CN101058577A - 1,4-二氢吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1,4-二氢吡啶类化合物及其制备方法。本发明所提供的1,4-二氢吡啶类化合物,结构如式I,其中,X为O、S、NH、NR’、CH2、CHR’、CR’R”;R1,R2为氢等;R3,R4,R’,R”为羟基等。本发明以烯胺、芳香醛和丙二腈等为反应原料,合成了一类结构新颖的全取代1,4-二氢吡啶类化合物。本发明化合物合成方法简单,产率较高,产物提取方法简单,通过简单的过滤即可得到,适于工业生产;在短时间内可合成出大量化合物库,适用于化合物的分子多样性研究,为具有潜在药物或生物活性的化合物的高通量筛选开辟了广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及1,4-二氢吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术
1,4-二氢吡啶类化合物有很好的药物动态和动力学性质,很多血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗癌、护肝以及抗糖尿病药物都含有1,4-二氢吡啶骨架[a)Saushins,A.;Duburs,G.Heterocycles 1988,27,269-289;Mager,P.P.;b)Coburn,R.A.;Solo,A.J.;Triggle,D.J.;Rothe,H.Drug Des.Discov.1992,8,273-289;c)Manhold,R.;Jablonka,B.;Voigdt,W.;Schoenfinger,K.F.;Schravan,K.Eur.J.Med.Chem.1992,27,229-235]。另外,二氢吡啶类药物还是目前临床特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂(calciumantagonist),已经上市的已不下30种,如Nicardipine,Amlodipine和Nisoldipine等,它们均属第二代DHP类抗心绞痛药(Antianginal drugs)。糖基化二氢吡啶类化合物则用于抗药性恢复剂(reversal of drug resistance)和抗肺结核剂(anti-tubercular activity)[a)Shah,A.;Gaveriya,H.;Motohashi,N.;Kawase,S.M.;Saito,S.;Sakagami,H.;Satoh,Y.;Solymosi,A.;Walfard,K.;Molnar,J.Anticanc.Res.2000,20,373-377;b)Kharkar,P.S.;Desai,B.;Gaveria,H.;Varu,B.;Loria,R.;Maliapara,Y.;Shah,A.;Kulkarni,V.M.J.Med.Chem.2002,45,4858-4867;c)Shah,A.;Gaveriya,H.;Motohashi,N.;Kawase,S.;Farkas,S.;Gyorgyi,G.;Molnar,J.Int.J.Antimicrob.Agents 2002,20,227-235]。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的全取代1,4-二氢吡啶类多氨基稠杂环化合物及其制备方法。
本发明所提供的1,4-二氢吡啶类化合物,结构如式I,
其中,X为O、S、NH、NR’、CH2、CHR’、CR’R”;
R1,R2为氢、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8亚烷基、C1~8烷胺基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基;
R3,R4,R’,R”为羟基、氢、卤素、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8烷氧基、C1-8烷胺基、C1~8烷硫基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基。
其中,优选的,R1,R2,R3,R4,R’,R”为羟基、氢、氟、卤、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基;被氟、卤、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基或丙酰基单一至全取代的苯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
该1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法,可按两种方法进行:
方法一,包括如下步骤:
1)先将式III结构的芳香醛与式IV结构的丙二腈在路易斯碱存在下反应,直到所述芳香醛反应完全;
2)然后,在反应体系中加入式II结构的烯胺,反应得到所述1,4-二氢吡啶类化合物;
(式II) (式III) (式IV)
其中,R1,R2,R3,R4,R’,R”以及X的定义与式I相同。
方法二,是将式III结构的芳香醛、式IV结构的丙二腈和式II结构的烯胺在路易斯碱存在下进行反应,得到所述1,4-二氢吡啶类化合物。
本发明化合物具有多个反应位点,易于衍生化,是非常有用的合成中间体,适合分子多样性的研究,可以选择性地合成结构新颖的多环化合物;同时,由于1,4-二氢吡啶类化合物有很好的药物动态和动力学性质,很多血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗癌、护肝以及抗糖尿病药物都含有1,4-二氢吡啶骨架,而且1,4-二氢吡啶类化合物是目前临床使用最多的一类钙拮抗剂,本发明化合物可作为一类临床药物或者农药及其先导化合物,具有良好的药物或农药使用前景。
本发明以烯胺、芳香醛和丙二腈等为反应原料,合成了一类结构新颖的全取代1,4-二氢吡啶类化合物。本发明化合物合成方法简单,产率较高,产物提取方法简单,通过简单的过滤即可得到,适于工业生产;在短时间内可合成出大量化合物库,适用于化合物的分子多样性研究,为具有潜在药物或生物活性的化合物的高通量筛选开辟了广阔的应用前景。
具体实施方式
本发明1,4-二氢吡啶类化合物可以按照两种方法来制备:
方法一、先将芳香醛(III)和丙二腈(IV)混合溶于溶剂中,在路易斯碱存在条件下进行反应,反应过程以TLC监测,待芳香醛(III)不再减少时,再加入烯胺(II),室温搅拌若干小时,以TLC监测反应的进行,待烯胺(II)基本反应完全后,过滤,用溶剂洗涤,干燥即可得到有色固体粉末,为目标产物式(I)化合物。
反应所使用溶剂为质子性溶剂,如水、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、胺等。路易斯碱为有机碱(如DBU,三乙胺,二异丙基乙基胺,吡啶,4-(N,N-二甲基胺基)吡啶,2,6-二甲基吡啶,2,4-二甲基吡啶等)和无机碱(如叠氮化钠、氢化钠、氢化钙等)。
用量:对1摩尔烯胺(II)来讲,芳香醛(III)和丙二腈(IV)的用量为1-5摩尔,路易斯碱的用量为0.1-10摩尔。溶剂的用量一般是1mmol烯胺(II)化合物用5~50毫升溶剂。
反应温度常为0-100℃;反应时间常为6-36小时。
整个反应过程,产物收率一般可大于70%。
方法二、在溶剂中加入烯胺(II)、芳香醛(III)和丙二腈(IV)后,再加入路易斯碱进行反应,以TLC监测反应的进行,待烯胺(II)基本反应完全后,过滤,用溶剂洗涤,干燥即可得到有色固体粉末,为目标产物式(I)化合物。
