JP4764586B2 - ２−シアノピリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、殺虫剤及び薬物の製造のための中間体として有用である、２−シアノピリジンの新規な製造方法に関する。
【０００２】
ピリジン単位の２−位にシアノ基を導入するための公表された多数の方法がある。これらには、典型的に、極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中での、ハロゲン、特に臭素又はフッ素の置換が含まれる。更に、活性化ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンから出発する多数の方法がある。これらのシアノ化経路の多くでは、銅又はニッケルを含む重金属試薬が使用される。例えば、ＥＰ第００３４９１７号には、ジメチルホルムアミド中で１２０℃で、シアン化第一銅との反応による、２−ブロモ類似体からの２−シアノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造が開示されている。
【０００３】
しかしながら、これらの先行技術の方法の多くは、劣った収率、毒性廃棄物を生じる重金属の使用又は回収することが困難である極性溶媒の使用を含む１個又は２個以上の欠点を有する。更に、ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンの生成を含む方法には、数個の工程が含まれる。これらの欠点は、工業的規模までスケールアップする際に一層重要である。
【０００４】
本発明者等は、工業的規模の方法に適用可能である、２−シアノピリジンを製造するための代替方法を開発した。
【０００５】
本発明に従って、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
【０００７】
【化４】
（両式に於いて、Ｘはハロゲンであり、それぞれのＹは、同じか又は異なっていてよい電子求引性基であり、そして ｎは１〜４である）
の化合物を、極性溶媒中で活性化剤及びシアン化物源で処理することを含み、活性化剤が、求核性第三級窒素単位を含有する化合物であり、活性化剤は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とは異なっており、そしてシアン化物源が、シアン化水素、シアン化アルカリ金属、シアン化アルカリ土類金属又は任意に置換されたシアン化アンモニウムである方法が提供される。
【０００８】
電子求引性基の例には、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルが含まれる。
【０００９】
本発明に於いて、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。好ましいハロゲン原子は塩素である。
【００１０】
ハロアルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル単位を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル単位は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル、好ましくはメチルであってよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル単位は、好ましくは、１個又は２個以上の塩素又はフッ素原子によって置換されている。更に好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１１】
好ましくは、Ｙはハロゲン又はハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）である。好ましくは、Ｘは塩素である。
【００１２】
化合物（ＩＩ）は、好ましくは、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである。
【００１３】
本発明の方法は、多くの先行技術の方法の欠点を有しない、２−シアノピリジンの高収率製造方法である。特に、本発明の方法は、工業的規模で使用するとき、毒性廃棄物流を作り、回収することが困難である、化学量論的量の重金属銅又はニッケルシアン化物を必要としない。本発明の方法は、容易に処理することができる排流を作る。更に、この方法は、多くの先行技術の方法で必須のものである、高い転化のための活性化ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンの製造を必要としない。
【００１４】
シアン化物源は、好ましくは、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、特にシアン化ナトリウムである。使用するシアン化物源の量は、一般的に、約１．０〜約２．５モル当量、好ましくは１．４〜１．６モル当量である。
【００１５】
極性溶媒は、最良の結果を与えることが見出された。使用することができる典型的な極性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸ブチルのようなエステル、ジ−ｎ−ブチルエーテルのようなエーテル、エチルメチルケトンのようなケトン及びアセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリルが含まれる。アセトニトリル及びプロピオニトリルが特に好ましい溶媒である（プロピオニトリルが最も好ましい）。極性の水非混和性溶媒が特に好ましい。本発明者等は、このような好ましい溶媒中で、高い転化は無水条件を必要としないことを見出した。水溶性シアン化物を使用する場合、共溶媒として水を使用することができる。
【００１６】
用語「求核性第三級窒素単位」は、如何なる水素原子にも結合しておらず、窒素が求核性である窒素原子を含有する単位である。種々の第三級窒素求核剤、特に、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン；又は任意に置換されたピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン及び特にジアルキルアミノピリジン、特に４−ジメチルアミノピリジンのようなジメチルアミノピリジン；又はＮ−アルキルイミダゾール；又はＮ−アルキルトリアゾールのような第三級アミンを、活性化剤として使用することができる。４−ジメチルアミノピリジンが最も好ましい活性化剤である。
【００１７】
