CN102125875B - 二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用。在不对称联芳化合物的合成中，采用二茂铁亚胺环钯-膦加合物为催化剂，该催化剂具有很好的稳定性和高效的催化活性以及广泛的适用性，可以在催化量较小的前提下，高产率（高达95%）的得到相应的偶联产物；反应条件温和，底物范围广，反应专一性强。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用。
背景技术
不对称联芳化合物在医药生产、有机合成和不对称催化中具有重要的应用价值。钯催化下通过Suzuki-Miyaura偶联来制备不对称联芳化合物是最为常见的方法。近年来化学家一直在尝试钯催化的BSC（borylation/Suzuki-Miyaura cross-coupling）反应，通过“一锅煮”的方式来制备不对称联芳烃化合物。一些催化体系已经成功地应用于这一反应，对不同的底物取得了较好的结果。这种方法避免了芳基硼酸酯不易分离的缺点，收率较好，在生物医药中具有广泛的应用前景。
而在利用BSC反应制备不对称联芳烃化合物时，为了使生成的硼酸酯足以维持接下来的C-C偶联，一些文献报道第一个卤代芳烃需要大量过量，这造成其在Suzuki-Miyaura反应中过多的自身偶联，给目标产物的分离造成一定的困难。另外，绝大催化体系需要在Suzuki-Miyaura偶联反应中补加Pd催化剂，否则反应不能进行或难以获得理想的收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，二茂铁亚胺环钯-膦加合物如式I所示，所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物作为催化剂。
（I）。
所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物的制备可参考中国专利申请201010127884.9中的方法。
具体的，所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用如下：将催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A和联硼酸频那醇酯加入到有机溶剂中，在80-110℃反应2-6h，反应完毕后不经分离直接向体系中加入卤代芳烃Aryl2-X和碱B，在80-110℃继续反应3-15h；所述卤代芳烃中的卤素X为I、Cl或Br。
催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A、联硼酸频那醇酯、卤代芳烃Aryl2-X和碱B的投料物质的量比为0.005～0.02：1：1～3：1.2～1.5：0.67～0.83：1～5。
所述的碱A为乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、醋酸钠或碳酸铯。
所述的碱B为磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠或碳酸铯。
所述有机溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N’－二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙二醇二甲醚。
溶剂用量为每摩尔卤代芳烃用2～5L溶剂。
将催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A和联硼酸频那醇酯加入到1，4-二氧六环中，在80～110℃反应2～6h，反应完毕不经分离，向体系中加入卤代芳烃Aryl2-X和碱B，制备不对称联芳化合物；催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、联硼酸频那醇酯、卤代芳烃Aryl2-X的最优投料物质的量比为0.02：1：1.2：0.83。
更为具体的，当卤代芳烃Aryl1-X为溴代苯类，卤代芳烃Aryl2-X为溴代苯类时，第一步的硼酯化反应在100℃最优反应2小时；第二步的Suzuki-Miyaura反应在100℃最优反应3小时。
当卤代芳烃Aryl1-X为溴代苯类，卤代芳烃Aryl2-X为氯代苯类或杂环卤代物时，第一步的硼酯化反应在100℃最优反应2小时；第二步的Suzuki-Miyaura反应在100℃最优反应15小时。
当卤代芳烃Aryl1-X为杂环卤代芳烃，卤代芳烃Aryl2-X为卤代苯类或杂环卤代物时，第一步的硼酯化反应在100℃最优反应6小时；第二步的Suzuki-Miyaura反应在100℃最优反应15小时。
所述的卤代芳烃Aryl1-X，Aryl1为苯环时，取代基可为H、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基等；Aryl1为吡啶环时，X位于3-或4-位，不同位置的取代基可为腈基、烷基、烷氧基、胺基、苯基或卤素等。所述的卤代芳烃Aryl2-X，Aryl2为苯环时，取代基可为H、三氟甲基、酮基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、胺基等；Aryl2为吡啶环时，X位于2-、3-或4-位，不同位置的取代基可为腈基、烷基、烷氧基、胺基、苯基或卤素等。
所述的分离纯化可如下进行：反应完毕后降到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，纯化即得产品。
所述反应的通式为：
二茂铁亚胺环钯-膦加合物可以有效地实现各种芳基卤代物间的BSC反应，实现“一锅”硼酯化和Suzuki-Miyuara偶联两步反应，得到了含有不同取代基的不对称联芳烃产物。在较低的催化量下较好地实现了卤代苯之间、卤代苯与杂环卤代物之间以及杂环卤代物间的反应，且在Suzuki-Miyaura反应中无需补加催化剂，表现出了良好的稳定性和高效的催化活性。体系适用范围较广，兼容胺基、羰基和氰基等多种基团，对于各个位置取代的溴代苯类、氯代苯类和杂环溴代物获得了较为满意的结果。
本发明相对于现有技术，有以下优点：
在不对称联芳化合物的合成中，采用二茂铁亚胺环钯-膦加合物为催化剂，该催化剂具有很好的稳定性和高效的催化活性以及广泛的适用性，可以在催化量较小的前提下，高产率（高达95%）的合成得到相应的偶联产物；反应条件温和，底物范围广，反应专一性强。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
4-乙酰基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N25次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到91 mg目标产物，收率为92%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.04-8.02 (m, 2H, ArH), 7.70-7.68 (m, 2H, ArH), 7.64-7.62 (m, 2H, ArH), 7.49-7.45 (m, 2H, ArH), 7.42-7.40 (m, 1H, ArH), 2.64 (s, 3H, CH3)。
实施例2
4-乙酰基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N25次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml NatOBu水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到91 mg目标产物，收率为90%。
实施例3
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N25次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 ml DMF，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到91 mg目标产物，收率为84%。
实施例4
4-乙酰基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml Cs2CO3水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到86 mg目标产物，收率为88%。
实施例5
4-乙酰基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 四氢呋喃。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 mlDME，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到31 mg目标产物，收率为82%。
实施例6
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 四氢呋喃。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-溴苯乙酮0.5 mmol，1 ml 甲苯，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/20为展开剂，薄层色谱分离，得到31 mg目标产物，收率为88%。
实施例7