反应所使用溶剂为质子性溶剂(如水、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、胺等)或者非质子性溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。路易斯碱为有机碱(DBU,三乙胺,二异丙基乙基胺,吡啶,4-(N,N-二甲基胺基)吡啶,2,6-二甲基吡啶,2,4-二甲基吡啶等)和无机碱(叠氮化钠、氢化钠、氢化钙等)。
用量:对1摩尔烯胺(II)来讲,芳香醛(III)和丙二腈(IV)的用量为1-5摩尔,路易斯碱的用量为0.1-10摩尔。溶剂的用量一般是1mmol烯胺(II)化合物用5~50毫升溶剂。
反应温度常为0-100℃;反应时间常为24-72小时。
整个反应过程,产物收率一般可大于70%。
方法一合成式(I)的具体实施方式:
实施例1、制备2-氨基-3-氰基-4-苯基5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-1)
在50毫升的单颈瓶中加入20毫升无水乙醇,1.1毫摩尔苯甲醛(III)、1.1毫摩尔丙二腈(IV)加热回流,TLC监测,芳香醛基本消失后,冷却至室温,加入1.0毫摩尔2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶(II),室温搅拌,TLC显示原料基本消失后,过滤,无水乙醇洗涤,干燥得2-氨基-3-氰基-4-苯基5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-1),产率79%;其熔点为240-242℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.46(s,1H,NH),7.30-6.74(m,10H,PhH),6.22(s,2H,NH2),4.07(s,1H,CH),3.69(s,2H,CH2),3.56-3.27(m,2H,CH2),2.14-1.91(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ188.4,154.4,151.5,147.8,142.3,128.3,128.0,127.8,126.1,125.9,125.7,122.0,88.1,61.0,42.2,39.1,37.6,20.5;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H20N4O m/z 357(M++1);
元素分析:理论值,C,74.14;H,5.66;N,15.72,实测值,C,74.14;H,5.74;N,15.79
按照实施例1的方法,还可合成如下1,4-二氢吡啶类化合物I-2~I-17和I-22~I-38:
实施例2:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-2)
用2-(对氯苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-2),黄色固体粉末,产率61%,其熔点为:228-230℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.40(d,J=3.1Hz),7.36-6.76(m,9H,ArH),6.23(s,2H,NH2),4.03(s,1H,CH),3.71-3.68(t,J=3.8Hz,2H,CH2),3.58-3.28(m,2H,CH2),2.15-1.88(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ184.7,152.3,149.2,145.4,138.8,130.3,126.2,125.8,125.7,123.8,123.5,119.6,85.9,58.9,40.1,37.6,35.4,18.2;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19ClN4O m/z 391(M++1);
元素分析:理论值,C,67.60;H,4.90;N,14.33;实测值,C,67.52;H,5.02,N,14.17
实施例3:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-3)
用2-(对氟苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-3),黄色固体粉末,产率73%;其熔点为:212-214℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.45(d,J=3.1Hz,1H,NH),7.21-6.76(m,9H,ArH),6.22(s,2H,NH2),4.07(s,1H,CH),3.71-3.69(t,J=3.8Hz,2H,CH2),3.58-3.28(m,2H,CH2),2.51-1.88(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ187.2,163.2,160.0,154.4,151.4,147.7,138.8,138.7,128.4,128.3,126.0,125.7,121.9,114.8,114.6,88.2,61.1,42.3,37.6,20.5;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19FN4O m/z 375(M++1);
元素分析:理论值,C,70.57;H,5.11;N,14.96;实测值,C,70.49;H,5.10;N,14.89
实施例4:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-4)
用2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-4),黄色固体粉末,产率76%;其熔点为225-227℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.95(d,J=7.4Hz,1H,NH),7.22-6.78(m,9H,ArH),4.40(s,1H,CH),4.36(s,2H,NH2),3.82(s,3H,CH3),3.80-3.36(m,4H,2CH2,),2.14-2.04(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.7,159.8,154.3,150.5,146.6,134.4,128.5,128.1,126.4,126.2,121.2,113.3,88.7,66.6,55.3,42.4,38.5,38.1,21.0;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C23H22N4O2 m/z 387(M++1);
元素分析:理论值,C,71.48;H,5.74;N,14.50;实测值,C,71.24;H,5.83;N,14.45
实施例5:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-5)
用2-(对甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-5),黄色固体粉末,产率65%,其熔点为:233-235℃。
实施例6:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-6)