使用する活性化剤の量は、一般的に、化学量論的量（一般的に、０．９〜１．５モル当量、好ましくは０．９〜１．１モル当量）であるが、より低い量（典型的に、０．０５〜０．２モル当量）で十分な場合がある。しかしながら、Ｘが塩素であるとき（そして、特に大規模で）、触媒量の活性化剤を使用すると、一般的に式（Ｉ）の化合物の低い収率になる。
【００１８】
Ｘがフッ素である化合物について、触媒量（典型的に、約０．１５〜約０．２モル当量）の第三級窒素求核剤が、一般的に十分である。
【００１９】
反応条件には、典型的に、全ての反応剤を適切な反応容器内で一緒にし、２０〜１５０℃、好ましくは、７５〜１００℃の温度で攪拌することが含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい態様には、式（ＩＩ）の化合物、活性化剤及び極性溶媒（好ましくはプロピオニトリル）を、適切な反応容器内で一緒にし、約２０〜１５０℃、好ましくは、７５〜１００℃の温度で攪拌し、続いて、（ｂ）得られた反応混合物を、シアン化金属（好ましくは、シアン化ナトリウム）水溶液で処理し、約０〜９０℃、好ましくは２０〜３０℃で攪拌することが含まれる。
【００２１】
本発明の更なる特徴は、活性化剤を再循環できることである。これは、水非混和性溶媒を使用するとき特に便利であり、最初に水で全ての未反応のシアン化金属を洗浄除去する注意を払った後、希酸水溶液で反応混合物から活性化剤を抽出することによって実施できる。
【００２２】
そうして、本発明は、２−シアノピリジンの高収率製造方法を提供する。この反応は低い乃至中度の反応温度を使用するので、簡単で安価な反応器及び下流の処理装置が、必要なものの全てである。更に、活性化剤は再循環され、そして反応剤は容易に入手できるために、この方法は運転するために安価である。更に、本発明の方法は、容易に処理できる排流を作る。
【００２３】
先行技術の方法には、一般的に、臭素又はフッ素をシアン化物によって置換することが含まれる。これらの基体は比較的高価である。本発明の方法は、比較的安価なクロロ化合物で良好な収率で進行する。従って、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、２−クロロピリジン、特に２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである。しかしながら、この方法はまた、Ｘがブロモ又はフルオロであるときでも機能する。
【００２４】
本発明を、下記の実施例によって更に示す。実施例１は、３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを得るための、基体としての２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンのシアン化への、反応条件を変化させることの影響を示す。表１に於いて、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味する。実施例２は、一定の反応条件を維持しながら、基体を変化させることの転化率への影響を示す。転化率は、ＦＩＤ（フレームイオン化検出器）を使用するＧＣにより計算した。
【００２５】
実施例１
２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＩＩ）、シアン化物化合物、活性化剤としての４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）（（ＩＩ）の１０重量％）及び溶媒を、表１に示す比率で、丸底フラスコの中に装入した。反応条件もこの表に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
実施例２
一般式（ＩＩ）の化合物、プロピオニトリル（１００ｍＬのプロピオニトリル当たり４．７ミリモルの（ＩＩ））、シアン化ナトリウム（化合物（ＩＩ）に対して１．５モル比）、４−ジメチルアミノピリジン（化合物（ＩＩ）に対して０．１８６モル比）、水（プロピオニトリルの５％ｖ／ｖ）を、フラスコの中に装入し、９０〜１００℃で１０〜１２時間攪拌した。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例３
プロピオニトリル（６５６ｍＬ）、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（８７．５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５２ｇ）を、還流下に５時間窒素下で加熱した。この混合物を冷却し、水（１１０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（３０ｇ）の溶液を１５℃で添加した。１５℃で５時間攪拌した後、反応が完結し、水（２５０ｍＬ）を添加して、無機塩を溶解させた。有機相を水で洗浄し、続いて２Ｎ ＨＣｌで抽出して、４−ジメチルアミノピリジンを除去した。
プロピオニトリルを真空蒸留により４０℃で除去して、生成物である３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを７３〜８４％収率で得た。
【００３０】
実施例４
反応器に、水（１５０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７３．５ｇ）の溶液を装入し、プロピオニトリル（５００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｇ）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１４９．３ｇ）を、３０分間かけて添加した。２０℃で５時間攪拌した後、上の有機相を分離し、水で洗浄した。下の水層をプロピオニトリルで抽出し、二つの有機層を一緒にし、溶媒を真空下で４５℃で留去して、８３％収率の３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを得た。
本発明は、殺虫剤及び薬物の製造のための中間体として有用である、２−シアノピリジンの新規な製造方法に関する。
【０００２】
ピリジン単位の２−位にシアノ基を導入するための公表された多数の方法がある。これらには、典型的に、極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中での、ハロゲン、特に臭素又はフッ素の置換が含まれる。更に、活性化ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンから出発する多数の方法がある。これらのシアノ化経路の多くでは、銅又はニッケルを含む重金属試薬が使用される。例えば、ＥＰ第００３４９１７号には、ジメチルホルムアミド中で１２０℃で、シアン化第一銅との反応による、２−ブロモ類似体からの２−シアノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造が開示されている。
