WO2017208971A1 - 二環式含窒素複素環化合物の製造方法 - Google Patents

二環式含窒素複素環化合物の製造方法 Download PDF

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WO2017208971A1
WO2017208971A1 PCT/JP2017/019597 JP2017019597W WO2017208971A1 WO 2017208971 A1 WO2017208971 A1 WO 2017208971A1 JP 2017019597 W JP2017019597 W JP 2017019597W WO 2017208971 A1 WO2017208971 A1 WO 2017208971A1
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nitrogen
heterocyclic compound
containing heterocyclic
general formula
bicyclic
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PCT/JP2017/019597
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French (fr)
Inventor
村上吉明
福島美幸
Original Assignee
株式会社神鋼環境ソリューション
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound composed of a bipyrimidine compound or the like.
  • bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound for example, a bipyrimidine compound, a bipyrazine compound or the like having a structure in which nitrogen-containing aromatic rings containing two or more nitrogen atoms as heteroatoms are connected, or a nitrogen-containing heterocyclic ring condensed with a benzene ring Biquinoline compounds having a structure in which they are linked to each other.
  • organic EL organic electroluminescence
  • Non-Patent Document 2 confirms that the yield is 65% in the scaled-up experiment and that the yield is remarkably low in the absence of the oxidizing agent.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 3 require a step for halogenating the nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • the method of Patent Document 1 uses very expensive gold and palladium catalysts as nanoclusters, and the methods of Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 3 also use palladium catalysts, which increases costs. .
  • in order to use the method industrially complicated steps for recovering and regenerating the catalyst are required, and the number of steps increases and the steps become complicated.
  • gold and palladium are highly rare among noble metals, there is a problem in terms of sustainability.
  • bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds can be produced directly from nitrogen-containing heterocyclic compounds in a small number of steps and in a short time without using expensive reagents or starting materials that require labor and time for synthesis. Construction of technology is desired.
  • the present inventors have made a reaction by reacting a nitrogen-containing heterocyclic compound with a liquid containing an alkali metal such as a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent. It was found that a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be synthesized by directly coupling the two without using a palladium catalyst or the like. Such synthetic reactions do not require expensive reagents such as gold and palladium catalysts, are economically advantageous, and do not require complicated chemical methods, and can be performed in a short time with a small number of steps. Heterocyclic compounds can be produced. Based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (I) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (II) are reacted with a liquid containing an alkali metal in a reaction solvent to produce the following general It is a manufacturing method of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound provided with the synthetic
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 in general formula (I) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least two are nitrogen atoms
  • Y 4 , Y 5 , and Y 6 in general formula (II) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least one is a nitrogen atom
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 in general formula (III) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least two are nitrogen atoms, and in general formula (I) Y 1 , Y 2 , and Y 3 are the same, and Y 4 , Y 5 , and Y 6 in the general formula (III) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least one is a nitrogen atom And the same as Y 4 , Y 5 and Y 6 in the general formula (II))
  • metal catalysts such as gold and palladium and reducing agents such as lithium have been widely used in the synthesis of bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds such as bipyrimidine, bipyrazine, and biquinoline compounds.
  • catalysts such as gold and palladium are very expensive and therefore increase the cost.
  • it is necessary to provide a process for recovering and regenerating the catalyst, which increases the number of processes and complicates the process.
  • a liquid containing an alkali metal such as a dispersion in which an alkali metal that is easy to handle is dispersed in a dispersion solvent is used, it is not necessary to use a catalyst such as gold or palladium. Therefore, it is possible to reduce the cost and to synthesize a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound by directly coupling the nitrogen-containing heterocyclic compound with a small number of steps and in a short time without requiring complicated chemical methods. it can.
  • a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be synthesized very advantageously from an economical and industrial viewpoint.
  • an alkali metal typified by sodium is an extremely sustainable technology because it is very widely distributed on the earth.
  • Y 1 is a carbon atom
  • Y 2 and Y 3 are nitrogen atoms
  • Y 4 is a carbon atom
  • Y 5 and Y 6 are nitrogen atoms.
  • a bipyrimidine compound can be produced by directly coupling pyrimidines together.
  • bipyrimidine compounds such as 4,4'-bipyrimidine that can be suitably used for the production and basic research of organic EL materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes, etc., and carbon dioxide reduction reactions, can be conveniently and quickly. It can be produced inexpensively.
  • Y 1 and Y 3 are nitrogen atoms
  • Y 2 is a carbon atom
  • Y 4 and Y 6 are nitrogen atoms
  • Y 5 is a carbon atom.
  • a bipyrazine compound can be produced by directly coupling pyrazines together.
  • bipyrazine compounds such as 2,2'-bipyrazine that can be suitably used for the production and basic research of organic EL materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes, etc. Moreover, it can be produced at a low cost.
  • the present invention comprises reacting a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (IV) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (V) with a liquid containing an alkali metal in a reaction solvent, It is a manufacturing method of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound provided with the synthetic
  • Y 7 and Y 8 in the general formula (IV) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • Y 9 and Y 10 in the general formula (V) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • Y 7 and Y 8 in the general formula (VI) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • the general formula ( IV) are the same as Y 7 and Y 8 in formula (IV)
  • Y 9 and Y 10 in formula (VI) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and either one is a nitrogen atom
  • the other is a carbon atom and is the same as Y 9 and Y 10 in general formula (V)
  • a biquinoline compound can be produced by directly coupling quinolines together.
  • a biquinoline compound that can be suitably used for the production and basic research of organic EL materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes, and the like, and the reduction reaction of carbon dioxide, in a short time and at low cost.
  • the liquid containing the alkali metal is a dispersion in which the alkali metal is dispersed in a dispersion solvent, and the alkali remaining in the synthesized reaction liquid containing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is used.
  • a dispersion solvent such as insulating oil contained in the reaction solution in which the alkali metal has been deactivated is dissolved in a normal paraffinic organic solvent in the first dissolution step, and a bicyclic nitrogen-containing complex is removed in the liquid separation step. Separate from the aqueous layer containing the ring compound. As a result, the purity of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be increased without adhesion of insulating oil to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • a low-boiling solvent having a boiling point lower than the melting point of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is added to the aqueous layer, and the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is added to the low-boiling solvent.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be recovered as a solid simply by evaporating the low boiling point solvent. For this reason, there are few manufacturing steps and it is efficient.
  • FIG. 2 is a reaction mechanism diagram of the synthesis of a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound (4,4′-bipyrimidine).
  • FIG. 2 is a reaction mechanism diagram of the synthesis of a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound (2,2′-bipyrazine). It is a flowchart which shows the manufacturing method of a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound. It is a figure which summarizes the examination conditions and examination result of the Example which examined the synthesis
  • the method for producing a nitrogen-containing heterocyclic compound includes a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (I) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (II) in a liquid containing an alkali metal and a reaction solvent. By reacting, a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (III) is synthesized.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound means a compound having a structure in which two nitrogen-containing heterocyclic rings are bonded in the molecule, and has a structure in which a ring structure other than the nitrogen-containing heterocyclic ring is further bonded. Including things.
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 in general formula (I) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least two are nitrogen atoms
  • Y 4 , Y 5 , and Y 6 in general formula (II) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least one is a nitrogen atom
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 in general formula (III) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least two are nitrogen atoms, and in general formula (I) Y 1 , Y 2 , and Y 3 are the same, and Y 4 , Y 5 , and Y 6 in the general formula (III) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, and at least one is a nitrogen atom And the same as Y 4 , Y 5 and Y 6 in the general formula (II))
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I), which is one of the starting materials for the production method of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment, has a heterocyclic structure containing a nitrogen atom as a hetero atom. It is a compound having a ring structure.
  • the heterocyclic structure means not only a carbon atom but also an atom other than a carbon atom (heteroatom) as a ring constituent atom, and a structure in which these atoms are bonded in a ring shape.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown to general formula (I) has a heterocyclic structure comprised including two or more nitrogen atoms as hetero atoms other than a carbon atom.
  • the nitrogen atom has a 6-membered ring structure in which 6 atoms are bonded in a ring, and is composed of 4 carbon atoms and 2 nitrogen atoms.
  • the position of the nitrogen atom is not particularly limited. Therefore, as a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I), a pyridazine ring in which two nitrogen atoms are in the ortho position (Y 1 and Y 2 are nitrogen atoms, Y 3 is a carbon atom), a meta position A compound having a pyrimidine ring in which Y 1 is a carbon atom, Y 2 and Y 3 are nitrogen atoms, and a pyrazine ring in a para position (Y 1 and Y 3 are nitrogen atoms, Y 2 is a carbon atom) It can be illustrated.
  • a hydrogen atom at an arbitrary position on the nitrogen-containing heterocyclic ring may be further substituted with a substituent.
  • a substituent There are no particular restrictions on the presence or absence of a substituent, and the position, number and type of substituents in the case of having a substituent. It is appropriately set according to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III) as the target compound.
  • the substituent examples include a hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group is a saturated straight-chain or branched alkyl group, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s- Butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, s-pentyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, n-hexyl group , Isohexyl group, neohexyl group, t-hexyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpenty
  • nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) are 6-membered nitrogen-containing heterocyclic compounds having two nitrogen atoms in the ring structure, and bonded to the carbon atoms constituting the ring structure.
  • examples thereof include pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like in which the hydrogen atom is not substituted by any substituent.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) a commercially available product may be used, or a product produced by a method known in the technical field may be used.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II), which is another starting material of the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to this embodiment, contains a nitrogen atom as a hetero atom in its ring structure. It is a compound having a heterocyclic structure.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown to general formula (II) has a heterocyclic structure comprised including one or more nitrogen atoms as hetero atoms other than carbon.