用2-(邻甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-6),黄色固体粉末,产率80%;其熔点为:146-148℃。
实施例7:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-7)
用2-乙酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-7),黄色固体粉末,产率70%;其熔点为:247-248℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.34(d,J=3.5Hz,1H,NH),7.30-7.11(m,5H,PhH),6.03(s,2H,NH2),4.24(s,1H,CH),3.66-3.61(m,2H,CH2),3.47-3.22(m,2H,CH2),2.08-1.81(m,2H,CH2),1.77(s,3H,CH3CO);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.8,153.0,151.2,147.9,128.4,126.2,126.0,122.1,88.3,61.5,42.1,39.2,37.4,26.6,20.7;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C17H18N4O m/z 295(M++1);
元素分析:理论值,C,69.37;H,6.16;N,19.03;实测值,C,69.22;H,6.22;N,18.88
实施例8:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-8)
用2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-8),黄色圆体粉末,产率79%;其熔点为:245-246℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3416,3322,3226,2171,1645,1615,1490,1366cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ11.52(d,J=3.3Hz,1H,NH),7.29-7.14(m,5H,PhH),6.37(s,2H,NH2),4.69(s,1H,CH),3.78-3.35(m,4H,CH2,CH2),2.14-1.87(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ150.8,150.4,144.2,128.3,126.5,120.8,107.9,61.3,43.0,39.3,38.4,19.7;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C15H15N5O2 m/z 298(M++1);
元素分析:理论值,C,60.60;H,5.09;N,23.56;实测值,C,60.33;H,5.32;N,23.70
实施例9:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-9)
用2-苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-9),黄色固体粉末,产率68%;其熔点为:154-156℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.46(s,1H,NH),7.30-6.74(m,10H,PhH),6.22(s,2H,NH2),4.07(s,1H,CH),3.69(s,2H,CH2),3.56-3.27(m,2H,CH2),2.14-1.91(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ188.4,154.4,151.5,147.8,142.3,128.3,128.0,127.8,126.1,125.9,125.7,122.0,88.1,61.0,42.2,39.1,37.6,20.5;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H20N4O m/z 357(M++1);
元素分析:理论值,C,74.14;H,5.66;N,15.72;实测值,
实施例10:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-10)
用2-对氯苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-10),黄色固体粉末,产率59%;其熔点为:235-238℃;
实施例11:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-11)
用2-对氟苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-11),黄色固体粉末,产率59%;其熔点为:250-253℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3435,3319,3235,2172,1651,1631,1600cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.41(s,1H,NH),7.15-7.01(m,7H,PhH),6.68(d,J=6.9Hz,2H,PhH),6.32(s,2H,NH2),4.28(s,1H,CH),3.95-3.74(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.5,163.4,160.2,155.3,150.1,148.2,138.7,128.3,128.2,128.0,126.2,125.8,122.0,114.7,114.5,86.6,58.9,43.6,42.7,40.8;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C21H17FN4O m/z 361(M++1);
元素分析:理论值,C,69.99;H,4.75;N,15.55;实测值,C,69.64;H,4.76;N,15.42
实施例12:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-12)
用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-12),黄色固体粉末,产率71%;其熔点为:133-135℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3433,3337,3227,2172,1655,1604cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.32(s,1H,NH),7.16-7.02(m,5H,PhH),6.85-6.72(dd,J=8.7Hz,4H,PhH),6.32(s,2H,NH2),4.38(s,1H,CH),4.00-3.72(m,4H,CH2CH2),3.76(s,3H,CH3O);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.5,159.8,155.6,150.9,148.8,135.0,128.5,128.3,126.5,126.2,122.6,113.5,87.0,59.0,55.5,44.0,43.0,41.1;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H20N4O2 m/z 373(M++1);
