KR101728898B1 - 신규한 하이드라진 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다양한 신규 하이드라진 유도체 화합물 및 이들을 유효성분으로 포함하는 P2X7 수용체 활성 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 P2X7 수용체의 활성과 관련된 다양한 질환, 즉 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 하이드라진 유도체 및 이의 용도{Novel Hydrazine Derivatives and Uses Thereof}
본 발명은 신규한 하이드라진 유도체 및 이의 P2X7 수용체의 활성과 관련된 질환의 예방 및 치료용도에 관한 것이다.
ATP(adenosine 5'-triphosphate)는 세포내에 일차원적인 에너지원으로 이용될 뿐만 아니라 세포외에도 미량 존재하며 세포내 다양한 생리적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있는데, 특히 중추신경계 및 신경·평활근 시냅스에서 작용하는 중요한 전달물질이다. 세포 외액의 ATP와 같은 아데닌(adenine) 뉴클레오티드 및 아데노신(adenosine)의 작용은 세포 외막에 존재하는 수용체를 매개로 이루어지는데, 이러한 수용체를 퓨린성 수용체(퓨린ergic rceptor)라 한다. 아데노신과 AMP(adenosine monophosphate)의 작용이 우세한 P1 수용체는 다시 A1, A2 및 A3로, ADP와 ATP의 작용이 우세한 P2 수용체는 리간드-의존성(ligand-gated) 이온채널인 P2X와 G-단백과 연결된 P2Y로 나누어진다. 현재까지 포유류에서 클로닝된 P2X 수용체의 아형은 7개(P2X1 -7), P2Y 수용체의 아형은 8개(P2X1 -8)로 알려져 있다. 그 중 리간드 활동성 양이온 채널인 P2X 수용체들은 효현제 ATP의 직접적인 결합에 의해 활성화 되고 세포 외부의 Na+, Ca2 +과 같은 작은 양이온의 유입을 유도하며 근육 수축 유발(P2X1), 통증에 대한 감각 기능 담당(P2X3 or P2X2 /3), 척추로부터의 신경전달 관여(P2X2 ,4,6), 위 장관, 방관 및 흉선의 세포성장에 관여(P2X5), 세포사멸유도 및 염증반응 작용(P2X7) 등 다양한 생체기능의 조절에 관여한다고 보고하고 있다. P2X 수용체를 구성하는 단위체는 두 개의 세포막 통과부위(transmembrane region)를 갖는 세포막 단백이며 N-말단과 C-말단은 세포 내에 존재할 것으로 예상되는데, P2X7 수용체는 다른 P2X 수용체의 서브타입과 다르게 C-말단이 240 아미노산(a.a.) 만큼 더 길다(도 1).
다른 P2X 수용체와 마찬가지로 P2X7 수용체는 내생(endogenous) ATP와 합성된 BzATP(2'(3')-O-(4-benzolybenzoly)adenosine 5'-triphospate)에 의한 짧은 자극으로 양이온 채널의 개방을 통한 일시적인 흐름(current)을 발생시킨다. 그러나 특이하게 다른 P2X 수용체와 달리 반복적이고 계속적인 효현제의 자극은 비선택적 포어의 형성을 통한 지속적인 흐름(current)를 발생시키고, 이 포어는 분자량이 900 Da까지의 큰 양이온들(ethidium bromide, propidium iodide, Yo-PRO-1 등)을 통과시킬 수 있다. 이러한 채널확장 과정과 관계되는 메커니즘은 P2X7 수용체의 C-말단 부분에 의해서라고 생각되어지고 있다.
P2X7 수용체는 조혈계 세포(예: 비만세포(mast cells), 대식세포(macrophages), 섬유아세포(fibroblasts), 인간 단핵구 세포주 THP-1 등)에 분포하기 때문에 염증의 중재자로서 고려되어지는데, 특히, P2X7 수용체는 뇌와 말초의 대부분의 면역계 세포에서 발견되며, 그들의 활성은 세포투과화(Cell permeabilization), 세포사멸(apopatosis), 사이토카인 방출과 같은 다양한 다운스트림을 이끈다. 면역세포(immunocyte)의 선택적 발현 뿐 아니라, P2X7 수용체는 중추 신경계나 말초 신경계의 전연접부(presynaptic) 말단이나 인간 상피 랑거한스 세포와 같은 면역조절과 관계없는 세포에도 존재한다. P2X7 수용체는 microglia 세포에 풍부하게 존재하는데, 신경 손상으로 인한 통증의 발생할 때 중추신경계의 면역기전에 관여한다고 보고되고 있다. 알려진 바에 의하면, 신경이 손상되면 미세아교세포가 활성화 되는데, 이러한 활성화로 P2X7의 발현이 미세아교세포에서 증가하게 된다(도 2). 이 수용체는 일차 구심성 감각 신경세포나 성상세포(astrocyte)에서 분비되는 ATP에 의해 활성화되어, 세포내 칼슘을 증가시키고, p38 MAP 카이네이즈를 활성화시켜, 사이토카인이나 신경영양인자(neurotrophic facotr) 등을 방출시키게 되어, 통증을 발생시킨다고 한다. 또한, 활성화된 미세아교세포에서의 P2X7 수용체의 업-레귤레이션은 허혈 손상과 세포괴사(necrosis)와 관계된다고 보고되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 면역기능 및 신경세포의 사멸에 중요한 영향을 하는 것으로 여겨지는 P2X7 수용체의 효과적인 길항제를 발굴함으로써 자가면역 질환과 염증성 질환 및 다양한 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명의 신규한 하이드라진 유도체가 P2X7 수용체의 활성을 매우 효과적으로 억제함을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 하이드라진 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 하이드라진 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112010080429907-pat00001
상기 화학식에서, R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)알킬, -C(O)할로알킬, -C(O)아릴알킬, -C(O)알킬할로아릴, -C(O)할로아릴, -C(O)O(알킬), -C(O)O(알킬아릴), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -C(O)OH, 또는 -C(O)O알킬이고, R2는
Figure 112010080429907-pat00002
(A1-A4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2-C20 알콕시알킬, C3-30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴이다),
Figure 112010080429907-pat00003
(B1-B5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴) 또는 고리 내 질소가 알킬화된 이의 염(salt),
Figure 112010080429907-pat00004
(C1-C2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴),
Figure 112010080429907-pat00005
(D1-D2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴),
Figure 112010080429907-pat00006
(E1-E6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt),
Figure 112010080429907-pat00007
(F1-F6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt) 또는
Figure 112010080429907-pat00008
(G1-G6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로, 히드록시, 아미노, 니트로, 니트로소, 시아노, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C1-C20 알콕시, C2 -C20 알콕시알킬, C3 -30 알콕시알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐 또는 알킬아릴) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt)이다.
본 발명자들은 면역기능 및 신경세포의 사멸에 중요한 영향을 하는 것으로 여겨지는 P2X7 수용체의 효과적인 길항제를 발굴함으로써 자가면역 질환과 염증성 질환 및 다양한 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명의 하이드라진 유도체가 P2X7 수용체의 활성을 매우 효과적으로 억제함을 발견하였다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄, 분쇄 또는 사이클릭 구조의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸 등을 포함한다. C1 -20 알킬은 탄소수 1 내지 20의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1 -20 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 화학식 1에서, R2 위치의 C1 -20 알킬은 바람직하게는 C1 -15 알킬, 보다 바람직하게는 C1 -10 알킬이다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대, 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐을 포함한다. 화학식 1에서, R2 위치의 C2 -20 알케닐은 탄소수 2 내지 20의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며, C2 -20 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“할로”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어“할로알킬”은 할로겐족 원소로 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 용어“아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “할로아릴”은 할로겐족 원소로 치환된 아릴을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알킬아릴”은 알킬기로 치환된 아릴을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알킬할로아릴”은 알킬기 및 할로겐족 원소로 치환된 아릴을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의마하며, C2 -20 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“알콕시알킬”은 알콕시기로 치환된 알킬을 의미한다. C2 -20 알콕시알킬은 탄소수 2 내지 20의 알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알킬기를 의미하며, C2 -20 알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“알콕시알콕시알킬”은 알콕시알콕시기로 치환된 알킬기(알콕시-알콕시-알킬-)를 의미한다. C3 -30 알콕시알콕시알킬은 탄소수 3 내지 30의 알콕시알콕시알킬 유니트를 가지는 알콕시알콕시알킬기를 의미하며, C2 -20 알콕시알콕시알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “아릴알킬”은 아릴기로 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “아릴아케닐”은 아릴기로 치환된 아케닐을 의미한다.
본 명세서에서 “고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt)”은 헤테로 방향족 분자의 고리 내 질소원자에 알킬화(alkylation)가 되어 질소에 양의 형식전하(formal charge)가 생겨 형성된 염을 의미한다. 이러한 양전하를 띄는 질소원자는 당업계에 염을 형성하는 것으로 알려진 어떠한 음이온과도 결합이 가능하며, 바람직하게는 할로겐 음이온과 결합하며, 가장 바람직하게는 I-와 결합한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1은 -C(O)알킬아릴, -C(O)알킬, -C(O)할로알킬, -C(O)O(아릴알킬) 또는 -C(O)알킬할로아릴이고, R2는
Figure 112010080429907-pat00009
(A1-A4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt),
Figure 112010080429907-pat00010
(B1-B5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬),
Figure 112010080429907-pat00011
(C1-C2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬),
Figure 112010080429907-pat00012
(D1-D2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬), (E1-E6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt),
Figure 112010080429907-pat00014
(F1-F6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt) 또는
Figure 112010080429907-pat00015
(G1-G6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이다) 또는 고리 내 질소가 알킬화 된 이의 염(salt)이다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 하이드라진 유도체는 하기의 화학식 2 내지 51로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 2 화학식 3
Figure 112010080429907-pat00016
Figure 112010080429907-pat00017

