JP6412038B2 - ビピリジン化合物の合成方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ビピリジン化合物の合成方法に関し、特には、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法、及び何れの置換基をも有しないビピリジン化合物の合成方法に関する。
ビピリジン化合物は、触媒や有機材料として有用であることが知られており、様々な遷移金属と複合体を形成することができる。例えば、ビピリジン化合物は、マグネシウム触媒二酸化炭素還元反応、イリジウム触媒C-Hホウ素化反応、ニッケル触媒交差求電子カップリング反応等の多くの化学反応に適用されている。また、有機エレクトロルミネッセンス（有機EL）材料、医薬、農薬等の中間体や原料として有用であることが知られている。
かかるビピリジン化合物の合成方法として、4-tert-ブチルピリジンと過酢酸と反応させて4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドを合成し、これを塩化ホスホリルと反応させ2位の水素を塩素で置換させて4-tert-ブチル-2-クロロピリジンを合成し、続いて、臭化ニッケルとマンガン触媒の存在下で4-tert-ブチル-2-クロロピリジンを二量化して4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する方法が報告されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。）。
Fu R, Bercaw JE, Labinger JA., Organometallics. 2011;30:6751-6765
Buonomo JA., Everson DA., Weix DJ., Synthesis (Stuttg). 2013; 45(22): 3099-3102
しかしながら、非特許文献１及び非特許文献２に記載の合成方法は濃縮条件下で爆発性の高い過酢酸を用いる上、4-tert-ブチルピリジン-N-オキシド合成後にこれを蒸留によって除去しており、極めて取扱いが困難で煩雑な操作を経るものであった。また、反応時間だけでも3日間以上を必要とし、収率についても、4-tert-ブチルピリジンから4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドの合成、4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドから4-tert-ブチル-2-クロロピリジンの合成、及び4-tert-ブチル-2-クロロピリジンから4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成において、得られる化合物の収率がそれぞれ82％、79％及び90％であり、最終的な収率は58％程度であった。
このような従来技術の実情を鑑み、目的とするビピリジン化合物を簡便かつ安全に短時間で合成できる技術の構築が求められ、また、高収率かつ高純度に合成することができる技術の構築が求められていた。
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、ピリジン化合物を、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体と反応させることにより、目的とするビピリジン化合物を収率良く高純度に合成できることを見出した。かかる合成反応は、取扱いの困難な試薬類を必要とせず、煩雑な操作も伴わない。また、少ない工程数で目的とするビピリジン化合物を簡便に短時間で合成することができる。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明に係る下記一般式（Ｉ）で示すジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法の特徴構成は、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有する点にある。
（ここで、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。）
非特許文献１及び非特許文献２の合成方法では、4-tert-ブチルピリジンを過酢酸を用いて酸化した4-tert-ブチルピリジン-N-オキシドに塩素化剤を反応させることにより4-tert-ブチル-2-クロロピリジンの合成し、これを二量化してビピリジン環を形成させるものである。しかしながら、濃縮条件下で過酢酸の取扱いに注意を要し、これを蒸留により除去する工程を必要とするものであり、しかも反応に要する時間が長いという欠点があった。
一方、本構成によれば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、取扱いが容易であり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行することができる。この結果、煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要しない。よって、簡便かつ安全に目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
一方、本構成によれば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、取扱いが容易であり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行することができる。この結果、煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要しない。よって、簡便かつ安全に目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジンと前記アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する点にある。