元素分析:理论值,C,70.95;H,5.41;N,15.04;实测值,C,70.68;H,5.49;N,14.99
实施例13:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-13)
用2-对甲基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-13),黄色固体粉末,产率58%;其熔点为:259-261℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3469,3364,3327,2176,1651cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.35(s,1H,NH),7.16-6.7.04(m,5H,PhH),6.94-6.70(dd,J=8.0Hz,4H,PhH),6.32(s,2H,NH2),4.30(s,1H,CH),3.96-3.73(m,4H,CH2CH2),2.30(s,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.6,155.3,150.4,148.3,139.4,137.8,128.2,128.0,126.1,126.1,125.8,122.1,86.6,58.6,43.6,42.6,40.6,20.9;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H20N4O m/z 357(M++1);
元素分析:理论值,C,74.14;H,5.66;N,15.72实测值,C,74.15;H,5.78;N,15.71
实施例14:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-14)
用2-邻甲基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-14),黄绿色固体粉末,产率77%。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.43(s,1H,NH),7.21-7.01(m,6H,PhH),6.54(d,J=3.0Hz,2H,PhH),6.30(s,2H,NH2),3.97-3.76(m,5H,CH,CH2CH2),1.57(br,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ191.9,154.9,150.0,148.3,141.8,129.8,127.7,127.6,126.6,125.8,125.1,124.9,122.0,87.6,59.3,43.5,42.7,41.2,18.0;
元素分析:理论值,C,74.14;H,5.66;N,15.72实测值,C,74.14;H,5.77;N,15.74
实施例15:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-15)
用2-乙酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-15),白色固体粉末,产率63%;其熔点为:137-140℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3408,3337,3217,2163,1661,1586cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.13(s,1H,NH),7.30-7.13(m,5H,PhH),6.19(s,2H,NH2),4.36(s,1H,CH),3.88-3.64(m,4H,CH2CH2),1.69(s,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ191.8,153.8,150.0,148.3,128.3,126.7,126.0,122.1,86.9,59.3,43.4,42.5,40.7,26.7;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C16H16N4O m/z 281(M++1);
元素分析:理论值,C,68.55;H,5.75;N,19.99;实测值,C,68.33,H,5.87;N,19.55
实施例16:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-16)
用2-硝基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-16),白色固体粉末,产率84%;其熔点为:173-175℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3532,3443,3357,3186,2186(CN),1637,1482,1469,1382cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.48(s,1H,NH),7.29-7.16(m,5H,PhH),6.46(s,2H,NH2),4.61(s,1H,CH),4.02-3.81(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ151.6,149.3,145.0,128.1,126.9,126.4,120.9,105.7,59.2,44.6,43.3,40.8;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):m/z 282(M--1);
实施例17:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙氧羰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-17)
用2-乙氧羰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-乙氧羰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-17),白色固体粉末,产率79%;其熔点为:203-206℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3440,3356,3308,3219,2178,1691,1644,1631cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ7.56(s,1H,NH),7.25-7.11(m,5H,PhH),6.18(s,2H,NH2),4.24(s,1H,CH),3.91-3.70(m,4H,CH2,CH2),3.62-3.59(m,CH2),0.97(t,J=7.1Hz,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ167.0,153.2,150.8,148.8,127.8,126.7,125.7,122.2,74.9,58.3,57.9,43.9,42.4,39.5,14.3;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C17H18N4O2 m/z 311(M++1);