화학식 4 화학식 5
Figure 112010080429907-pat00018
Figure 112010080429907-pat00019

화학식 6 화학식 7
Figure 112010080429907-pat00020
Figure 112010080429907-pat00021

화학식 8 화학식 9
Figure 112010080429907-pat00022
Figure 112010080429907-pat00023

화학식 10 화학식 11
Figure 112010080429907-pat00024
Figure 112010080429907-pat00025

화학식 12 화학식 13
Figure 112010080429907-pat00026
Figure 112010080429907-pat00027

화학식 14 화학식 15
Figure 112010080429907-pat00028
Figure 112010080429907-pat00029

화학식 16 화학식 17
Figure 112010080429907-pat00030
Figure 112010080429907-pat00031

화학식 18 화학식 19
Figure 112010080429907-pat00032
Figure 112010080429907-pat00033

화학식 20 화학식 21
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화학식 22 화학식 23
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화학식 24 화학식 25
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화학식 26 화학식 27
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화학식 28 화학식 29
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화학식 30 화학식 31
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화학식 32 화학식 33
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화학식 34 화학식 35
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화학식 36 화학식 37
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화학식 38 화학식 39
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화학식 40 화학식 41
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화학식 42 화학식 43
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화학식 44 화학식 45
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화학식 46 화학식 47
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화학식 48 화학식 49
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화학식 50 화학식 51
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Figure 112017018860746-pat00148
가장 바람직하게는, 본 발명의 하이드라진 유도체는 상기의 화학식 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 30 및 51으로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따르면, 상기 나열한 16가지 화합물은 P2X7 수용체의 다운-레귤레이션에 있어서 매우 낮은 IC50 값을 가진다. 따라서 이들은 P2X7 활성과 관련된 다양한 질환의 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 하이드라진 유도체를 유효성분으로 포함하는 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 다발성 경화증 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 만성 염증성 질환은 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pμlmonary disease), 기도 과민성 질환(airways hyper-responsiveness), 폐혈성 쇼크(septic shock), 사구체 신염, 염증성 장질환(염증), 크론 병(Crohn's disease), 궤양잘록창자염(μlcerative colitis), 아테롬성 동맥경화증, 골수아구 세포성 백혈병(myoblastic leukaemia), 당뇨, 화상, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 수막염 및 정맥류로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 수막염, 골다공증 및 퇴행성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 다양한 신규 하이드라진 유도체 화합물 및 이들을 유효성분으로 포함하는 P2X7 수용체 활성 억제용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 P2X7 수용체의 활성과 관련된 다양한 질환, 즉 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 P2X1 -6 및 P2X7 수용체의 분자해부학적 위치를 나타낸 그림(도 1a) 및 P2X7 수용체가 ATP에 의해 활성화되어 세가지 다른 형태(채널의 개방, 채널의 폐쇄 및 포어형성)를 띄는 모습을 나타낸 그림이다(Curr . Med . Chem 14:1505-1523(2007)).
도 2는 척수에서의 퓨린작동성(Purinergic) 신호전달의 모식도를 나타낸 그림이다(Nature Review Drug Discovery 7:575-590(2008)).
도 3은 BzATP에 의해 증가하는 IL-1β의 양이 상기 합성예 45번의 유도체의 농도에 의존적으로 감소함을 나타내는 그림이다. 모든 값은 3번의 실험에 대한 평균±표준편차 값이다.
도 4는 hP2X7-발현 HEK 293 세포에서 BzATP와 KN62의 영향을 나타낸 그림이다. BzATP를 처리하자 농도 의존적 에티듐 브로마이드가 축적되었으며(EC50 = 3.67 μM, 도 4a), 4 μM BzATP를 처리 한 후에 KN62를 처리하자 농도 의존적으로 에티듐 브로마이드의 축적이 저해되었다(IC50 = 389 nM, 도 4b).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
P2X 7 영구세포주를 이용한 세포의 사멸연구 및 저해화합물 활성연구
P2X7의 영구적 발현 세포주는 고등동물 발현벡터인 pcDNA3.1에 삽입한 인간 P2X7을 리포펙타민(Invitrogen)을 이용하여 HEK293 세포 내로 전달하고, Neor 유전자를 이용하여 형질전환된 세포를 배양하여 선택하고 지속적인 배양을 통해 다수의 영구 세포주를 확보하였다. ATP에 농도 의존적으로 사멸하는 세포주를 선택하여 인간 P2X7 수용체를 영구적으로 발현하는 세포주를 확립하였고, hP2X7 수용체의 발현여부 및 정도는 hP2X7 수용체에 대한 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅으로 확인하였다. 이와 같이 확보한 세포주들은 ATP 의존적으로 세포 사멸을 일으킴으로, P2X7 수용체의 활성을 저해하는 길항물질들을 세포기반 분석(cell-based assay)을 통해 빠르게 탐색할 수 있게 되었다.
P2X 7 영구세포주를 이용한 세포의 저해 화합물 활성 연구
P2X7 수용체는 다른 P2X 수용체와 달리 지속적인 아고니스트의 자극에 의해 세포 표면에 분자량 900Da 이하의 물질[예를 들어 콜린(choline, 100 Da), 메틸글루카민(methylglucamine, 190 Da), 에티디움(ethidium, 314 Da), YO-PRO-1 (376 Da), 프로피디움(propidium, 414 Da), 루시퍼 옐로우(lucifer yellow, 467 Da)]이 통과할 수 있는 큰 포어를 형성하였다. 이 특징을 기초로 하여 hP2X7 에 선택적인 아고니스트인 ATP와 2’and 3’-O-benzoyl-benzoly-ATP(BzATP)를 처리하여 형성된 포어를 통해 DNA 결합 형광염료인 에티디움 브로마이드의 세포내 측적 정도를 형광 리더를 통하여 측정함으로써 P2X7 수용체에 대한 길항제를 탐색할 수 있었다. 세포 표면에 내생적인 P2X7 수용체를 가지는 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포와 hP2X7 수용체를 영구발현한 세포주(hP2X7-발현 HEK 293 세포)를 이용하여 BzATP에 대한 농도의존적인 세포내 염료 축적정도를 도 4와 같이 얻었다. 또한 APT 혹은 BzATP를 처리하여 포어를 형성시킨 후에 P2X7 수용체에 대하여 길항 효과를 가진다고 보고된 1-[N,O-bis(1,5-isoquinolinesulphonyl)-N-methyl-L-tyrosyl]-4-phenylpiperizine(KN62)를 농도 의존적으로 처리하여 염료 축적의 저해 정도를 도 4b와 같이 얻었다.
화합물 라이브러리 및 유도체에 대한 활성검색
P2X7 수용체의 새로운 길항제 선도물질 발굴을 위하여 한국화합물 은행으로부터 9,000여종의 다양한 골격구조의 대표 화합물 라이브러리를 제공받아 이로부터 hP2X7 수용체에 길항효과를 가지는 물질에 대한 탐색을 진행했으며, 1μM 농도에서 50 % 이하의 염료축적 저해활성을 보이는 화합물 약 3종의 대표 골격을 발굴하였다. 해당 골격을 갖는 유도체 라이브러리 5,000 여종을 한국화합물 은행에서 다시 제공받아 hP2X7-발현 HEK 293 세포에서 BzATP을 처리하여 포어를 형성 시킨 후에 최종 선도물질 1개를 선별하였다.
합성 모식도 1 a
Figure 112010080429907-pat00066
a시약 및 반응조건: (a) 하이드라진 수화물(hydrazine hydrate), n-BuOH, 90℃; (b) EDC, DIPEA, HCA(hydrocinnamic acid), DCM, RT; (c) 3-페닐프로피온알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, DCE 용해 1% AcOH, RT; (d) 포름알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, DCE 용해 1% AcOH, RT; (e) EDC, DIPEA, HCA, DCM, RT; (f)TEA, 하이드로신나모일 클로라이드(Hydrocinnamoyl chloride), DCM, RT
합성 모식도 2 a
Figure 112010080429907-pat00067
a시약 및 반응조건: (a) 하이드라진 수화물, n-BuOH, 90-100 °C; (b) EDC, DIPEA, HCA, DCM, RT
합성 모식도 3 a
a시약 및 반응조건: (a) 벤질 클로로카르복세이트, DCM, RT; (b) EDC, DIPEA, 산 화합물, DCM 또는 DMF, RT; (c) 카르보닐 디이미다졸, TEA, DCM, RT; (d) 아이오도메탄(Iodomethan), 메탄올, 70℃ (e) 벤질아민, TEA, RT
합성 모식도 4 a
Figure 112010080429907-pat00069
a시약 및 반응조건: (a) 하이드라진 수화물, EtOH, 60-70℃; (b) TEA, 하이드로신나모일 클로라이드(hydrocinnamoyl chloride), DCM, RT
합성 모식도 5 a
Figure 112010080429907-pat00070
