WO2017061581A1 - ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法 - Google Patents

ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2017061581A1
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bipyridine
tert
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村上吉明
後藤幸宏
福島美幸
高井和彦
浅子壮美
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株式会社神鋼環境ソリューション
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a bipyridine compound and a method for producing a pyridine compound.
  • Bipyridine compounds are known to be useful as catalysts and organic materials, and can form complexes with various transition metals.
  • bipyridine compounds are applied to many chemical reactions such as magnesium-catalyzed carbon dioxide reduction reaction, iridium-catalyzed C—H boronation reaction, and nickel-catalyzed cross electrophilic coupling reaction. It is also known to be useful as an intermediate or raw material for organic electroluminescence (organic EL) materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • organic electroluminescence organic electroluminescence
  • a butanol solvent is used, and 4-pyridylboronic acid and 2-chloropyridine are reacted in the presence of a palladium catalyst, sodium carbonate and water, followed by liquid separation treatment.
  • a technique for separating an organic layer containing 2,4′-bipyridine into an aqueous layer is known (for example, see Example 1 of Patent Document 1).
  • the aqueous layer is extracted with butanol, the resulting butanol layer is mixed with the previous organic layer, the mixed organic layer is washed with water and then filtered, and the filtrate obtained is concentrated.
  • a technique for purifying 2,4′-bipyridine by distillation see Example 11). As a result, it was described that the purity was 98.5% and the extraction yield was 47%.
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 use peracetic acid, which is highly explosive under concentrated conditions, and remove it by distillation after the synthesis of 4-tert-butylpyridine-N-oxide. Therefore, it was extremely difficult to handle and was complicated. In addition, the reaction time alone requires 3 days or more, and the yield is also determined from the synthesis of 4-tert-butylpyridine-N-oxide from 4-tert-butylpyridine and 4-tert-butylpyridine-N-oxide.
  • Patent Document 1 uses a catalyst when synthesizing a pyridine compound, which increases the number of production steps and increases the production cost because an expensive palladium catalyst is used. Moreover, in the case of the distillation treatment, evaporation and condensation are performed using the difference in boiling point between various organic substances contained in the filtrate, so that it takes time and effort to recover the target pyridine compound in a high yield.
  • the present inventors have reacted the pyridine compound with a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent, thereby obtaining the target bipyridine compound in a high purity with high yield. It was found that it can be synthesized. Such a synthesis reaction does not require reagents that are difficult to handle and does not involve complicated operations. Moreover, the target bipyridine compound can be easily synthesized in a short time with a small number of steps. Based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • the characteristic configuration of the synthesis method of the di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound represented by the following general formula (I) according to the present invention is that a tert-butylpyridine compound and an alkali metal are dispersed in a dispersion solvent. It has the process of making a dispersion react with a reaction solvent. (Here, R 1 and R 2 are independently a tert-butyl group.)
  • Non-Patent Document 1 4-tert-butylpyridine-N-oxide obtained by oxidizing 4-tert-butylpyridine with peracetic acid is reacted with a chlorinating agent.
  • -Butyl-2-chloropyridine is synthesized and dimerized to form a bipyridine ring.
  • care must be taken in handling peracetic acid under concentrated conditions, which requires a step of removing it by distillation, and has the disadvantage that the time required for the reaction is long.
  • the target di-tert-butyl-2,2'-bipyridine compound can be synthesized easily and safely in a short time, and can be synthesized in high yield and high purity.
  • Another characteristic configuration is that a hydrogen donor is added to a reaction product generated by a reaction between the tert-butylpyridine and a dispersion in which the alkali metal is dispersed in a dispersion solvent.
  • the reaction product is reacted with the hydrogen donor, thereby dimerizing the pyridine ring, the hydrogen donor.
  • the hydrogen is smoothly received in succession, and the target di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound can be synthesized in high yield and high purity.
  • reaction solvent contains a hydrogen donor.
  • the hydrogen donor is separately contained in the same solution by being included in the reaction solvent that becomes the reaction site of the dispersion in which the tert-butylpyridine compound and the alkali metal are dispersed in the dispersion solvent. It is not necessary to add a step of adding a donor, and the synthesis step can be simplified. As a result, the desired di-tert-butyl-2,2'-bipyridine compound can be easily synthesized with a small number of steps, and the production cost can be reduced.
  • tert-butylpyridine compound is 4-tert-butylpyridine and synthesizes 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine.
  • 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine which is particularly useful as a catalyst or an organic material, can be simply used. It can be synthesized safely and in a short time, and can be synthesized in high yield and high purity.
  • Another characteristic configuration is that when the ratio of tetrahydrofuran as the reaction solvent is 2 ml or more and 8 ml or less with respect to 1 mmol of the tert-butylpyridine compound, 1 to 2 molar equivalents to the tert-butylpyridine compound.
  • the point is to use the following alkali metals.
  • the amount of the dispersion in which the alkali metal is dispersed in the dispersion solvent and the amount of tetrahydrofuran as the reaction solvent can be optimized with respect to the tert-butylpyridine compound that is the starting compound.
  • the reaction proceeds smoothly in sequence. Thereby, the production
  • Another characteristic configuration is a method for synthesizing a bipyridine compound represented by the following general formula (II), which comprises reacting a pyridine and a dispersion obtained by dispersing an alkali metal in a dispersion solvent in a reaction solvent. It is in the point of a synthesis method.
  • This configuration utilizes a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent, is easy to handle, and allows the dimerization reaction of the pyridine ring to proceed smoothly and efficiently. As a result, complicated reaction operations and the use of highly explosive reagents are not required. Therefore, the target bipyridine compound can be synthesized simply and safely in a short time, and can be synthesized in high yield and high purity.
  • Another characteristic configuration is that a hydrogen donor is added to a reaction product generated by a reaction between the pyridine and the dispersion in which the alkali metal is dispersed in a dispersion medium.
  • reaction solvent contains a hydrogen donor.
  • the hydrogen donor is added to the reaction solution that becomes a reaction site of the dispersion in which pyridine and the alkali metal are dispersed in the dispersion solvent to form the same solution, so that the hydrogen donor is added separately. It is not necessary to add a process to be performed, and the synthesis process can be simplified. As a result, the target bipyridine compound can be easily synthesized with a small number of steps, and the production cost can be reduced.
  • the bipyridine compound is 2,2′-bipyridine, 4,4′-bipyridine, 2,4′-bipyridine, 2,3′-bipyridine, 3,3′-bipyridine, 3,4′- The point is that it is one of bipyridine.
  • pyridine as a starting compound, 2,2′-bipyridine, 4,4′-bipyridine, 2,4′-bipyridine, 2,3 ′, which are particularly useful as catalysts and organic materials, are used.
  • -Bipyridine, 3,3'-bipyridine and 3,4'-bipyridine can be synthesized simply, safely and in a short time, and can be synthesized in high yield and high purity.
  • the present inventors have reacted the monomer and a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent, so that the target pyridine can be obtained without using a catalyst. It was found that the compound can be synthesized with high yield and high purity. Such a synthesis reaction does not require expensive reagents and can synthesize the target pyridine compound easily and in a short time with a small number of steps.
  • a method for producing a pyridine compound includes a synthesis step of synthesizing a pyridine compound represented by the following general formula (III) by reacting a monomer and a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent in a reaction solvent.
  • R a has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a pyridine compound can be synthesized inexpensively with a small number of man-hours without using an expensive palladium catalyst as in the prior art. Moreover, the pyridine compound can be synthesized with high yield and high purity.
  • Another manufacturing method is provided with an evaporation step of heating the reaction solution in which the alkali metal has been deactivated to evaporate the reaction solvent before the dissolution step.
  • the Hansen solubility parameter for the pyridine compound is 5J 1/2 / cm 3/2 or more and 9J 1/2 / cm 3/2 or less in the dissolution step by evaporating the reaction solvent in advance. It becomes possible to dissolve all pyridine compounds in an organic solvent. Accordingly, the yield of taking out the pyridine compound can be increased.
  • Another manufacturing method is that the reaction solvent evaporated in the evaporation step is cooled and reused as the reaction solvent in the synthesis step.
  • the reaction solvent used in the synthesis step is reused as a liquid. As a result, it is not necessary to waste a relatively large amount of the reaction solvent, and the manufacturing cost can be reduced.
  • Another manufacturing method is provided with a cleaning step of adding water to the dissolution tank used in the dissolution step and cleaning it before the dissolution step.
  • the synthesized pyridine compound can be recrystallized without waste.
  • the alkali metal in the deactivation step, is deactivated by adding water to the reaction solution, and the alkali metal is depleted after the deactivation step and before the dissolution step.
  • the active reaction solution is filtered to provide a precipitation step of precipitating the organic layer containing the pyridine compound, and the dissolving step is to add the organic solvent to the organic layer and dissolve the pyridine compound.
  • the reaction solvent when tetrahydrofuran is used as a reaction solvent, the reaction solvent is dissolved in water. For this reason, in the precipitation process of this method, the organic layer containing a pyridine compound precipitates in a state where the reaction solvent is separated on the filtrate side. As a result, the step of evaporating the reaction solvent that adversely affects the recovery of the pyridine compound can be omitted, and the manufacturing process can be simplified.
  • the recrystallization step includes a concentration step of heating and concentrating the organic solvent containing the pyridine compound, a cooling step of cooling the organic solvent containing the pyridine compound after the concentration step, and And a filtration step of filtering and recovering the pyridine compound after the cooling step.
  • the organic solvent is evaporated in an appropriate amount and concentrated as in the present method, so that recrystallization of the pyridine compound in the cooling step can be promoted. Therefore, the extraction yield of the pyridine compound in the filtration step can be increased.
  • Another production method includes a second concentration step in which the filtrate in which the pyridine compound generated in the filtration step remains is heated and concentrated, a second cooling step in which the filtrate is cooled after the second concentration step, And a second recrystallization step having a second filtration step of filtering and recovering the pyridine compound after the second cooling step.
  • pyridine compounds that have not been recrystallized in the cooling step may remain. If the pyridine compound is recovered again from the filtrate generated in the recrystallization step as in this method, the yield of the pyridine compound can be further increased.
  • Another manufacturing method is that the pyridine compound recovered in the second filtration step is mixed with the organic solvent in the recrystallization step.
  • insulating oil as an alkali metal dispersion solvent may adhere to the surface of the pyridine compound.
  • Example 1 It is a figure which summarizes the synthetic
  • Example 4 It is a figure which summarizes the synthetic
  • the pyridine compound includes a pyridine ring which may have a substituent, and the pyridine ring is a hydrocarbon ring which may have a substituent which is different from the pyridine ring or a hetero ring which may have a substituent.
  • the pyridine ring and the hydrocarbon ring or heterocyclic ring may be bonded at any position as long as the carbon on the pyridine ring and the hydrocarbon ring or heterocyclic carbon are bonded by a carbon-carbon bond.
  • the pyridine compound is a compound represented by the following general formula (I).
  • R a has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • A represents a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring
  • R b represents an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or an
  • R a is an atom or atomic group introduced by replacing a hydrogen atom on the pyridine ring.
  • R a may be introduced at any position of the pyridine ring, or may be introduced at a plurality of positions.
  • the position where R a is introduced is a carbon bonded to a hydrogen atom on the pyridine ring, and a maximum of 4 R a can be introduced.
  • R a may be the same or different. Further, R a may not be introduced.
  • R a may be, for example, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxy group, an aldehyde group, a carboxyl group, an amino group, and a cyano group.
  • R a is preferably a lower alkyl group, and the alkyl group is preferably a t-butyl group regardless of whether it is linear or branched.
  • A is a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring, preferably an aromatic ring.
  • the hydrocarbon ring is, for example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, etc.
  • the heterocyclic ring is, for example, a nitrogen-containing heterocyclic ring such as a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyrrole ring, a pyrazole ring, or a sulfur-containing heterocyclic ring.
  • a furan ring that is an oxygen-containing heterocycle A benzene ring or a pyridine ring is preferable.
  • R b is an atom or atomic group introduced in place of a hydrogen atom bonded to carbon on the hydrocarbon ring or heterocyclic ring of A.