本構成によれば、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応後に、反応生成物と水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となる。
他の特徴構成は、前記反応溶媒が、水素供与体を含む点にある。
本構成によれば、水素供与体を、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応の場となる反応溶媒に含ませ同一溶液とすることで、別途、水素供与体を添加する工程を付加する必要がなく合成工程を簡素化することができる。その結果、少ない工程数で、簡便に目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができ、製造コストの低減が可能となる。
他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジン化合物が4-tert-ブチルピリジンであり、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する点にある。
本構成によれば、4-tert-ブチルピリジンを出発化合物とすることで、触媒や有機材料として特に利用価値の高い4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを簡便、安全、かつ短時間に合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
他の特徴構成は、前記tert-ブチルピリジン化合物1mmolに対して、前記反応溶媒としてのテトラヒドロフランを2ml以上8ml以下の割合としたとき、前記tert-ブチルピリジン化合物に対して1モル当量以上2モル当量以下の前記アルカリ金属を用いる点にある。
本構成によれば、出発化合物であるtert-ブチルピリジン化合物に対して、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体の使用量及び反応溶媒であるテトラヒドロフランの使用量を最適化することができ、反応が順次円滑に進行する。これにより、反応副生成物の生成を抑制し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できる。また、原料が過不足なく合成に利用され、良好な物質収支で目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができる。
他の特徴構成は、下記一般式（II）に示すビピリジン化合物の合成方法であって、ピリジンとアルカリ金属を分散媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有するビピリジン化合物の合成方法である点にある。
本構成によれば、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、取扱いが容易であり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行することができる。この結果、煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要しない。よって、簡便かつ安全に目的とするビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
他の特徴構成は、前記ピリジンと前記アルカリ金属を分散媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、水素供与体を添加する点にある。
本構成によれば、ピリジンとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応後に、反応生成物と水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となる。
他の特徴構成は、前記反応溶媒が、水素供与体を含む点にある。
本構成によれば、水素供与体を、ピリジンとアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体との反応の場となる反応溶媒に含ませ同一溶液とすることで、別途、水素供与体を添加する工程を付加する必要がなく合成工程を簡素化することができる。その結果、少ない工程数で、簡便に目的とするビピリジン化合物を合成することができ、製造コストの低減が可能となる。
他の特徴構成は、前記ビピリジン化合物が2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンの何れかである点にある。
本構成によれば、ピリジンを出発化合物とすることで、触媒や有機材料として特に利用価値の高い2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンを簡便、安全、かつ短時間に合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
以下、本発明の実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は、後述する実施形態に限定されるものではない。
本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法によって得られるジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される。
（ここで、一般式（Ｉ）中において、R1及びR2は、独立的にtert-ブチル基である。ここで、R1は、1位、2位、3位、4位のうち何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。また、R2は、1’位、2’位、3’位、4’位の何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。）