a시약 및 반응조건: (a) 하이드라진 수화물, EtOH, 60-70℃; (b) TEA, 하이드로신나모일 클로라이드, DCM, RT
리드 화합물(1)의 하이드라자이드 골격에 다양한 치환체의 도입
화합물 X Y R1 IC50 (nM) a
1 NH NH H 653±166
2 NH H <20% b
3 NH NH CH3 <20% b
4 <20% b
5 <20% b
6 <20% b
Figure 112010080429907-pat00071
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
리드 화합물(1)의 피리딘(피리딘)골격에 다양한 치환체의 도입.
화합물 X Y IC50 (μM) a
1 N Cl 0.65±0.17
7 C Cl 1.39±0.23
8 N H <20% b
9 N F <20% b
10 C F <20% b
11 C CH3 0.90±0.08
Figure 112010080429907-pat00072
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
리드 화합물(1)의 R1 위치에 다양한 방향족(Aromatic Group) 도입
화합물 X R1 R2 IC50 (nM) a
12 (CH2)2(p-fluoroPh) 902±245
13 (CH2)2(p-chloroPh) 1065±119
14 (CH2)2Tol 1362±223
15 (CH2)2(p-methoxyPh) 1450±327
16 CH2(p-chloroPh) 615±27
17 (CH2)2(p-hydroxyPh) <20% b
18 Ph <20% b
19 CH2Ph 1124±83
20 (CH2)3Ph 765±57
21 (CH2)4Ph 1203±223
22 (CH2)5Ph 1933±71
23 (CH2)6Ph 948±229
24 O Ph 371±132
25 NH Ph <20% b
26 (E)-CHCHPh <20% b
27 1,2,3,4,-Tetrahydronaphthyl-2- 1124±141
28 Indanyl-2- 4213±82
29 Benzocyclobutyl-1- 319±14
30 1H-Indene-2- <20% b
31 CH2Naphthyl-1- <20% b
32 CH2Naphthyl-2- <20% b
33 CH2CH2Naphthyl-2- 1161±188
34 (CH2)2Pyridyl <20% b
35 Indole-2- <20% b
Figure 112010080429907-pat00073
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
리드 화합물(1)의 R1 위치에 다양한 비방향족(Aromatic Group) 도입.
화합물 R1 IC50 (nM) a
36 (CH2)8CH3- 4943.1 ±256.3
37 (CH2)2cyclopentyl 378.5±28.7
38 (CH2)2cyclo헥실 131.8±54.6
39 CH2cycloheptyl 198.5 ±43.3
40 CH2cyclohexyl 730.2 ±142.1
41 (CH2)3cyclohexyl 360.1 ±38.5
42 CH2Adanmantyl-1- 335.3±41.0
43 Adanmantyl-1- 77.4±27.9
44 (3-Bromoadamantyl)-1- 4.91±0.51
45 (3,5-dimethyladamantyl)-1- 12.6±0.55
46 Noradmantyl-1- 1384±327
47 Norbornanyl-2- 2801.6 ±469.9
48 CH2Norbornanyl-2- 208.7 ±21.4
49 (5-Norbornenyl)-2- <20% b
50 42.0 ±1.9
Figure 112010080429907-pat00074
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
퓨린e-하이드라자이드의 R1 위치에 다양한 치환체 도입.
화합물 X R R2 IC50 (nM) a
51 H (CH2)2Phenyl <20% b
52 H (CH2)2Cyclohexyl <50% b
53 H (3,5-dimethyladamantyl) 2.88±0.12
54 Cl (CH2)2Phenyl <50% b
55 Cl Adanmantyl-1- >50% b
56 Cl (3,5-dimethyladamantyl)-1- >50% b
57 (CH2)2Cyclohexyl <50% b
58 Adanmantyl-1- <20% b
59 (3,5-dimethyladamantyl)-1- <50% b
Figure 112010080429907-pat00075
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
퀴놀린e-하이드라자이드의 R1 위치에 다양한 치환체 도입.
화합물 X R IC50 (nM) a
60 Cl (CH2)2Cyclohexyl <20% b
61 Cl (CH2)2Phenyl 374±83.2a
62 H (CH2)2Phenyl <50% b
63 H (3,5-dimethyladamantyl)
64 H (CH2)2Phenyl <50% b
65 H (3,5-dimethyladamantyl) <50% b
66 H (CH2)2Phenyl <50% b
67 H (3,5-dimethyladamantyl) <50% b
Figure 112010080429907-pat00076
a Number of determinations ≥ 3. b % inhibition at concentration 10 μM and number of determination ≥ 3.
페닐 하이드라진 또는 피리디닐 하이드라진 중간체의 대표 합성법
3,5-디클로로-4-하이드라지노피리딘 외 모든 하이드라진기를 갖는 중간체 합성법
3,5-디클로로-4-아이오도피리딘(4.0g, 14.6 mmol)과 하이드라진 수화물(1.5 ml, 29.3 mmol) n-부탄올 또는 에탄올(100.0 ml)에 녹였다. 혼합액은 80℃에서14-18시간 반응시켰다. 회전 농축기(rotary evaporator)를 이용하여 건조시켜 얻은 잔여물(residue)을 EA(Ethyl Acetate)에 녹인 후, NaHCO2 포화 용액으로 반응 용액을 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조한다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제를 하며 각각의 중간체를 50-80% 수득율로 얻는다.
합성예 1: N'-(3, 5-디클로로피리딘-4-일)-3-페닐프로판하이드라자이드
3,5-디클로로-4-하이드라지노피리딘(20.0 mg, 0.1 mmol)과 하이드로신나몰산(하이드로신나몰산)(28.0 mg, 0.2 mmol)을 무수 디클로로메탄(DCM, 2.0 ml)에 용해시켰다. 혼합액에 EDC(43.1 mg, 0.2 mmol)와 디이소프로필에틸라민(DIPEA, 29 μl, 0.2 mmol)을 첨가하여 상온에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, DCM을 회전 농축기(rotary evaporator )를 이용하여 건조시키며, 남은 잔여물(residue)은 EA(Ethyl Acetate)에 녹인 후, NaHCO2 포화 용액으로 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조하였다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제된 최종 산물 (1)을 88.4% 수득율로 얻었다.
Mp: 149-151°C. 1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm, J in Hz) 8.28 (2H, S), 7.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.31-6.83 (5H, m), 6.82 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz). 13C NMR δ: ESI [M + H] = 311.9.
합성예 2: N-(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-3- 페닐프로파나마이드
4-아미노-3,5-디클로로피리딘(16.3 mg, 0.1 mmol)과 하이드로신나몰산(28.0 mg ,0.2 mmol)을 무수 디클로로메탄(DCM, 2.0 ml)에 녹인다. 혼합액에 EDC (43.1 mg, 0.2 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 29 μl, 0.2 mmol)를 첨가하여 상온에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, DCM을 회전 농축기(rotary evaporator )를 이용하여 건조시키고, 남은 잔여물(residue)은 EA(Ethyl Acetate)에 녹인 후, NaHCO2 포화 용액으로 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제된 최종 산물 (2)을 93.3% 수득율로 얻었다.
1HNMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.63 (2H, S), 7.30-7.17 (5H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR δ: 172.5, 148.9, 142.2, 140.0, 132.1, 128.5, 126.3, 39.3, 30.2. ESI [M + H] = 296.0.
합성예 3: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-N- 메틸 -3- 페닐프로판하이드라자이드
3,5-디클로로-4-하이드라지노피리딘(50.0 mg, 0.3 mmol)과 포름알데하이드(14.0 μl, 0.4 mmol)를 무수 DCM(2.0 ml)에 녹인 다음 아세트산(20 μl)를 첨가하였다. 혼합된 용액은 상온에서 30분 간 반응시킨 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(27.0 mg, 0.4 mmol)를 첨가하여 반응을 2시간 동안 상온에서 지속시켰다. 소금물(소금물)(10.0 ml)과 반응용액을 혼합하여 소듐 사이아노보로하이드라이드의 반응성을 제거하여 DCM을 추가하여 물질을 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 여과하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 51.9% 수득율로 중간체(3,5-디클로로-4-(2-메틸하이드라지닐)피리딘)를 얻었다. 정제된 중간체(19.3 mg, 0.1 mmo)l는 하이드로신나몰산(28.0 mg ,0.2 mmol)과 무수 디클로로메탄(DCM, 2.0 ml)에 용해시켰다. 혼합액에 EDC (43.1 mg, 0.2 mmol)와 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 29 μl, 0.2 mmol)를 첨가하여 상온에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, DCM을 회전 농축기(rotary evaporator)를 이용하여 건조시키고, 남은 잔여물은 (EA)(Ethyl Acetate)에 녹인 후, NaHCO2 포화 용액으로 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 여과하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조한다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제된 최종 산물 (3)을 79.8% 수득율로 얻었다.
Mp: 113-115 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.28 (2H, s), 7.31-7.18 (5H, m), 6.49 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz). 13C NMR δ: 194.0, 153.8, 151.5, 149.7, 135.6, 135.5, 133.0, 123.3, 20.1, 18.9, 14.0. ESI [M + H] = 325.8.