  • Rb may be introduced at any position of A or may be introduced at a plurality of positions.
  • the position where R b is introduced is the carbon bonded to the hydrogen atom on the hydrocarbon ring or heterocyclic ring of A, and R b is to introduce the maximum number of hydrogen atoms bonded to the carbon. Can do.
  • R b When introduced at a plurality of positions, R b may be the same or different. R b may not be introduced.
  • R b may be, for example, an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, an alkynyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxy group, an aldehyde group, a carboxyl group, an amino group, and a cyano group.
  • R b is preferably a lower alkyl group, and the alkyl group is preferably a t-butyl group regardless of whether it is linear or branched.
  • Preferred examples of the pyridine compound include di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compounds, particularly 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine. Also, dimethyl-2,2'-bipyridine, 2,2'-bipyridine, 4,4'-bipyridine, 2,4'-bipyridine, 2,3'-bipyridine, 3,3'-bipyridine, 3,4 ' A bipyridine compound of -bipyridine is also preferably exemplified.
  • the monomer as the starting material includes a compound containing a pyridine ring which may have a substituent and a hydrocarbon ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. A combination with is used.
  • the compound containing a pyridine ring which may have a substituent is a compound represented by the following general formula (II) or (III). [Wherein R c has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R d has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R c and R d correspond to R a of the pyridine compound.
  • Xa is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Xa is replaced with a compound containing a hydrocarbon ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent in a synthesis reaction of a pyridine compound.
  • the compound containing a pyridine ring which may have a substituent is preferably a tert-butylpyridine compound, a halogenated methylpyridine compound or a mixture of a halogenated methylpyridine compound and a halogenated benzene compound, particularly 4-tert- Preferably it is butylpyridine. Further, pyridine having no substituent can be preferably used.
  • the compound containing the hydrocarbon ring which may have a substituent or the heterocyclic ring which may have a substituent is a compound shown in the following general formula (IV) or general formula (V).
  • B represents a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring
  • R e has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • B represents a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring
  • R f has an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Xb is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Xb is replaced with an optionally substituted pyridine ring in the synthesis reaction of the pyridine compound.
  • the compound having a hydrocarbon ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent includes a tert-butylpyridine compound, a halogenated methylpyridine compound or a halogenated methylpyridine compound and a halogenated benzene compound. It is preferable to use a pyridine having no substituent.
  • a pyridine having no substituent In particular, 4-tert-butylpyridine, pyridine, 2-chloro-4-methylpyridine, or a mixture of 2-chloro-4-methylpyridine and a halogenated benzene is preferable. Further, pyridine having no substituent can be preferably used.
  • the dispersion in which the alkali metal is dispersed in the dispersion solvent is a dispersion in which the alkali metal is dispersed as fine particles in the insoluble solvent, or the alkali metal is dispersed in the insoluble solvent in a liquid state.
  • the alkali metal include sodium, potassium, lithium, and alloys thereof.
  • the average particle diameter of the fine particles is preferably less than 10 ⁇ m, and particularly preferably less than 5 ⁇ m. The average particle diameter was represented by the diameter of a sphere having a projected area equivalent to the projected area obtained by image analysis of micrographs.
  • the dispersion solvent as long as the alkali metal can be dispersed as fine particles, or the alkali metal can be dispersed in an insoluble solvent in a liquid state and the reaction between the monomer and the alkali metal dispersion is not inhibited, a solvent known in the art can be used. Can be used. For example, aromatic solvents such as xylene and toluene, normal paraffin solvents such as decane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • SD a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent
  • SD is an abbreviation for “Sodium® Dispersion”, and in the examples described below, since sodium is used as the alkali metal, the dispersion is labeled with SD.
  • the sign of SD does not exclude alkali metals other than sodium.
  • reaction solvent a solvent known in the technical field can be used as long as the reaction between the monomer and SD is not inhibited.
  • ether solvents a cyclic ether solvent is preferable, and tetrahydrofuran (hereinafter sometimes abbreviated as “THF”) is particularly preferable.
  • THF tetrahydrofuran
  • normal paraffin solvent normal decane and the like are particularly preferable.
  • aromatic solvent xylene, toluene and the like, and as the amine solvent, ethylenediamine and the like can be preferably used. Tetrahydrothiophene or the like can be used as the heterocyclic compound solvent.
  • those mixed solvents can also be used.
  • the dispersion solvent and the reaction solvent described above may be the same type or different types.
  • the deactivation liquid used in the deactivation process for deactivating the alkali metal remaining after the reaction alcohol or water is used.
  • the alcohol used is preferably isopropyl alcohol, or a lower alcohol such as methanol or ethanol, but may be a higher alcohol and is not particularly limited.
  • water when water is used, it is preferably performed in an inert gas atmosphere filled with argon gas or nitrogen gas.
  • SD is used for the synthesis of the pyridine compound, sodium is hydrogenated and is stable. Therefore, when water is used, the deactivation step may be performed in an air environment. Further, when alcohol is used, the deactivation step may be performed in an inert gas atmosphere, and there is no particular limitation.
  • R 1 and R 2 are independently a tert-butyl group.
  • R 1 is introduced at any one of the first, second, third and fourth positions, and a hydrogen group is introduced at the other positions.
  • R 2 is introduced at one of the 1′-position, 2′-position, 3′-position and 4′-position, and a hydrogen group is introduced at the other positions.
  • a reaction product a represented by the following general formula (VII) is obtained by reacting a tert-butylpyridine compound and SD in a reaction solvent. Subsequently, the reaction product a represented by the following general formula (VII) is reacted with a hydrogen donor to obtain a reaction product b represented by the following general formula (VIII) by receiving hydrogen, and this is air-oxidized.
  • a reaction product b represented by the following general formula (VIII) by receiving hydrogen, and this is air-oxidized.
  • R 1 and R 2 are independently a tert-butyl group.
  • R 1 is introduced at any one of the first, second, third and fourth positions, and a hydrogen group is introduced at the other positions.
  • R 2 is introduced at one of the 1′-position, 2′-position, 3′-position and 4′-position, and a hydrogen group is introduced at the other positions.
  • the method for synthesizing a di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound according to the present embodiment uses a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent, and smoothly performs a dimerization reaction of the pyridine ring. It can proceed efficiently.
  • Di-tert-butyl-2,2'-bipyridine compounds can be synthesized easily and safely in a short time without the need for complicated reaction procedures or the use of highly explosive reagents, and high yields And can be synthesized with high purity.
  • tert-butylpyridine compound 2-tert-butylpyridine, 3-tert-butylpyridine, and 4-tert-butylpyridine can be used. 4-tert-butylpyridine is preferred.
  • these tert-butylpyridine compounds commercially available products may be used, or those produced according to methods known in the art may be used.
  • reaction product As a hydrogen donor, hydrogen is given to the reaction product a shown in the general formula (VII) formed by the reaction of a tert-butylpyridine compound and SD by an oxidation-reduction reaction, so long as it is a substance to be dehydrogenated.
  • Substances known in the art can be used.
  • water or alcohols can be used.
  • the alcohol a lower alcohol having about 1 to 6 carbon atoms can be preferably used, and examples thereof include tert-butanol.
  • a reaction product a represented by the general formula (VII) is obtained by reacting a tert-butylpyridine compound and a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent in a reaction solvent.
  • the reaction temperature in such a reaction is not particularly limited, and can be carried out at room temperature, preferably 25 to 50 ° C. Therefore, there is no need to provide temperature control means for heating or cooling. Note that temperature control means may be provided as needed, and is not particularly limited.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be set as appropriate according to the reaction temperature and the type and amount of the reaction reagent. Usually, the reaction is performed for 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours. Even if the reaction time is extended, the yield of the target di-tert-butyl 2,2′-bipyridine compound is not improved, and the recovery rate of the tert-butylpyridine compound as a raw material is lowered, and the material balance is deteriorated. Therefore, a long-time reaction is not preferable from the viewpoint of yield and raw material reuse.
  • reaction product a represented by the general formula (VII) is reacted with a hydrogen donor to obtain a reaction product b represented by the general formula (VIII) by receiving hydrogen.
  • the reaction with the hydrogen donor is preferably performed in an inert gas atmosphere such as in a reaction tank filled with argon gas or nitrogen gas.
  • the reaction with the hydrogen donor is carried out by reacting the hydrogen donor with the reaction mixture with SD without isolating the reaction product a shown in the general formula (VII) after the reaction between the tert-butylpyridine compound and SD.
  • the reaction product a represented by the general formula (VII) may be once subjected to operations such as isolation, extraction and concentration, and then the hydrogen donor may be reacted. Therefore, the hydrogen donor may be prepared in the same solution by adding it in the solvent before the reaction between the tert-butylpyridine compound and SD, or may be added during and after the reaction with SD. .
  • the timing of adding the hydrogen donor may be appropriately combined, for example, set before and after the reaction of the tert-butylpyridine compound and SD.
  • the synthesis step can be further simplified, and the production cost can be reduced.
  • the reaction product a shown in the general formula (VII) is reacted with a hydrogen donor, so that dimerization of the pyridine ring and reception of hydrogen from the hydrogen donor are sequentially and smoothly performed.
  • the target di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound can be synthesized with high yield and high purity.
  • the target di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound can be obtained by oxidizing the reaction product b shown in the general formula (VIII).
  • Such an oxidation reaction can be carried out by a method known in the art, and air oxidation or an oxidizing agent can be used.
  • the reaction tank 10 is opened to the atmosphere and air oxidation is performed.
  • the reaction between the tert-butylpyridine compound and SD is preferably 1 ml to 4 ml, particularly preferably 2 ml of THF with respect to 0.5 mmol of tert-butylpyridine, With respect to the tert-butylpyridine compound, 1 to 2.5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, particularly preferably 1 molar equivalent of SD are reacted. That is, for 1 mmol of tert-butylpyridine compound, the amount of solvent used is preferably 2 ml or more and 8 ml or less, particularly preferably 4 ml.
  • the molar equivalent with respect to the tert-butylpyridine compound means the ratio of the amount of the substance in terms of alkali metal contained in SD with respect to the tert-butylpyridine compound charged into the reaction system. Even when a solvent other than THF is used as the reaction solvent, the amount of the solvent and SD used can be optimized.
  • -Bipyridine compounds can be synthesized with high yield and high purity.
  • the target bipyridine compound can be used for synthesis without excess or deficiency, and the target di-tert-butyl-2,2'-bipyridine compound can be synthesized with a good material balance.
  • the obtained di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound may be purified by purification means known in the art, such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like.
  • the unreacted remaining tert-butylpyridine compound may be recovered and reused in the synthesis of di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound.
  • the di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound thus obtained is preferably 3,3′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine, 4,4′-di-pyridine.
  • reaction scheme (I) shows a synthesis scheme of 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine.
  • Such a reaction utilizes THF as a reaction solvent and a metal sodium dispersion as SD.
  • Oxidation of 4,4'-di-tert-butyl-1,1 ', 2,2'-tetrahydro-2,2'-bipyridine is carried out using pure oxygen, oxygen-containing gases such as air, and ozone. Alternatively, it may be performed using an oxidizing agent such as nitric acid.
  • the synthesis method of the bipyridine compound of another embodiment is a synthesis method of the bipyridine compound represented by the following general formula (IX).
  • Another embodiment of the method for synthesizing a bipyridine compound includes a step of reacting pyridine (C 5 H 5 N) and SD in a reaction solvent.
  • the synthesis can be carried out in the same manner as the above-described synthesis method of di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound, and the details of the synthesis are as described above.
  • the reaction with the hydrogen donor the reaction product produced by the reaction of pyridine and SD may not be isolated, but the hydrogen donor may be reacted with the reaction mixture with SD.
  • the product may be once subjected to operations such as isolation, extraction, and concentration, and then the hydrogen donor may be reacted.
  • the hydrogen donor may be preliminarily contained in a solvent before the reaction between pyridine and SD and prepared as the same solution, or can be added during and after the reaction with SD. Oxidation of the reaction product after reaction with the hydrogen donor can also be performed as described above.
  • the obtained bipyridine compound may be purified by purification means known in the art, such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like.