本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法は、反応溶媒中で、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、下記一般式（III）に示す反応生成物ａを得る。続いて、下記一般式（III）に示す反応生成物ａを水素供与体と反応させて水素の供与を受け下記一般式（IV）に示す反応生成物ｂを得て、これを空気酸化することにより目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成するものである。
（ここで、一般式（III）及び（IV）中において、R1及びR２は、独立的にtert-ブチル基である。ここで、R1は、1位、2位、3位、4位のうち何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。また、R2は、1’位、2’位、3’位、4’位の何れか一箇所に導入され、その他の位置には水素基が導入されている。）
本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法は、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体を利用するものであり、ピリジン環の二量化反応を円滑かつ効率的に進行させることができる。煩雑な反応操作や、爆発性の高い試薬類の使用を要せず、簡便かつ安全にジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を短時間で合成することができ、しかも高収率かつ高純度に合成することができる。
tert-ブチルピリジン化合物としては、2-tert-ブチルピリジン、3-tert-ブチルピリジン、4-tert-ブチルピリジンを使用することができる。好ましくは、4-tert-ブチルピリジンである。これらtert-ブチルピリジン化合物は、市販されているものを用いてもよいし、当該技術分野で公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体は、アルカリ金属を微粒子として不溶性溶媒に分散させたもの、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散させたものである。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムやこれらの合金などが挙げられる。微粒子の平均粒子径は、ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の収率向上の観点からは、好ましくは、10μm未満であり、特に好ましくは、5μm未満のものを使用することができる。平均粒子径は、顕微鏡写真の画像解析によって得られた投影面積と同等の投影面積を有する球の径で表した。
分散溶媒としては、アルカリ金属を微粒子として分散、又はアルカリ金属を液体の状態で不溶性溶媒に分散でき、かつtert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属の分散体との反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、キシレン、トルエン等の芳香族系溶媒や、デカン等のノルマルパラフィン系溶媒、テトラヒドロチオフェン等の複素環化合物溶媒、またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
以下、アルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体につき、「SD」と略する場合がある。SDは、Sodium Dispersionの略号であり、下記で説明する実施例ではアルカリ金属としてナトリウムを用いるため当該分散体にSDの符号を付している。しかしながら、SDの符号がナトリウム以外のアルカリ金属を除外するものではない。
反応溶媒としては、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応を阻害しない限り、当該技術分野で公知の溶媒を使用することができる。例えば、エーテル系溶媒、ノルマルパラフィン系溶媒、芳香族系溶媒、アミン系溶媒、複素環化合物溶媒を使用することができる。エーテル系溶媒としては、環状エーテル溶媒が好ましく、安価で当該技術分野で汎用される溶媒であるテトラヒドロフラン（以下、「THF」と略する場合がある。）が特に好ましい。ノルマルパラフィン系溶媒としては、ノルマルデカン等が特に好ましい。芳香族系溶媒としては、キシレンやトルエン等、アミン系溶媒としては、エチレンジアミン（以下、「EDA」と略する場合がある。）等を好ましく使用することができる。複素環化合物溶媒としては、テトラヒドロチオフェン等を好ましく利用することができる。また、それらの混合溶媒を使用することもできる。
ここで、前述の分散溶媒と反応溶媒とは同一の種類のものを用いてもよいし、異なる種類のものを用いてもよい。
水素供与体としては、酸化還元反応によりtert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応により形成された一般式（III）に示す反応生成物ａに水素を与え、自身は脱水素される物質である限り、当該技術分野で公知の物質を使用することができる。例えば、水やアルコール類を使用することができる。アルコール類としては、好ましくは炭素数1〜6程度の低級アルコールを使用でき、tert-ブタノール等が例示される。
以下に、本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法の詳細について説明する。まず、反応溶媒中で、tert-ブチルピリジン化合物とアルカリ金属を分散溶媒に分散させた分散体とを反応させて、一般式（III）に示す反応生成物ａを得る。かかる反応における、反応温度は、特に限定するものではなく、室温で行うことができ、好ましくは25〜50℃である。したがって、加熱や冷却などのための温度制御手段を設ける必要はない。なお、必要に応じて、温度制御手段を設けても良く、特に限定されない。
反応時間についても、特に限定されず、反応温度、反応試薬の種類や量に応じて適宜設定すればよい。通常は、1〜24時間、好ましくは1〜6時間で行われる。反応時間を延ばしても目的とするジ-tert-ブチル2,2’-ビピリジン化合物の収率は向上せず、原料であるtert-ブチルピリジン化合物の回収率が低下し物質収支が悪化する。したがって、長時間の反応は収率及び原料再利用の観点から好ましくない。