합성예 4: 3, 5- 디클로로 -4-(2-(3- 페닐프로필 ) 하이드라지닐 )피리딘
3,5-디클로로-4-하이드라지노피리딘(35.6 mg, 0.2 mmol)을 3-페닐프로피온알데하이드(40.0 μl, 0.3 mmol)와 함께 무수 DCM(2.0 ml)에 녹인 다음 아세트산(20 μl)를 참가하였다. 혼합된 용액은 상온에서 30분간 반응시킨 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(27.0 mg, 0.4 mmol)를 첨가하여 반응을 2시간 동안 상온에서 지속시켰다. 소금물(10.0 ml)과 반응용액을 혼합하여 소듐 사이아노보로하이드라이드의 반응성을 제거하여 DCM을 추가하여 물질을 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 99.0% 수득율로 최종 산물(4)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.22 (2H, s), 7.28-7.14 (5H, m), 6.09 (1H, br), 4.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.83-2.78 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.81-1.74 (2H, m). 13C NMR δ: 181.6, 154.5, 152.6, 147.3, 132.9, 132.8, 130.2, 122.6, 48.8, 29.0, 24.3. ESI [M + H] = 297.3.
합성예 5: N' -(2- 클로로피리딘 -4-일)-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 68.0% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.20 (1H. s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.99 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 1.8Hz), 3.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz). ESI [M + H] = 276.0.
합성예 6: N' -(2,6- 디클로로피리딘 -4-일)-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 88.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 7.36-7.21 (5H, m), 6.99 (1H, br), 6.45 (2H, s), 6.34 (1H, br), 3.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz). ESI [M + H] = 311.9.
합성예 7: N' -(2, 6- 디클로로페닐 )-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 83.2% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm, J in Hz) 7.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29-7.14 (7H, m), 6.91 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.8 Hz). 13C NMR δ: 180.0, 147.0, 146.3, 133.8, 133.5, 133.1, 131.0, 130.6, 128.5, 32.1, 27.1. ESI [M + H] = 311.0.
합성예 8: 3- 페닐 - N' -(피리딘-4-일) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 48.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm, J in Hz) 7.57 (1H, br), 7.34-7.11 (7H, m), 6.91 (1H, br), 6.45 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.26 (2H, t, J = 7.6 Hz). ESI [M + H] = 242.4.
합성예 9: N' -(3,5- 디플루오로피리딘 -4-일)-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 51.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.15 (2H, s), 7.36 (1H, br), 7.30-7.16 (5H, m), 6.39 (1H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.4 Hz). ESI [M + H] = 278.0.
합성예 10: N' -(2,6- 디플루오로페닐 )-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 83.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 119-121 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 7.59 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.29-7.16 (5H, m), 6.91-6.81 (3H, m), 6.41-6.39 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.8 Hz). ESI [M + H] = 277.2.
합성예 11: N' -(2,6- 디메틸페닐 )-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 93.4% 수득율로 수득하였다.
Mp: 78-80 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 7.26-7.11 (6H, m), 6.96 (2H, d, J= 7.2 Hz), 6.90-6.86 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.42 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s). ESI [M + H] = 268.9.
합성예 12: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 83.6% 수득율로 수득하였다.
Mp: 182-184 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.28 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.12-7.09 (2H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz). ESI [M + H] = 328.9
합성예 13: 3-(4- 클로로페닐 )- N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 86.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 172-174 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.4 Hz). ESI [M + H] = 346.9.
합성예 14: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-3-p- 톨릴프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 86.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 185-187 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.28 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.10-7.04 (4H, m), 6.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.51 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.31 (3H, s). ESI [M + H] = 326.0.
합성예 15: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 86.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 148-150 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.28 (2H, s), 7.52 (1H,d, J= 4.0 Hz), 7.07 (2H, d, J= 6.4 Hz), 6.80 (2H, d, J= 6.4 Hz), 2.90 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.50 (2H, t, J= 7.6 Hz). ESI [M + H] = 342.0.
합성예 16: 2-(4- 클로로페닐 )- N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 86.0% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.29 (2H, s), 7.63 (1H, br), 7.33-7.24 (4H, m), 6.79 (1H, br), 3.59 (2H, s). ESI [M + H] = 332.0.
합성예 17: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로판하이드라 자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 92.6% 수득율로 수득하였다.
Mp: 154-156 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 10.12 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.20 (2H, s), 8.14 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.8 Hz). ESI [M + H] = 328.0.
합성예 18: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 벤조하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 90.4% 수득율로 수득하였다.
Mp: 160-162 °C. 1HNMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.00 (1H, s), 8.27 (2H, S), 7.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.07 (1H, s). ESI [M + H] = 283.9
합성예 19: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-2- 페닐아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 77.8% 수득율로 수득하였다.
Mp: 216-218 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.24 (2H, S), 7.96 (1H, s), 7.38-7.27 (5H, m), 6.80 (1H, s), 3.59 (2H, s). ESI [M + H] = 298.0.
합성예 20: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-4- 페닐부탄하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 91.2% 수득율로 수득하였다.