元素分析:理论值,C,65.79;H,5.85;N,18.05;实测值,C,65.80;H,5.95;N,18.02
实施例18:2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-22)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-22),黄色固体粉末,产率74%;其熔点为:254-256℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.47(s,1H,NH),8.04(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.27(m,3H,ArH),6.96(d,J=8.6Hz,4H,ArH),6.37(s,2H,NH2),4.22(s,1H,CH),3.73-3.54(m,4H,CH2,CH2),2.16-1.96(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.2,155.7,154.8,152.4,146.2,142.5,128.6,128.5,127.4,126.4,124.2,122.0,87.7,60.1,42.9,39.5,38.1,20.9;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19N5O3 m/z 402(M++1);
元素分析:理论值,C,65.83;H,4.77;N,17.45;实测值,C,65.75;H,4.85;N,17.32
实施例19:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-23)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(对氯苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-23),黄色固体粉末,产率62%;其熔点为:272-274℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.43(s,1H,NH),8.06(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.34(d,J=8.4Hz,2H,ArH,),7.03-6.97(m,4H,ArH),6.38(s,2H,NH2),4.18(s,1H,CH),3.72(s,2H,CH2),3.58-3.34(m,2H,CH2),2.16-1.98(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ187.1,155.0,154.4,151.8,145.8,140.8,132.7,128.1,127.9,126.9,123.9,121.4,87.2,59.6,42.4,39.4,37.7,20.3;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H18ClN5O3 m/z 436(M++1);
元素分析:理论值,C,60.62;H,4.16;Cl,8.13;N,16.07;实测值,C,60.87;H,4.29;N,15.86
实施例20:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-24)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(对氟苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-24),黄色固体粉末,产率84%;其熔点为:274℃分解。
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ187.5,163.3,160.0,155.1,154.4,151.8,145.8,138.5(d),128.3,128.1,126.9,123.8,121.4,f115.0,114.8,87.3,59.6,42.4,39.5,37.6,20.3;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H18FN5O3 m/z 420(M++1);
元素分析:理论值,C,63.00;H,4.33;N,16.70;实测值,C,62.84;H,4.36;N,16.69
实施例21:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-25)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-25),黄色固体粉末,产率74%;其熔点为:234-237℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.46(d,J=2.6Hz,1H,NH),8.05(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.03-6.85(m,6H,ArH),6.37(s,2H,NH2),4.33(s,1H,CH),3.84-3.23(m,7H,CH3,CH2,CH2),2.15-1.92(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ188.4,159.2,155.2,154.2,152.0,145.7,134.5,127.7,126.8,123.8,121.6,113.3,87.2,59.4,55.1,42.4,39.5,37.6,20.4;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C23H21N5O4 m/z 432(M++1);
元素分析:理论值,C,64.03;H,4.91;N,16.23;实测值,C,63.73;H,4.98;N,16.18
实施例22:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-26)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(对甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-26),黄色固体粉末,产率80%;其熔点为:256-258℃分解。
元素分析:理论值,C,66.49;H,5.09;N,16.86;实测值,C,66.40;H,5.09;N,16.75
实施例23:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-27)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(邻甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-27),黄色固体粉末,产率75%;其熔点为:267-269℃分解。
元素分析:理论值,C,66.49;H,5.09;N,16.86;实测值,C,66.43;H,5.12;N,16.87