続いて、一般式（III）に示す反応生成物ａを水素供与体と反応させて水素の供与を受け一般式（IV）に示す反応生成物ｂを得る。水素供与体との反応は、アルゴンガスや窒素ガスなどを充填した反応槽内等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
また、水素供与体との反応は、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応後に、一般式（III）に示す反応生成物ａを単離せず、SDとの反応混合物に水素供与体を反応させてよいし、一般式（III）に示す反応生成物ａを一旦、単離、抽出、濃縮等の操作を行った後に、水素供与体を反応させてもよい。したがって、水素供与体は、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応前に予め溶媒中に含ませて同一溶液として調製しても良いし、SDとの反応中、及び反応後に添加することもできる。なお、水素供与体を添加するタイミングは、tert-ブチルピリジン化合物及びSDの反応前と反応後との両方に設定するなど、適宜組み合わせても良い。
予め溶媒中に水素供与体を含ませる場合には、水素供与体を添加する工程を別途設ける必要がなく、合成工程を更に簡素化することができ、製造コストの低減を図ることができる。一方、SDとの反応後に、生成した一般式（III）に示す反応生成物ａに水素供与体を反応させることにより、ピリジン環の二量化、水素供与体からの水素の受け取りが、順次円滑に進行し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成することが可能となるという利点がある。
最後に、一般式（IV）に示す反応生成物ｂを酸化することにより目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を得ることができる。かかる酸化反応は、当該技術分野で公知の方法で行うことができ、空気酸化や酸化剤を使用することができるが、好ましくは反応槽を大気開放し空気酸化により行う。
ここで、tert-ブチルピリジン化合物とSDとの反応は、好ましくは、tert-ブチルピリジン0.5mmolに対して、1ml以上4ml以下、特に好ましくは2mlのTHF中で、tert-ブチルピリジン化合物と、当該tert-ブチルピリジン化合物に対して、1モル当量以上2.5モル当量以下、好ましくは1モル当量以上2モル当量以下、特に好ましくは1モル当量のSDと、を反応させる。つまり、1mmolのtert-ブチルピリジン化合物に対しては、溶媒の使用量は2ml以上8ml以下、特に好ましくは4mlとなることが好ましい。ここで、tert-ブチルピリジン化合物に対するモル当量とは、反応系に投入したtert-ブチルピリジン化合物に対するSD中に含まれるアルカリ金属換算での物質量比を意味する。反応溶媒としてTHF以外の溶媒を使用した場合にも、当該溶媒及びSDの使用量を最適化することができる。
このように、溶媒及びSDの使用量を最適化することで、反応が円滑に進行し、これにより、反応副生成物の生成を抑制し、目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できる。また、原料が過不足なく目的とするビピリジン化合物に合成に利用され、良好な物質収支で目的とするジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を合成することができる。
得られたジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等、当該技術分野で公知の精製手段により精製してもよい。未反応で残存したtert-ブチルピリジン化合物は回収し、ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成に再利用するように構成してもよい。
このようにして、得られるジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物は、好ましくは、3,3’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン、5,5’-ジ-tert-ブチル-2, 2’-ビピリジンであり、特に好ましくは、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンである。
本実施形態に係るジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物の合成方法を、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成を例示して詳細に説明するが、これに限定されるものではない。
下記反応スキーム（I）に4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成方法を示す。かかる反応は、反応溶媒としてTHFを、SDとして金属ナトリウムの分散体を利用したものである。
THF中で出発化合物である4-tert-ブチルピリジン化合物にSDと反応させると、金属ナトリウムから電子が放出される。金属ナトリウムから放出された電子がピリジン環に入り、ラジカルアニオンが発生する。ラジカルアニオンのカップリング反応によりピリジン環同士が結合し、ビピリジン環を生成する。続いて、水素供与体からビピリジン環の窒素原子が水素を受け取って4,4'-ジ-tert-ブチル-1,1',2,2'-テトラヒドロ-2,2'-ビピリジンを生成する。これを酸化することにより、目的とする4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物が得られる。4,4'-ジ-tert-ブチル-1,1',2,2'-テトラヒドロ-2,2'-ビピリジンの酸化は、純酸素や空気等の酸素を含む気体、及びオゾンを用いて酸化させれば良く、また、硝酸等の酸化剤を用いて行っても良い。
（別実施形態）