Mp: 117-119 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30-7.15 (5H, m), 6.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.02-1.95 (2H, m). ESI [M + H] = 325.9.
합성예 21: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-5- 페닐펜탄하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 80.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 118-120 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29-7.14 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (2H, t, J= 7.2 Hz), 1.69-1.62 (4H, m). ESI [M - H] = 337.7.
합성예 22: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-6- 페닐헥산하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 128-130 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.71 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.61 (4H, m), 1.38-1.24 (2H, m). ESI [M + H] = 363.6
합성예 23: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-7- 페닐헵탄하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 80.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 131-133 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.29 (2H, s), 7.77 (1H, s), 7.28-7.24 (2H, m), 7.18-7.14 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.8 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.57 (4H, m), 1.33-1.31 (4H, m). ESI [M + H] = 368.0
합성예 24: 벤질 2-(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일) 하이드라진카르복실레이트
3,5-디클로로-4-하이드라지노피리딘 (17.8 mg, 0.1 mmol)과 벤질 카르보노클로리데이트(34.6 μl ,0.2 mmol)을 무수 DCM (2.0 ml)에 용해시켰다. 혼합액에 트리에틸아민(TEA, 20 μl, 0.2 mmol)을 첨가하여 상온에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, DCM 1 ml로 희석한 다음 NaHCO2 포화 용액으로 추출하였다. 추출된 DCM 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제된 최종 산물 (24)을 71.0 % 수득율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.29 (2H, s), 7.71 (1H, s), 7.36-7.21 (5H, m), 6.80 (1H, s), 3.58 (2H, s). ESI [M + H] = 312.9.
합성예 25: N-벤질-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 하이드라진카르복사마이드
N'-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3-페닐프로판하이드라진(34.6 mg, 0.2 mmol)을 카르보닐 디이미다졸(36.4 mg, 0.4 mmol)과 함께 무수 DCM (2.0 ml)에 녹인다. 반응 용액에 트리에틸아민(TEA, 40 μl, 0.4 mmol)을 첨가하여 상온에서 60분간 반응시켰다. 생성된 침전물을 필터로 받아서 DCM으로 2회 세척한 후 건조하여 중간체(N'-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-카보하이드라자이드)를 76 % 수득율로 획득하였다. 중간체(46.5 mg, 0.17 mmol)을 벤질아민(36.5 μl, 0.3 mmol)와 함께 무수 디메틸포르마이미드(DMF, 2.0 ml)에 용해시켰다. 반응 용액에 TEA(35.0 μl, 0.4 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간동안 반응시켰다. 반응 후, DCM을 회전 농축기(rotary evaporator)를 이용하여 건조시키며, 남은 잔여물은 EA(Ethyl Acetate)에 녹인 후, NaHCO2 포화 용액으로 추출하였다. 추출된 EA 용액은 소듐 설페이트를 이용하여 무수화 과정을 거치고 필터하여 걸러 얻은 유기 용매를 건조시켰다. 실리카겔(silica gel)을 이용한 컬럼을 수행하여 정제된 최종 산물을 65.0% 수득율로 얻었다.
Mp: 215-217 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.18 (2H, s), 7.39 (1H, br), 7.28-7.18 (5H, m), 6.97(1H, s), 6.10(1H, t, J = 5.0 Hz), 4.37 (2H, d, J = 4.8 Hz). ESI [M + H] = 312.9.
합성예 26: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일) 신나모하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 77.9% 수득율로 수득하였다.
Mp: 184-186 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.33 (2H,s), 7.71 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.68 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.53-7.38 (5H, m), 7.01 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 15.6 Hz). ESI [M + H] = 309.0.
합성예 27: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 카보하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 77.9% 수득율로 수득하였다.
Mp: 219-211 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.15 (2H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67-7.56 (4H, m), 7.36 (1H, d, J= 4.8 Hz), 3.05-2.84 (4H, m), 2.64-2.61 (1H, m), 2.14-1.87 (2H, m). ESI [M + H] = 337.9.
합성예 28: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-2, 3- 디하이드로 -1H- 인딘 -2- 카보하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 69.8% 수득율로 수득하였다.
Mp: 237-239 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.31 (2H, s), 7.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.22-7.16 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.26-3.18 (5H, m). ESI [M + H] = 323.9.
합성예 29: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1,2- 디하이드로사이클로부타벤젠 -1- 카보하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 69.8% 수득율로 수득하였다.
Mp: 237-239 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.31 (2H, s), 8.01 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32-7.30 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 4.0 Hz). 4.30-4.28 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 3.397 (1H, J = 14.2, 2.4 Hz). ESI [M + H] = 309.3.
합성예 30: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1H- 인딘 -3- 카보하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 68.4% 수득율로 수득하였다.
Mp: 202-204 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.34 (2H, s), 8.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.56 (2H, d, J = 1.6 Hz). ESI [M + H] = 321.6.
합성예 31: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-(나프탈렌-1-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.1% 수득율로 수득하였다.
Mp: 221-223 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.47 (1H, br), 8.11 (2H, s), 7.91-7.76 (3H, m), 7.49-7.37 (4H, m), 6.84 (1H, br), 3.99 (2H, s). ESI [M + H] = 347.5.
합성예 32: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-(나프탈렌-2-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 80.5% 수득율로 수득하였다.
Mp: 240-242 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 10.47 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.86-7.81 (4H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 3.64 (2H, s). ESI [M + H] = 347.6.
합성예 33: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-3-(나프탈렌-1-일) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 90.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 206-208 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 8.39 (1H, br), 8.21 (2H, s), 7.99-7.96 (1H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.82 (1H, br), 3.39 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz). ESI [M + H] = 361.3