3-甲氧基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入3-溴苯甲醚0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚为展开剂，薄层色谱分离，得到78 mg目标产物，收率为85%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.41-7.39 (m, 2H, ArH), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, ArH), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H, ArH), 3.90 (s, 3H, CH3)。
实施例8
2-硝基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-硝基溴苯0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应3 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚为展开剂，薄层色谱分离，得到84 mg目标产物，收率为84%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.86 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H, ArH), 7.61 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.3 Hz, 1H, ArH), 7.48-7.35 (m, 5H, ArH), 7.35-7.33 (m, 2H, ArH)。
实施例9
3-氨基联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入3-氯苯胺0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以乙酸乙酯/石油醚=1/7为展开剂，薄层色谱分离，得到80 mg目标产物，收率为95%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.66 (s, 1H, ArH), 6.58 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H, ArH), 3.63 (br, 2H, NH2)。
实施例10
4-甲氧基-4′-三氟甲基-1,1′-联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol4-甲氧基溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-三氟甲基溴苯0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚为展开剂，薄层色谱分离，得到120 mg目标产物，收率为95%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): 7.70-7.66 (m, 4 H, ArH), 7.57 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 2 H, ArH), 7.03 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, ArH), 3.89 (s, 3 H, CH3)。
实施例11
2-氰基-2′-甲基-1,1′-联苯的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol2-溴苯腈和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-溴甲苯0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/30为展开剂，薄层色谱分离，得到88 mg目标产物，收率为91%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.57-7.55 (m, 4 H, Ar-H), 7.47-7.45 (m, 2 H, Ar-H), 6.93-6.91 (m, 2 H, Ar-H)。
实施例12
3-苯基吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol溴苯和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应2 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入3-溴吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/5为展开剂，薄层色谱分离，得到61 mg目标产物，收率为78%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.84 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H)。
实施例13
2-氨基-5-苯基吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol2-氨基-5-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入溴苯0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/1为展开剂，薄层色谱分离，得到83 mg目标产物，收率为98%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H, ArH), 7.44-7.40 (m, 2H, ArH), 7.33-7.31 (m, 1H, ArH), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (br, 2H, NH2)。
实施例14
2-氯-4-苯基吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol2-氯-4-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入溴苯0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/5为展开剂，薄层色谱分离，得到66 mg目标产物，收率为70%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H, ArH), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H, ArH), 7.42 (m, 1H)。
实施例15
2-甲基-3,3′-联吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol3-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入4-甲基-3-溴吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/1为展开剂，薄层色谱分离，得到70 mg目标产物，收率为81%。该化合物的表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H, pyridine2-H), 8.60 (s, 1H, pyridine1-H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H, pyridine1-H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, pyridine1-H), 7.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.24 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, pyridine1-H), 2.52 (s, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 155.9, 149.6, 148.7, 148.7, 137.2, 136.3, 135.5, 133.2, 123.2, 121.2, 23.2; HRMS (ESI) Calcd for C11H11N2 ([M+H]+): 171.0922, found: 171.0919。
实施例16
