CN102260218B

CN102260218B - 一种胺基吡嗪香料的合成方法

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Publication number: CN102260218B
Application number: CN 201110150447
Authority: CN
Inventors: 李加荣; 魏真; 史大昕; 张奇
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-06-07
Also published as: CN102260218A

Abstract

本发明提供了一种由卤代吡嗪和有机胺氯化锌络合物反应制备香料胺基吡嗪类化合物的方法，反应通式如图，式中：其中X可选自F、Cl、Br、I等，R、R₁、R₂为H、烷基、芳基或杂芳基，或者R₁、R₂与所连接的碳原子一起形成3元至7元的环烷基。反应介质为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、丙酮以及卤代烃类。反应的碱为碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。反应的实施可常规加热，也可以微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明提供了一种廉价、无毒、高效的合成香料胺基吡嗪类化合物的绿色方法。

Description

一种胺基吡嗪香料的合成方法

(一)技术领域

本发明涉及一类香料物质胺基吡嗪香料的合成方法。

(二)背景技术

早期，吡嗪类化合物主要用作抗结核、趋蛲虫、抗惊厥药物和抗菌剂(赵雁来，杂环化学导论，高等教育出版社，1992)。1928年，自从在咖啡中检测出甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪和2，6-二甲基吡嗪以来，迄今已在许多天然食品中检测到近百种吡嗪化合物。今天，吡嗪类化合物已广泛用于调香领域(化学通报，1984，1：32)。如：2，3，5-三甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪、2，3-二甲基-5-异丙基吡嗪均具有良好的烘烤香味和熟薯甜香，可广泛用于烘烤食品、膨化食品、薯类香精，也可用于烟用香精。2-乙酰基-3-乙基吡嗪具有烤肉、烤马铃薯、爆玉米、麻油油脂气息，可应用于咖啡、蔴油、爆玉米等食用香精中。2-甲基-5-甲硫基吡嗪具有榛子特征香味，以及杏仁、腰果、坚果、爆玉米花、咖啡等香味，在榛子精中起体香作用，在坚果、鸡蛋、咖啡、杏仁、爆玉米花、菜肴等食品香精经常使用(食品科技，2006，7：173-175)。

具有香气的吡嗪类化合物有以下几种：烷基吡嗪、乙酰基吡嗪、烷氧基吡嗪、烷硫基吡嗪等，它们已在食品、饮料、卷烟等行业获得广泛应用。比较而言，具有香味特征的胺基吡嗪化合物报道甚少。其中，荷兰学者报道了N，2-二甲基吡嗪-2-胺具有烤坚果、可可香味，N，N，6-三甲基吡嗪-2-胺具有咖啡、甜花生气息，3-异丁基-N，N-二甲基吡嗪-2-胺具有较强的可可香味(Journal of Agricultural and Food Chemistry，1975，23(4)，638-642)。1999年，日本学者也报道了N，N，3-三甲基吡嗪-2-胺具有烤花生、坚果香味(JP：02040370，1990-02-09)。

目前，已报道的胺基吡嗪化合物的合成方法有主要是卤代吡嗪的胺化。即用液态或气态的游离胺与卤代吡嗪发生亲核取代生成相应的胺基吡嗪衍生物。如2-氯吡嗪的胺化(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，20(3)：1137-1140)。这种方法虽然简单，但使用的亲核试剂多为液态或气态的有机胺，具有易挥发、胺味大，不利于操作和环保等缺点；由于吡嗪底物的反应性较差，一些胺化反应需要在较大的压力下进行(Tetrahedron，2010，66(14)：2570-2581)，这也会增加反应的成本，加大反应的安全隐患；为了提高反应性，一些反应也用Pd催化(Journal of Molecular Catalysis，1991，66(3)：277-288)，但贵金属Pd的使用，无疑使生产成本大幅提高。

鉴于已有的胺基吡嗪化合物合成方法所存在的缺陷，本专利旨在提出一种使用易得、固态、兼具催化和亲核作用的有机胺的金属络合物作为胺化试剂的、可用于合成具有香味特征的胺基吡嗪化合物的方法。本合成方法简便、高效、经济实用，且部分胺基吡嗪化合物为首次合成以及首次报道其香味特征。