합성예 34: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2-(피리딘-4-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 81.2% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.59 (2H, d, J= 5.6 Hz), 8.30 (2H, s), 7.68 (1H, br), 7.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.59 (2H, s). ESI [M + H] = 298.2.
합성예 35: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1H-인돌-2- 카보하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 94.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 273-275 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, Jin Hz) 11.65 (1H, s), 10.77 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.24 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.17(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.6 Hz). ESI [M + H] = 322.6.
합성예 36: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 데칸하이드라자이드(146):
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 84.3% 수득율로 수득하였다.
Mp: 181-183 °C. 1HNMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.21 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.67-1.60 (2H, m), 1.26-1.23 (12H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz). ESI [M + H] = 333.3.
합성예 37: 3- 사이클로펜틸 - N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 92.9% 수득율로 수득하였다.
Mp: 181-183 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.23 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.76-1.48 (11H, m). ESI [M + H] = 303.6.
합성예 38: 3- 사이클로헥실 - N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일) 프로판하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 90.3% 수득율로 수득하였다.
Mp: 198-200 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.23 (2H, t, J= 7.8 Hz), 1.68-1.62 (5H, m), 1.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.23-1.12 (4H, m), 0.90-0.81 (2H, m). ESI [M + H] = 318.0.
합성예 39: 2- 사이클로헵틸 - N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 79.3% 수득율로 수득하였다.
Mp: 181-183 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.85 (1H, d, J= 3.6 Hz), 2.21-1.89 (6H, m), 1.54-1.47 (3H, m), 1.28-1.05 (6H, m). ESI [M + H] = 317.0
합성예 40: 2- 사이클로헥실 - N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 77.8% 수득율로 수득하였다.
Mp: 193-195 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.60 (1H, s), 6.85 (1H, d, J= 2.8 Hz), 2.08 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.83-1.61 (5H, m), 1.28-1.00 (4H, m), 0.98-0.88 (2H, m). ESI [M + H] = 303.8.
합성예 41: 4- 사이클로헥실 - N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 부탄하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 76.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 159-161 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.19 (2H, t, J= 7.6 Hz), 1.81-1.55 (9H, m), 1.32-1.07 (4H, m), 0.98-0.78 (2H, m). ESI [M + H] = 312.9.
합성예 42: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-2- 아다만틸아세토하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 90.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 195-197 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.90 (1H, d, J= 4.0 Hz), 1.96 (5H, br), 1.69-1.59 (12H, m). ESI [M + H] = 355.9.
합성예 43: N' -(3, 5- 디클로로피리딘 -4-일)-2- 아다만틸하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 89.9% 수득율로 수득하였다.
Mp: 207-209 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.83 (1H, d, J= 4.0 Hz), 2.05-2.01 (3H, m), 1.93-1.88 (6H, m), 1.77-1.68 (6H, m). ESI [M + H] = 341.9.
합성예 44: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-3- 브로모아다만틸하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 78.7% 수득율로 수득하였다.
Mp: 214-216 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.31 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.79 (1H, d, J= 4.0 Hz), 2.46 (2H, s), 2.36-2.24 (6H, m), 1.73-1.55 (6H, m). ESI [M + H] = 419.9.
합성예 45: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-3,5- 디메틸아다만틸하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 93.1% 수득율로 수득하였다.
Mp: 162-164 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.4 Hz0 m), 1.71 (2H, d, J = 2.8 Hz), 1.51 (4H, q, J = 12.8 Hz), 1.51 (4H, q, J = 10.6 Hz), 1.36-1.15 (2H, m), 0.85 (6H, s). ESI [M + H] = 369.8.
합성예 46: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-2- nor아다만틸하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.3% 수득율로 수득하였다.
Mp: 198-200 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.74 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.70 (1H, t, J= 6.6 Hz), 2.33 (2H, br), 2.01-1.99 (2H, m), 1.48-1.66 (4H, m), 1.64-1.59 (4H, m). ESI [M + H] = 328.0.
합성예 47: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 비사이클로 [2.2.1]헵탄-2- 카보하이드라 자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 84.3% 수득율로 수득하였다.
Mp: 180-182 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.31 (2H, s), 7.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J= 4.0 Hz), 2.68-2.64 (1H, m), 2.48-2.26 (3H, m), 1.65-1.27 (7H, m). ESI [M + H] = 301.7.
합성예 48: 2-( 비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)- N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 아세토 하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 80.1% 수득율로 수득하였다.
Mp: 173-175 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.30 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.13 (2H, d, J= 7.6 Hz), 2.04-1.99 (1H, m), 1.72-1.40 (8H, m), 1.24-1.09 (2H, m). ESI [M + H] = 315.7.
합성예 49: N' -(3,5- 디클로로피리딘 -4-일) 비사이클로 [2.2.1] 헵타 -5-엔-2- 카보 하이드라자이드
합성예 1과 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 69.0% 수득율로 수득하였다.
Mp: 186-188 °C. 1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.29 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.22 (1H, q, J = 3.0 Hz), 5.93 (1H, q, J= 3.0 Hz), 3.18 (1H, br), 2.94-2.88 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.58-1.24 (3H, m). ESI [M + H] = 299.7.
합성예 50: 3,5- 디클로로 -1- 메틸 -4-(2-(3.5- 디메틸아다만타닐카르보닐 ) 하이드라지닐 ) 피리디늄
합성예 45의 중간체(73.6 mg, 0.2 mmol)를 아이오도메탄(과량)와 함께 무수메탄올(3ml)에 용해시켰다. 혼합액을 60℃에서 12 시간 반응 후, 에테르 (10ml)로 희석하여 추출되는 물질을 여과하고 에테르(10ml)로 2회 세척하여 63.2 % 수득율로 획득하였다