  • it has a six-membered ring structure in which six atoms are bonded in a ring, and is composed of four carbon atoms and two nitrogen atoms, or five carbon atoms and one nitrogen atom.
  • the position of the nitrogen atom is not particularly limited. Therefore, as a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II), a pyridazine ring in which two nitrogen atoms are in the ortho position (Y 4 and Y 5 are nitrogen atoms and Y 6 is a carbon atom), a meta position A compound having a pyrimidine ring in which Y 4 is a carbon atom, Y 5 and Y 6 are nitrogen atoms, and a pyrazine ring in a para position (Y 4 and Y 6 are nitrogen atoms, Y 5 is a carbon atom), Examples thereof include compounds having a pyridine ring having one nitrogen atom at any position (any of Y 4 , Y 5 and Y 6 is a nitrogen atom, and the other is a carbon atom).
  • a hydrogen atom at an arbitrary position on the nitrogen-containing heterocyclic ring may be further substituted with a substituent.
  • a substituent There are no particular restrictions on the presence or absence of a substituent, and the position, number and type of substituents in the case of having a substituent. It is appropriately set according to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound that is the target compound.
  • hydrocarbon group is exemplified.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms. Specific examples of the hydrocarbon group include those described above.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II) include a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic compound having two nitrogen atoms in the ring structure, and any hydrogen atom bonded to the carbon atom of the ring structure.
  • pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and the like that are not substituted by any of the above-described substituents are 6-membered nitrogen-containing heterocyclic compounds having one nitrogen atom in the ring structure, and a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the ring structure Examples include pyridine which is not substituted with any substituent.
  • nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II) a commercially available product may be used, or a product produced by a method known in the technical field may be used.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II) may be the same or different as long as they have a nitrogen-containing heterocyclic ring. Therefore, the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment is based on homocoupling in which two molecules having the same structure are combined into one molecule, and two having different structures. It includes both those based on cross-coupling that combine two molecules into one molecule.
  • the target compound obtained by the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to this embodiment is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III).
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III) two nitrogen-containing heterocyclic rings are linked, and a carbon atom at an arbitrary position of one nitrogen-containing heterocyclic ring and the other nitrogen-containing heterocyclic ring The carbon atom in any position above is bonded.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III) has a structure in which two pyrimidine rings having two nitrogen atoms in the meta position are bonded to each other at the 2-position, 4-position or 5-position.
  • Examples include bipyrimidine compounds or bipyrazine compounds having a structure in which pyrazine rings at the para-position are bonded at the 2-position.
  • a hydrogen atom at an arbitrary position on the linked nitrogen-containing heterocyclic ring may be further substituted with a substituent.
  • a substituent When it has a substituent, only one nitrogen-containing heterocycle may have a substituent, and both nitrogen-containing heterocycles may have a substituent.
  • the position and number of substituents are not particularly limited, but those derived from substituents of the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in the general formula (I) and the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in the general formula (II) as the starting material It is.
  • examples of the substituent include hydrocarbon groups.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms. Specific examples of the hydrocarbon group include those described above.
  • bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III) examples include 2,2′-bipyrimidine, 2,4′-bipyrimidine, 2,5′-bipyrimidine, 4,4′-bipyrimidine, 4 , 5'-bipyrimidine, 5,5'-bipyrimidine, 2,2'-bipyrazine.
  • Examples of the liquid containing an alkali metal in the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment include a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent or an alkali metal melt.
  • the dispersion in which the alkali metal is dispersed in the dispersion solvent is a dispersion in which the alkali metal is dispersed as fine particles in the insoluble solvent, or the alkali metal is dispersed in the insoluble solvent in a liquid state.
  • Examples of the alkali metal include sodium, potassium, lithium, and alloys thereof.
  • the average particle diameter of the fine particles is preferably less than 10 ⁇ m, and particularly preferably less than 5 ⁇ m. The average particle diameter was represented by the diameter of a sphere having a projected area equivalent to the projected area obtained by image analysis of micrographs.
  • the dispersion solvent is known in the art as long as the alkali metal can be dispersed as fine particles, or the alkali metal can be dispersed in an insoluble solvent in a liquid state and does not inhibit the reaction between the coupling target compound and the alkali metal dispersion.
  • a melt in which the alkali metal is melted can be used in the same manner. It can.
  • the melt can be obtained by heating the alkali metal to its melting temperature by means known in the art.
  • SD a dispersion in which an alkali metal is dispersed in a dispersion solvent and a melt in which the alkali metal is melted
  • SD is an abbreviation for “Sodium® Dispersion”, and in the examples described below, a dispersion using sodium as an alkali metal is used, so that the symbol “SD” is given.
  • the sign of SD does not exclude alkali metals other than sodium, and does not intend only a dispersion but also includes a melt.
  • a solvent known in the art can be used as long as the reaction between the starting material and SD is not inhibited.
  • ether solvents normal paraffin solvents, aromatic solvents, amine solvents, and heterocyclic compound solvents can be used.
  • a cyclic ether solvent is preferable.
  • tetrahydrofuran hereinafter sometimes referred to as “THF”
  • THF tetrahydrofuran
  • the nitrogen heterocyclic compound can be obtained with high purity.
  • normal paraffin solvent normal decane and the like are particularly preferable.
  • aromatic solvent xylene, toluene, benzene and the like are preferable, and halogenated aromatic solvents such as chlorobenzene and fluorobenzene can be used.
  • amine solvent ethylenediamine or the like can be preferably used. Tetrahydrothiophene or the like can be used as the heterocyclic compound solvent. These may be used alone or in combination of two or more as a mixed solvent.
  • the dispersion solvent and the reaction solvent described above may be the same type or different types.
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment includes a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II) as starting materials (hereinafter referred to as “monomer”.), And the monomer is reacted with SD in a reaction solvent to produce a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III). .
  • the reaction conditions are described in detail below.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and can be appropriately set according to the type and amount of monomer, SD and reaction solvent, reaction pressure, and the like. Specifically, the reaction temperature is preferably set to a temperature that does not exceed the boiling point of the reaction solvent. Since the boiling point under atmospheric pressure is higher than the boiling point, the reaction temperature can be set at a high temperature. The reaction can also be carried out at room temperature, preferably 0 to 100 ° C., particularly preferably 20 to 80 ° C., more preferably room temperature to 50 ° C. It is not necessary to provide a temperature control means for special heating or cooling, but a temperature control means may be provided if necessary.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately set according to the types and amounts of the monomer, SD, and reaction solvent, the reaction pressure, the reaction temperature, and the like. Usually, the reaction is performed for 1 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • reaction can be performed under atmospheric pressure and atmospheric conditions.
  • it may be performed in an inert gas atmosphere filled with argon gas or nitrogen gas, and is not particularly limited.
  • the amount of SD used can be appropriately set according to the type and amount of monomer and reaction solvent.
  • the reaction of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (II), which is a monomer, with SD is 1 to It is preferable to react the monomer with an amount of 1: 1 to 1: 3 with respect to the monomer in a 4 ml reaction solvent.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by general formula (I): the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by general formula (II): SD has a molar equivalent ratio of 1: 1: 1 to 1: 1: 3. It is preferable to prepare such that
  • the amount of substance of SD means the amount of substance in terms of alkali metal contained in SD.
  • the reaction mechanism for synthesizing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III) is the general formula (
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in I) and the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in the general formula (II) are reacted with SD, electrons are released from metallic sodium constituting SD. Electrons released from metallic sodium enter a nitrogen-containing heterocycle, generating radical anions. Nitrogen-containing heterocycles are bonded to each other by a radical anion coupling reaction, and a nitrogen atom adjacent to the bonding site receives a hydrogen atom.
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment by using SD in the coupling reaction of the nitrogen-containing heterocyclic compound that is the starting material, it is stable even if the molar equivalent ratio to the starting material is small. And reaction can be advanced efficiently. In addition, the reaction is performed in a simple one-step process. As a result, the reaction time can be shortened, the use of reaction reagents can be minimized, and the cost can be particularly reduced.
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to another embodiment of the present invention includes the following general methods By reacting a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (IV) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (V) with a liquid containing an alkali metal in a reaction solvent, the following general formula (VI) is obtained. A bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is obtained.
  • Y 7 and Y 8 in the general formula (IV) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • Y 9 and Y 10 in the general formula (V) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • Y 7 and Y 8 in the general formula (VI) are independently a nitrogen atom or a carbon atom, one of which is a nitrogen atom and the other is a carbon atom
  • the general formula ( IV) are the same as Y 7 and Y 8 in formula (IV)
  • Y 9 and Y 10 in formula (VI) are each independently a nitrogen atom or a carbon atom, and either one is a nitrogen atom
  • the other is a carbon atom and is the same as Y 9 and Y 10 in general formula (V)
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV), which is one of the starting materials for the production method of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment, has five carbon atoms and one nitrogen atom in a cyclic form. It is a compound having a quinoline ring (Y 7 is a nitrogen atom, Y 8 is a carbon atom) or an isoquinoline ring structure (Y 7 is a carbon atom, Y 8 is a nitrogen atom) in which a benzene ring is condensed to a bonded pyridine ring.
  • the quinoline ring and the isoquinoline ring may be collectively referred to as “quinoline ring system”.
  • a substituent may be further introduced into a hydrogen atom at an arbitrary position on the quinoline ring system.
  • a substituent may be further introduced into a hydrogen atom at an arbitrary position on the quinoline ring system.
  • substituents examples include a hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms. Specific examples of the hydrocarbon group include those described in the section 1-1.
  • a specific example of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) is a nitrogen-containing heterocyclic compound having a quinoline ring, and the hydrogen atom bonded to the carbon atom constituting the quinoline ring is substituted by any substituent. Examples include unsubstituted quinoline and the like.
  • nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) a commercially available one may be used, or one produced by a method known in the technical field may be used.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V), which is another starting material of the method for producing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment, is a nitrogen-containing compound represented by the above general formula (IV).
  • a quinoline ring (Y 9 is a nitrogen atom, Y 10 is a carbon atom) or an isoquinoline ring (Y 9 is a carbon atom), which is a pyridine ring in which five carbon atoms and one nitrogen atom are bonded in a ring.
  • a compound having a structure of carbon atom, Y 10 is a nitrogen atom).
  • a substituent may be further introduced into a hydrogen atom at an arbitrary position on the quinoline ring system.
  • a substituent may be further introduced into a hydrogen atom at an arbitrary position on the quinoline ring system.
  • substituents examples include a hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms. Specific examples of the hydrocarbon group include those described in the section 1-1.
  • a specific example of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) is a nitrogen-containing heterocyclic compound having a quinoline ring, and the hydrogen atom bonded to the carbon atom of the ring structure is not substituted by any substituent.
  • a quinoline etc. are illustrated.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) a commercially available product may be used, or a product produced by a method known in the technical field may be used.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) are common in that they have a quinoline ring system structure. They may be the same or different in terms of number, type and position.
  • the target compound obtained in the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to this embodiment is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (VI).
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (VI) two quinoline ring systems are bonded, and a carbon atom at an arbitrary position on one quinoline ring system and the other quinoline ring system. A carbon atom at an arbitrary position is bonded.
  • the quinoline ring system bond includes a bond between quinoline rings, a bond between isoquinoline rings, and a bond between a quinoline ring and an isoquinoline ring. In some cases, the position is 1 or any of the 3rd to 4th positions.
  • the position of the nitrogen atom with the smallest position number of the nitrogen atom among the atoms adjacent to the condensed atom is the 1st position. Numbered as.
  • a hydrogen atom at any position on the two quinoline rings may be substituted with a substituent.
  • a substituent When it has a substituent, only one quinoline ring system may have a substituent, and both quinoline ring systems may have a substituent.
  • the position and number of the substituents are not particularly limited, but are derived from the substituents of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) which are the starting materials. is there.
  • examples of the substituent include hydrocarbon groups.
  • the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms. Specific examples of the hydrocarbon group include those described in the above section 1-1.
  • bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (VI) examples include 2,2-biquinoline, 2,3-biquinoline, 2,4-biquinoline, 3,3-biquinoline, and 3,4-biquinoline.
  • liquid containing the alkali metal and the reaction solvent used in the method for producing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to this embodiment use the same liquid as described in the above section 1-1. Can do.
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to this embodiment comprises a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) and a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V) as starting materials (hereinafter referred to as The monomer may be referred to as a “monomer.”), And the monomer is reacted with SD in a reaction solvent to produce a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (VI). .
  • Reaction conditions such as reaction temperature, reaction time, and reaction atmosphere can also be carried out in the same manner as described in the above section 1-1.
  • the amount of SD used can be appropriately set according to the type and amount of monomer and reaction solvent.
  • the reaction with the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV) as a monomer and the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V), SD It is preferable to react the monomer with an amount of 1: 1 to 1: 3 with respect to the monomer in a 4 ml reaction solvent.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (IV): the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (V): SD has a molar equivalent ratio of 1: 1: 1 to 1: 1: 3. It is preferable to prepare such that
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is a reaction solution containing a synthesized bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • a liquid separation step of separating the organic layer containing a solvent and the aqueous layer containing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound are performed in the same reaction vessel 10 under stirring. Note that the synthesis step and the deactivation step may be performed in separate tanks, and stirring of the reaction tank 10 may be omitted, and is not particularly limited.
  • the deactivation liquid used in the deactivation process for deactivating the alkali metal remaining after the reaction alcohol or water is used.
  • the alcohol used is preferably isopropyl alcohol, or a lower alcohol such as methanol or ethanol, but may be a higher alcohol and is not particularly limited.
  • water it is preferably performed in an inert gas atmosphere filled with argon gas or nitrogen gas.
  • SD is used for the synthesis of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound, sodium is hydrogenated and stable, and therefore, the deactivation step may be performed in an air environment when water is used. .
  • the deactivation step may be performed in an inert gas atmosphere, and there is no particular limitation.
  • This normal paraffinic organic solvent used in the first dissolution step hexane, heptane, octane or the like is used.
  • This normal paraffin-based organic solvent may be any solvent that dissolves the dispersion solvent but hardly dissolves the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • the dispersion solvent is contained in the organic layer and the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is contained in the aqueous layer in the liquid separation step. For this reason, the purity of a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be improved, without insulating oil adhering to a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • the method for producing a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound according to the present embodiment includes a low boiling point having a boiling point at a temperature lower than the melting point of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound in the aqueous layer separated in the liquid separation step.
  • the low boiling point solvent used in the second dissolution step dissolves the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound and has a temperature lower than the melting point of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound (for example, bipyrimidine has a melting point of about 112-116 ° C).
  • the solvent is not particularly limited as long as it has a boiling point of.
  • Examples of the low boiling point solvent include diethyl ether (boiling point: about 35 ° C.), ethyl acetate (boiling point: about 77 ° C.), hexane (boiling point: about 68 ° C.), and diethyl ether is particularly preferable.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound can be recovered as a solid simply by evaporating the low boiling point solvent in the precipitation step.
  • the reaction liquid containing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound synthesized through the synthesis process and the deactivation process in the reaction tank 10 is sent to the first dissolution tank 20 by a pump or the like.
  • SD solvent normal paraffin oil
  • THF is used as a reaction solvent
  • ethanol is used as a deactivation liquid
  • the reaction liquid is SD solvent, THF, ethanol, metal alkoxide.
  • the reaction solution sent to the first dissolution tank 20 is heated (eg, 80 ° C.) for a predetermined time (eg, 10 to 20 minutes) under reduced pressure by the heating unit 22, and THF (boiling point: about 66 ° C.) and ethanol (boiling point: about 66 ° C.). 78 ° C) is evaporated. That is, in the present embodiment, an evaporation step of heating the reaction liquid in which the alkali metal has been deactivated to evaporate the reaction solvent may be provided before the first dissolution step. In the evaporation step, heating may be performed at atmospheric pressure without reducing pressure, and there is no particular limitation.
  • the evaporated THF and ethanol are cooled by the cooler 21 to form a liquid, and then a distillation process is performed using the difference between the boiling points of both, and THF is reused as a reaction solvent in the synthesis step.
  • the reaction solvent used in a relatively large amount is not wasted, and the manufacturing cost can be reduced.
  • the evaporated THF and ethanol may be discarded, or only the alcohol may be adsorbed and removed using a molecular sieve or the like.
  • the alcohol used as the deactivation liquid is preferably one having a large boiling point difference from THF so that THF can be easily distilled. If adsorption treatment is used, a corresponding molecular sieve such as ethanol or methanol is used. It is preferable to select one that can be easily obtained.
  • water is added to the first dissolution tank 20 with stirring to wash away the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound and metal alkoxide adhering to the wall surface of the first dissolution tank 20. That is, in this embodiment, you may provide the washing
  • the cleaning process may be performed before the evaporation process described above, and is not particularly limited. In this case, a part of the metal alkoxide reacts with water in the washing step and is decomposed into a trace amount of alcohol and sodium hydroxide, so that the trace amount of alcohol can be evaporated in the evaporation step.
  • a normal paraffinic organic solvent is added to the reaction solution under stirring, and the SD solvent is dissolved by heating the heating unit 22 to such an extent that the organic solvent does not evaporate.
  • the organic solvent hexane (boiling point: about 69 ° C.) is used, but a normal paraffin type organic solvent having a lower boiling point than that of the SD solvent may be used. This is to prevent the SD solvent from being mixed when the normal paraffinic organic solvent is evaporated and reused.
  • the wall surface may be cleaned by spraying the organic solvent used in the first dissolution step with a blowing nozzle instead of the water used in the cleaning step.
  • the reaction solution after the first dissolution step contains water, SD solvent, metal alkoxide, sodium hydroxide, unreacted monomer, hexane, and bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound.
  • water is added to the first dissolution tank 20 to perform liquid-liquid separation into an organic layer and an aqueous layer. That is, in this embodiment, the liquid separation process of carrying out liquid separation processing to the organic layer and the water layer is provided after the first dissolution process.
  • the metal alkoxide is decomposed into alcohol and sodium hydroxide, and an aqueous layer composed of water, sodium hydroxide, unreacted monomers, a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound and a small amount of alcohol, an SD solvent, Liquid-liquid separation into an organic layer composed of a small amount of alcohol and hexane.
  • the first dissolution tank 20 may be stirred or the first dissolution tank 20 may be shaken.
  • a molecular sieve that adsorbs and removes water and alcohol may be used.
  • water when water is used as the deactivation liquid, no alcohol is generated, so the organic layer is composed of an SD solvent and hexane.
  • you may provide a liquid separation tank separately from the 1st dissolution tank 20, and may carry out liquid-liquid separation into an organic layer and an aqueous layer.
  • the organic layer in the first dissolution tank 20 may be sent to the separation tank 30 with a pump or the like.
  • Water is added to the separation tank 30 to further separate the liquid and liquid into an organic layer and an aqueous layer.
  • the unreacted monomer and the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound are separated into an aqueous layer, and this aqueous layer is sent to the first dissolution tank 20 by a pump or the like and reused. That is, in this embodiment, even if it has a re-separation step of adding water to the organic layer separated in the liquid separation step and returning the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound to the first dissolution tank 20. good.
  • the organic layer is heated by the heating unit 32 for a predetermined time under reduced pressure (for example, 60 ° C.) to evaporate a small amount of alcohol and hexane, and discharge the SD solvent for disposal.
