２としては、ハロゲン原子又は−Ｙ^２−Ｚ^２が好ましく；Ｒ^３としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ又はＣ_１−６アルキルが好ましく；Ｒ^４としては、水素原子又はＣ_１−６アルキルが好ましく；Ｒ^５及びＲ^６としては、水素原子又はＣ_１−６アルキルが好ましく；Ｒ^７としては、Ｃ_１−６アルキルが好ましく；ｎとしては、０が好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、及びリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ

本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例又は公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
［製造法Ａ］
式（Ｉ）の化合物及び製造法Ｂ−Ｇの原料化合物は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、項１の定義に同じである。）

化合物（ＩＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉ）が得られるが、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩ）と各種置換アリールアルデヒドを、亜硫酸水素ナトリウム等を共存させて反応を行うことで達成される。

また、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）と各種置換アリールカルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後加熱反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、パラ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）と各種置換アリールカルボン酸を縮合剤の存在下で反応させ、その後加熱反応させることによっても得られる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
［製造法Ｂ］

式（Ｉ）中、Ｒ^１がハロゲン原子である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^２及びＲ^３は、項１の定義に同じであり、Ｒ^１１は、ハロゲン原子である。）

［工程１］：製造法Ａで得られるＲ^１が水素原子である化合物（Ｉａ）を過酸化物で酸化することで、化合物（ＩＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で、メタクロロ過安息香酸等の過酸化物と反応させることで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃である。

［工程２］：化合物（ＩＩＩ）のハロゲン化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られるが、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物（ＩＩＩ）とオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等と反応させることで得られる。これらの反応においては、上記試薬の他にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基共存下で行う場合もある。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃である。

［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｒ^２がシアノ、−Ｙ^２−Ｚ^２等である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１及びＲ^３は、項１の定義に同じであり、Ｒ^２１は、臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基であり、Ｒ^２２は、シアノ、−Ｙ^２−Ｚ^２等であり、Ｙ^２及びＺ^２は、項１の定義に同じである。）

製造法Ａで得られるＲ^２が、臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基である化合物（Ｉｃ）に対してカップリング反応を行うことで、化合物（Ｉｄ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｄ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｃ）と各種置換ボロン酸等のホウ素試薬、各種置換亜鉛試薬や各種置換グリニャール試薬等の有機金属試薬、各種置換アルキルボラン試薬、各種置換アルキン試薬、各種置換アルケン試薬、各種置換アニリン試薬、各種置換フェノール試薬、各種置換チオフェノール試薬、各種置換アルコール試薬、各種置換アミン試薬、シアン化金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬、鉄キレート試薬等の存在下、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えて、クロスカップリング反応を行うことで得られる。また、適当なカップリング試薬を用いて一酸化炭素雰囲気下で行えば、カルボキシル基やエステル基を導入することができる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）又は水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）の共存下で行う場合もある。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ，又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。

上記製造法Ｃは、７位に脱離基等を有する化合物に対するカップリング反応を示しているが、本反応は４位又は８位に脱離基を有する化合物に対しても同様に反応が進行し、対応する化合物を製造することができる。

［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｒ^１がシアノ、−Ｙ^１−Ｚ^１等である化合物［下記式（Ｉｆ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^２及びＲ^３は、項１の定義に同じであり、Ｒ^１１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基であり、Ｒ^１２は、水酸基、シアノ、−Ｙ^１−Ｚ^１等であり、Ｙ^１及びＺ^１は、項１の定義に同じである。）

製造法Ａで得られるＲ^１が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基である化合物（Ｉｅ）に対して求核置換反応又は加水分解反応を行うことで、化合物（Ｉｆ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｆ）は、適当な溶媒中か無溶媒中で、化合物（Ｉｅ）と各種金属アルコキシ試薬や、金属スルホニル試薬、置換アミン試薬、置換フェノール試薬、置換チオフェノール試薬、ギ酸水溶液等の酸性水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液等を反応させることで得られる。これら求核置換反応及び加水分解反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、その他の無機塩（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、又は水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）の共存下で行う場合もある。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ，又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。