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 10.25 (1H, s), 9.82 (1H, s), 8.79 (2H, s), 3.93 (3H, s), 2.06-2.03 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 2.4 Hz), 1.45 (4H, q, J = 13.0 Hz), 1.30 (4H, q, J = 10.8 Hz), 1.14-1.07 (2H, m), 0.79 (6H, s). ESI [M + H] = 384.0.
합성예 51: 3- 페닐 - N' -(7H-퓨린-6-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 77.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.84 (1H, br), 9.30 (1H, br), 8.28 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.27-7.24 (5H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz). ESI [M + H] = 283.1.
합성예 52: 3- 사이클로헥실 - N' -(7H-퓨린-6-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 84.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.83 (1H, br), 9.30 (1H, br), 8.19 (1H, s), 8.14 (1H, s), 2.17 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.56 (5H, m), 1.41 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.18-1.03 (4H, m), 0.82 (2H, q, J = 11.2 Hz). ESI [M + H] = 289.1
합성예 53: N' -(7H-퓨린-6-일)3,5- 디메틸아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 81.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.48 (1H, br), 9.13 (1H, br), 8.17 (1H, s), 8.11 (1H, s), 2.05 (1H, s), 1.69 (2H, s), 1.49 (4H, q, J = 13.4 Hz), 1.30 (4H, q, J = 11.2 Hz), 1.10 (2H, s), 0.80 (6H, s),. ESI [M + H] = 341.3
합성예 54: N' -(2- 클로로 -7H-퓨린-6-일)-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 68.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 10.02 (1H, br), 9.58 (1H, br), 8.19 (1H, s), 7.28-7.14 (5H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.8 Hz). ESI [M + H] = 317.3.
합성예 55: N' -(2- 클로로 -7H-퓨린-6-일) 아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 66.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.56 (1H, br), 9.31 (1H, br), 8.12 (1H, s), zt0r). ESI [M + H] = 347.4
합성예 56: N' -(2- 클로로 -7H-퓨린-6-일)3,5- 디메틸아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,80.9% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.51 (1H, br), 9.16 (1H, br), 8.15 (1H, s), 2.04 (1H, s), 1.70 (2H, s), 1.49 (4H, q, J = 13.2 Hz), 1.29 (4H, q, J = 10.8 Hz), 1.10 (2H, s), 0.79 (6H, s),. ESI [M + H] = 375.3
합성예 57: 3- 사이클로헥실 - N' -(7H-퓨린-2-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,62.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.74 (1H, s), 8.90 (1H, br), 8.72 (1H, s), 8.30 (1H, br), 2.13 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.68-1.57 (5H, m), 1.40 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.14-1.09 (4H, m), 0.82 (2H, q, J = 11.0 Hz). ESI [M + H] = 289.1
합성예 58: N' -(7H-퓨린-2-일) 아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,85.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.34 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.43 (1H, br), 8.10 (1H, br), 1.95 (3H, br), 1.85 (6H, br), 1.62 (6H, br). ESI [M + H] = 313.4
합성예 59: N' -(7H-퓨린-2-일)3,5- di메틸아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,76.8% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 8.68 (1H, s), 8.47 (1H, br), 8.11 (1H, br), 7.90 (1H, s), 2.13 (1H, t, J = 3.0 Hz), 1.77 (2H, s), 1.55 (4H, q, J = 12.4 Hz), 1.32 (4H, q, J = 11.0 Hz), 1.15 (2H, s), 0.79 (6H, s),. ESI [M + H] = 341.4
합성예 60: N' -(7- 클로로퀴놀린 -4-일)- 3,5- di메틸아다만타닐하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,80.4% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.86 (1H, s), 9.23 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz ), 7.84 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.00 (1H, s), 1.68 (2H, s),1.44 (4H, q, J = 13.2 Hz), 1.20 (4H, q, J = 10.8 Hz), 1.02 (2H, s), 0.80 (6H, s),. ESI [M + H] = 385.0
합성예 61: N' -(7- 클로로퀴놀린 -4-일)-3- 페닐프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,84.0% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.86 (1H, s), 9.23(1H, s), 8.45(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, d, J= 4.8 Hz). ESI [M + H] = 370.1
합성예 62: 3- 페닐 - N' -(퀴놀린-4-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,44.7% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.91 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33-7.23 (5H, m), 6.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz). ESI [M + H] = 292.4
합성예 63: 3- 페닐 - N' -(퀴놀린-3-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,68.2% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 11.60 (1H, s) 8.43 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (5H, m), 7.15 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8Hz), 6.80(1H, s), 2.94 (2H, t, J = 8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8 Hz). ESI [M + H] = 292.4
합성예 64: N' -(퀴놀린-3-일)-3,5- 디메틸아다만타닐카보하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며,63.3% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 11.14 (1H, s), 10.21 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 6.70 (1H, s), 2.16 (1H, m),1.85 (2H, d, J = 4 Hz), 1.64 (4H, q, J = 12.4 Hz), 1.38 ( 4H, q, J = 11.0 Hz), 1.18 (2H, s), 0.86 (6H, s). ESI [M + H] = 350.3
합성예 65: 3- 페닐 - N' -(퀴놀린-2-일) 프로판하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 71.6% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.85 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51-7.50 (2H, m), 7.26-7.19 (6H, m) 6.67 (1H, d, J = 8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 8 Hz), 2.51 (2H, t, J = 8Hz). ESI [M + H] = 292.4
합성예 66: N' -(퀴놀린-2-일)-3,5- 디메틸아다만타닐카보하이드라자이드
합성예 24와 동일한 대표 합성법을 통하여 합성을 수행하였으며, 72.5% 수득율로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400MHz, δ ppm, J in Hz) 9.47 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51-7.48 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2.08-2.05 (1H, m), 1.72 (2H, d, J = 4Hz), 1.51 (4H, q, J = 40 Hz), 1.31 ( 4H, q, J = 36 Hz), 1.12 (1H, s), 0.81 (6H, s). ESI [M + H] = 350.3
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 하이드라진 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112017018860746-pat00149