別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、下記一般式（II）で表されるビピリジン化合物の合成方法である。
別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、下記一般式（II）で表されるビピリジン化合物の合成方法である。
別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、ピリジン（C5H5N）とSDとを反応溶媒中で反応させる工程を有するものである。上述のジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法と同様にして行うことができ、合成の詳細については上述した通りである。水素供与体との反応についても、ピリジンとSDとの反応によって生成した反応生成物に、当該反応生成物を単離せず、SDとの反応混合物に水素供与体を反応させてよいし、当該反応生成物を一旦、単離、抽出、濃縮等の操作を行った後に、水素供与体を反応させてもよい。したがって、水素供与体は、ピリジンとSDとの反応前に予め溶媒中に含ませて同一溶液として調製しても良いし、SDとの反応中、及び反応後に添加することもできる。水素供与体との反応後の反応生成物の酸化も上述の通り行うことができる。
このようにして、得られるビピリジン化合物は、置換基を有しないビピリジン化合物であり、好ましくは、2,2’-ビピリジン、4,4'-ビピリジン、2,4’-ビピリジン、2,3’-ビピリジン、3,3’-ビピリジン、3,4’-ビピリジンである。特に好ましくは、4,4'-ビピリジンである。
（他置換基を有するビピリジン化合物の合成）
上述した実施形態のジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法は、tert-ブチルピリジンを合成基質としてジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成に適用することによって高収率及び高純度で目的とするビピリジン化合物を得ることができるものである。また、別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、置換基を有しないビピリジンを合成基質として、置換基を有しないビピリジン化合物の合成に適用するものである。したがって、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を合成基質とするものに適用することは好ましくない。例えば、メチル基、フェニル基、又はジメチルアミノ基等を置換基とするピリジン化合物等を基質として、ビピリジン化合物を合成した場合には、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成において達成されたような高収率及び高純度に目的とするビピリジン化合物を得ることができない。
上述した実施形態のジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法は、tert-ブチルピリジンを合成基質としてジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成に適用することによって高収率及び高純度で目的とするビピリジン化合物を得ることができるものである。また、別実施形態のビピリジン化合物の合成方法は、置換基を有しないビピリジンを合成基質として、置換基を有しないビピリジン化合物の合成に適用するものである。したがって、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を合成基質とするものに適用することは好ましくない。例えば、メチル基、フェニル基、又はジメチルアミノ基等を置換基とするピリジン化合物等を基質として、ビピリジン化合物を合成した場合には、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成において達成されたような高収率及び高純度に目的とするビピリジン化合物を得ることができない。
本実施形態を、以下の実施例をもって詳細に説明する。以下の実施例においては、ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物の合成方法として、4-tert-ブチルピリジンを出発物質として、SDとして金属ナトリウムを微粒子として不溶性溶媒に分散させた分散体及び反応溶媒としてTHFを使用して4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを合成する例を挙げるが、これに限定されるものではない。
［実施例１］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討−１
本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。
本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。
4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）と図１に示す4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量のSDを１mlのTHF中で反応させた。反応温度及び反応時間は、図１の通りに設定した。SDとしては、ノルマルパラフィン油に分散させたナトリウムの分散体を使用した。また、4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量とは、SD中に含まれる金属ナトリウム換算での物質量比である。続いて、水素供与体として水を多量に添加し、4-tert-ブチルピリジンとSDとの反応生成物に水素を供与すると共に、発熱を抑制しつつSD中の金属ナトリウムを失活させた。金属ナトリウムの失活後、空気酸化により目的生成物である4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを得た。