［製造法Ｅ］
式（Ｉ）中、Ｒ^２が−ＮＲ^５ＣＯ−Ｚ^２、−ＮＲ^５ＳＯ_２−Ｚ^２、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｚ^２又は−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−Ｚ^２である化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^５は、項１の定義に同じであり、Ｗ^１は、−ＣＯ−Ｚ^２、−ＳＯ_２−Ｚ^２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｚ^２又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−Ｚ^２であり、Ｚ^２は、項１の定義に同じである。）

製造法Ｃで得られるＲ^２が、−ＮＨＲ^５である化合物（Ｉｇ）に対してアミド化又はウレア化反応を行うことにより、化合物（Ｉｈ）が得られる。本反応は、常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｈ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｇ）とカルボン酸誘導体及びスルホン酸誘導体から誘導される活性エステル、酸無水物、酸ハライド等と反応させることで得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また、化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）と各種カルボン酸及びスルホン酸とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。

また、化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）とウレア化反応を行うことでも製造される。例えば、化合物（Ｉｈ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｇ）と各種置換イソシアネート化合物等を反応させることで得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ，又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。これらの反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜７０℃である。

当製造法は、７位のアミノ基に対するアミド化又はウレア化反応を示しているが、８位のアミノ基に対しても同様の方法で行うことができる。
［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、Ｒ^２が−ＣＯＮＲ^５−Ｚ^２又は−ＳＯ_２−ＮＲ^５−Ｚ^２である化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５及びＺ^２は、項１の定義に同じであり、Ｗ^２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−である。）

製造法Ａで製造されるＲ^２が、−ＣＯ_２Ｈ又は−ＳＯ_３Ｈである化合物（Ｉｉ）に対してアミド化反応を行うことで、化合物（Ｉｊ）が得られる。本反応は、常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｊ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｉ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、各種アミンと反応させることで得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。

また、化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）と各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ，又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜７０℃である。

［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、Ｘ^１及びＸ^２が、−ＣＮである化合物［下記式（Ｉｌ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。

（式中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、項１の定義に同じであり、Ｘ^１１、Ｘ^２１は、ハロゲン原子、又はＯＴｆ等の脱離基である。）

製造法Ａで製造されるＸ^１１、Ｘ^２１が、ハロゲン原子、又はＯＴｆ等の脱離基である化合物（Ｉｋ）に対して、シアノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｌ）が得られる。本化反は、常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｌ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｋ）とシアン化銅やシアン化ナトリウム等のシアノ化試薬を反応させることで得られる。さらには、シアノ化亜鉛をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、又はヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム試薬等の存在下でカップリング反応を行うことでも得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。

当製造法は、Ｘ^１１及びＸ^２１の２つの基に対するシアノ化反応を示しているが、Ｘ^１１、Ｘ^２１の一方がハロゲン原子、又はＯＴｆ等の脱離基以外の基である化合物（Ｉｋ）に相当する原料を用いると１個がシアノ基である化合物（Ｉｌ）に相当する化合物が製造できる。

次に、前記製造法Ａにおける化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、項１の定義に同じである。）

上記式（ＩＶ）の化合物は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、国際公開第０５／１８５５６号、国際公開第０７／１０９８１０号等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

［工程１］：化合物（ＩＶ）をアミノ化することで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）とアンモニアを反応させることで達成される。このアミノ化反応に用いるアンモニアは、水又は有機溶媒に溶解している試薬若しくは気体であってもよい。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。

［工程２］：化合物（Ｖ）の還元反応を行うことで、化合物（ＩＩ）が得られる。本反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）とパラジウム、プラチナ、ラネーニッケル等を含む触媒を用いる接触還元、リチウムアルミニウムヒドリド等を用いるヒドリド還元、還元鉄試薬と塩化アンモニウム等を用いる鉄還元等を行うことで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。

化合物（ＩＩ）のＲ^２が、臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基（製造法Ｃ中のＲ^２１に相当）である場合、製造法Ｃと同様にカップリング反応を行うことで、Ｒ^２の位置に種々の基を導入することもできる。

また、化合物（Ｖ）中のＲ^２が臭素原子、ヨウ素原子、又はＯＴｆ等の脱離基（製造法Ｃ中のＲ^２１）である場合、製造法Ｃと同様にＲ^２カップリング反応が進行し、得られた化合物を工程２と同様に還元することで、化合物（ＩＩ）を得ることもできる。また、本反応は、Ｒ^１及びＲ^３が脱離基等の化合物に対しても同様に適応でき、対応する化合物が製造できる。