  • the evaporated hexane may be cooled by the cooler 31 to form a liquid, and then reused as a normal paraffinic organic solvent used in the first dissolution step. This saves a relatively large amount of the required organic solvent and can reduce manufacturing costs.
  • hexane may be disposed of without any particular limitation.
  • the aqueous layer after the liquid separation step is sent to the second dissolution tank 40 by a pump or the like.
  • Diethyl ether as a low boiling point solvent is added to the second dissolution tank 40 to dissolve the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound and unreacted monomers (second dissolution step).
  • This second dissolving step is preferably carried out while the aqueous layer is flowing under stirring.
  • stirring with a PV mixer having discontinuous multistage inclined paddle blades is preferable because the concentration of the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound is equalized. Then, static separation is performed, and water and sodium hydroxide are drained.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound dissolved in diethyl ether and the unreacted monomer are sent to the precipitation tank 50 by a pump or the like.
  • the reaction liquid is heated by the heating unit 52 under a temperature condition equal to or higher than the boiling point of the unreacted monomer (for example, the pyrimidine has a boiling point of about 123 ° C.).
  • the pyrimidine has a boiling point of about 123 ° C.
  • the evaporated diethyl ether and the unreacted monomer are cooled by the cooler 51 to form a liquid, and then a distillation process is performed using the difference in boiling points between the two to recycle the unreacted monomer as a monomer for the synthesis process. .
  • a distillation process is performed using the difference in boiling points between the two to recycle the unreacted monomer as a monomer for the synthesis process.
  • unreacted monomers are not wasted and the manufacturing cost can be reduced.
  • the evaporated diethyl ether and unreacted monomers may be discarded, or diethyl ether may be reused in the second dissolution tank 40.
  • the reaction solution may be heated at a temperature condition not less than the boiling point of diethyl ether (about 35 ° C.) and not more than the boiling point of the unreacted monomer (for example, pyrimidine has a boiling point of about 123 ° C.).
  • a temperature condition not less than the boiling point of diethyl ether (about 35 ° C.) and not more than the boiling point of the unreacted monomer (for example, pyrimidine has a boiling point of about 123 ° C.).
  • a recrystallization step may be provided after the low boiling point solvent is evaporated in the precipitation step.
  • a concentration step of adding a recrystallization solvent such as ethanol to the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound and concentrating and a cooling step of cooling the recrystallization solvent containing the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound after the concentration step
  • a filtration step of filtering and recovering the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound after the cooling step Through this concentration step, the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compound contained in the solvent is recrystallized by an amount exceeding the saturation solubility.
  • the product abundance ratio is the percentage of the total product expressed as a percentage (%).
  • SD a dispersion in which metallic sodium is dispersed in normal paraffin oil as fine particles is used, and the amount of SD is a numerical value in terms of metallic sodium contained in SD.
  • the present invention relates to all technical fields using bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds such as bipyrimidine compounds, bipyrazine compounds and biquinoline compounds, in particular, production and basic research of organic EL materials, pharmaceuticals, agricultural chemicals, dyes, etc. It can be used for the reduction reaction of carbon dioxide.

Abstract

高価な試薬類や合成に手間や時間を要する出発物質を使用せずに、少ない工程数かつ短時間で、含窒素複素環化合物から直接的に二環式含窒素複素環化合物を製造できる技術を構築する。二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、含窒素複素環化合物と含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、ビピリミジン、ビピラジン及びビキノリン等の二環式含窒素複素環化合物を合成する合成工程を備えている。

Description

二環式含窒素複素環化合物の製造方法
　本発明は、ビピリミジン化合物等で構成される二環式含窒素複素環化合物の製造方法に関する。
　二環式含窒素複素環化合物として、例えば、2以上の窒素原子をヘテロ原子として含む含窒素芳香環同士が連結した構造を有するビピリミジン化合物、ビピラジン化合物等や、ベンゼン環に縮合した含窒素複素環同士が連結した構造を有するビキノリン化合物等が挙げられる。これらは、有機エレクトロルミネッセンス（有機EL）材料や医薬、農薬等の中間体や原料、有機EL材料や医薬、農薬の開発のための基礎研究、並びに、二酸化炭素の還元反応に有用であることが知られている。
　従来において、二環式含窒素複素環化合物の製造方法として、例えば、金及びパラジウムを含むナノクラスター触媒の存在下で、含窒素複素環化合物をハロゲン化した後にカップリングさせる方法が報告されている（特許文献１参照）。具体的には、当該ナノクラスター触媒の存在下で2-クロロキノリンから2,2´-ビキノリンを収率97％で合成できたことが記載されている。ビピリミジン化合物の合成に関しては、4(3H)-ピリミジノンをパラジウム触媒（酢酸パラジウム（II））を用いてカップリングさせ、4,4´-ビピリミジンを収率72％で合成できたことが報告されている（非特許文献１参照）。ビピラジン化合物の製造に関して、ピラジンを銅アート錯体（LiCu(TMP)2）及び酸化剤（デュロキノン等）を用いてカップリングさせ、2,2´-ビピラジンを収率76％で合成できたことが報告されている（非特許文献２参照）。非特許文献２には、スケールアップした実験では収率65％であり、また酸化剤の不在化では収率が著しく低いことも確認されている。さらに、ピラジンのハロゲン化物である2-ヨードピラジンをパラジウム触媒（酢酸パラジウム（II））を用いてカップリングさせ、2,2´-ビピラジンを収率70％で合成できたことが報告されている（非特許文献３参照）。
特開2013-184947号公報
Abhishek Sharma 他著，"Direct Heteroarylation of Tautomerizable Heterocycles into Unsymmetrical and Symmetrical Biheterocycles via Pd/Cu-Catalyzed Phosphonium Coupling"，Org. Lett., 2012, 14 (7), pp1854-1857 Matthew D. Graaf 他著，"Photoredox Catalysts: Synthesis ofthe Bipyrazine Ligand"，J. Org. Chem., 2015, 80 (3), pp 2032-2035 Benjamin J. Coe 他著，"Syntheses and electronic and opticalproperties of complexes of the bis(2,2′-bipyrazyl)ruthenium unit"，Polyhedron, 2015, 96, pp57-65
　しかしながら、特許文献１や非特許文献３の方法は、含窒素複素環化合物をハロゲン化させるための工程が必要となる。また、特許文献１の方法は、非常に高価な金及びパラジウム触媒をナノクラスターとして利用するものであり、非特許文献１及び非特許文献３の方法もパラジウム触媒を利用するため、コストが増加する。しかも、当該方法を工業的に利用するためには触媒の回収及び再生等のための煩雑な工程が必要となり、工程数が増加する共に工程が複雑化する。特に、金やパラジウムは貴金属の中でも希少性が高いことから、サステナビリティーの点でも問題がある。非特許文献１の方法の出発物質である4(3H)-ピリミジノンを単体で得るプロセスの報告はなく、当該化合物はむしろ他の化合物の合成に際して生じる副生成物であることから利用に制限があるという問題がある。非特許文献２の方法で用いているLiCu(TMP)2は、熱的に不安定であり昇温すると速やかに分解するため用時調製する必要があり、酸化剤の添加必要であることから、工程数が増加する共に工程が複雑化するという問題がある。