反応後、目的反応生成物である4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン（化合物２）の生成量を1H NMRで測定し、反応系に添加した4-tert-ブチルピリジン量に基づいて収率を算出した。また、同時に副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）及び4,4’,4’’-トリ-tert-ブチル-2,2’:6’,2’’-ターピリジン（化合物３）についても同様に収率を算出した。
ここで、収率は、反応系に添加した4-tert-ブチルピリジンを最大限用いて理論的に生成することができる4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンに対する、実際に取得できた4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの割合を示す。4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンは、4-tert-ブチルピリジンの二量体であることから、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、0.25 mmolの4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得できれば、収率は100％となる。
また、反応系に未反応のまま残存した4-tert-ブチルピリジン量を測定し、当該反応系に添加した4-tert-ブチルピリジンに対する、未反応の4-tert-ブチルピリジンの割合を回収率とした。
結果を図１に要約する。この結果から、1mlのTHF中では、4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）に対して、1〜2.5モル当量のSDを25〜50℃で2〜6時間反応させることにより、50％程度の収率で4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得することができた。特に、4-tert-ブチルピリジンに対して2.5モル当量のSDを用いて2時間反応させた場合、及び4-tert-ブチルピリジンに対して1モル当量のSDを用いて2及び6時間反応させた場合に、収率よく4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンを取得することができた。中でも、4-tert-ブチルピリジンに対して1モル当量のSDを用いて25℃で2時間反応させた場合に、反応副生成物である化合物１及び化合物３の合成は認めらず、高収率かつ高純度に4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を取得することができた。しかも、物質収支も良好であった。
一方、反応温度を0℃とした場合には、未反応で残存する4-tert-ブチルピリジンが多かったが、反応副生成物である化合物１及び化合物３の合成は認められず、高純度に4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。
［実施例２］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討−2
本実施例では、実施例１に続き、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、低濃度で4-tert-ブチルピリジンとSDとをTHF中で反応させることにより合成を行った。
本実施例では、実施例１に続き、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、低濃度で4-tert-ブチルピリジンとSDとをTHF中で反応させることにより合成を行った。
4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）と図２に示す4-tert-ブチルピリジンに対するモル当量のSDをTHF中で反応させた。THFの使用量、反応温度及び反応時間は、図２の通りに設定し、実施例１と同様の手順で合成した。
反応後、実施例１と同様に、目的反応生成物である4,4’-ジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン（化合物２）、及び副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）及び4,4’,4’’-トリ-tert-ブチル-2,2’:6’,2’’-ターピリジン（化合物３）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の4-tert-ブチルピリジン回収率についても同様に算出した。
結果を図２に要約する。この結果から、2〜4mlのTHF中では、4-tert-ブチルピリジン（0.5mmol）に対して、1〜2モル当量のSDを25〜50℃で1〜24時間反応させることにより、何れも高い収率で4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。特に、2mlのTHF中では、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、1モル当量のSDを50℃で1〜6時間反応させることにより、反応副生成物を生じることなく、高い収率で4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン化合物を取得することができた。また、4mlのTHF中では、0.5mmolの4-tert-ブチルピリジンに対して、1モル当量のSDを25℃で6時間反応させることにより、反応副生成物を生じることなく、高い収率で4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。2モル当量のSDを使用した場合には、収率が1モル当量のものよりも低下し、物質収支も低下することも判明した。実施例１との比較で、THFに対する4-tert-ブチルピリジン及びSDの濃度が低い方が収率が高いことも判明した。
［実施例３］4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討−3