  • the pyridine remaining unreacted may be recovered and reused for the synthesis of the bipyridine compound.
  • the bipyridine compound thus obtained is a bipyridine compound having no substituent, and preferably 2,2′-bipyridine, 4,4′-bipyridine, 2,4′-bipyridine, 2,3′- Bipyridine, 3,3′-bipyridine, 3,4′-bipyridine. Particularly preferred is 4,4′-bipyridine.
  • the pyridine compound having a substituent other than the tert-butyl group is not preferable to apply the pyridine compound having a substituent other than the tert-butyl group as a synthetic substrate.
  • a bipyridine compound is synthesized using, as a substrate, a pyridine compound having a methyl group, a phenyl group, a dimethylamino group, or the like as a substrate, in the synthesis of a di-tert-butyl-2,2′-bipyridine compound
  • the target bipyridine compound cannot be obtained in a high yield and high purity as achieved.
  • Example 1 Synthesis study of 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine-1
  • the synthesis of 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine was studied.
  • 4-tert-butylpyridine (0.5 mmol) and a molar equivalent of SD shown in FIG. 1 with respect to 4-tert-butylpyridine were reacted in 1 ml of THF.
  • the reaction temperature and reaction time were set as shown in FIG.
  • SD a dispersion of sodium dispersed in normal paraffin oil was used.
  • the molar equivalent with respect to 4-tert-butylpyridine is a substance amount ratio in terms of metallic sodium contained in SD.
  • a large amount of water was added as a hydrogen donor to donate hydrogen to the reaction product of 4-tert-butylpyridine and SD, and to deactivate the metallic sodium in SD while suppressing heat generation.
  • 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine was obtained as a target product by air oxidation.
  • the yield is based on 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine, which can be theoretically generated using the maximum amount of 4-tert-butylpyridine added to the reaction system.
  • the ratio of 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine actually obtained is shown. Since 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine is a dimer of 4-tert-butylpyridine, 0.25 mmol of 0.5 mmol of 4-tert-butylpyridine If 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine can be obtained, the yield is 100%.
  • Example 2 Synthesis of 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine-2
  • 4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine was studied for synthesis.
  • synthesis was carried out by reacting 4-tert-butylpyridine and SD in THF at a low concentration.
  • Example 4 Examination of substrate application range
  • a bipyridine compound was used in the same manner as in Examples 1 to 3, using a pyridine compound having a substituent other than the tert-butyl group as a substrate in the synthesis of the bipyridine compound. It was investigated whether or not it could be synthesized with high yield and high purity.
  • pyridine compound 4-methylpyridine, which is a methyl group-substituted product of pyridine, 4-phenylpyridine, which is a phenyl group-substituted product, and 4- dimethylaminopyridine, which is a dimethylamino group-substituted product, are used as substrates.
  • the synthesis of bipyridine compounds was studied. Specifically, 0.5 mmol of each substrate was reacted with 1 molar equivalent of SD relative to the substrate in 1 ml or 2 ml of THF. The reaction temperature and time were set as shown in FIG. 4, and the synthesis was performed in the same procedure as in Example 1.
  • Example 5 Synthesis study of 4,4-bipyridine
  • a synthesis study of a bipyridine compound was performed using pyridine having no substituent as a substrate in the synthesis of the bipyridine compound.
  • reaction temperature was set to 25 ° C. and the reaction time was set to 3 hours.
  • the amount of the reaction product was measured by GC / MS, and the ratio to the total product was calculated as a percentage (%) as the abundance ratio (%) of the reaction product.
  • the Hansen solubility parameter ⁇ for the pyridine compound is 5J 1/2 / cm 3/2 or more in the reaction solution in which the alkali metal has been deactivated. 9J 1/2 / cm 3/2 or less further adding an organic solvent to dissolve the pyridine compound, and cooling the organic solvent containing the pyridine compound to recrystallize the pyridine compound. I have.
  • the Hansen solubility parameter ⁇ for the pyridine compound is a solubility parameter between the pyridine compound and the organic solvent, which is calculated using the formula (1).
  • the Hansen solubility parameter ⁇ indicates the solubility of the pyridine compound. The smaller the value, the easier the pyridine compound dissolves in the organic solvent. If the Hansen solubility parameter ⁇ is less than 5J 1/2 / cm 3/2 , the solubility of the organic solvent is too high, making it difficult to separate the pyridine compound in the subsequent recrystallization step. On the other hand, when the Hansen solubility parameter ⁇ is larger than 9J 1/2 / cm 3/2 , the pyridine compound cannot be sufficiently dissolved in the dissolution step.
  • ⁇ 2 4 ( ⁇ d1 - ⁇ d2 ) 2 + ( ⁇ p1 - ⁇ p2 ) 2 + ( ⁇ h1 - ⁇ h2 ) 2
  • ⁇ d Energy due to intermolecular dispersion force
  • ⁇ p Energy due to intermolecular dipole interaction
  • ⁇ h Energy due to intermolecular hydrogen bond
  • the Hansen solubility parameter ⁇ for the pyridine compound of hexane is calculated as 7.4 J 1/2 / cm 3/2 .
  • the reaction solution containing the pyridine compound synthesized through the synthesis step and the deactivation step in the reaction vessel 10 is sent to the dissolution vessel 20 by a pump or the like.
  • SD solvent normal paraffin oil
  • THF is used as a reaction solvent
  • ethanol is used as a deactivation liquid
  • the reaction liquid is SD solvent, THF, ethanol, metal alkoxide.
  • the reaction solution sent to the dissolution tank 20 is heated (for example, 80 ° C.) for a predetermined time (for example, 10 to 20 minutes) by the heating unit 22 under reduced pressure, for example, THF (boiling point: about 66 ° C.) and ethanol (boiling point: about 78 ° C.). ) Is evaporated. That is, in this embodiment, you may provide the evaporation process of heating the reaction liquid which deactivated the alkali metal, and evaporating a reaction solvent before a melt
  • the pyridine compound can be dissolved reliably.
  • heating may be performed at atmospheric pressure without reducing pressure, and there is no particular limitation.
  • the evaporated THF and ethanol are cooled by the cooler 21 to form a liquid, and then a distillation process is performed using the difference between the boiling points of both, and THF is reused as a reaction solvent in the synthesis step.
  • the reaction solvent used in a relatively large amount is not wasted, and the manufacturing cost can be reduced.
  • the evaporated THF and ethanol may be discarded, or only the alcohol may be adsorbed and removed using a molecular sieve or the like.
  • the alcohol used as the deactivation liquid is preferably one having a large boiling point difference from THF so that THF can be easily distilled. If adsorption treatment is used, a corresponding molecular sieve such as ethanol or methanol is used. It is preferable to select one that can be easily obtained.
  • water is added to the dissolution tank 20 with stirring to wash away pyridine compounds and metal alkoxides adhering to the wall surface of the dissolution tank 20. That is, in this embodiment, you may provide the washing
  • the cleaning process may be performed before the evaporation process described above, and is not particularly limited.
  • an organic solvent having a Hansen solubility parameter ⁇ with respect to the pyridine compound of 5J 1/2 / cm 3/2 or more and 9J 1/2 / cm 3/2 or less is added to the reaction solution under stirring.
  • the pyridine compound is dissolved by heating to such an extent that the solvent does not evaporate.
  • reaction solution containing a pyridine compound dissolved in hexane as a normal paraffinic organic solvent or the like in the dissolution step is sent to the separation tank 30 by a pump or the like.
  • the reaction solution contains SD solvent, metal alkoxide, sodium hydroxide, unreacted monomer, hexane, and pyridine compound.
  • water is added to the separation tank 30 to separate the liquid and liquid into an organic layer and an aqueous layer. That is, in this embodiment, the liquid separation process of adding water to a reaction liquid and carrying out a liquid separation process is provided after a melt
  • a molecular sieve that adsorbs and removes water and alcohol may be used.
  • water used as the deactivating liquid, no alcohol is generated, so that the organic layer is composed of an SD solvent, an unreacted monomer, hexane, and a pyridine compound.
  • the recrystallization step includes a concentration step for heating and concentrating hexane containing the pyridine compound, a cooling step for cooling the hexane containing the pyridine compound after the concentration step, and a filtration step for filtering and recovering the pyridine compound after the cooling step. And have.
  • the organic layer is first sent to the concentration tank 4 and heated (for example, 60 ° C.) by the heating unit 42 under a reduced pressure for a predetermined time (for example, 10 to 20 minutes). As a result, hexane is concentrated.
  • This concentration step is preferably performed while the organic layer is fluidized under stirring. In particular, stirring with a PV mixer having discontinuous multistage inclined paddle blades is preferable because the concentration of the pyridine compound is equalized.
  • the concentration step may be omitted.
  • the separation tank 30 and the concentration tank 4 may be the same tank, or may be heated at atmospheric pressure without reducing pressure, and is not particularly limited.
  • the hexane evaporated in the concentration step may be cooled with the cooler 41 to form a liquid, and then reused as a normal paraffinic organic solvent used in the dissolution step. This saves a relatively large amount of the required organic solvent and can reduce manufacturing costs.
  • hexane may be disposed of without any particular limitation.
  • the organic layer concentrated in the concentration tank 4 is sent to the cooling tank 5 by a pump or the like and cooled (for example, 0 ° C. to 5 ° C.) for a predetermined time.
  • the pyridine compound contained in the organic layer that has undergone the concentration step is recrystallized in an amount exceeding the saturation solubility.
  • the SD solvent and the unreacted monomer remain dissolved in hexane.
  • the organic layer sent to the filtration unit 6 is separated into a solid pyridine compound and hexane as a filtrate.
  • the filtrate may contain a pyridine compound remaining without being recrystallized.
  • a second recrystallization step may be further provided after the recrystallization step.
  • the second recrystallization step includes a second concentration step for heating and concentrating the filtrate in which the pyridine compound generated in the filtration step remains, a second cooling step for cooling the filtrate after the second concentration step, and a second cooling step. And a second filtration step of filtering and recovering the pyridine compound after the step.
  • the filtrate generated in the filtration process is sent out to the second concentration tank 7 by a pump or the like.
  • the filtrate is heated (for example, 80 ° C.) for a predetermined time (for example, 10 to 20 minutes) under reduced pressure as in the case of the concentration tank 4 described above.
  • hexane is further concentrated.
  • This second concentration step is preferably carried out with the organic layer flowing under stirring.
  • stirring with a PV mixer having discontinuous multistage inclined paddle blades is preferable because the concentration of the pyridine compound is equalized.
  • heating may be performed at atmospheric pressure without reducing pressure, and there is no particular limitation.
  • the hexane evaporated in the second concentration step may be cooled with the cooler 71 to form a liquid, and then reused as a normal paraffinic organic solvent or the like used in the dissolution step. This saves a relatively large amount of the required organic solvent and can reduce manufacturing costs.
  • hexane may be disposed of without any particular limitation.
  • the filtrate concentrated in the second concentration tank 7 is sent to the second cooling tank 8 by a pump or the like and cooled (for example, 0 ° C. to 5 ° C.) for a predetermined time.
  • the pyridine compound contained in the filtrate after the second concentration step is further recrystallized by an amount exceeding the saturation solubility.
  • the SD solvent and the unreacted monomer remain dissolved in hexane.
  • the filtrate sent to the second filtration unit 9 is separated into a solid pyridine compound and hexane as a filtrate to collect the solid pyridine compound and discard the filtrate.
  • the extraction yield of the pyridine compound can be further improved.
  • the pyridine compound recovered in the second filtration step may be mixed with the organic solvent in the cooling tank 5.
  • the SD solvent can be separated from the pyridine compound, and the purity can be increased.
  • the pyridine compound can be easily regenerated from this organic solvent. It can be crystallized. This is because an organic solvent having a Hansen solubility parameter ⁇ with respect to a pyridine compound in the above range is more easily dissolved and separated than a highly polar alcohol.
  • the pyridine compound dissolved in the organic solvent is recrystallized by cooling, rather than a distillation process that evaporates and condenses using the difference in boiling points of various organic substances, so it does not take much time and the pyridine compound can be easily obtained. Can be separated.