(三)发明内容

本发明所涉及的卤代吡嗪与有机胺氯化锌络合物物反应生成目标化合物的反应通式为：

其中X为F、Cl、Br、I。其中卤素优先选Cl或F。R、R₁、R₂为烷基，或者R₁、R₂与所连接的氮原子一起形成3元至7元的环烷基。其中，烷基优选直链或支链的C_1-6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基；所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：碳酸铯、磷酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)；所选的溶剂，较优的是二甲基亚砜，但不限于：1，4-二氧六环、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮。卤代吡嗪及其衍生物、有机胺氯化锌络合物、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

本发明避免了使用昂贵的Pd催化剂，更加经济环保。此外，本发明反应条件温和，底物适用范围较广，固态胺化试剂使用方便，避免了游离的胺化试剂(液态胺，气态胺)较臭，易挥发的缺点。因此，有机胺氯化锌络合物是一种较佳的胺化试剂，与卤代吡嗪反应可以高效的合成烷氨基取代吡嗪化合物。

制备过程为：

(一)加料

将摩尔比为1∶1～1∶10的卤代吡嗪与有机胺氯化锌络合物的混合物加入反应容器中，加入用量为卤代芳烃1～10倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于1，4-二氧六环，甲苯，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，丙酮的一种。然后加入用量为卤代吡嗪1∶1～1∶10倍的碱。所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：碳酸铯、磷酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。卤代吡嗪及其衍生物、有机胺氯化锌络合物、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

(二)反应

在常规加热装置或密封釜中，使反应物在100℃至120℃的反应温度下搅拌反应几小时，以薄层色谱监测反应进程。薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。

(三)反应液后处理

将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的分散介质中，分散介质为，但不限于水、乙醇、甲醇、石油醚，或者其中两者的混合液中。将上述体系用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸出溶剂，得到产率为50-95％的粗产品，硅胶柱层析得到纯品。柱层析的展开剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷、正己烷、甲醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃，或者其中的两者或三者的混合液。

鉴于发现烷氨基取代吡嗪化合物具有香味特征，本发明对已合成的烷氨基取代吡嗪化合物的香味特征进行了综合评定。实验方法为：分别在5个50ml茶色杯中加入20ml蒸馏水，一定浓度的烷氨基取代吡嗪样品随即加入其中两杯中，评味要求评出哪杯具有香味物质。如果正确选择，将样品浓度稀释到ppm级别，然后描述样品的特征香味。烷氨基取代吡嗪香味特征如下表所示：

(四)具体实施方式：

实施例1

于50ml的单口瓶中加入20ml已干燥的二甲基亚砜(DMSO)，搅拌下加入6mmol 2-氯吡嗪，再加入16mmol碳酸钾，4mmol二甲胺氯化锌络合物([Me₂NH₂]₂ZnCl₄)，将混合液于100℃搅拌反应90min，反应结束后，冷却，将反应液逐滴滴入80ml 2％的氢氧化钠水溶液中，用20ml氯仿萃取3次，10ml水洗1次，干燥，旋蒸得到粗产品，石油醚-乙酸乙酯混合溶剂柱分离，得到N，N-二甲基吡嗪-2-胺(I)，收率88％，Mp 25-26℃。2-氯吡嗪与二甲胺氯化锌络合物的反应式为：

产物(I)的波谱数据为：IR(KBr)v：2954，1579，1526，1421，1319，1142，996，820cm^-1；ESI-MS m/z-[M+H]⁺ 124.1。

实施例2

用甲胺氯化锌络合物([MeNH₃]₂ZnCl₄)代替二甲胺氯化锌络合物，反应温度升高为120℃，反应90min，其它同实施例1，得目标化合物N-甲基吡嗪-2-胺(II)，收率76％，Mp 40-42℃。2-氯吡嗪与甲胺氯化锌络合物的反应式为：

产物(II)的波谱数据为：IR(KBr)v：3295，1595，1536，1417，1294，1162，1001cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 110.1。

实施例3

用二乙胺氯化锌络合物([Et₂NH₂]₂ZnCl₄)代替二甲胺氯化锌络合物，反应温度升高为120℃，反应90min，其它同实施例1，得目标化合物N，N-二乙基吡嗪-2-胺(III)，收率85％。2-氯吡嗪与二乙胺氯化锌络合物的反应式为：

产物(III)的波谱数据为：IR(KBr)v：2972，2929，1577，1520，1433，1323，1208，1139，994，820cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 152.1。