　そこで、高価な試薬類や合成に手間や時間を要する出発物質を使用せずに、少ない工程数かつ短時間で、含窒素複素環化合物から直接的に二環式含窒素複素環化合物を製造できる技術の構築が望まれている。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、含窒素複素環化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体等のアルカリ金属を含む液体とを反応させることにより、金やパラジウム触媒などを用いなくても両者を直接的にカップリングして二環式含窒素複素環化合物を合成できることを見出した。かかる合成反応には、金やパラジウム触媒などの高価な試薬類を必要とせず経済的に有利であると共に、煩雑な化学的手法を必要とせず少ない工程数で短時間に、二環式含窒素複素環化合物を製造することができる。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
　本発明は、下記一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（II）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物を合成する合成工程を備えた二環式含窒素複素環化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
 
（ここで、一般式（Ｉ）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
（ここで、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
（ここで、一般式（III）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子であり、かつ、一般式（I）中のY1、Y2、及びY3と同一であり、並びに、一般式（III）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子であり、かつ、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6と同一である）
　従来において、ビピリミジン、ビピラジン、及びビキノリン化合物などの二環式含窒素複素環化合物の合成においては、金やパラジウムなどの金属触媒やリチウムなどの還元剤が広く利用されていた。しかしながら、金やパラジウムなどの触媒は、非常に高価であることからコストが増大する。しかも、工業的に利用するためには触媒の回収及び再生等の工程を設けることが必要となり、工程数が増加すると共に工程が複雑化するという問題点があった。
　本方法によれば、取り扱いが容易なアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体等のアルカリ金属を含む液体を用いているので、金やパラジウムなどの触媒を用いる必要がない。よって、コストの低減を図れると共に、煩雑な化学的手法を必要とせず、少ない工程数かつ短時間で、含窒素複素環化合物を直接的にカップリングさせて二環式含窒素複素環化合物を合成できる。また、経済的かつ工業的にも非常に有利に二環式含窒素複素環化合物を合成できる。特に、ナトリウムに代表されるアルカリ金属は、地球上に極めて広く分布していることから、サステナビリティーにも優れた技術である。
　他の製造方法は、前記Y1が炭素原子でありY2及びY3が窒素原子であって、かつ、前記Y4が炭素原子でありY5及びY6が窒素原子である点にある。
　本方法によれば、ピリミジン同士を直接的にカップリングさせることにより、ビピリミジン化合物を製造することができる。その結果、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や基礎研究、及び二酸化炭素の還元反応に好適に利用可能な4,4'-ビピリミジン等のビピリミジン化合物を、簡便かつ短時間に、しかも安価に生成することができる。
　他の製造方法は、前記Y1及びY3が窒素原子でありY2が炭素原子であって、かつ、前記Y4及びY6が窒素原子でありY5が炭素原子である点にある。
　本方法によれば、ピラジン同士を直接的にカップリングさせることによりビピラジン化合物を製造することができる。その結果、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や基礎研究、及び、二酸化炭素の還元反応に好適に利用可能な2,2'-ビピラジン等のビピラジン化合物を、簡便かつ短時間に、しかも安価に生成することができる。
　更に、本発明は、下記一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（V）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物を合成する合成工程を備えた二環式含窒素複素環化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
（ここで、一般式（IV）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
（ここで、一般式（V）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
（ここで、一般式（VI）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（IV）中のY7及びY8と同一であり、並びに、一般式（VI）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（V）中のY9及びY10と同一である）
　本方法によれば、キノリン同士を直接的にカップリングさせることによりビキノリン化合物を製造することができる。その結果、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や基礎研究、及び二酸化炭素の還元反応に好適に利用可能なビキノリン化合物を、簡便かつ短時間に、しかも安価に生成することができる。
　他の製造方法は、前記アルカリ金属を含む液体は、前記アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体であり、合成された前記二環式含窒素複素環化合物を含む反応液に残存する前記アルカリ金属を失活させる失活工程と、前記アルカリ金属が失活した前記反応液に、ノルマルパラフィン系の有機溶媒を添加して前記分散溶媒を溶解させる第一溶解工程と、前記ノルマルパラフィン系の有機溶媒を含む有機層と、前記二環式含窒素複素環化合物を含む水層とに分離する分液工程とを備えた点にある。
　本方法によれば、アルカリ金属を失活させた反応液に含まれる絶縁油等の分散溶媒を第一溶解工程でノルマルパラフィン系の有機溶媒に溶解させ、分液工程で二環式含窒素複素環化合物を含む水層から分離させる。その結果、二環式含窒素複素環化合物に絶縁油が付着することなく、二環式含窒素複素環化合物の純度を高めることができる。
　他の製造方法は、前記水層に前記二環式含窒素複素環化合物の融点より低い温度の沸点を有する低沸点溶媒を添加して、前記二環式含窒素複素環化合物を前記低沸点溶媒に溶解させる第二溶解工程と、前記低沸点溶媒を蒸発させて前記二環式含窒素複素環化合物を析出させる析出工程とを備えた点にある。
　本方法によれば、低沸点溶媒を蒸発させるだけで、二環式含窒素複素環化合物を固体として回収することができる。このため、製造工数が少なく、効率的である。
二環式含窒素複素環化合物（4,4'-ビピリミジン）合成の反応機構図である。 二環式含窒素複素環化合物（2,2'-ビピラジン）合成の反応機構図である。 二環式含窒素複素環化合物の製造方法を示すフロー図である。 二環式含窒素複素環化合物の合成を検討した実施例の検討条件及び検討結果を要約する図である。
　以下、本発明の実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
１．二環式含窒素複素環化合物の合成１－１．2以上の窒素原子をヘテロ原子とする複素環構造を含む二環式含窒素複素環化合物の合成
　本発明の一の実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、下記一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（II）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物を合成するものである。ここで、二環式含窒素複素環化合物とは、その分子内に２つの含窒素複素環が結合した構造を有する化合物を意味し、含窒素複素環以外の環構造がさらに結合した構造を有するものも含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（ここで、一般式（Ｉ）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
（ここで、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
（ここで、一般式（III）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子であり、かつ、一般式（I）中のY1、Y2、及びY3と同一であり、並びに、一般式（III）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子であり、かつ、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6と同一である）
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法の出発物質の１つである一般式（I）に示す含窒素複素環化合物は、その環構造に窒素原子をヘテロ原子として含む複素環構造を有する化合物である。ここで、複素環構造とは、環構成原子として炭素原子だけではなく、炭素原子以外の原子（ヘテロ原子）を含み、これらの原子が環状に結合した構造を意味する。そして、一般式（I）に示す含窒素複素環化合物は、炭素原子以外のヘテロ原子として窒素原子を２つ以上含んで構成された複素環構造を有する。好ましくは、６つの原子が環状に結合した六員環構造を有し、４つの炭素原子及び２つの窒素原子から構成される。このとき、窒素原子の位置は特に制限はない。したがって、一般式（I）に示す含窒素複素環化合物として、２つの窒素原子がオルト位（Y1及びY2が窒素原子、Y3が炭素原子）の位置にあるピリダジン環、メタ位の位置（Y1が炭素原子、Y2及びY3が窒素原子）にあるピリミジン環、及びパラ位の位置（Y1及びY3が窒素原子、Y2が炭素原子）にあるピラジン環を有する化合物を例示することができる。
　一般式（I）に示す含窒素複素環化合物は、さらに、その含窒素複素環上の任意の位置の水素原子が置換基により置換されていてもよい。置換基の有無、並びに、置換基を有する場合の置換基の位置、数及び種類は特に制限はない。目的化合物である一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物に応じて適宜設定される。
　置換基としては、例えば、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。好ましくは、炭化水素基は、飽和型の直鎖又は分枝型のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、s-ペンチル基、2-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、t-ヘキシル基、2,2-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-プロピルプロピル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、s-ヘプチル基、t-ヘプチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、1-プロピルブチル基、2-プロピルブチル基、n-オクチル基、イソオクチル基、t-オクチル基、ネオオクチル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、1-メチルヘプチル基、2-メチルヘプチル基、3-メチルヘプチル基、4-メチルヘプチル基、5-メチルヘプチル基、1-エチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、1-プロピルペンチル基、2-プロピルペンチル基、3-プロピルペンチル基、n-ノニル基、イソノニル基、t-ノニル基、1-メチルオクチル基、2-メチルオクチル基、3-メチルオクチル基、4-メチルオクチル基、5-メチルオクチル基、6-メチルオクチル基、n-デシル基、イソデシル基、t-デシル基、1-メチルノニル基、2-メチルノニル基、3-メチルノニル基、4-メチルノニル基、5-メチルノニル基、6-メチルノニル基、7-メチルノニル基等が挙げられる。
　一般式（I）に示す含窒素複素環化合物の具体例としては、その環構造に２つの窒素原子を有する６員含窒素複素環化合物であり、かつ、環構造を構成する炭素原子に結合している水素原子が何れの置換基によっても置換されていないピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等が例示される。