化合物（Ｉ）の別の製造法として、化合物（Ｖ）に対して、適当な溶媒中又は無溶媒中で、ハイドロサルファイトナトリウム等の還元剤の共存下、各種置換アリールアルデヒド誘導体を反応させることでも達成される。

前記製造法Ｅで用いられる化合物（Ｉｇ）は、上記製造法Ｃで示される化合物（Ｉｄ）を合成するカップリング反応と同様の方法でも製造できる。これは、８位におけるカップリング反応でも同様である。

前記製造法Ｆで用いられる化合物（Ｉｉ）中の７位のＷ^２が、−ＣＯ−を示す化合物は、上記製造法Ｃで示される化合物（Ｉｄ）を合成する方法と同様に製造される。またこれは、製造法Ｃで示される式（Ｉｄ）においてＲ^２２が−ＣＮである化合物を、ギ酸水溶液等の酸性水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液等を用いて加水分解反応することによっても製造できる。これは、８位における同様の加水分解反応の場合においても同様である。

前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（ＩＩ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

本発明の新規イミダゾキノリン誘導体は、後述のとおり、強力な膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害活性を有することから、ｍＰＧＥＳ−１の阻害活性が望まれる、及び／又は必要とされる疾患に対する有用な医薬品となることが期待できる。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
検出機器：
ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
ＨＰＬＣ：
ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＣＨＴ（ＳＨＩＭＡＺＵ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：
ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ、Ｃ１８ＭＧＩＩ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ社製）（Ｓ−３μｍ、４．６ｘ３５ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：ＭｅＣＮ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−５．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１０：９０ → ９９：１
５．０−７．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
７．０１−１０．０ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：
０．３５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃

参考例１：
７−フェニルキノリン−３，４−ジアミン

［工程１］：７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３．１ｇ）にアセトニトリル（５０ｍｌ）を加えて、アンモニア水（６．７ｍｌ）を滴下し、３５℃で５時間撹拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた固形物を水で洗浄し、次いでヘキサン／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−アミン（２．７ｇ）を固形物として得た。

［工程２］：７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−アミン（１．３ｇ）、還元鉄（２．２ｇ）及び塩化アンモニウム（１．１ｇ）のエタノール（６５ｍｌ）／水（３０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−ブロモキノリン−３，４−ジアミン（９２０ｍｇ）を得た。

［工程３］：７−ブロモキノリン−３，４−ジアミン（５０．０ｍｇ）、フェニルボロン酸（３８．４ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４４．５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）／水（０．３ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４．３ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−フェニルブロモキノリン−３，４−ジアミン（４９．４ｍｇ）を固形物として得た。
MS (m/z) 236 (MH+), Rt = 6.33 min.

参考例２−１１：
対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。

実施例１：
７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

参考例１で得られた７−ブロモキノリン−３，４−ジアミン（３３５．０ｍｇ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（３３４．６ｍｇ）及び亜硫酸水素ナトリウム（４４０．２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０５．９ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR (d₆-DMSO)δ: 7.50-7.58 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 1H),8.26-8.44 (m, 2H), 9.28-9.35 (m, 1H), 14.33 (brs, 0.2H)

実施例２−１６：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。

実施例１８：
７−ブロモ−４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

［工程１］：実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（５１．４ｍｇ）を加えて３時間撹拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム（２０ｍｌ×５回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（４１．７ｍｇ）を得た。

MS (m/z) 394 (MH+), Rt = 7.02 min.

［工程２］：工程１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（４１．７ｍｇ）にオキシ塩化リン（１ｍｌ）を加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷下で炭酸ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、目的物７−ブロモ−４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６．８ｍｇ）を得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.48-7.58 (m, 1H), 7.64 (brd, 1H, J=7.8Hz), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.26-8.34 (m, 2H), 14.67 (brs, 0.3H)

実施例１９−２４：
対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。

実施例２５：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３２．４ｍｇ）、フェニルボロン酸（１１．４ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（９．９ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．９ｍｇ）を加えて、加熱還流下で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０．９ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.44−7.46 （m, 1H）, 7.56 (t, 3H, J = 7.7Hz), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 7.6Hz), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 9.29 (brs, 0.3H), 9.33 (brs, 0.7H), 13.87 (brs, 0.1H), 14.25 (brs, 0.4H)