  • reaction solvent used in the synthesis step is reused, it is not necessary to waste a relatively large amount of the reaction solvent, and the manufacturing cost can be reduced.
  • the synthesized pyridine compound can be recrystallized without waste.
  • the pyridine compound can be recovered again from the filtrate generated in the recrystallization step, and the yield of the pyridine compound can be further increased.
  • FIG. 8 shows a flowchart of a method for producing a pyridine compound according to another embodiment.
  • the same members are denoted by the same reference numerals, but are not particularly limited.
  • the deactivation step when THF is used as the reaction solvent, water of 1 or more in a volume ratio with respect to THF is introduced into the deactivation tank 11 and the alkali metal is deactivated at room temperature (for example, 25 ° C.) under stirring. As a result, the alkali metal is deactivated to produce sodium hydroxide, and THF is dissolved in water.
  • the reaction tank 10 and the deactivation tank 11 are separately provided to facilitate operation management. However, the reaction tank 10 and the deactivation tank 11 may be the same or deactivated. Agitation of the tank 11 may be omitted, and the temperature of the deactivation tank 11 is not particularly limited.
  • the deactivation step may be performed in an air environment because sodium is hydrogenated and stable, but the deactivation step is performed in an inert gas atmosphere. There is no particular limitation.
  • the reaction solution containing the pyridine compound in the deactivation tank 11 is sent to the membrane filtration device 12 by a pump or the like.
  • the reaction solution mainly contains SD solvent, THF, water, sodium hydroxide, unreacted monomer, and synthesized pyridine compound.
  • an aqueous layer composed of water, sodium hydroxide, and THF is discharged, and an organic layer composed of an SD solvent, an unreacted monomer, and a pyridine compound is deposited.
  • This organic layer is put into the dissolution tank 20, and an organic solvent having a Hansen solubility parameter ⁇ for a pyridine compound of 5J 1/2 / cm 3/2 or more and 9J 1/2 / cm 3/2 or less is added to the organic layer under stirring.
  • the pyridine compound is dissolved by heating to such an extent that the organic solvent does not evaporate in the heating unit 22.
  • the organic layer dissolved in hexane is sent to a recrystallization step for recrystallizing the pyridine compound. Since the subsequent recrystallization process and the second recrystallization process are the same as those in the above-described embodiment, detailed description thereof is omitted.
  • an organic layer containing a pyridine compound is precipitated in a state where THF is separated to the filtrate side.
  • the recrystallization step is provided twice, but may be provided once or may be provided three times or more.
  • the steps in the above-described embodiments may be appropriately replaced or omitted without departing from the spirit of the steps.
  • the present invention can be used for all technical fields using a pyridine compound, particularly for the production of organic EL materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes, etc., and carbon dioxide reduction reaction.

Abstract

目的とするビピリジン化合物を、簡便かつ安全に短時間で合成すると共に、高収率かつ高純度に合成する。ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法であって、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有する。何れの置換基をも有しないビピリジン化合物の合成方法であって、ピリジンとアルカリ金属を分散媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有するビピリジン化合物の合成方法。

Description

ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法
　本発明は、ビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法に関する。
　ビピリジン化合物は、触媒や有機材料として有用であることが知られており、様々な遷移金属と複合体を形成することができる。例えば、ビピリジン化合物は、マグネシウム触媒二酸化炭素還元反応、イリジウム触媒C-Hホウ素化反応、ニッケル触媒交差求電子カップリング反応等の多くの化学反応に適用されている。また、有機エレクトロルミネッセンス（有機EL）材料、医薬、農薬等の中間体や原料として有用であることが知られている。
　ビピリジン化合物の合成方法として、4-tert-ブチルピリジンと過酢酸と反応させて4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドを合成し、これを塩化ホスホリルと反応させ2位の水素を塩素で置換させて4-tert-ブチル-2-クロロピリジンを合成し、続いて、臭化ニッケルとマンガン触媒の存在下で4-tert-ブチル-2-クロロピリジンを二量化して4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する方法が報告されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。）。
　また、2,4'-ビピリジンを製造する方法として、ブタノール溶媒を用い、パラジウム触媒，炭酸ナトリウム及び水の存在下で4-ピリジルボロン酸と2-クロロピリジンとを反応させ、分液処理して2,4'-ビピリジンを含む有機層と水層とに分離する技術が知られている（例えば、特許文献１の実施例１参照）。次いで、水層をブタノールで抽出処理し、得られたブタノール層を先の有機層と混合し、混合後の有機層を水で洗浄した後に濾過して得られた濾液を濃縮し、この濃縮液を蒸留処理して2,4'-ビピリジンを精製する技術が開示されている（実施例１１参照）。これによって、純度98.5％，取り出し収率47％になったと記載されている。
特開２００６－２１９３９５号公報
Fu R, Bercaw JE, Labinger JA., Organometallics. 2011;30:6751-6765 Buonomo JA., Everson DA., Weix DJ., Synthesis (Stuttg). 2013; 45(22): 3099-3102
　しかしながら、非特許文献１及び非特許文献２に記載の合成方法は濃縮条件下で爆発性の高い過酢酸を用いる上、4-tert-ブチルピリジン-N-オキシド合成後にこれを蒸留によって除去しており、極めて取扱いが困難で煩雑な操作を経るものであった。また、反応時間だけでも3日間以上を必要とし、収率についても、4-tert-ブチルピリジンから4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドの合成、4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドから4-tert-ブチル-2-クロロピリジンの合成、及び4-tert-ブチル-2-クロロピリジンから4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成において、得られる化合物の収率がそれぞれ82％、79％及び90％であり、最終的な収率は58％程度であった。
　また、特許文献１に記載の製造方法は、ピリジン化合物を合成する際に触媒を用いているため製造工数の増加を招くと共に、高価なパラジウム触媒を用いているため製造コストが増加する。しかも、蒸留処理の場合、濾液に含まれる各種有機物の沸点差を利用して蒸発、凝縮させるので、目的とするピリジン化合物を収率よく回収する上で手間がかかってしまう。
　そこで、ビピリジン化合物を簡便かつ安全に短時間で合成できる技術の構築が求められ、高収率かつ高純度に合成することができる技術の構築が求められている。また、製造工数を削減しつつ安価な方法でピリジン化合物を合成し、合成されたピリジン化合物を効率よく回収できるピリジン化合物の製造方法が求められている。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、ピリジン化合物を、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体と反応させることにより、目的とするビピリジン化合物を収率良く高純度に合成できることを見出した。かかる合成反応は、取扱いの困難な試薬類を必要とせず、煩雑な操作も伴わない。また、少ない工程数で目的とするビピリジン化合物を簡便に短時間で合成することができる。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明に係る下記一般式（Ｉ）で示すジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法の特徴構成は、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有する点にある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （ここで、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。）
　非特許文献１及び非特許文献２の合成方法では、4-tert-ブチルピリジンを過酢酸を用いて酸化した4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドに塩素化剤を反応させることにより4-tert-ブチル-2-クロロピリジンの合成し、これを二量化してビピリジン環を形成させるものである。しかしながら、濃縮条件下で過酢酸の取扱いに注意を要し、これを蒸留により除去する工程を必要とするものであり、しかも反応に要する時間が長いという欠点があった。一方、本構成によれば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、取扱いが容易であり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行することができる。この結果、煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要しない。よって、簡便かつ安全に目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
　他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジンと前記アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する点にある。
　本構成によれば、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応後に、反応生成物と水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となる。
　他の特徴構成は、前記反応溶媒が、水素供与体を含む点にある。
　本構成によれば、水素供与体を、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応の場となる反応溶媒に含ませ同一溶液とすることで、別途、水素供与体を添加する工程を付加する必要がなく合成工程を簡素化することができる。その結果、少ない工程数で、簡便に目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができ、製造コストの低減が可能となる。
　他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジン化合物が4-tert-ブチルピリジンであり、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する点にある。
　本構成によれば、4-tert-ブチルピリジンを出発化合物とすることで、触媒や有機材料として特に利用価値の高い4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを簡便、安全、かつ短時間に合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
　他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジン化合物1mmolに対して、前記反応溶媒としてのテトラヒドロフランを2ml以上8ml以下の割合としたとき、前記tert-ブチルピリジン化合物に対して1モル当量以上2モル当量以下の前記アルカリ金属を用いる点にある。
　本構成によれば、出発化合物であるtert-ブチルピリジン化合物に対して、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体の使用量及び反応溶媒であるテトラヒドロフランの使用量を最適化することができ、反応が順次円滑に進行する。これにより、反応副生成物の生成を抑制し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できる。また、原料が過不足なく合成に利用され、良好な物質収支で目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができる。