实施例24:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-28)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-(乙酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-28),黄色固体粉末,产率82%;其熔点为:160-161℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.37(m,J=3.6Hz,1H,NH),8.15(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.39(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.21(s,2H,NH2),4.46(s,1H,CH),3.68-3.62(m,2H,CH2),3.50-3.25(m,2H,CH2),2.11-1.92(m,2H,CH2),1.77(s,3H,CH3CO);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.7,155.3,153.0,151.7,145.9,127.3,124.0,121.6,87.5,59.8,42.2,39.1,37.4,26.6,20.5;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C17H17N5O3 m/z 340(M++1);
元素分析:理论值,C,60.17;H,5.05;N,20.64;实测值,C,60.07;H,4.98;N,20.75
实施例25:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-29)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-硝基六氢嘧啶代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-29),黄色固体粉末,产率93%;其熔点为:229-231℃分解。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3398,3348,3234,2187,1663,1631,1516,1350cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ11.55(d,J=3.5Hz,1H,NH),8.13(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.44(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.54(s,2H,NH2),4.85(s,1H,CH),3.87-3.39(m,4H,CH2,CH2),2.17-1.93(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ151.8,151.2,150.3,146.2,127.9,123.6,120.4,107.1,59.7,43.2,39.5,38.4,19.5;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C15H14N6O4 m/z 341(M--1);
元素分析:理论值,C,51.22;H,3.68;N,25.60;实测值,C,51.37;H,3.85;N,25.54
实施例26:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-30)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-30),黄色固体粉末,产率89%;其熔点为:256℃分解。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3433,3265,3183,2175,1665,1638cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.46(s,1H,NH),7.96(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.32-7.23(m,3H,ArH),6.95(d,J=6.6Hz,2H,ArH),6.86(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.46(s,2H,NH2),4.45(s,1H,CH),3.97-3.77(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.7,155.8,155.1,150.4,145.5,142.0,128.4,127.9,127.4,125.8,123.4,121.6,85.6,57.4,43.6,42.8,41.0;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C21H17N5O3 m/z 388(M++1);
元素分析:理论值,C,65.11;H,4.42;N,18.08;实测值,
实施例27:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-31)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-对氯苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-31),黄色固体粉末,产率78%;其熔点为:288℃分解。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3463,3290,3209,2177,1661,1637,1592cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.47(s,1H,NH),8.02-6.93(m,8H,ArH),6.48(s,2H,NH2),4.44(s,1H,CH),3.97-3.76(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,BrukerAM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.1,155.7,155.3,150.3,145.6,140.8,133.0,128.0,127.8,127.5,123.5,121.5,85.6,57.4,43.6,42.8,40.82;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C21H16ClN5O3 m/z 422(M++1);
元素分析:理论值,C,59.79;H,3.82;Cl,8.40;N,16.60;实测值,C,59.54;H,3.86;N,16.29