実施例２６−５０：
対応する原料化合物を用いて実施例２５と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。

実施例５１：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−（３−ピリジルエチニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）、３−ピリジルアセチレン（５４．８ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（１．０ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．１ｍｇ）を加えてアルゴン置換し、６０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、次いで飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１２．８ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.50-7.65 (m,3H), 7.70-7.80 (m,1H), 7.85-7.90 (m,1H), 8.05 (d, 1H, J = 15.4Hz), 8.50-8.69 (m, 3H), 8.90 (brs, 1H), 9.33 (brs, 0.4H), 9.37(brs, 0.6H), 13.96 (brs, 0.3H), 14.35 (brs, 0.7H)

実施例５２−５８：
対応する原料化合物を用いて実施例５１と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。

実施例５９：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−エチル−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１９で得られた４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４０ｍｇ）、ジクロロ［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（１６ｍｇ）及び炭酸カリウム（４２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素置換下でジエチル亜鉛のヘキサン溶液（２４４μｌ）を加えて、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−エチル−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 1.46 (t, 3H, J=7.2Hz), 3.30 (q, 2H, J = 7.2Hz), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.97-8.05 (m, 1H), 8.35 (m, 1.7H), 8.48 (d, 0.3H, J = 8.0Hz), 13.8 (brs, 0.4H), 14.1 (brs, 0.6H)

実施例６０：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−シアノ−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２００ｍｇ）、シアン化亜鉛（６８ｍｇ）、ｄｐｐｆ（６０ｍｇ）及び亜鉛（３６ｍｇ）のＤＭＡ（３ｍｌ）溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（４８ｍｇ）を加えて窒素置換し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、次いで飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール及びヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−シアノ−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８０ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d-DMSO)δ: 7.55 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.54 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.28-8.38 (m, 1H), 8.45-8.55 (m, 2H), 8.65 (dd, 1H, J = 1.5, 4.5Hz), 8.71 (d, 1H, J = 1.2Hz), 9.45 (s, 1H), 14.4 (brs, 0.4H)

実施例６１：
対応する原料化合物を用いて実施例６０と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。

実施例６２：
２−（２−フルオロ−６−フェノキシフェニル）−７−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）、フェノール（１０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５１．９ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に、ヨウ化銅（１．０ｍｇ）を加えてアルゴン置換し、１４５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−フルオロ−６−フェノキシフェニル）−７−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．１ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 6.70-6.75 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 9H), 7.91 (dd, 0.3H, J = 8.8, 2.0Hz), 8.40 (d, 0.3H, J = 2.0Hz), 8.49 (d, 0.3H, J = 8.5Hz), 8.56 (d, 0.7H, J = 8.5Hz), 8.91 (s, 0.6H), 8.99 (s, 0.4H), 10.45 (brs, 0.4H), 10.47 (brs, 0.2H)

実施例６３−６４：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。

実施例６５：
７―（４−クロロアニリノ）−２−（２−フルオロ−６−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１で得られた７−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５０ｍｇ）、４−クロロアニリン（３２ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（１６ｍｇ）及びｔ−ブトキシナトリウム（４８ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１２ｍｇ）を加えて窒素置換し、７０℃で１３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、７―（４−クロロアニリノ）−２−（２−フルオロ−６−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１５．２ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.24 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.9 (brs, 1H)

実施例６６−８０：
対応する原料化合物を用いて実施例６５と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。

実施例８１：
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド

実施例６８で得られた７−アミノ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、安息香酸（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（６１μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩（３０ｍｇ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ベンズアミド（２８．２ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.45-7.74 (m, 5H), 8.03-8.13 (m, 3H), 8.20-8.45 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 14.1 (brs, 1H)

実施例８２：
１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−３−フェニルウレア

実施例６８で得られた７−アミノ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（６１μｌ）及びフェニルイソシアナート（１１μｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−［２−（２−クロロ−６−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−３−フェニルウレア（１２．６ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 6.98-7.03 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 8.29 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 14.0 (brs, 1H)