　他の特徴構成は、下記一般式（II）に示すビピリジン化合物の合成方法であって、ピリジンとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有するビピリジン化合物の合成方法である点にある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本構成によれば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、取扱いが容易であり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行することができる。この結果、煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要しない。よって、簡便かつ安全に目的とするビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
　他の特徴構成は、前記ピリジンと前記アルカリ金属を分散媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する点にある。
　本構成によれば、ピリジンとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応後に、反応生成物と水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となる。
　他の特徴構成は、前記反応溶媒が、水素供与体を含む点にある。
　本構成によれば、水素供与体を、ピリジンとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応の場となる反応溶媒に含ませ同一溶液とすることで、別途、水素供与体を添加する工程を付加する必要がなく合成工程を簡素化することができる。その結果、少ない工程数で、簡便に目的とするビピリジン化合物を合成することができ、製造コストの低減が可能となる。
　他の特徴構成は、前記ビピリジン化合物が2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンの何れかである点にある。
　本構成によれば、ピリジンを出発化合物とすることで、触媒や有機材料として特に利用価値の高い2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンを簡便、安全、かつ短時間に合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
　また、本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、モノマーとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応させることにより、触媒を用いなくても目的とするピリジン化合物を収率良く高純度に合成できることを見出した。かかる合成反応は、高価な試薬類を必要とせず、少ない工程数で目的とするピリジン化合物を簡便に短時間で合成することができる。さらに、高収率で合成されたピリジン化合物を、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒に溶解させれば、有機溶媒から効率よくピリジン化合物を再結晶できることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
　すなわち、ピリジン化合物の製造方法は、モノマーとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させて下記一般式（III）に示すピリジン化合物を合成する合成工程と、合成された前記ピリジン化合物を含む反応液に残存する前記アルカリ金属を失活させる失活工程と、前記アルカリ金属が失活した前記反応液に、前記ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加して前記ピリジン化合物を溶解させる溶解工程と、前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を冷却して前記ピリジン化合物を再結晶させる再結晶工程と、を備えた点にある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基、又はシアノ基を示し、
　Ａは、炭化水素環又は複素環を示し、
　Ｒｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、
　ｍは0～4を示し、ｍが2～4のときＲａは同一でも異なっていてもよく、
　ｎは0以上の整数を示し、ｎが2以上の整数のときＲｂは同一でも異なっていてもよい。〕
　本方法では、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を用いているので、従来のように高価なパラジウム触媒を用いることなく、少ない工数で安価にピリジン化合物を合成することが可能となる。しかも、ピリジン化合物を収率良く高純度に合成することができる。
　一方、アルカリ金属を失活させた反応液には、分散溶媒などの不純物が混入している。本方法のように、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を用いて再結晶工程で冷却すれば、この有機溶媒からピリジン化合物のみを容易に再結晶させることができる。これは、極性の高いアルコールなどに比べ、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが上記範囲にある有機溶媒は、ピリジン化合物を溶解し易く分離させ易いからである。この方法では蒸留処理を必要としないため、多大な手間がかからず、ピリジン化合物を簡単に分離することができる。このように、製造工数を削減しつつ安価な方法で合成されたピリジン化合物を効率よく回収できる製造方法を提供できた。
　他の製造方法は、前記溶解工程の前に、前記アルカリ金属が失活した前記反応液を加熱して前記反応溶媒を蒸発させる蒸発工程を備えた点にある。
　例えば、反応溶媒としてテトラヒドロフランのようなピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが非常に小さい有機溶媒を用いた場合、ピリジン化合物が溶解し易いが、溶解度が高すぎるため再結晶工程で反応溶媒からピリジン化合物を回収するのが困難となる。その結果、取り出し収率の低下を招いてしまう。しかしながら、本方法のように、予め反応溶媒を蒸発させることで、溶解工程において、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒に全てのピリジン化合物を溶解させることが可能となる。よって、ピリジン化合物の取り出し収率を高めることができる。
　他の製造方法は、前記蒸発工程で蒸発した前記反応溶媒を冷却して、前記合成工程における前記反応溶媒として再利用する点にある。
　本方法によれば、合成工程で使用された反応溶媒が液体として再利用される。その結果、比較的多量に必要な反応溶媒を無駄に廃棄する必要がなく、製造コストを低減することができる。
　他の製造方法は、前記溶解工程の前に、前記溶解工程で使用される溶解槽に水を添加して洗浄する洗浄工程を備えた点にある。
　本方法によれば、溶解槽に付着したピリジン化合物や他の不純物を水で洗浄するので、合成されたピリジン化合物を無駄なく再結晶させることができる。
　他の製造方法は、前記失活工程は、前記反応液に水を添加して前記アルカリ金属を失活させ、前記失活工程の後で、且つ前記溶解工程の前に、前記アルカリ金属が失活した前記反応液を濾過して前記ピリジン化合物を含む有機層を析出させる析出工程を備え、前記溶解工程は、前記有機層に前記有機溶媒を添加して前記ピリジン化合物を溶解させる点にある。
　例えば、反応溶媒としてテトラヒドロフランを用いた場合、この反応溶媒は水に溶解する。このため、本方法の析出工程では、反応溶媒を濾液側に分離した状態でピリジン化合物を含む有機層が析出する。その結果、ピリジン化合物の回収に悪影響を及ぼす反応溶媒を蒸発させる工程などを省略することが可能となり、製造工程を簡略化できる。
　他の製造方法は、前記再結晶工程は、前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を加熱して濃縮する濃縮工程と、前記濃縮工程の後に前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を冷却する冷却工程と、前記冷却工程の後に前記ピリジン化合物を濾過して回収する濾過工程とを有する点にある。
　本方法のように有機溶媒を適量蒸発させて濃縮すれば、ピリジン化合物の濃度が高まるので、冷却工程におけるピリジン化合物の再結晶を促進することができる。よって、濾過工程におけるピリジン化合物の取り出し収率を高めることができる。
　他の製造方法は、前記濾過工程で生じた前記ピリジン化合物が残存する濾液を加熱して濃縮する第二濃縮工程と、前記第二濃縮工程の後に前記濾液を冷却する第二冷却工程と、前記第二冷却工程の後に前記ピリジン化合物を濾過して回収する第二濾過工程とを有する第二再結晶工程を備えた点にある。
　濾過工程で生じた濾液には、冷却工程で再結晶されなかったピリジン化合物が残存することがある。本方法のように、再結晶工程で発生した濾液からピリジン化合物を再度回収すれば、ピリジン化合物の取り出し収率をさらに高めることができる。
　他の製造方法は、前記第二濾過工程で回収された前記ピリジン化合物を、前記再結晶工程の前記有機溶媒に混合させる点にある。
　第二濃縮工程で有機溶媒を再度濃縮するため、アルカリ金属の分散溶媒としての絶縁油などがピリジン化合物の表面に付着していることがある。本方法のように、第二濾過工程で回収されたピリジン化合物を再度１回目の再結晶工程の有機溶媒に混合することで、ピリジン化合物から絶縁油を分離させることが可能となる。よって、ピリジン化合物の純度をさらに高めることができる。
4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った実施例１の合成条件及び合成結果を要約する図である。 4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った実施例２の合成条件及び合成結果を要約する図である。 4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った実施例３の合成条件及び合成結果を要約する図である。 基質適用範囲の検討を行った実施例４の合成条件及び合成結果を要約する図である。 4,4'-ビピリジンの合成検討を行った実施例５の合成条件及び合成結果を要約する図である。 ピリジン化合物の製造方法を示すフロー図である。 ピリジン化合物の製造方法を示すフロー図である。 別実施形態に係るピリジン化合物の製造方法を示すフロー図である。
　以下、本発明に係るビピリジン化合物の合成方法およびピリジン化合物の製造方法の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
［ピリジン化合物の合成］
　図６に示すように、本実施形態に係るピリジン化合物の製造方法は、モノマーとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させて下記一般式（I）に示すピリジン化合物を合成する合成工程と、合成されたピリジン化合物を含む反応液に残存するアルカリ金属を失活させる失活工程と、を備えている。これら合成工程と失活工程とは、撹拌下において同一の反応槽１０で実行される。なお、合成工程と失活工程とは別々の槽で実行しても良いし、反応槽１０の撹拌を省略しても良く、特に限定されない。
　ピリジン化合物は、置換基を有してもよいピリジン環を含み、ピリジン環には、ピリジン環とは別個の、置換基を有してもよい炭化水素環又は置換基を有してもよい複素環が結合している化合物である。ピリジン環と炭化水素環又は複素環は、ピリジン環上の炭素と炭化水素環又は複素環の炭素が、炭素－炭素結合により結合している限り、何れの位置で結合していてもよい。具体的には、ピリジン化合物は、下記一般式（I）に示す化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 〔式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、
　Ａは、炭化水素環又は複素環を示し、
　Ｒｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、
　ｍは0～4を示し、ｍが2～4のときＲａは同一でも異なっていてもよく、
　ｎは0以上の整数を示し、ｎが2以上の整数のときＲｂは同一でも異なっていてもよい。〕
　Ｒａは、ピリジン環上の水素原子と置き換わって導入された原子又は原子団である。Ｒａはピリジン環の何れの位置に導入されていてもよく、複数の位置に導入されていてもよい。Ｒａが導入される位置は、ピリジン環上の水素原子と結合している炭素であり、Ｒａは最大で4個を導入することができる。複数の位置に導入される場合には、Ｒａは同一であっても、異なっていてもよい。また、Ｒａは導入されていなくてもよい。Ｒａは、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基である。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基である。Ｒａは、好ましくは、低級のアルキル基であり、アルキル基は直鎖及び分枝の別を問わず、特に好ましくはt-ブチル基である。
　Ａは、炭化水素環又は複素環であり、好ましくは芳香族環である。炭化水素環は、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等であり、複素環は、例えば、含窒素複素環であるピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、含硫黄複素環であるチオフェン環、含酸素複素環であるフラン環等である。好ましくは、ベンゼン環又はピリジン環である。
　Ｒｂは、Ａの炭化水素環又は複素環上の炭素と結合している水素原子と置き換わって導入された原子又は原子団である。ＲｂはＡの何れの位置に導入されていてもよく、複数の位置に導入されていてもよい。Ｒｂが導入される位置は、Ａの炭化水素環又は複素環上の水素原子と結合している炭素であり、Ｒｂは最大で当該炭素に結合している水素原子の数を導入することができる。複数の位置に導入される場合には、Ｒｂは同一であっても、異なっていてもよい。また、Ｒｂは導入されていなくてもよい。Ｒｂは、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基である。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基である。Ｒｂは、好ましくは、低級のアルキル基であり、アルキル基は直鎖及び分枝の別を問わず、特に好ましくはt-ブチル基である。
　ピリジン化合物の好適例として、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物、特には4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンが挙げられる。また、ジメチル-2,2'-ビピリジン、2,2'-ビピリジン、4,4'-ビピリジン、2,4'-ビピリジン、2,3'-ビピリジン、3,3'-ビピリジン、3,4'-ビピリジンのビピリジン化合物も好ましく例示される。
　ここで、出発物質としてのモノマーは、置換基を有してもよいピリジン環を含む化合物と、置換基を有してもよい炭化水素環又は置換基を有してもよい複素環を含む化合物との組み合わせが用いられる。
　置換基を有してもよいピリジン環を含む化合物は、下記一般式（II）又は（III）に示す化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 〔式中、Ｒｃは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基、又はシアノ基を示し、ｏは0～4を示し、ｏが2～4のときＲｃは同一でも異なっていてもよい。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、Ｒｄは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、Ｘａはハロゲン原子を示し、ｐは0～4を示し、ｐが2～4のときＲｄは同一でも異なっていてもよい。〕
　Ｒｃ及びＲｄは、ピリジン化合物のＲａに相当する。Ｘａは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子である。Ｘａは、ピリジン化合物の合成反応において、置換基を有してもよい炭化水素環又は置換基を有してもよい複素環を含む化合物と置き換えられる。
　置換基を有してもよいピリジン環を含む化合物は、tert-ブチルピリジン化合物、ハロゲン化メチルピリジン化合物もしくはハロゲン化メチルピリジン化合物とハロゲン化ベンゼン化合物との混合物であること好ましく、特に4-tert-ブチルピリジンであることが好ましい。また、置換基を有しないピリジンを好ましく利用することができる。
　置換基を有してもよい炭化水素環又は置換基を有してもよい複素環を含む化合物は、下記一般式（IV）又は一般式（V）に示す化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔式中、Ｂは、炭化水素環又は複素環を示し、Ｒｅは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、ｑは0以上の整数を示し、ｑが2以上の整数のときＲｅは同一でも異なっていてもよい。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式中、Ｂは、炭化水素環又は複素環を示し、Ｒｆは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、Ｘｂはハロゲン原子を示し、ｒは0以上の整数を示し、ｒが2以上の整数のときＲｆは同一でも異なっていてもよい。〕