    상기 화학식 1에서,
    상기 R1은 알킬, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬할로아릴, 할로아릴, -O(알킬), -O(알킬아릴), -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, 또는 -OH이다.
  2. 삭제
  3. 하기의 화학식 3 내지 28 및 51로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 하이드라진 유도체:
    [화학식 3]
    Figure 112017030576317-pat00093

    [화학식 4]
    Figure 112017030576317-pat00094

    [화학식 5]
    Figure 112017030576317-pat00095

    [화학식 6]
    Figure 112017030576317-pat00096

    [화학식 7]
    Figure 112017030576317-pat00097

    [화학식 8]
    Figure 112017030576317-pat00098

    [화학식 9]
    Figure 112017030576317-pat00099

    [화학식 10]
    Figure 112017030576317-pat00100

    [화학식 11]
    Figure 112017030576317-pat00101

    [화학식 12]
    Figure 112017030576317-pat00102

    [화학식 13]
    Figure 112017030576317-pat00103

    [화학식 14]
    Figure 112017030576317-pat00104

    [화학식 15]
    Figure 112017030576317-pat00105

    [화학식 16]
    Figure 112017030576317-pat00106

    [화학식 17]
    Figure 112017030576317-pat00107

    [화학식 18]
    Figure 112017030576317-pat00108

    [화학식 19]
    Figure 112017030576317-pat00109

    [화학식 20]
    Figure 112017030576317-pat00110

    [화학식 21]
    Figure 112017030576317-pat00111

    [화학식 22]
    Figure 112017030576317-pat00112

    [화학식 23]
    Figure 112017030576317-pat00113

    [화학식 24]
    Figure 112017030576317-pat00114

    [화학식 25]
    Figure 112017030576317-pat00115

    [화학식 26]
    Figure 112017030576317-pat00116

    [화학식 27]
    Figure 112017030576317-pat00117

    [화학식 28]
    Figure 112017030576317-pat00118

    [화학식 51]
    Figure 112017030576317-pat00150

  4. 제 3 항에 있어서, 상기 하이드라진 유도체는 상기의 화학식 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 28 및 51로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하이드라진 유도체.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항의 하이드라진 유도체를 유효성분으로 포함하는 만성 염증성 질환, 염증성 통증, 신경병성 통증, 자가면역 질환 또는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선, 알러지성 피부염, 다발성 경화증 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 만성 염증성 질환은 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pμlmonary disease), 기도 과민성 질환(airways hyper-responsiveness), 폐혈성 쇼크(septic shock), 사구체 신염, 염증성 장질환(염증), 크론 병(Crohn's disease), 궤양잘록창자염(μlcerative colitis), 아테롬성 동맥경화증, 골수아구 세포성 백혈병(myoblastic leukaemia), 당뇨, 화상, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 수막염 및 정맥류로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 수막염, 골다공증 및 퇴행성 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
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