実施例８３：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−ピペリジノカルボニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例４５で得られた７−カルボキシル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１５．０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させ、ピペリジン（７．０ｍｇ）、トリエチルアミン（２４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩（１７．０ｍｇ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．０ｍｇ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−ピペリジノカルボニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 1.40-1.65 (m, 8H), 3.65-3.80 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 14.3 (brs, 1H)

実施例８４：
対応する原料化合物を用いて実施例８３と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。

実施例８５：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−７-フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１９で得られた４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）及びスルフィン酸ナトリウム（１６．０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−７-フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１２．５ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 3.66 (s, 3H)、7.45-7.53 (m, 1H), 7.52-7.69 (m, 4H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.0Hz), 8.22-8.31 (m, 1H), 8.50-8.70 (m, 2H), 14.1 (brs, 0.4H), 14.8 (brs, 0.6H)

実施例８６−９１：
対応する原料化合物を用いて実施例８５と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。

実施例９２：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例２４で得られた４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９０ｍｇ）のＤＭＦ（６．６ｍｌ）溶液に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（６９μｌ）、ヨウ化銅（７６ｍｇ）及び２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（５０μｌ）を加えてアルゴン置換し、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−フェニル−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（６．０ｍｇ）を得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.48 (t, 1H, J = 7.3Hz), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, 7.3Hz), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.0Hz), 8.29 (d, 1H, 8.0Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.5Hz), 8.56 (s, 1H), 14.83 (brs, 0.6H)

実施例９３：
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１７で得られた４−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２０ｍｇ）に、水（１ｍｌ）及びギ酸（２ｍｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．８ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.22-7.30 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 0.4H), 8.05-8.10 (m, 0.3H), 11.58 (brs, 0.2H), 11.76 (brs, 0.3H), 13.92 (brs, 0.2H), 14.00 (brs, 0.3H)

実施例９４−９６：
対応する原料化合物を用いて実施例９３と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。

実施例９７：
２−（２、６−ジシアノフェニル）７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

実施例１４で得られた２−（２、６−ジブロモフェニル）−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３０ｍｇ）及びシアン化銅（３０ｍｇ）のＤＭＦ（３．７ｍｌ）溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）及びアンモニア水（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、２−（２、６−ジシアノフェニル）７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．５ｍｇ）を固形物として得た。

¹H-NMR(d₆-DMSO)δ: 7.43-7.47 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 8.10 (brd, 1H, J = 9.5Hz), 8.40-8.58 (m, 3 H), 9.42 (s, 1H)

実施例９８−１００：
対応する原料化合物を用いて実施例９７と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。

以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ−１は、基質ＰＧＨ_２がＰＧＥ_２に転化される反応を触媒した。ヒトｍＰＧＥＳ−１をＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎臓細胞由来）細胞で発現させ、膜画分を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ[トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−塩酸]バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ−１を４．５ｍＭのグルタチオン及び０．５ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を含む０．１Ｍのリン酸カリウムバッファーｐＨ７．０に溶解させた。停止溶液は、二塩化スズ（１２ｍｇ／ｍＬ）及び塩酸（０．０６２Ｍ）を含む精製水からなり、アッセイは氷上に９６ウェルプレートをおいて実施した。ＰＧＥ_２の定量はＨＴＲＦ(homogenous time-resolved fluorescence)技術に基づいて実施し、ＨＴＲＦ試薬はＣｉｓｂｉｏ社製のものを使用した。
次のものを順に各ウェルに添加して混和した：
１．阻害剤が溶解した５０％ＤＭＳＯ水溶液４μＬを添加した。
２．グルタチオンと共にヒトｍＰＧＥＳ−１が入ったリン酸カリウムバッファー１６μＬ。全タンパク質濃度：０．０５ｍｇ／ｍＬ。氷上で３０分間、プレートをインキュベートした。
３．２０μｇ／ｍＬのＰＧＨ_２溶液２０μＬ。氷上で６分間、プレートをインキュベートした。
４．１０μＬの停止溶液を添加した。
各反応終了液を０．０２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む０．０５Ｍリン酸ナトリウムバッファーｐＨ７．０で２００倍希釈し、ＰＧＥ_２定量時には、この２００倍希釈液を用いた。
代表的化合物のｍＰＧＥＳ−１阻害活性データを表１３に示す。