　Ｂはピリジン化合物のＡに相当し、Ｒｅ及びＲｆはピリジン化合物のＲｂに相当する。Ｘｂは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子である。Ｘｂは、ピリジン化合物の合成反応において、置換基を有してもよいピリジン環と置き換えられる。
　置換基を有してもよい炭化水素環又は置換基を有してもよい複素環を有する化合物は、tert-ブチルピリジン化合物、ハロゲン化メチルピリジン化合物もしくはハロゲン化メチルピリジン化合物とハロゲン化ベンゼン化合物との混合物であること好ましく、また、置換基を有しないピリジンを好ましく利用することができる。特に4-tert-ブチルピリジン、ピリジン、2-クロロ-4-メチルピリジンもしくは2-クロロ-4-メチルピリジンとハロゲン化ベンゼンとの混合物であることが好ましい。また、置換基を有しないピリジンを好ましく利用することができる。
　なお、ピリジン化合物の合成反応に際して、モノマー中に反応性の高い官能基が含まれる場合には、当該官能基を適当な保護基で保護することが好ましく、保護した官能基は反応終了後、適当な手段により脱保護する。
　アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体は、アルカリ金属を微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムやこれらの合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径として、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。
　分散溶媒としては、アルカリ金属を微粒子として分散、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつモノマーとアルカリ金属の分散体との反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、デカン等のノルマルパラフィン系溶媒、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　以下、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体につき、「SD」と略する場合がある。SDは、Sodium Dispersionの略号であり、下記で説明する実施例ではアルカリ金属としてナトリウムを用いるため当該分散体にSDの符号を付している。しかしながら、SDの符号がナトリウム以外のアルカリ金属を除外するものではない。
　反応溶媒としては、モノマーとSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある。）が特に好ましい。ノルマルパラフィン系溶媒としては、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレンやトルエン等、アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく使用することができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、それらの混合溶媒を使用することもできる。ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
　反応後に残存するアルカリ金属を失活させる失活工程で用いる失活液は、アルコール又は水が用いられる。用いられるアルコールとしては、イソプロピルアルコール、メタノールやエタノールなどの低級アルコールが好ましいが、高級アルコールでも良く特に限定されない。一方、水を用いた場合は、アルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。なお、ピリジン化合物の合成にSDを用いた場合、ナトリウムが水素化されて安定しているので、水を用いた場合に空気環境下で失活工程を実行しても良い。また、アルコールを用いた場合に、不活性ガス雰囲気下で失活工程を実行しても良く、特に限定されない。
　以下、ビピリジン化合物の合成方法の一例として、下記一般式（VI）に示すジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物について以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔式中、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。ここで、R1は、1位、2位、3位、4位のうち何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。また、R2は、1'位、2'位、3'位、4'位の何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。〕
　反応溶媒中で、tert-ブチルピリジン化合物とSDとを反応させて、下記一般式（VII）に示す反応生成物ａを得る。続いて、下記一般式（VII）に示す反応生成物ａを水素供与体と反応させて水素の供与を受け下記一般式（VIII）に示す反応生成物ｂを得て、これを空気酸化することにより目的とするジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を合成するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 〔ここで、一般式（VII）及び（VIII）中において、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。ここで、R1は、1位、2位、3位、4位のうち何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。また、R2は、1'位、2'位、3'位、4'位の何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。〕
　本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法は、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行させることができる。煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要せず、簡便かつ安全にジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
　tert-ブチルピリジン化合物としては、2-tert-ブチルピリジン、3-tert-ブチルピリジン、4-tert-ブチルピリジンを使用することができる。好ましくは、4-tert-ブチルピリジンである。これらtert-ブチルピリジン化合物は、市販されているものを用いてもよいし、当該技術分野で公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
　水素供与体としては、酸化還元反応によりtert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応により形成された一般式（VII）に示す反応生成物ａに水素を与え、自身は脱水素される物質である限り、当該技術分野で公知の物質を使用することができる。例えば、水やアルコール類を使用することができる。アルコール類としては、好ましくは炭素数1～6程度の低級アルコールを使用でき、tert-ブタノール等が例示される。
（合成工程の詳細）
　以下に、本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成工程の詳細について説明する。まず、反応溶媒中で、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、一般式（VII）に示す反応生成物ａを得る。かかる反応における、反応温度は、特に限定するものではなく、室温で行うことができ、好ましくは25～50℃である。したがって、加熱や冷却などのための温度制御手段を設ける必要はない。なお、必要に応じて、温度制御手段を設けても良く、特に限定されない。
　反応時間についても、特に限定されず、反応温度、反応試薬の種類や量に応じて適宜設定すればよい。通常は、1～24時間、好ましくは1～6時間で行われる。反応時間を延ばしても目的とするジ-tert-ブチル2,2'-ビピリジン化合物の収率は向上せず、原料であるtert-ブチルピリジン化合物の回収率が低下し物質収支が悪化する。したがって、長時間の反応は収率及び原料再利用の観点から好ましくない。
　続いて、一般式（VII）に示す反応生成物ａを水素供与体と反応させて水素の供与を受け一般式（VIII）に示す反応生成物ｂを得る。水素供与体との反応は、アルゴンガスや窒素ガスなどを充填した反応槽内等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
　また、水素供与体との反応は、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応後に、一般式（VII）に示す反応生成物ａを単離せず、SDとの反応混合物に水素供与体を反応させてよいし、一般式（VII）に示す反応生成物ａを一旦、単離、抽出、濃縮等の操作を行った後に、水素供与体を反応させてもよい。したがって、水素供与体は、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応前に予め溶媒中に含ませて同一溶液として調製しても良いし、SDとの反応中、及び反応後に添加することもできる。なお、水素供与体を添加するタイミングは、tert-ブチルピリジン化合物及びSDの反応前と反応後との両方に設定するなど、適宜組み合わせても良い。
　予め溶媒中に水素供与体を含ませる場合には、水素供与体を添加する工程を別途設ける必要がなく、合成工程をさらに簡素化することができ、製造コストの低減を図ることができる。一方、SDとの反応後に、生成した一般式（VII）に示す反応生成物ａに水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となるという利点がある。
　最後に、一般式（VIII）に示す反応生成物ｂを酸化することにより目的とするジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を得ることができる。かかる酸化反応は、当該技術分野で公知の方法で行うことができ、空気酸化や酸化剤を使用することができるが、好ましくは反応槽１０を大気開放し空気酸化により行う。
　ここで、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応は、好ましくは、tert-ブチルピリジン0.5mmolに対して、1ml以上4ml以下、特に好ましくは2mlのTHF中で、tert-ブチルピリジン化合物と、当該tert-ブチルピリジン化合物に対して、1モル当量以上2.5モル当量以下、好ましくは1モル当量以上2モル当量以下、特に好ましくは1モル当量のSDと、を反応させる。つまり、1mmolのtert-ブチルピリジン化合物に対しては、溶媒の使用量は2ml以上8ml以下、特に好ましくは4mlとなることが好ましい。ここで、tert-ブチルピリジン化合物に対するモル当量とは、反応系に投入したtert-ブチルピリジン化合物に対するSD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量比を意味する。反応溶媒としてTHF以外の溶媒を使用した場合にも、当該溶媒及びSDの使用量を最適化することができる。
　このように、溶媒及びSDの使用量を最適化することで、反応が円滑に進行し、これにより、反応副生成物の生成を抑制し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できる。また、原料が過不足なく目的とするビピリジン化合物に合成に利用され、良好な物質収支で目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができる。
　得られたジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。未反応で残存したtert-ブチルピリジン化合物は回収し、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成に再利用するように構成してもよい。
　このようにして、得られるジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物は、好ましくは、3,3'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン、5,5'-ジ-tert-ブチル-2, 2'-ビピリジンであり、特に好ましくは、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンである。
　以下、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成を例示してさらに詳細に説明するが、これに限定されるものではない。
　下記反応スキーム（I）に4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成スキームを示す。かかる反応は、反応溶媒としてTHFを、SDとして金属ナトリウムの分散体を利用したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　THF中で出発化合物である4-tert-ブチルピリジン化合物にSDと反応させると、金属ナトリウムから電子が放出される。金属ナトリウムから放出された電子がピリジン環に入り、ラジカルアニオンが発生する。ラジカルアニオンのカップリング反応によりピリジン環同士が結合し、ビピリジン環を生成する。続いて、水素供与体からビピリジン環の窒素原子が水素を受け取って4,4'-ジ-tert-ブチル-1,1',2,2'-テトラヒドロ-2,2'-ビピリジンを生成する。これを酸化することにより、目的とする4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物が得られる。4,4'-ジ-tert-ブチル-1,1',2,2'-テトラヒドロ-2,2'-ビピリジンの酸化は、純酸素や空気等の酸素を含む気体、及びオゾンを用いて酸化させれば良く、また、硝酸等の酸化剤を用いて行っても良い。
（別実施形態）
　別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、下記一般式（IX）で表されるビピリジン化合物の合成方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、ピリジン（C5H5N）とSDとを反応溶媒中で反応させる工程を有するものである。上述のジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法と同様にして行うことができ、合成の詳細については上述した通りである。水素供与体との反応についても、ピリジンとSDとの反応によって生成した反応生成物に、当該反応生成物を単離せず、SDとの反応混合物に水素供与体を反応させてよいし、当該反応生成物を一旦、単離、抽出、濃縮等の操作を行った後に、水素供与体を反応させてもよい。したがって、水素供与体は、ピリジンとSDとの反応前に予め溶媒中に含ませて同一溶液として調製しても良いし、SDとの反応中、及び反応後に添加することもできる。水素供与体との反応後の反応生成物の酸化も上述の通り行うことができる。
　得られたビピリジン化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。未反応で残存したピリジンは回収し、ビピリジン化合物の合成に再利用するように構成してもよい。
　このようにして、得られるビピリジン化合物は、置換基を有しないビピリジン化合物であり、好ましくは、2,2’-ビピリジン、4,4'-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンである。特に好ましくは、4,4'-ビピリジンである。
（他置換基を有するビピリジン化合物の合成）
　上述した実施形態のジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法は、tert-ブチルピリジンを合成基質としてジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成に適用することによって高収率及び高純度で目的とするビピリジン化合物を得ることができるものである。また、別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、置換基を有しないビピリジンを合成基質として、置換基を有しないビピリジン化合物の合成に適用するものである。したがって、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を合成基質とするものに適用することは好ましくない。例えば、メチル基、フェニル基、又はジメチルアミノ基等を置換基とするピリジン化合物等を基質として、ビピリジン化合物を合成した場合には、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成において達成されたような高収率及び高純度に目的とするビピリジン化合物を得ることができない。
　本実施形態を、以下の実施例をもって詳細に説明する。以下の実施例においては、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法として、4-tert-ブチルピリジンを出発物質として、SDとして金属ナトリウムを微粒子として不溶性溶媒に分散させた分散体及び反応溶媒としてTHFを使用して4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する例を挙げるが、これに限定されるものではない。