本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、反応溶媒中に水素供与体を含めて、合成を行った。
本実施例では、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成検討を行った。ここでは、反応溶媒中に水素供与体を含めて、合成を行った。
4-tert-ブチルピリジン0.5mmolと図３に示す4-tert-ブチルピリジンに対する2.5モル当量のSDを、2.5モル当量のtert-ブタノールを含むTHF1ml中で50℃で反応させた。反応時間は、図３の通りに設定した。水素供与体を反応溶媒中に含めたこと以外は、実施例１と同様の手順で合成した。
反応後、実施例１と同様に、目的反応生成物である4,4’-ジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン（化合物２）、及び副反応生成物として考えられる4-tert-ブチル-1,4-ジヒドロピリジン（化合物１）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の4-tert-ブチルピリジン回収率についても同様に算出した。
結果を図３に要約する。この結果から、水素供与体であるtert-ブタノールの存在下であっても、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン化合物を取得することができた。反応時間を2時間とすることで、収率も向上した。しかしながら、水素供与体をSDとの反応後に添加する実施例１及び２に比べて、収率及び物質収支が低下することが判明した。かかる結果より、SDとの反応終了後に、水素供与体と反応させることが収率の観点からは、より好ましいことが理解できる。
［実施例４］基質適用範囲の検討
本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を用いて、実施例１〜３と同様にビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できるか否か検討を行った。
本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、tert-ブチル基以外の置換基を有するピリジン化合物を用いて、実施例１〜３と同様にビピリジン化合物を高収率かつ高純度に合成できるか否か検討を行った。
本実施例では、ピリジン化合物としては、ピリジンのメチル基置換体である4-メチルピリジン、フェニル基置換体である4-フェニルピリジン、ジメチルアミノ基置換体である4- ジメチルアミノピリジンを基質として、ビピリジン化合物の合成を検討した。詳細には、各基質0.5mmolと、当該基質に対して1モル当量のSDを、THF1ml又は2ml中で反応させた。反応温度及び時間は、図４の通りに設定し、実施例１と同様の手順で合成した。
反応後、各基質ごとに目的反応生成物であるビピリジン化合物（化合物２）、及び副反応生成物（化合物１）の生成量を測定し、収率を算出した。また、未反応の基質の回収率についても同様に算出した。
結果を図４に要約する。この結果から、何れの基質を用いた場合であって、目的とするビピリジン化合物を得ることができなかったか、得ることができたとしても収率が非常に低かった。特に、4-メチルピリジンの場合には、当該基質の回収率も低く、物質収支の面においても問題があった。かかる結果より、実施例１〜３の合成方法は、優れた収率及び純度でジ-tert-ブチル2, 2’-ビピリジン化合物を合成できるものであるといえる。
［実施例５］4,4-ビピリジンの合成検討
本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、何れの置換基も有しないピリジンを用いて、ビピリジン化合物の合成検討を行った。
本実施例では、ビピリジン化合物の合成における基質として、何れの置換基も有しないピリジンを用いて、ビピリジン化合物の合成検討を行った。
詳細には、ピリジン1mmolと、当該ピリジンに対して2モル当量のSD（2 mmol）を、反応溶媒（THF:EDA＝1:1）1ml中で反応させた。反応温度は25℃及び反応時間は3時間に設定した。
反応後、反応生成物量をGC/MSで測定し、反応生成物の存在比率（％）として全生成物に対する割合を百分率（％）で算出した。
結果を図５に要約する。この結果から、何れの置換基をも有しないピリジンを基質とした場合には、4,4´-ビピリジンを主生成物として得ることができることが判明した。副生成物としては、2,2´-ビピリジンが得られた。
本発明は、ビピリジン化合物を利用する全ての技術分野、特には、有機EL材料、医薬、農薬や染料等の製造や、二酸化炭素の還元反応に利用することができる。
Claims (3)
- 4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成方法であって、
水及びアルコール類から選択される水素供与体の不在下で、4-tert-ブチルピリジンと平均粒子径10μｍ未満のアルカリ金属をノルマルパラフィン系溶媒に分散させた分散体とを反応溶媒中で反応させる工程を有する4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成方法。 - 前記4-tert-ブチルピリジンと前記アルカリ金属をノルマルパラフィン系溶媒に分散させた分散体との反応によって生成した反応生成物に、前記工程の終了後に水及びアルコール類から選択される水素供与体を添加する請求項１に記載の4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成方法。
- 前記4-tert-ブチルピリジン1mmolに対して、前記反応溶媒としてのテトラヒドロフランを、2ml以上8ml以下の割合としたとき、前記tert-ブチルピリジン化合物に対して1モル当量以上2.5モル当量以下の前記アルカリ金属を用いる請求項１又は２に記載の4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジンの合成方法。
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