　一般式（I）に示す含窒素複素環化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてよい。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法の出発物質のもう１つである一般式（II）に示す含窒素複素環化合物は、その環構造に窒素原子をヘテロ原子として含む複素環構造を有する化合物である。そして、一般式（II）に示す含窒素複素環化合物は、炭素以外のヘテロ原子として窒素原子を１つ以上含んで構成された複素環構造を有する。好ましくは、６つの原子が環状に結合した六員環構造を有し、４つの炭素原子及び２つの窒素原子、又は５つの炭素原子及び１つの窒素原子から構成される。このとき、窒素原子の位置は特に制限はない。したがって、一般式（II）に示す含窒素複素環化合物として、２つの窒素原子がオルト位の位置（Y4及びY5が窒素原子、Y6が炭素原子）にあるピリダジン環、メタ位の位置（Y4が炭素原子、Y5及びY6が窒素原子）にあるピリミジン環、及びパラ位の位置（Y4及びY6が窒素原子、Y5が炭素原子）にあるピラジン環を有する化合物、１つの窒素原子を任意の位置（Y4、Y5及びY6の何れかが窒素原子、他が炭素原子）に有するピリジン環を有する化合物を例示することができる。
　一般式（II）に示す含窒素複素環化合物は、さらに、その含窒素複素環上の任意の位置の水素原子が置換基により置換されていてもよい。置換基の有無、並びに、置換基を有する場合の置換基の位置、数及び種類は特に制限はない。目的化合物である二環式含窒素複素環化合物に応じて適宜設定される。
　置換基としては、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。炭化水素基の具体例については上述したものを挙げることができる。
　一般式（II）に示す含窒素複素環化合物の具体例としては、その環構造に２つの窒素原子を有する６員含窒素複素環化合物であり、環構造の炭素原子に結合する水素原子が何れの置換基によっても置換されていないピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等、さらに、その環構造に１つの窒素原子を有する６員含窒素複素環化合物であり、環構造の炭素原子に結合する水素原子が何れの置換基によっても置換されていないピリジン等が例示される。
　一般式（II）に示す含窒素複素環化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてよい。
　なお、一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と一般式（II）に示す含窒素複素環化合物は含窒素複素環を有する限り同一であっても、異なっていてもよい。したがって、本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、同一の構造を有する二つの分子を結合させて一つの分子にするホモカップリングに基づくもの、及び異なる構造を有する二つの分子を結合させて一つの分子にするクロスカップリングに基づくものの双方を含むものである。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法によって得られる目的化合物は、一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物である。かかる一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物は、２つの含窒素複素環が連結しており、一方の含窒素複素環の任意の位置の炭素原子と他方の含窒素複素環上の任意の位置の炭素原子が結合している。
　一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物として、２つの窒素原子がメタ位の位置にあるピリミジン環同士が2位、4位又は5位の任意の位置で結合した構造を有するビピリミジン化合物、またはパラ位の位置にあるピラジン環同士が2位の位置で結合した構造を有するビピラジン化合物が例示される。更には、ピリダジン環の3位又は4位の任意の位置とピリジン環の2～6位の何れかの任意の位置、ピリミジン環の2位、4位又は5位の任意の位置とピリジン環の2～6位の何れかの任意の位置、ピラジン環の2位の位置とピリジン環の2～6位の何れからの任意の位置とで結合した構造を有する化合物、ピリダジン環の3位又は4位の任意の位置とピリミジン環の2位、4位又は5位の任意の位置、ピリダジン環の3位又は4位の任意の位置とピラジン環の2位の位置、またはピリミジン環の2位、4位又は5位の任意の位置とピラジン環の2位の位置で結合した構造を有する化合物についても例示することができる。なお、上記環構造の位置については、ヘテロ原子である窒素原子の位置番号が最小となるように番号付けしている。
　一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物は、さらに、連結した含窒素複素環上の任意の位置の水素原子が置換基により置換されていてもよい。置換基を有する場合、一方のみの含窒素複素環が置換基を有していてもよく、また、双方の含窒素複素環が置換基を有していてもよい。置換基の位置や数も特に制限はないが、出発物質である上記一般式（I）に示す含窒素複素環化合物及び一般式（II）に示す含窒素複素環化合物の置換基に由来するものである。
　したがって、置換基としては、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。炭化水素基の具体例については上述したものを挙げることができる。
　一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物の具体例としては、2,2'-ビピリミジン、2,4'-ビピリミジン、2,5'-ビピリミジン、4,4'-ビピリミジン、4,5'-ビピリミジン、5,5'-ビピリミジン、2,2'-ビピラジンが挙げられる。更に、3-（2-ピリジル）ピリダジン、3-（3-ピリジル）ピリダジン、3-（4-ピリジル）ピリダジン、3-（5-ピリジル）ピリダジン、3-（6-ピリジル）ピリダジン、4-（2-ピリジル）ピリダジン、4-（3-ピリジル）ピリダジン、4-（4-ピリジル）ピリダジン、4-（5-ピリジル）ピリダジン、4-（6-ピリジル）ピリダジン、2-（2-ピリジル）ピリミジン、2-（3-ピリジル）ピリミジン、2-（4-ピリジル）ピリミジン、2-（5-ピリジル）ピリミジン、2-（6-ピリジル）ピリミジン、4-（2-ピリジル）ピリミジン、4-（3-ピリジル）ピリミジン、4-（4-ピリジル）ピリミジン、4-（5-ピリジル）ピリミジン、4-（6-ピリジル）ピリミジン、5-（2-ピリジル）ピリミジン、5-（3-ピリジル）ピリミジン、5-（4-ピリジル）ピリミジン、5-（5-ピリジル）ピリミジン、5-（6-ピリジル）ピリミジン、2-（2-ピリジル）ピラジン、2-（3-ピリジル）ピラジン、2-（4-ピリジル）ピラジン、2-（5-ピリジル）ピラジン、2-（6-ピリジル）ピラジン、3-（2-ピリミジル）ピリダジン、3-（4-ピリミジル）ピリダジン、3-（5-ピリミジル）ピリダジン、4-（2-ピリミジル）ピリダジン、4-（4-ピリミジル）ピリダジン、4-（5-ピリミジル）ピリダジン、3-（2-ピラジル）ピリダジン、4-（2-ピラジル）ピリダジン、2-（2-ピラジル）ピリミジン、4-（2-ピラジル）ピリミジン、5-（2-ピラジル）ピリミジンが挙げられる。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法におけるアルカリ金属を含む液体としては、例えば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体又はアルカリ金属の溶融体が挙げられる。かかるアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体は、アルカリ金属を微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムやこれらの合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径として、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。
　分散溶媒としては、アルカリ金属を微粒子として分散、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつカップリング対象化合物とアルカリ金属の分散体との反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、デカン等のノルマルパラフィン系溶媒、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法においては、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体に加えて、アルカリ金属を溶融させた溶融体についても同様に使用することができる。溶融体は、アルカリ金属をその溶融温度まで当該技術分野で公知の手段により加熱することにより取得することができる。
　以下、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体及びアルカリ金属を溶融させた溶融体につき、「SD」と略する場合がある。SDは、Sodium Dispersionの略号であり、下記で説明する実施例ではアルカリ金属としてナトリウムを用いた分散体を用いることからSDの符号を付している。しかしながら、SDの符号がナトリウム以外のアルカリ金属を除外するものではなく、分散体のみを意図するものでもなく溶融体をも含むものと解する。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法における反応溶媒としては、出発物質とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましい。特には、安価で当該技術分野で汎用される溶媒であるテトラヒドロフラン（以下、「THF」と称する場合がある）が好ましい。THFは優れた物質溶解性を有していることから、出発物質とSDとの接触効率を高め、二環式含窒素複素環化合物の製造効率の向上を図ることができ、当該二環式含窒素複素環化合物を高純度に取得できるという利点がある。ノルマルパラフィン系溶媒としては、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレン、トルエン及びベンゼン等が好ましく、クロロベンゼンやフルオロベンゼン等のハロゲン化芳香族系溶媒を利用することができる。アミン系溶媒としては、エチレンジアミン等を好ましく使用することができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を利用することができる。また、これらは1種類のみを使用してもよいし、2種以上を併用し混合溶媒として使用することもできる。ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と一般式（II）に示す含窒素複素環化合物とを出発物質（以下、「モノマー」と称する場合がある。）とするものであり、かかるモノマーをSDと反応溶媒中で反応させて、一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物を製造するものである。以下に反応条件を詳細に説明する。
　反応温度は特に限定されず、モノマー、SD及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力等により適宜設定することができる。具体的には、反応温度は、反応溶媒の沸点を越えない温度に設定することが好ましい。加圧下では大気圧下での沸点よりも高くなるため反応温度を高い温度で設定することができる。反応は、室温で行うこともでき、好ましくは0～100℃であり、特に好ましくは20～80℃、更に好ましくは室温～50℃である。特段の加熱や冷却などのための温度制御手段を設ける必要はないが、必要に応じて、温度制御手段を設けても良い。
　反応時間についても、特に限定されず、モノマー、SD、及び反応溶媒の種類や量、並びに反応圧力や反応温度等に応じて適宜設定すればよい。通常は、1～24時間、好ましくは1～6時間で行われる。
　また、本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法で必要とされるモノマー、SD、及び反応溶媒などの全ての試薬類は大気下で安定して扱うことができることから、反応は大気下の常圧条件下で行うことができる。しかしながら、アルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行ってもよく、特に限定されるものではない。
　SDの使用量は、モノマー、及び反応溶媒の種類や量に応じて適宜設定することができるものである。好ましくは、モノマーである一般式（I）に示す含窒素複素環化合物及び一般式（II）に示す含窒素複素環化合物、SDとの反応は、モノマーの総物質量1mmolに対して、1～4mlの反応溶媒中で、モノマーに、当該モノマーに対して1：1～1：3となる量のSDを反応させることが好ましい。モノマーが異なる場合には、一般式（I）に示す含窒素複素環化合物：一般式（II）に示す含窒素複素環化合物：SDがモル当量比で1：1：1～1：1：3となるように調製することが好ましい。ここで、SDの物質量は、SD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量を意味する。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法において、一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物合成の反応機構は、反応溶媒中で出発物質である一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と一般式（II）に示す含窒素複素環化合物とにSDと反応させると、SDを構成する金属ナトリウムから電子が放出される。金属ナトリウムから放出された電子が含窒素複素環に入り、ラジカルアニオンが発生する。ラジカルアニオンのカップリング反応により含窒素複素環同士が結合し、結合部位に隣接する窒素原子が水素原子を受け取る。これが酸化されて、一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物が得られると想定される。ここで、下記実施例１及び実施例２にて検討を行った4,4'-ビピリミジン合成及び2,2'-ビピラジン合成の反応機構図を図１及び図２に例示する。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法において、出発物質である含窒素複素環化合物のカップリング反応に際してSDを用いることにより、出発物質に対するモル当量比が小さくても安定的かつ効率的に反応が進行させることができる。また、反応は一段階の簡便な工程で行われる。これにより、反応時間の短縮が図れると共に、反応試薬類の使用を最小限に抑えることができコスト削減を特に図ることができる。