［実施例１］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討－１
　本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。
　4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）と図１に示す4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量のSDを１mlのTHF中で反応させた。反応温度及び反応時間は、図１の通りに設定した。SDとしては、ノルマルパラフィン油に分散させたナトリウムの分散体を使用した。また、4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量とは、SD中に含まれる金属ナトリウム換算での物質量比である。続いて、水素供与体として水を多量に添加し、4-tert-ブチルピリジンとSDとの反応生成物に水素を供与すると共に、発熱を抑制しつつSD中の金属ナトリウムを失活させた。金属ナトリウムの失活後、空気酸化により目的生成物である4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを得た。
　反応後、目的反応生成物である4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン（化合物２）の生成量を1H NMRで測定し、反応系に添加した4-tert-ブチルピリジン量に基づいて収率を算出した。また、同時に副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）及び4,4’,4’’-トリ-tert-ブチル-2,2’:6’,2’’-ターピリジン（化合物３）についても同様に収率を算出した。
　ここで、収率は、反応系に添加した4-tert-ブチルピリジンを最大限用いて理論的に生成することができる4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンに対する、実際に取得できた4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの割合を示す。4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンは、4-tert-ブチルピリジンの二量体であることから、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、0.25 mmolの4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得できれば、収率は100％となる。
　また、反応系に未反応のまま残存した4-tert-ブチルピリジン量を測定し、当該反応系に添加した4-tert-ブチルピリジンに対する、未反応の4-tert-ブチルピリジンの割合を回収率とした。
　結果を図１に要約する。この結果から、1mlのTHF中では、4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）に対して、1～2.5モル当量のSDを25～50℃で2～6時間反応させることにより、50％程度の収率で4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得することができた。特に、4-tert-ブチルピリジンに対して2.5モル当量のSDを用いて2時間反応させた場合、及び4-tert-ブチルピリジンに対して1モル当量のSDを用いて2及び6時間反応させた場合に、収率よく4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得することができた。中でも、4-tert-ブチルピリジンに対して1モル当量のSDを用いて25℃で2時間反応させた場合に、反応副生成物である化合物１及び化合物３の合成は認めらず、高収率かつ高純度に4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を取得することができた。しかも、物質収支も良好であった。
　一方、反応温度を0℃とした場合には、未反応で残存する4-tert-ブチルピリジンが多かったが、反応副生成物である化合物１及び化合物３の合成は認められず、高純度に4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。
［実施例２］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討－2
　本実施例では、実施例１に続き、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、低濃度で4-tert-ブチルピリジンとSDとをTHF中で反応させることにより合成を行った。
　4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）と図２に示す4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量のSDをTHF中で反応させた。THFの使用量、反応温度及び反応時間は、図２の通りに設定し、実施例１と同様の手順で合成した。
　反応後、実施例１と同様に、目的反応生成物である4,4’-ジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン（化合物２）、及び副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）及び4,4’,4’’-トリ-tert-ブチル-2,2’:6’,2’’-ターピリジン（化合物３）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の4-tert-ブチルピリジン回収率についても同様に算出した。
　結果を図２に要約する。この結果から、2～4mlのTHF中では、4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）に対して、1～2モル当量のSDを25～50℃で1～24時間反応させることにより、何れも高い収率で4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。特に、2mlのTHF中では、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、1モル当量のSDを50℃で1～6時間反応させることにより、反応副生成物を生じることなく、高い収率で4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を取得することができた。また、4mlのTHF中では、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、1モル当量のSDを25℃で6時間反応させることにより、反応副生成物を生じることなく、高い収率で4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。2モル当量のSDを使用した場合には、収率が1モル当量のものよりも低下し、物質収支も低下することも判明した。実施例１との比較で、THFに対する4-tert-ブチルピリジン及びSDの濃度が低い方が収率が高いことも判明した。
［実施例３］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討－3
　本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、反応溶媒中に水素供与体を含めて、合成を行った。
　4-tert-ブチルピリジン0.5mmolと図３に示す4-tert-ブチルピリジンに対する2.5モル当量のSDを、2.5モル当量のtert-ブタノールを含むTHF1ml中で50℃で反応させた。反応時間は、図３の通りに設定した。水素供与体を反応溶媒中に含めたこと以外は、実施例１と同様の手順で合成した。
　反応後、実施例１と同様に、目的反応生成物である4,4’-ジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン（化合物２）、及び副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の4-tert-ブチルピリジン回収率についても同様に算出した。
　結果を図３に要約する。この結果から、水素供与体であるtert-ブタノールの存在下であっても、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。反応時間を2時間とすることで、収率も向上した。しかしながら、水素供与体をSDとの反応後に添加する実施例１及び２に比べて、収率及び物質収支が低下することが判明した。かかる結果より、SDとの反応終了後に、水素供与体と反応させることが収率の観点からは、より好ましいことが理解できる。
［実施例４］基質適用範囲の検討
　本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を用いて、実施例１～３と同様にビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できるか否か検討を行った。
　本実施例では、ピリジン化合物としては、ピリジンのメチル基置換体である4-メチルピリジン、フェニル基置換体である4-フェニルピリジン、ジメチルアミノ基置換体である4- ジメチルアミノピリジンを基質として、ビピリジン化合物の合成を検討した。詳細には、各基質0.5mmolと、当該基質に対して1モル当量のSDを、THF1ml又は2ml中で反応させた。反応温度及び時間は、図４の通りに設定し、実施例１と同様の手順で合成した。
　反応後、各基質ごとに目的反応生成物であるビピリジン化合物（化合物２）、及び副反応生成物（化合物１）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の基質の回収率についても同様に算出した。
　結果を図４に要約する。この結果から、何れの基質を用いた場合であって、目的とするビピリジン化合物を得ることができなかったか、得ることができたとしても収率が非常に低かった。特に、4-メチルピリジンの場合には、当該基質の回収率も低く、物質収支の面においても問題があった。かかる結果より、実施例１～３の合成方法は、優れた収率及び純度でジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン化合物を合成できるものであるといえる。
［実施例５］4,4-ビピリジンの合成検討
　本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、何れの置換基も有しないピリジンを用いて、ビピリジン化合物の合成検討を行った。
　詳細には、ピリジン1mmolと、当該ピリジンに対して2モル当量のSD（2 mmol）を、反応溶媒（THF:EDA＝1:1）1ml中で反応させた。反応温度は25℃及び反応時間は3時間に設定した。
　反応後、反応生成物量をGC/MSで測定し、反応生成物の存在比率（％）として全生成物に対する割合を百分率（％）で算出した。
　結果を図５に要約する。この結果から、何れの置換基をも有しないピリジンを基質とした場合には、4,4´-ビピリジンを主生成物として得ることができることが判明した。副生成物としては、2,2´-ビピリジンが得られた。
［ピリジン化合物の精製］
　図６に示すように、本実施形態に係るピリジン化合物の製造方法は、アルカリ金属が失活した反応液に、ピリジン化合物に対するハンセン（Hansen）溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加してピリジン化合物を溶解させる溶解工程と、ピリジン化合物を含む有機溶媒を冷却してピリジン化合物を再結晶させる再結晶工程と、をさらに備えている。
　ここで、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδとは、式（１）を用いて算出されるピリジン化合物と有機溶媒との間の溶解度パラメータのことである。このハンセン溶解度パラメータδはピリジン化合物の溶解度を示し、数値が小さいほど有機溶媒にピリジン化合物が溶解し易い。ハンセン溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2未満であると、有機溶媒の溶解度が高すぎて、後の再結晶工程でピリジン化合物を分離させるのが困難となる。一方、ハンセン溶解度パラメータδが9J1/2/cm3/2より大きい場合、溶解工程でピリジン化合物を十分溶解させることができない。
δ2=4(δd1-δd2)2+(δp1-δp2)2+(δh1-δh2)2　　　・・・式（１）
δd：分子間の分散力によるエネルギー
δp：分子間の双極子相互作用によるエネルギー
δh：分子間の水素結合によるエネルギー
  例えば、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンはδd1=15.6, δp1=4.1, δh1=6.0と算出され、溶解工程で用いる有機溶媒としてヘキサンを用いた場合、δd2=14.9, δp2=0, δh2=0と算出される。その結果、ヘキサンのピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδは、7.4 J1/2/cm3/2と算出される。
　上述したように反応槽１０において合成工程及び失活工程を経て合成されたピリジン化合物を含む反応液が、ポンプなどで溶解槽２０に送られる。ここで、分散溶媒としてノルマルパラフィン油（以下、「SD溶媒」と言う。）、反応溶媒としてTHF、及び失活液としてエタノールを用いた場合、反応液にはSD溶媒，THF，エタノール，金属アルコキシド，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，合成されたピリジン化合物が主に含まれている。
　溶解槽２０に送られた反応液を、加熱部２２によって、減圧下で所定時間（例えば10～20分）加熱（例えば80℃）し、THF（沸点約66℃）及びエタノール（沸点約78℃）を蒸発させる。つまり、本実施形態では、溶解工程の前に、アルカリ金属が失活した反応液を加熱して反応溶媒を蒸発させる蒸発工程を備えていても良い。この蒸発工程を備えることで、溶解工程において、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが非常に小さいTHF（δ=4.2 J1/2/cm3/2）にピリジン化合物を溶解させることなく、上記有機溶媒にピリジン化合物を確実に溶解させることができる。なお、蒸発工程において減圧せずに大気圧のままで加熱しても良く、特に限定されない。
　次いで、蒸発したTHF及びエタノールを冷却器２１で冷却して液体にした後、双方の沸点差を利用して蒸留処理を行い、THFを合成工程の反応溶媒として再利用する。これによって、比較的多量に用いられる反応溶媒を無駄にせず、製造コストを削減できる。なお、蒸発したTHF及びエタノールを廃棄しても良く、モレキュラーシーブ等を用いてアルコールのみを吸着除去しても良い。また、失活液として用いるアルコールは、THFを蒸留処理し易いように、THFとの沸点差が大きいものを用いるのが好ましく、吸着処理するのであれば、エタノールやメタノールのように対応するモレキュラーシーブを容易に入手できるものを選ぶことが好ましい。
　次いで、溶解槽２０に撹拌下で水を添加して、溶解槽２０の壁面に付着したピリジン化合物や金属アルコキシドなどを洗い流す。つまり、本実施形態では、溶解工程の前に、溶解槽２０に水を添加して洗浄する洗浄工程を備えていても良い。なお、洗浄工程を、上述した蒸発工程の前に行っても良く、特に限定されない。
　次いで、撹拌下で反応液にピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加し、加熱部２２でこの有機溶媒が蒸発しない程度に加熱してピリジン化合物を溶解させる。この有機溶媒としては、ヘキサン（沸点約69℃）、へプタン（沸点約98℃）やオクタン（沸点約125℃）などのノルマルパラフィン系の有機溶媒やアセトン（δ=6.4 J1/2/cm3/2）など（以下、「ノルマルパラフィン系の有機溶媒等」と言う。）が用いられ、特に、後述する濃縮工程において低温加熱で蒸発させ易いヘキサンが好ましい。また、SDに用いられる分散溶媒と沸点差のあるノルマルパラフィン系の有機溶媒等を用いることが好ましい。これは、ヘキサンを蒸発させて再利用する際に、分散溶媒が混入しないようにするためである。なお、洗浄工程で用いられる水の代わりに、溶解工程で用いられる有機溶媒を吹き出しノズルで噴射させて、壁面を洗浄しても良い。
　これら蒸発工程，洗浄工程，溶解工程は、同一の溶解槽２０で実行したが、適宜組み合わせた工程又は単独工程ごとに別々の槽で実行しても良い。また、失活液として水を用いる場合は、反応槽１０において洗浄工程を実行しても良い。なお、失活液として水を用いた場合は、金属アルコキシドの代わりに水酸化ナトリウムが生成されることとなる。
　溶解工程でノルマルパラフィン系の有機溶媒等としてのヘキサンに溶解されたピリジン化合物が含まれる反応液は、分液槽３０にポンプなどで送られる。ここで、反応液には、SD溶媒，金属アルコキシド，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，ヘキサン，ピリジン化合物が含まれている。