实施例4

用吗啉氯化锌络合物代替二甲胺氯化锌络合物，反应温度升高为120℃，反应90min，其它同实施例1，得目标化合物4-(吡嗪-2-基)吗啉(IV)，收率89％，Mp 55-56℃。2-氯吡嗪与吗啉氯化锌络合物的反应式为：

产物(IV)的波谱数据为：IR(KBr)v：2974，2867，1582，1522，1484，1429，1366，1324，1265，1247，1111，997，942，837cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 166.1。

实施例5

用哌啶氯化锌络合物代替二甲胺氯化锌络合物，反应温度升高为120℃，反应90min，其它同实施例1，得目标化合物2-(哌啶-1-基)吡嗪(V)，收率84％，Mp 36-37℃。2-氯吡嗪与哌啶氯化锌络合物的反应式为：

产物(V)的波谱数据为：IR(KBr)v：2938，2853，1578，1518，1486，1430，1316，1252，1121，992，838cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 164.2。

实施例6

用2-氯-3-甲基吡嗪代替2-氯吡嗪，反应温度升高为120℃，反应180min，其它同实施例1，得目标化合物N，N，3-三甲基吡嗪-2-胺(VI)，收率69％。2-氯-3-甲基吡嗪与二甲胺氯化锌络合物的反应式为：

产物(VI)的波谱数据为：IR(KBr)v：2926，2854，1578，1533，1424，1200，1143，885，834cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 138.1。

实施例7

用甲胺氯化锌络合物([MeNH₃]₂ZnCl₄)代替二甲胺氯化锌络合物，其它同实施例6，得目标化合物N，2-二甲基吡嗪-2-胺(VII)，收率58％。2-氯-3-甲基吡嗪与甲胺氯化锌络合物的反应式为：

产物(VII)的波谱数据为：IR(KBr)v：2926，2853，1731，1662，1541，1467，1287，1137，1075，744cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 124.2。

实施例8

用哌啶氯化锌络合物代替二甲胺氯化锌络合物，其它同实施例6，得目标化合物2-甲基-3-(哌啶-1-基)吡嗪(V)，收率65％。2-氯-3-甲基吡嗪与哌啶氯化锌络合物的反应式为：

产物(VI)的波谱数据为：IR(KBr)v：2934，2854，1574，1528，1442，1371，1256，1133，1027，998，837cm^-1；ESI-MS m/z：[M+H]⁺ 178.2。

Claims

1.一种由卤代吡嗪和有机胺氯化锌络合物反应合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：卤代吡嗪及其衍生物与有机胺氯化锌络合物反应，生成香料胺基吡嗪类化合物，不同胺基取代基的吡嗪及其衍生物具有不同的香味特征，反应通式为：

其中X选自F、Cl、Br、I，R、R₁、R₂为H、烷基，或者R₁、R₂与所连接的氮原子一起形成3元至7元的杂环烷基。

2.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：具有不同的香味特征的胺基吡嗪类化合物选自N，N-二甲基吡嗪-2-胺、N-甲基吡嗪-2-胺、2-(吡咯烷-1-基)吡嗪、N，N，3-三甲基吡嗪-2-胺、2-(哌啶-1-基)吡嗪、4-(吡嗪-2-基)吗啉、2-甲基-3-(哌啶-1-基)吡嗪、N，N-二乙基吡嗪-2-胺、N，3-二甲基吡嗪-2-胺、N-乙基吡嗪-2-胺、N-(仲-丁基)吡嗪-2-胺、N，N-二正丙基吡嗪-2-胺、N-正丙基吡嗪-2-胺、N-异丙基吡嗪-2-胺、N-正丁基吡嗪-2-胺。

3.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、戊基或己基。

4.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：反应介质为甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、丙酮以及卤代烃类。

5.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：反应的碱为碳酸铯、磷酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾，碱的用量为反应物1的物质的量的1～1.5倍。

6.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：胺化试剂为有机胺氯化锌络合物，有机胺选自甲胺、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌啶，其用量为反应物1的物质的量的1～1.5倍。

7.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于：所述的反应在100℃至140℃的反应温度下搅拌反应90～180分钟。

8.如权利要求1所述的一种合成香料胺基吡嗪类化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：将反应液分散到少量2％氢氧化钠和水的混合溶剂中，2％氢氧化钠和水的比例为1∶10～10∶1，将上述体系用乙酸乙酯，或者是二氯甲烷、氯仿、乙醚中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。