１－２．本発明の他の実施形態に係るキノリン環又はイソキノリン環を含む二環式含窒素複合環化合物の合成
　本発明の他の実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、下記一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（V）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物を得るものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
（ここで、一般式（IV）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  
（ここで、一般式（V）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  
（ここで、一般式（VI）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（IV）中のY7及びY8と同一であり、並びに、一般式（VI）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（V）中のY9及びY10と同一である）
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法の出発物質の１つである一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物は、５つの炭素原子と１つの窒素原子が環状に結合したピリジン環にベンゼン環が縮合したキノリン環（Y7が窒素原子、Y8が炭素原子）又はイソキノリン環構造（Y7が炭素原子、Y8が窒素原子）を有する化合物である。なお、以下、キノリン環及びイソキノリン環を総称して「キノリン環系」と称する場合がある。
　一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物は、さらに、キノリン環系上の任意の位置の水素原子に置換基が導入されていてもよい。置換基の有無、並びに、置換基を有する場合の置換基の位置、数及び種類は特に制限はない。目的化合物である二環式含窒素複素環化合物に応じて適宜設定される。
　置換基としては、例えば、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。炭化水素基の具体例については1-1の項で説明したものを挙げることができる。
　一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物の具体例は、キノリン環を有する含窒素複素環化合物であり、キノリン環を構成する炭素原子に結合している水素原子が何れの置換基によっても置換されていないキノリン等が例示される。
　一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてよい。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法の出発物質のもう１つである一般式（V）に示す含窒素複素環化合物は、上述の一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と同様、５つの炭素原子と１つの窒素原子が環状に結合したピリジン環にベンゼン環が縮合したキノリン環（Y9が窒素原子、Y10が炭素原子）又はイソキノリン環（Y9が炭素原子、Y10が窒素原子）構造を有する化合物である。
　一般式（V）に示す含窒素複素環化合物は、さらに、キノリン環系上の任意の位置の水素原子に置換基が導入されていてもよい。置換基の有無、並びに、置換基を有する場合の置換基の位置、数及び種類は特に制限はない。目的化合物である二環式含窒素複素環化合物に応じて適宜設定される。
　置換基としては、例えば、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。炭化水素基の具体例については1-1の項で説明したものを挙げることができる。
　一般式（V）に示す含窒素複素環化合物の具体例は、キノリン環を有する含窒素複素環化合物であり、環構造の炭素原子に結合する水素原子が何れの置換基によっても置換されていないキノリン等が例示される。
　一般式（V）に示す含窒素複素環化合物は、市販されているものを用いてよいし、当該技術分野で公知の方法により製造されたものを用いてよい。
　なお、一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と一般式（V）に示す含窒素複素環化合物は、キノリン環系構造を有する点で共通するが、置換基の有無、及び置換基を有する場合の数、種類及び位置の点で同一であっても異なっていてもよい。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法において得られる目的化合物は、一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物である。かかる一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物は、２つのキノリン環系が結合しており、一方のキノリン環系上の任意の位置の炭素原子と他方のキノリン環系上の任意の位置の炭素原子が結合している。キノリン環系の結合には、キノリン環同士の結合、イソキノリン環同士の結合、キノリン環とイソキノリン環の結合を含み、結合部位はキノリン環の場合には2～4位の何れか、イソキノリン環の場合には1、又は3～4位の何れかの位置となる。なお、上記構造の位置番号については、キノリン環系の環構成原子の中で、縮合している原子の隣の原子のうち窒素原子の位置番号が最小となる方の窒素原子の位置を1位として番号付けしている。
　一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物は、さらに、２つのキノリン環上の任意の位置の水素原子が置換基で置換されていてもよい。置換基を有する場合、一方のみのキノリン環系が置換基を有していてもよく、また、双方のキノリン環系が置換基を有していてもよい。置換基の位置や数も特に制限はないが、出発物質である一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物及び一般式（V）に示す含窒素複素環化合物の置換基に由来するものである。
　したがって、置換基としては、炭化水素基が例示される。炭化水素基は、炭素数が、好ましくは１～10、特に好ましくは1～5である限り特に制限はない。炭化水素基の具体例については上記1-1の項で説明したものを挙げることができる。
　一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物の具体例としては、2,2-ビキノリン、2,3-ビキノリン、2,4-ビキノリン、3,3-ビキノリン、3,4-ビキノリン、4,4-ビキノリン、1,1-ビイソキノリン、1,3-ビイソキノリン、1,4-ビイソキノリン、3,3-ビイソキノリン、3,4-ビイソキノリン、4,4-ビイソキノリン、2-（1-イソキノリル）キノリン、2-（3-イソキノリル）キノリン、2-（4-イソキノリル）キノリン、3-（1-イソキノリル）キノリン、3-（3-イソキノリル）キノリン、3-（4-イソキノリル）キノリン、4-（1-イソキノリル）キノリン、4-（3-イソキノリル）キノリン、4-（4-イソキノリル）キノリン等が挙げられる。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法において使用されるアルカリ金属を含む液体及び反応溶媒等については、上記1-1の項で説明したものと同様のものを使用することができる。
　本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と一般式（V）に示す含窒素複素環化合物とを出発物質（以下、「モノマー」と称する場合がある。）とするものであり、かかるモノマーをSDと反応溶媒中で反応させて、一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物を製造するものである。反応温度、反応時間、及び反応雰囲気等の反応条件についても、上記1-1の項で説明したものと同様に行うことができる。
　SDの使用量は、モノマー、及び反応溶媒の種類や量に応じて適宜設定することができるものである。好ましくは、モノマーである一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物及び一般式（V）に示す含窒素複素環化合物、SDとの反応は、モノマーの総物質量1mmolに対して、１～4mlの反応溶媒中で、モノマーに、当該モノマーに対して1：1～1：3となる量のSDを反応させることが好ましい。モノマーが異なる場合には、一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物：一般式（V）に示す含窒素複素環化合物：SDがモル当量比で1：1：1～1：1：3となるように調製することが好ましい。
２．二環式含窒素複素環化合物の精製
　図３に示すように、本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、合成された二環式含窒素複素環化合物を含む反応液に残存するアルカリ金属を失活させる失活工程と、アルカリ金属が失活した反応液に、ノルマルパラフィン系の有機溶媒を添加して分散溶媒を溶解させる第一溶解工程と、ノルマルパラフィン系の有機溶媒を含む有機層と、二環式含窒素複素環化合物を含む水層とに分離する分液工程と、をさらに備えている。上述した合成工程と失活工程とは、撹拌下において同一の反応槽１０で実行される。なお、合成工程と失活工程とは別々の槽で実行しても良いし、反応槽１０の撹拌を省略しても良く、特に限定されない。
　反応後に残存するアルカリ金属を失活させる失活工程で用いる失活液は、アルコール又は水が用いられる。用いられるアルコールとしては、イソプロピルアルコール、メタノールやエタノールなどの低級アルコールが好ましいが、高級アルコールでも良く特に限定されない。一方、水を用いた場合は、アルゴンガスや窒素ガスなどを充填した不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。なお、二環式含窒素複素環化合物の合成にSDを用いた場合、ナトリウムが水素化されて安定しているので、水を用いた場合に空気環境下で失活工程を実行しても良い。また、アルコールを用いた場合に、不活性ガス雰囲気下で失活工程を実行しても良く、特に限定されない。
　第一溶解工程で用いられるノルマルパラフィン系の有機溶媒としては、ヘキサン、へプタンやオクタンなどが用いられる。このノルマルパラフィン系の有機溶媒は、分散溶媒を溶解するが、二環式含窒素複素環化合物をほとんど溶解しないものであれば良い。その結果、分液工程で分散溶媒は有機層に含まれ、二環式含窒素複素環化合物は水層に含まれることとなる。このため、二環式含窒素複素環化合物に絶縁油が付着することなく、二環式含窒素複素環化合物の純度を高めることができる。
　また、本実施形態に係る二環式含窒素複素環化合物の製造方法は、分液工程で分液された水層に二環式含窒素複素環化合物の融点より低い温度の沸点を有する低沸点溶媒を添加して、二環式含窒素複素環化合物を低沸点溶媒に溶解させる第二溶解工程と、低沸点溶媒を蒸発させて前記二環式含窒素複素環化合物を析出させる析出工程と、をさらに備えている。
　第二溶解工程で用いられる低沸点溶媒は、二環式含窒素複素環化合物を溶解させ、且つ二環式含窒素複素環化合物の融点（例えば、ビピリミジンは融点約112-116℃）より低い温度の沸点を有する溶媒であれば特に限定されない。この低沸点溶媒としては、ジエチルエーテル（沸点約35℃）、酢酸エチル（沸点約77℃）、ヘキサン（沸点約68℃）などが用いられ、ジエチルエーテルが特に好ましい。本実施形態では、析出工程において低沸点溶媒を蒸発させるだけで、二環式含窒素複素環化合物を固体として回収することができる。
　以下、二環式含窒素複素環化合物の精製方法について、詳細に説明する。反応槽１０において合成工程及び失活工程を経て合成された二環式含窒素複素環化合物を含む反応液が、ポンプなどで第一溶解槽２０に送られる。ここで、分散溶媒としてノルマルパラフィン油（以下、「SD溶媒」と言う。）、反応溶媒としてTHF、及び失活液としてエタノールを用いた場合、反応液にはSD溶媒，THF，エタノール，金属アルコキシド，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，合成された二環式含窒素複素環化合物が主に含まれている。