　次いで、分液槽３０に水を添加して、有機層と水層とに液液分離する。つまり、本実施形態では、溶解工程の後に、反応液に水を添加して分液処理する分液工程を備えている。その結果、金属アルコキシドがアルコールと水酸化ナトリウムとに分解され、水，水酸化ナトリウム，及び微量のアルコールで構成される水層と、SD溶媒，未反応のモノマー，ヘキサン，微量のアルコール，及びピリジン化合物で構成される有機層とに液液分離する。この分液処理にあたって、分液槽３０を撹拌させても良いし、分液槽３０を振盪させても良い。また、有機層に含まれる微量のアルコールを除去するために、水及びアルコールを吸着除去するモレキュラーシーブを用いても良い。なお、失活液として水を用いる場合は、アルコールが発生しないので、有機層がSD溶媒，未反応のモノマー，ヘキサン，及びピリジン化合物で構成されることとなる。
　次いで、この有機層はピリジン化合物を再結晶させる再結晶工程に送られる。このとき、有機層には、ヘキサンにSD溶媒と未反応のモノマーとピリジン化合物とが溶解している。再結晶工程は、ピリジン化合物を含むヘキサンを加熱して濃縮する濃縮工程と、濃縮工程の後にピリジン化合物を含むヘキサンを冷却する冷却工程と、冷却工程の後にピリジン化合物を濾過して回収する濾過工程とを有している。
　有機層は、まず濃縮槽４に送られ、加熱部４２によって、減圧下で所定時間（例えば10～20分）加熱（例えば60℃）される。その結果、ヘキサンが濃縮される。この濃縮工程は、撹拌下で有機層を流動させながら実行するのが好ましい。特に、不連続な多段傾斜パドル翼を有するＰＶミキサーで撹拌すれば、ピリジン化合物の濃度が均等化されるので好ましい。なお、溶解槽２０で添加するヘキサンを、ピリジン化合物を再結晶させるために必要な最小限の量に設定した場合は、濃縮工程を省略しても良い。また、分液槽３０と濃縮槽４とを同一の槽としても良いし、減圧せずに大気圧で加熱しても良く、特に限定されない。
　濃縮工程で蒸発したヘキサンを、冷却器４１で冷却して液体とした後、溶解工程で使用されるノルマルパラフィン系の有機溶媒等として再利用しても良い。これによって、比較的多量に必要な有機溶媒を節約して、製造コストを低減することができる。なお、ヘキサンを廃棄処分しても良く、特に限定されない。
　次いで、濃縮槽４で濃縮された有機層は、ポンプなどで冷却槽５に送られ、所定時間冷却（例えば0℃～5℃）される。このとき、濃縮工程を経た有機層に含まれるピリジン化合物は、飽和溶解度を超えた分量だけ再結晶される。一方、SD溶媒と未反応のモノマーとは、ヘキサンに溶解したままである。
　次いで、濾過部６に送られた有機層は、固体のピリジン化合物と、濾液としてのヘキサンとに分別される。これによって、他の不純物が含まれないピリジン化合物のみを効率よく回収することができる。一方、濾液には再結晶されずに残存するピリジン化合物が含まれていることがある。
　そこで、本実施形態では、図７に示すように、再結晶工程の後に、第二再結晶工程をさらに備えていても良い。この第二再結晶工程は、濾過工程で生じたピリジン化合物が残存する濾液を加熱して濃縮する第二濃縮工程と、第二濃縮工程の後に濾液を冷却する第二冷却工程と、第二冷却工程の後にピリジン化合物を濾過して回収する第二濾過工程とを有している。
　濾過工程で発生した濾液を、ポンプなどで第二濃縮槽７に送り出す。この第二濃縮槽７では、上述した濃縮槽４と同様に、濾液が、減圧下で所定時間（例えば10～20分）加熱（例えば80℃）される。その結果、ヘキサンがさらに濃縮される。この第二濃縮工程は、撹拌下で有機層を流動させながら実行するのが好ましい。特に、不連続な多段傾斜パドル翼を有するＰＶミキサーで撹拌すれば、ピリジン化合物の濃度が均等化されるので好ましい。なお、減圧せずに大気圧で加熱しても良く、特に限定されない。
　第二濃縮工程で蒸発したヘキサンを、冷却器７１で冷却して液体とした後、溶解工程で使用されるノルマルパラフィン系の有機溶媒等として再利用しても良い。これによって、比較的多量に必要な有機溶媒を節約して、製造コストを低減することができる。なお、ヘキサンを廃棄処分しても良く、特に限定されない。
　次いで、第二濃縮槽７で濃縮された濾液は、ポンプなどで第二冷却槽８に送られ、所定時間冷却（例えば0℃～5℃）される。このとき、第二濃縮工程を経た濾液に含まれるピリジン化合物は、飽和溶解度を超えた分量だけさらに再結晶される。一方、SD溶媒と未反応のモノマーとは、ヘキサンに溶解したままである。
　次いで、第二濾過部９に送られた濾液は、固体のピリジン化合物と、濾液としてのヘキサンとに分別され、固体のピリジン化合物を回収すると共に、濾液を廃棄処分する。これによって、ピリジン化合物の取り出し収率をさらに向上させることができる。一方、再濃縮した濾液には高濃度のSD溶媒が含まれるため、ピリジン化合物の表面にこの油が付着するおそれがある。そこで、第二濾過工程で回収されたピリジン化合物を、冷却槽５の有機溶媒に混合させても良い。その結果、ピリジン化合物からSD溶媒を分離させることが可能となり、純度を高めることができる。なお、第二濾過工程で回収されたピリジン化合物を、溶解槽２０又は濃縮槽４の有機溶媒に混合させても良く、特に限定されない。
［本実施形態の作用・効果］
　上述した実施形態では、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を用いているので、従来のように高価なパラジウム触媒を用いることなく、少ない工数で安価にピリジン化合物を合成することが可能となる。しかも、ピリジン化合物を収率良く高純度に合成することができる。
　また、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を用いているので、この有機溶媒からピリジン化合物を容易に再結晶させることができる。これは、極性の高いアルコールなどに比べ、ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが上記範囲にある有機溶媒は、ピリジン化合物を溶解し易く分離させ易いからである。しかも、各種有機物の沸点差を利用して蒸発、凝縮させる蒸留処理ではなく、有機溶媒に溶解したピリジン化合物を冷却によって再結晶させているので、多大な手間がかからず、ピリジン化合物を簡単に分離することができる。
　一方、反応溶媒としてテトラヒドロフランのようなピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが非常に小さい有機溶媒を用いた場合、ピリジン化合物が溶解し易いが、溶解度が高すぎるため再結晶工程で反応溶媒からピリジン化合物を回収するのが困難である。また、テトラヒドロフランは水に溶解するので、ピリジン化合物が水層に移動するおそれがある。その結果、取り出し収率の低下を招いてしまう。しかしながら、上述した実施形態のように、予め反応溶媒を蒸発させる蒸発工程を備えることで、溶解工程においてノルマルパラフィン系の有機溶媒等に全てのピリジン化合物を溶解させることが可能となる。よって、ピリジン化合物の取り出し収率を高めることができる。
　合成工程で使用された反応溶媒を再利用しているので、比較的多量に必要な反応溶媒を無駄に廃棄する必要がなく、製造コストを低減することができる。
　洗浄工程を備えることで、溶解槽２０に付着したピリジン化合物や他の不純物を水で洗浄するので、合成されたピリジン化合物を無駄なく再結晶することができる。
　濃縮工程を備えることで、冷却工程におけるピリジン化合物の再結晶を促進することができる。よって、濾過工程におけるピリジン化合物の取り出し収率を高めることができる。
　第二再結晶工程を備えることで、再結晶工程で発生した濾液からピリジン化合物を再度回収して、ピリジン化合物の取り出し収率をさらに高めることができる。
　一方、第二濃縮工程で有機溶媒を再度濃縮するため、アルカリ金属の分散溶媒としてのSD溶媒などがピリジン化合物の表面に付着していることがある。このため、第二濾過工程で回収されたピリジン化合物を再度１回目の再結晶工程の有機溶媒に混合することで、ピリジン化合物からSD溶媒を分離させることが可能となる。よって、ピリジン化合物の純度をさらに高めることができる。
［別実施形態］
　図８には、別実施形態にかかるピリジン化合物の製造方法のフロー図が示される。なお、図面の理解を助けるため、同じ部材には同じ符号を付して説明するが、特に限定されるものではない。
［ピリジン化合物の精製］
　本実施形態では、図８に示すように、反応後に残存するアルカリ金属を失活させる失活工程で用いる失活液として水が用いられる。また、失活工程の後で、且つ溶解工程の前に、アルカリ金属が失活した反応液を濾過してピリジン化合物を含む有機層を析出させる析出工程を備え、溶解工程は、析出された有機層にハンセン（Hansen）溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加してピリジン化合物を溶解させる。
　失活工程では、反応溶媒としてTHFを用いた場合、THFに対する容積比で1以上の水を失活槽１１に投入し、撹拌下において常温（例えば、25℃）でアルカリ金属を失活させる。その結果、アルカリ金属が失活して水酸化ナトリウムが生成すると共に、THFが水に溶解する。なお、本実施形態では、反応槽１０と失活槽１１とを別々にして運転管理の容易化を図っているが、反応槽１０と失活槽１１とを同一にしても良いし、失活槽１１の撹拌を省略しても良く、失活槽１１の温度も特に限定されない。また、ピリジン化合物の合成にSDを用いた場合、ナトリウムが水素化されて安定しているので空気環境下で失活工程を実行しても良いが、不活性ガス雰囲気下で失活工程を実行しても良く、特に限定されない。
　次いで、失活槽１１のピリジン化合物を含む反応液が、ポンプなどで膜濾過装置１２に送られる。ここで、反応液にはSD溶媒，THF，水，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，合成されたピリジン化合物が主に含まれている。
　膜濾過装置１２では、水，水酸化ナトリウム，及びTHFで構成される水層が排出処理され、SD溶媒，未反応のモノマー，及びピリジン化合物で構成される有機層が析出する。この有機層を溶解槽２０に投入し、撹拌下で有機層にピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータδが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加し、加熱部２２でこの有機溶媒が蒸発しない程度に加熱してピリジン化合物を溶解させる。この有機溶媒としては、ヘキサン（沸点約69℃）、へプタン（沸点約98℃）やオクタン（沸点約125℃）などのノルマルパラフィン系の有機溶媒やアセトン（δ=6.4 J1/2/cm3/2）などが用いられ、特に、後述する濃縮工程において低温加熱で蒸発させ易いヘキサンが好ましい。また、SD溶媒と沸点差のあるノルマルパラフィン系の有機溶媒等を用いることが好ましい。これは、ヘキサンを蒸発させて再利用する際に、分散溶媒が混入しないようにするためである。
　次いで、ヘキサンに溶解した有機層はピリジン化合物を再結晶させる再結晶工程に送られる。その後の再結晶工程や第二再結晶工程は上述した実施形態と同様であるので、詳細な説明は省略する。
　本実施形態の析出工程では、THFを濾液側に分離した状態でピリジン化合物を含む有機層が析出する。その結果、THFを蒸発させる蒸発工程や分液工程などを省略することが可能となり、ピリジン化合物の精製工程を簡略化することができる。
［その他の実施形態］
（１）上述した実施形態では、再結晶工程を２回設けたが、１回でも良いし、３回以上設けても良い。
（２）上述した実施形態における各工程は、趣旨を逸脱しない範囲で適宜順番を入れ替えたり、省略したりしても良い。
　本発明は、ピリジン化合物を利用する全ての技術分野、特には、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や、二酸化炭素の還元反応に利用することができる。
２０　溶解槽
δ　　ハンセン溶解度パラメータ

Claims (17)

  1. 　下記一般式（Ｉ）に示すジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法であって、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有するビピリジン化合物の合成方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （ここで、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。）
  2. 　前記tert-ブチルピリジン化合物と前記アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する請求項１に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  3. 　前記反応溶媒が、水素供与体を含む請求項１に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  4. 　前記tert-ブチルピリジン化合物が4-tert-ブチルピリジンであり、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する請求項１～３の何れか一項に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  5. 　前記tert-ブチルピリジン化合物1mmolに対して、前記反応溶媒としてのテトラヒドロフランを、2ml以上8ml以下の割合としたとき、前記tert-ブチルピリジン化合物に対して1モル当量以上2.5モル当量以下の前記アルカリ金属を用いる請求項１～４の何れか一項に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  6. 　下記一般式（II）に示すビピリジン化合物の合成方法であって、ピリジンとアルカリ金属を分散媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有するビピリジン化合物の合成方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  7. 　前記ピリジンと前記アルカリ金属を分散媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する請求項６に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  8. 　前記反応溶媒が、水素供与体を含む請求項６に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  9. 　前記ビピリジン化合物が、2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンの何れかである請求項６～８の何れか一項に記載のビピリジン化合物の合成方法。
  10. 　モノマーとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させて下記一般式（III）に示すピリジン化合物を合成する合成工程と、
    　合成された前記ピリジン化合物を含む反応液に残存する前記アルカリ金属を失活させる失活工程と、
    　前記アルカリ金属が失活した前記反応液に、前記ピリジン化合物に対するハンセン溶解度パラメータが5J1/2/cm3/2以上9J1/2/cm3/2以下である有機溶媒を添加して前記ピリジン化合物を溶解させる溶解工程と、
    　前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を冷却して前記ピリジン化合物を再結晶させる再結晶工程と、を備えたピリジン化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基、又はシアノ基を示し、
    　Ａは、炭化水素環又は複素環を示し、
    　Ｒｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルデヒド基、カルボキシル基、アミノ基又はシアノ基を示し、
    　ｍは0～4を示し、ｍが2～4のときＲａは同一でも異なっていてもよく、
    　ｎは0以上の整数を示し、ｎが2以上の整数のときＲｂは同一でも異なっていてもよい。〕
  11. 　前記溶解工程の前に、前記アルカリ金属が失活した前記反応液を加熱して前記反応溶媒を蒸発させる蒸発工程を備えた請求項１０に記載のピリジン化合物の製造方法。
  12. 　前記蒸発工程で蒸発した前記反応溶媒を冷却して、前記合成工程における前記反応溶媒として再利用する請求項１１に記載のピリジン化合物の製造方法。
  13. 　前記溶解工程の前に、前記溶解工程で使用される溶解槽に水を添加して洗浄する洗浄工程を備えた請求項１１又は１２に記載のピリジン化合物の製造方法。
  14. 　前記失活工程は、前記反応液に水を添加して前記アルカリ金属を失活させ、
    　前記失活工程の後で、且つ前記溶解工程の前に、前記アルカリ金属が失活した前記反応液を濾過して前記ピリジン化合物を含む有機層を析出させる析出工程を備え、
    　前記溶解工程は、前記有機層に前記有機溶媒を添加して前記ピリジン化合物を溶解させる請求項１０に記載のピリジン化合物の製造方法。
  15. 　前記再結晶工程は、前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を加熱して濃縮する濃縮工程と、前記濃縮工程の後に前記ピリジン化合物を含む前記有機溶媒を冷却する冷却工程と、前記冷却工程の後に前記ピリジン化合物を濾過して回収する濾過工程とを有する請求項１０～１４の何れか一項に記載のピリジン化合物の製造方法。
  16. 　前記濾過工程で生じた前記ピリジン化合物が残存する濾液を加熱して濃縮する第二濃縮工程と、前記第二濃縮工程の後に前記濾液を冷却する第二冷却工程と、前記第二冷却工程の後に前記ピリジン化合物を濾過して回収する第二濾過工程とを有する第二再結晶工程を備えた請求項１５に記載のピリジン化合物の製造方法。
  17. 　前記第二濾過工程で回収された前記ピリジン化合物を、前記再結晶工程の前記有機溶媒に混合させる請求項１６に記載のピリジン化合物の製造方法。
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