2-氰基-3′,4-联吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol3-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-氰基-4-氯吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/1为展开剂，薄层色谱分离，得到78 mg目标产物，收率为86%。该化合物的表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.91 (s, 1H, pyridine1-H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.93-9.72 (m, 2H, pyridine1-H, pyridine2-H), 7.74 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H, pyridine1-H), 7.51-7.49 (m, 1H, pyridine1-H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 153.2, 152.6, 149.4, 148.2, 136.3, 135.7, 133.2, 127.4, 125.9, 125.5, 118.4; HRMS (ESI) Calcd for C11H8N3 ([M+H]+): 182.0718, found: 182.0719。
实施例17
2,3′-联吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol3-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-溴吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/3为展开剂，薄层色谱分离，得到57 mg目标产物，收率为73%。该化合物的核磁表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.19 (s, 1H, pyridine1-H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H, pyridine1-H), 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H, pyridine1-H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.80-7.76 (m, 2H, pyridine1-H, pyridine2-H), 7.41 (m, 1H, pyridine2-H), 7.30-7.28 (m, 1H, pyridine2-H)。
实施例18
2-甲氧基-2′-（N-甲基-氨基）-4,4′-联吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol2-甲氧基-4-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-（N-甲基-氨基）-4-溴吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/3为展开剂，薄层色谱分离，得到98 mg目标产物，收率为91%。该化合物的表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H, pyridine2-H), 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.08 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H, pyridine1-H), 6.95 (s, 1H, pyridine2-H), 6.78 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H, pyridine1-H), 6.55 (s, 1H, pyridine1-H), 4.78 (br, 1H, NH), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 3H, NCH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 163.8, 159.1, 148.5, 147.9, 146.4, 146.2, 113.9, 109.9, 107.5, 102.6, 52.5, 28.1; HRMS (ESI) Calcd for C12H14N3O ([M+H]+): 216.1137, found: 216.1137。
实施例19
2，2′-二甲氧基-4,6′-联吡啶的制备
取二茂铁亚胺环钯-三环己基膦加合物0.012 mmol，联硼酸频那醇酯0.72 mmol，KOAc 1.2 mmol加入10 ml的Schlenk管内，反复抽真空充入N2 5次。N2保护下加入0.6 mmol2-甲氧基-4-溴吡啶和2 ml 1，4-二氧六环。室温搅拌5min，之后置于加热至100℃的油浴中，反应6 h。暂停反应，冷却至室温。N2氛围下向体系中加入2-甲氧基-6-溴吡啶0.5 mmol，1 ml 1，4-二氧六环，0.5 ml K3PO4水溶液（5M），升温至100℃，继续反应15 h。停止反应，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，水洗一次，有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物以石油醚/乙酸乙酯=1/10为展开剂，薄层色谱分离，得到84 mg目标产物，收率为78%。该化合物的表征如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H, pyridine1-H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H, pyridine2-H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H, pyridine1-H), 7.34 (s, 1H, pyridine1-H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H, pyridine2-H), 6.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz, pyridine2-H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3).13C NMR (100 MHz, CDCl3, ppm): δ 164.9, 163.7, 151.7, 148.9, 147.1, 139.2, 114.3, 113.4, 111.3, 108.0, 53.5, 53.2; HRMS (ESI) Calcd for C12H13N2O2 ([M+H]+): 217.0977, found: 217.0976。
Claims (5)
1.二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，二茂铁亚胺环钯-膦加合物如式I所示，其特征在于，所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物为催化剂，
（I） ；
将催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A和联硼酸频那醇酯加入到有机溶剂中，在80-110℃反应2-6h，反应完毕后不经分离直接向体系中加入卤代芳烃Aryl2-X和碱B，在80-110℃继续反应3-15h；所述卤代芳烃中的卤素为I、Cl或Br；所述的碱A为乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、醋酸钠或碳酸铯；所述的碱B为磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钠或碳酸铯。
2.如权利要求1所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，其特征在于，催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A、联硼酸频那醇酯、卤代芳烃Aryl2-X和碱B的投料物质的量比为0.005～0.02：1：1～3：1.2～1.5：0.67～0.83：1～5。
3.如权利要求1所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，其特征在于，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N’－二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙二醇二甲醚。
4.如权利要求3所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，其特征在于，溶剂用量为每摩尔卤代芳烃用2～5L溶剂。
5.如权利要求3或4所述的二茂铁亚胺环钯-膦加合物在不对称联芳化合物合成中的应用，其特征在于，将催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、碱A和联硼酸频那醇酯加入到1，4-二氧六环中，在80～110℃反应2～6h，反应完毕不经分离，向体系中加入卤代芳烃Aryl2-X和碱B，制备不对称联芳化合物；催化剂、卤代芳烃Aryl1-X、联硼酸频那醇酯、卤代芳烃Aryl2-X的投料物质的量比为0.02：1：1.2：0.83。
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