【０００３】
しかしながら、これらの先行技術の方法の多くは、劣った収率、毒性廃棄物を生じる重金属の使用又は回収することが困難である極性溶媒の使用を含む１個又は２個以上の欠点を有する。更に、ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンの生成を含む方法には、数個の工程が含まれる。これらの欠点は、工業的規模までスケールアップする際に一層重要である。
【０００４】
本発明者等は、工業的規模の方法に適用可能である、２−シアノピリジンを製造するための代替方法を開発した。
【０００５】
本発明に従って、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】
【化４】
の化合物を、極性溶媒中で活性化剤及びシアン化物源で処理することを含み、活性化剤が、求核性第三級窒素単位を含有する化合物であり、活性化剤は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とは異なっており、そしてシアン化物源が、シアン化水素、シアン化アルカリ金属、シアン化アルカリ土類金属又は任意に置換されたシアン化アンモニウムである方法が提供される。
【０００８】
電子求引性基の例には、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルが含まれる。
【０００９】
本発明に於いて、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。好ましいハロゲン原子は塩素である。
【００１０】
ハロアルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル単位を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル単位は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル、好ましくはメチルであってよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル単位は、好ましくは、１個又は２個以上の塩素又はフッ素原子によって置換されている。更に好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１１】
好ましくは、Ｙはハロゲン又はハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）である。好ましくは、Ｘは塩素である。
【００１２】
化合物（ＩＩ）は、好ましくは、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである。
【００１３】
本発明の方法は、多くの先行技術の方法の欠点を有しない、２−シアノピリジンの高収率製造方法である。特に、本発明の方法は、工業的規模で使用するとき、毒性廃棄物流を作り、回収することが困難である、化学量論的量の重金属銅又はニッケルシアン化物を必要としない。本発明の方法は、容易に処理することができる排流を作る。更に、この方法は、多くの先行技術の方法で必須のものである、高い転化のための活性化ピリジンＮ−オキシド又はＮ−アルキルピリジンの製造を必要としない。
【００１４】
シアン化物源は、好ましくは、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、特にシアン化ナトリウムである。使用するシアン化物源の量は、一般的に、約１．０〜約２．５モル当量、好ましくは１．４〜１．６モル当量である。
【００１５】
極性溶媒は、最良の結果を与えることが見出された。使用することができる典型的な極性溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸ブチルのようなエステル、ジ−ｎ−ブチルエーテルのようなエーテル、エチルメチルケトンのようなケトン及びアセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリルが含まれる。アセトニトリル及びプロピオニトリルが特に好ましい溶媒である（プロピオニトリルが最も好ましい）。極性の水非混和性溶媒が特に好ましい。本発明者等は、このような好ましい溶媒中で、高い転化は無水条件を必要としないことを見出した。水溶性シアン化物を使用する場合、共溶媒として水を使用することができる。
【００１６】
用語「求核性第三級窒素単位」は、如何なる水素原子にも結合しておらず、窒素が求核性である窒素原子を含有する単位である。種々の第三級窒素求核剤、特に、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン；又は任意に置換されたピリジン、例えば４−ピロリジノピリジン及び特にジアルキルアミノピリジン、特に４−ジメチルアミノピリジンのようなジメチルアミノピリジン；又はＮ−アルキルイミダゾール；又はＮ−アルキルトリアゾールのような第三級アミンを、活性化剤として使用することができる。４−ジメチルアミノピリジンが最も好ましい活性化剤である。
【００１７】
使用する活性化剤の量は、一般的に、化学量論的量（一般的に、０．９〜１．５モル当量、好ましくは０．９〜１．１モル当量）であるが、より低い量（典型的に、０．０５〜０．２モル当量）で十分な場合がある。しかしながら、Ｘが塩素であるとき（そして、特に大規模で）、触媒量の活性化剤を使用すると、一般的に式（Ｉ）の化合物の低い収率になる。
【００１８】
Ｘがフッ素である化合物について、触媒量（典型的に、約０．１５〜約０．２モル当量）の第三級窒素求核剤が、一般的に十分である。
【００１９】
反応条件には、典型的に、全ての反応剤を適切な反応容器内で一緒にし、２０〜１５０℃、好ましくは、７５〜１００℃の温度で攪拌することが含まれる。
【００２０】
本発明の好ましい態様には、式（ＩＩ）の化合物、活性化剤及び極性溶媒（好ましくはプロピオニトリル）を、適切な反応容器内で一緒にし、約２０〜１５０℃、好ましくは、７５〜１００℃の温度で攪拌し、続いて、（ｂ）得られた反応混合物を、シアン化金属（好ましくは、シアン化ナトリウム）水溶液で処理し、約０〜９０℃、好ましくは２０〜３０℃で攪拌することが含まれる。
【００２１】
本発明の更なる特徴は、活性化剤を再循環できることである。これは、水非混和性溶媒を使用するとき特に便利であり、最初に水で全ての未反応のシアン化金属を洗浄除去する注意を払った後、希酸水溶液で反応混合物から活性化剤を抽出することによって実施できる。
【００２２】