　第一溶解槽２０に送られた反応液を、加熱部２２によって、減圧下で所定時間（例えば10～20分）加熱（例えば80℃）し、THF（沸点約66℃）及びエタノール（沸点約78℃）を蒸発させる。つまり、本実施形態では、第一溶解工程の前に、アルカリ金属が失活した反応液を加熱して反応溶媒を蒸発させる蒸発工程を備えていても良い。なお、蒸発工程において減圧せずに大気圧のままで加熱しても良く、特に限定されない。
　次いで、蒸発したTHF及びエタノールを冷却器２１で冷却して液体にした後、双方の沸点差を利用して蒸留処理を行い、THFを合成工程の反応溶媒として再利用する。これによって、比較的多量に用いられる反応溶媒を無駄にせず、製造コストを削減できる。なお、蒸発したTHF及びエタノールを廃棄しても良く、モレキュラーシーブ等を用いてアルコールのみを吸着除去しても良い。また、失活液として用いるアルコールは、THFを蒸留処理し易いように、THFとの沸点差が大きいものを用いるのが好ましく、吸着処理するのであれば、エタノールやメタノールのように対応するモレキュラーシーブを容易に入手できるものを選ぶことが好ましい。
　次いで、第一溶解槽２０に撹拌下で水を添加して、第一溶解槽２０の壁面に付着した二環式含窒素複素環化合物や金属アルコキシドなどを洗い流す。つまり、本実施形態では、第一溶解工程の前に、第一溶解槽２０に水を添加して洗浄する洗浄工程を備えていても良い。なお、洗浄工程を、上述した蒸発工程の前に行っても良く、特に限定されない。この場合、洗浄工程で一部の金属アルコキシドが水と反応して、微量のアルコールと水酸化ナトリウムとに分解されるので、蒸発工程で微量のアルコールを蒸発することができる。
　次いで、撹拌下で反応液にノルマルパラフィン系の有機溶媒を添加し、加熱部２２でこの有機溶媒が蒸発しない程度に加熱してSD溶媒を溶解させる。この有機溶媒としては、ヘキサン（沸点約69℃）が用いられるが、SD溶媒より沸点の低いノルマルパラフィン系の有機溶媒を用いれば良い。これは、ノルマルパラフィン系の有機溶媒を蒸発させて再利用する際に、SD溶媒が混入しないようにするためである。なお、洗浄工程で用いられる水の代わりに、第一溶解工程で用いられる有機溶媒を吹き出しノズルで噴射させて、壁面を洗浄しても良い。
　これら蒸発工程，洗浄工程，第一溶解工程は、同一の第一溶解槽２０で実行したが、適宜組み合わせた工程又は単独工程ごとに別々の槽で実行しても良い。また、失活液として水を用いる場合は、反応槽１０において洗浄工程を実行しても良い。なお、失活液として水を用いた場合は、金属アルコキシドの代わりに水酸化ナトリウムが生成されることとなる。
　第一溶解工程を経た反応液には、水、SD溶媒，金属アルコキシド，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，ヘキサン及び二環式含窒素複素環化合物が含まれている。
　次いで、第一溶解槽２０に水を添加して、有機層と水層とに液液分離する。つまり、本実施形態では、第一溶解工程の後に、有機層と水層とに分液処理する分液工程を備えている。その結果、金属アルコキシドがアルコールと水酸化ナトリウムとに分解され、水，水酸化ナトリウム，未反応のモノマー，二環式含窒素複素環化合物及び微量のアルコールで構成される水層と、SD溶媒，微量のアルコール及びヘキサンで構成される有機層とに液液分離する。この分液処理にあたって、第一溶解槽２０を撹拌させても良いし、第一溶解槽２０を振盪させても良い。また、水層に含まれる微量のアルコールを除去するために、水及びアルコールを吸着除去するモレキュラーシーブを用いても良い。なお、失活液として水を用いる場合は、アルコールが発生しないので、有機層がSD溶媒及びヘキサンで構成されることとなる。なお、第一溶解槽２０とは別に分液槽を設けて、有機層と水層とに液液分離しても良い。
　分液工程の際、有機層には、未反応のモノマーや二環式含窒素複素環化合物が混入することがある。そこで、本実施形態では、第一溶解槽２０における有機層をポンプなどで分液槽３０に送っても良い。この分液槽３０に水を添加して、さらに有機層と水層とに液液分離する。これによって、未反応のモノマーや二環式含窒素複素環化合物が水層に分離され、この水層をポンプなどで第一溶解槽２０に送り、再利用する。つまり、本実施形態では、分液工程で分液された有機層にさらに水を添加して、二環式含窒素複素環化合物を第一溶解槽２０に戻す再分液工程を備えていても良い。
　次いで、この有機層は、加熱部３２によって、減圧下で所定時間加熱（例えば60℃）され、微量のアルコール及びヘキサンを蒸発させ、SD溶媒を排出して廃棄処分する。そして蒸発したヘキサンを、冷却器３１で冷却して液体とした後、第一溶解工程で使用されるノルマルパラフィン系の有機溶媒として再利用しても良い。これによって、比較的多量に必要な有機溶媒を節約して、製造コストを低減することができる。なお、ヘキサンを廃棄処分しても良く、特に限定されない。
　一方、分液工程後の水層は、ポンプなどで第二溶解槽４０に送られる。この第二溶解槽４０に、低沸点溶媒としてのジエチルエーテルを添加して二環式含窒素複素環化合物や未反応のモノマーを溶解させる（第二溶解工程）。この第二溶解工程は、撹拌下で水層を流動させながら実行するのが好ましい。特に、不連続な多段傾斜パドル翼を有するＰＶミキサーで撹拌すれば、二環式含窒素複素環化合物の濃度が均等化されるので好ましい。そして、静置分離を行い、水，水酸化ナトリウムを排水処理する。
　次いで、ジエチルエーテルに溶解した二環式含窒素複素環化合物や未反応のモノマーがポンプなどで析出槽５０に送られる。この析出槽５０では、未反応のモノマーの沸点（例えば、ピリミジンは沸点約123℃）以上の温度条件で、反応液を加熱部５２によって加熱する。その結果、二環式含窒素複素環化合物が析出し、ジエチルエーテルおよび未反応のモノマーが蒸発する。この析出された二環式含窒素複素環化合物は、製品として回収する。
　次いで、蒸発したジエチルエーテルおよび未反応のモノマーを冷却器５１で冷却して液体にした後、双方の沸点差を利用して蒸留処理を行い、未反応のモノマーを合成工程のモノマーとして再利用する。これによって、未反応のモノマーを無駄にせず、製造コストを削減できる。なお、蒸発したジエチルエーテル及び未反応のモノマーを廃棄しても良いし、ジエチルエーテルを第二溶解槽４０で再利用しても良い。
　また、析出槽５０において、反応液をジエチルエーテルの沸点(約35℃)以上、未反応のモノマーの沸点（例えば、ピリミジンは沸点約123℃）以下の温度条件で加熱しても良い。この場合、二環式含窒素複素環化合物を回収するために、液体状態で存在する未反応のモノマーを洗浄処理で除去するのが好ましい。
［その他の実施形態］
（１）上述した二環式含窒素複素環化合物の精製において、析出工程で低沸点溶媒を蒸発させた後、再結晶工程を備えていても良い。この場合、二環式含窒素複素環化合物にエタノール等の再結晶溶媒を添加して濃縮する濃縮工程と、濃縮工程の後に二環式含窒素複素環化合物を含む再結晶溶媒を冷却する冷却工程と、冷却工程の後に二環式含窒素複素環化合物を濾過して回収する濾過工程とを有することとなる。この濃縮工程を経て溶媒に含まれる二環式含窒素複素環化合物は、飽和溶解度を超えた分量だけ再結晶される。一方、未反応のモノマーは、再結晶溶媒に溶解したままである。このため、濾過工程において、他の不純物が含まれない二環式含窒素複素環化合物のみを効率よく回収することができる。
（２）上述した二環式含窒素複素環化合物の精製における各工程は、趣旨を逸脱しない範囲で適宜順番を入れ替えたり、省略したりしても良い。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例における検討条件及び検討結果を図４に要約する。そして、生成物の存在比率は、全生成物に対する割合を百分率（％）で示したものである。なお、以下の実施例におけるSDとしては、金属ナトリウムを微粒子としてノルマルパラフィン油に分散させた分散体を用い、SDの物質量は、SDに含まれる金属ナトリウム換算での数値である。
（実施例１）ピリミジンのカップリングによる4,4'-ビピリミジンの生成
　ピリミジン1mmolを、THF 1ml中に溶解させ、続いて、50℃にてSDを2mmol添加し3時間反応させた。反応は大気下で行った。その結果、下記の反応式（1）に示す通り、4,4'-ビピリミジンが主生成物として得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  
（実施例２）ピラジンのカップリングによる2,2'-ビピラジンの生成
　ピラジン1mmolを、THF 1ml中に溶解させ、続いて、50℃にてSDを2mmol添加し3時間反応させた。反応は大気下で行った。その結果、下記の反応式（2）に示す通り、2,2'-ビピラジンが主生成物として得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  
　本発明は、ビピリミジン化合物、ビピラジン化合物及びビキノリン化合物等の二環式含窒素複素環化合物を利用する全ての技術分野、特には、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や基礎研究、及び二酸化炭素の還元反応に利用することができる。

Claims (6)

  1. 　下記一般式（I）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（II）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（III）に示す二環式含窒素複素環化合物を合成する合成工程を備えた二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （ここで、一般式（Ｉ）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子である）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    （ここで、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子である）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    （ここで、一般式（III）中のY1、Y2、及びY3は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも２つが窒素原子であり、かつ、一般式（I）中のY1、Y2、及びY3と同一であり、並びに、一般式（III）中のY4、Y5、及びY6は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって少なくとも１つが窒素原子であり、かつ、一般式（II）中のY4、Y5、及びY6と同一である）
  2. 　前記Y1が炭素原子でありY2及びY3が窒素原子であって、かつ、前記Y4が炭素原子でありY5及びY6が窒素原子である請求項１に記載の二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
  3. 　前記Y1及びY3が窒素原子でありY2が炭素原子であって、かつ、前記Y4及びY6が窒素原子でありY5が炭素原子である請求項１に記載の二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
  4. 　下記一般式（IV）に示す含窒素複素環化合物と下記一般式（V）に示す含窒素複素環化合物とをアルカリ金属を含む液体と反応溶媒中で反応させることにより、下記一般式（VI）に示す二環式含窒素複素環化合物を合成する合成工程を備えた二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    （ここで、一般式（IV）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      
    （ここで、一般式（V）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子である）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      
    （ここで、一般式（VI）中のY7及びY8は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（IV）中のY7及びY8と同一であり、並びに、一般式（VI）中のY9及びY10は、独立的に窒素原子又は炭素原子であって、何れか一方が窒素原子であり他方が炭素原子であり、かつ、一般式（V）中のY9及びY10と同一である）
  5. 　前記アルカリ金属を含む液体は、前記アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体であり、
    　合成された前記二環式含窒素複素環化合物を含む反応液に残存する前記アルカリ金属を失活させる失活工程と、
    　前記アルカリ金属が失活した前記反応液に、ノルマルパラフィン系の有機溶媒を添加して前記分散溶媒を溶解させる第一溶解工程と、
    　前記ノルマルパラフィン系の有機溶媒を含む有機層と、前記二環式含窒素複素環化合物を含む水層とに分離する分液工程とを備えた請求項１から４の何れか一項に記載の二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
  6. 　前記水層に前記二環式含窒素複素環化合物の融点より低い温度の沸点を有する低沸点溶媒を添加して、前記二環式含窒素複素環化合物を前記低沸点溶媒に溶解させる第二溶解工程と、
    　前記低沸点溶媒を蒸発させて前記二環式含窒素複素環化合物を析出させる析出工程とを備えた請求項５に記載の二環式含窒素複素環化合物の製造方法。
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