本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、１μＭ又は０．１μＭの濃度で、ｍＰＧＥＳ−１に対し阻害活性を示す化合物を見出した。特に、実施例１９、８６及び９７は、０．１μＭの濃度で強いｍＰＧＥＳ−１阻害活性を示した。

以上で説明したように、本発明の化合物は、膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１（ｍＰＧＥＳ−１）の評価アッセイにおいて強い阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物は炎症性疾患（例えば、炎症性大腸炎、頭痛、関節炎等疾患の予防剤及び／又は治療剤）として有用である。加えて、本発明の化合物は未だ薬物治療が奏功しない難治性炎症性疾患に対する予防剤及び／又は治療剤としても期待される。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式中、
Ａ^１は、ＣＸ^３又は窒素原子を表し、Ａ^２は、ＣＸ^４又は窒素原子を表し、Ａ^３は、ＣＸ^５又は窒素原子を表し、ここにおいて、Ａ^３が窒素原子のとき、Ａ^１及びＡ^２の少なくとも一つが窒素原子以外の基であり、
Ｘ^１は、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基を表し、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＸ^５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基を表し、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^４、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５又は−Ｙ^１−Ｚ^１を表し、
Ｙ^１は、単結合、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−を表し、
Ｚ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ピリジル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環を表し、ここにおいて、該アルキルは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル及びピリジルは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、該飽和脂肪族へテロ環は、アリール、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＨ_２、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^４、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−ＳＯ_２−Ｒ^７、ビフェニリル、フェノキシフェニル、アニリノフェニル又は−Ｙ^２−Ｚ^２を表し、ここにおいて、Ｘ^２が水素原子のとき、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一つが水素原子以外の基であり、
Ｙ^２は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＣＲ^５（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−表し、
Ｚ^２は、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）を表し、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^５、−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯ_２−Ｒ^５、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＣＯ−Ｒ^６、−Ｃ_０−６アルキレン−ＳＯ_２Ｒ^７及び−Ｃ_０−６アルキレン−ＮＲ^５ＳＯ_２−Ｒ^７からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はフェニルを表し、
Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立して、水素原子、又はハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ^７は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルを表し、
ｎは、０、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４又は窒素原子であり、Ａ^３が、ＣＸ^５である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^４又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−であり、
Ｚ^１が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４であり、Ａ^３が、ＣＸ^５であり、
Ｘ^１及びＸ^２が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリール、−ＮＲ^４Ｒ^５、アリールオキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、ニトロ又は水酸基であり、ここにおいて、該アルキル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリール、アリールオキシ及びシクロアルキルは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、水素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａ^１が、ＣＸ^３であり、Ａ^２が、ＣＸ^４であり、Ａ^３が、ＣＸ^５であり、
Ｘ^１及びＸ^２が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アリールオキシ、−ＮＲ^４Ｒ^５であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、該アリールオキシは、ハロゲン原子及びＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が、水素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−又は−ＣＯＮＲ^５−であり、
Ｚ^１が、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＨ_２、水酸基、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキレン−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｒ^５、ビフェニリル、フェノキシフェニル又は−Ｙ^２−Ｚ^２であり、
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−ＮＲ^５Ｒ^６であり、ここにおいて、該アルキル及びアルコキシは、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｙ^２が、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−ＳＯ_２ＮＲ^５−、−ＣＯＮＲ^５−、−ＣＲ^５（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−又は−ＮＲ^５ＳＯ_２−であり、
Ｚ^２が、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）であり、ここにおいて、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＣＯ_２Ｒ^５及び−ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、水酸基又は−Ｙ^１−Ｚ^１であり、
Ｙ^１が、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり、
Ｚ^１がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＨ_２、水酸基、ビフェニリル、フェノキシフェニル、−ＣＯ_２Ｒ^５又は−Ｙ^２−Ｚ^２であり、
Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＲ^４Ｒ^５であり、
Ｙ^２が、単結合、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−３アルキニレン、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｚ^２が、アリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル又は３〜１０員の飽和脂肪族へテロ環（該基はアリールで置換されていてもよい）であり、ここにおいて、該アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^２がアリールを含む基であるとき、該基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ及び−ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素−１の阻害剤。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療剤。