そうして、本発明は、２−シアノピリジンの高収率製造方法を提供する。この反応は低い乃至中度の反応温度を使用するので、簡単で安価な反応器及び下流の処理装置が、必要なものの全てである。更に、活性化剤は再循環され、そして反応剤は容易に入手できるために、この方法は運転するために安価である。更に、本発明の方法は、容易に処理できる排流を作る。
【００２３】
先行技術の方法には、一般的に、臭素又はフッ素をシアン化物によって置換することが含まれる。これらの基体は比較的高価である。本発明の方法は、比較的安価なクロロ化合物で良好な収率で進行する。従って、式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、２−クロロピリジン、特に２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである。しかしながら、この方法はまた、Ｘがブロモ又はフルオロであるときでも機能する。
【００２４】
本発明を、下記の実施例によって更に示す。実施例１は、３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを得るための、基体としての２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンのシアン化への、反応条件を変化させることの影響を示す。表１に於いて、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味する。実施例２は、一定の反応条件を維持しながら、基体を変化させることの転化率への影響を示す。転化率は、ＦＩＤ（フレームイオン化検出器）を使用するＧＣにより計算した。
【００２５】
実施例１
２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＩＩ）、シアン化物化合物、活性化剤としての４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）（（ＩＩ）の１０重量％）及び溶媒を、表１に示す比率で、丸底フラスコの中に装入した。反応条件もこの表に示す。
【００２６】
【表１】
実施例２
一般式（ＩＩ）の化合物、プロピオニトリル（１００ｍＬのプロピオニトリル当たり４．７ミリモルの（ＩＩ））、シアン化ナトリウム（化合物（ＩＩ）に対して１．５モル比）、４−ジメチルアミノピリジン（化合物（ＩＩ）に対して０．１８６モル比）、水（プロピオニトリルの５％ｖ／ｖ）を、フラスコの中に装入し、９０〜１００℃で１０〜１２時間攪拌した。
【００２８】
【表２】
実施例３
プロピオニトリル（６５６ｍＬ）、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（８７．５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５２ｇ）を、還流下に５時間窒素下で加熱した。この混合物を冷却し、水（１１０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（３０ｇ）の溶液を１５℃で添加した。１５℃で５時間攪拌した後、反応が完結し、水（２５０ｍＬ）を添加して、無機塩を溶解させた。有機相を水で洗浄し、続いて２Ｎ ＨＣｌで抽出して、４−ジメチルアミノピリジンを除去した。
プロピオニトリルを真空蒸留により４０℃で除去して、生成物である３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを７３〜８４％収率で得た。
【００３０】
実施例４
反応器に、水（１５０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７３．５ｇ）の溶液を装入し、プロピオニトリル（５００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｇ）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１４９．３ｇ）を、３０分間かけて添加した。２０℃で５時間攪拌した後、上の有機相を分離し、水で洗浄した。下の水層をプロピオニトリルで抽出し、二つの有機層を一緒にし、溶媒を真空下で４５℃で留去して、８３％収率の３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンを得た。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）：
それぞれのＹは、同じか又は異なっていてよいハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルであり、そしてｎは１〜４である）
の化合物を、極性溶媒中で活性化剤及びシアン化物源で処理することを含み、活性化剤は、求核性第三級窒素単位を含有する化合物であり、活性化剤は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物とは異なっており、そしてシアン化物源は、シアン化水素、シアン化アルカリ金属、シアン化アルカリ土類金属又は任意に置換されたシアン化アンモニウムである、上記方法。 - （ａ）式（ＩＩ）の化合物、活性化剤及び極性溶媒を、適切な反応容器内で一緒にし、７５〜１００℃の温度で攪拌し、続いて、（ｂ）得られた反応混合物を、シアン化金属水溶液で処理し、０〜９０℃で攪拌することを含む、請求項１記載の方法。
- 得られた反応混合物を、シアン化金属水溶液で処理し、２０〜３０℃で攪拌することを含む、請求項２記載の方法。
- 活性化剤が、トリアルキルアミン、任意に置換されたピリジン、Ｎ−アルキルイミダゾール及びＮ−アルキルトリアゾールから選択された第三級アミンである、前記請求項の何れか１項記載の方法。
- 活性化剤が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項４記載の方法。
- シアン化物源がシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである、前記請求項の何れか１項記載の方法。
- 極性溶媒がアセトニトリル又はプロピオニトリルである、前記請求項の何れか１項記載の方法。
- 活性化剤を再循環させる、前記請求項の何れか１項記載の方法。
- Ｘが塩素である、前記請求項の何れか１項記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物が２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである、請求項９記載の方法。
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