实施例28:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-32)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-对氟苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-32),黄色固体粉末,产率88%;其熔点为:281-284℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3434,3269,2174,1667,1640,1601cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.46(s,1H,NH),7.98(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.10-6.91(m,6H,ArH),6.47(s,2H,NH2),4.46(s,1H,CH),3.96-3.76(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.5,155.8,155.2,150.3,145.5,128.2,128.1,127.5,123.4,121.5,115.0,114.7,85.6,57.4,43.6,42.8,41.0;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C21H16FN5O3 m/z 406(M++1);
元素分析:理论值,C,62.22;H,3.98;N,17.28;实测值,C,61.97;H,3.98;N,17.22
实施例29:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-33)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-33),黄色固体粉末,产率93%;其熔点为:268-269℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3463,3295,3194,2172,1661,1638,1604,1592cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.38(s,1H,NH),7.99(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.02-6.93(dd,J1=J2=8.5Hz,4H,ArH),6.81(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.46(s,2H,NH2),4.55(s,1H,CH),3.95-3.75(m,7H,CH2CH2,OCH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.2,159.5,155.9,155.0,150.6,145.5,134.4,127.7,127.4,123.5,121.7,113.2,85.7,57.3,55.1,43.6,42.7,41.1;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19N5O4 m/z 418(M++1);
元素分析:理论值,C,63.30;H,4.59;N,16.78;实测值,C,63.58;H,4.72;N,16.78
实施例30:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-34)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-对甲基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-34),黄色固体粉末,产率92%;其熔点为:265-267℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3467,3291,3199,2176,1661,1637,1590cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.41(s,1H,NH),7.99(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.07(d,J=7.8Hz,2H,ArH),6.94-6.89(m,4H,ArH),6.46(s,2H,NH2),4.48(s,1H,CH),3.96-3.75(m,4H,CH2CH2),2.30(s,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ190.7,155.8,155.1,150.6,145.6,139.2,137.9,128.4,127.4,125.9,123.4,121.6,85.6,57.3,43.6,42.7,41.0,20.9;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19N5O3 m/z 402(M++1);
元素分析:理论值,C,65.83;H,4.77;N,17.45;实测值,C,65.58;H,4.82;N,17.47
实施例31:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-35)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-邻甲基苯甲酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-邻甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-35),黄色固体粉末,产率93%;其熔点为:276℃分解。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.52(s,1H,NH),7.95(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.21-7.7.02(m,4H,ArH),6.76(d,J=8.3Hz,2H,ArH),6.46(s,2H,NH2),4.15(s,1H,CH),3.98-3.77(m,4H,CH2CH2),1.76(br,3H,CH3);
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C22H19N5O3;
元素分析:理论值,C,65.83;H,4.77;N,17.45;实测值,C,65.50;H,4.82;N,17.32
实施例32:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-36)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-乙酰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-36),黄色固体粉末,产率98%;其熔点为:183-185℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3447,3275,2173,1662,1646,1590cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.20(s,1H,NH),8.17(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.42(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.38(s,2H,NH2),4.59(s,1H,CH),3.90-3.69(m,4H,CH2CH2),1.70(s,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ191.5(C=O),155.7,153.8,150.5,145.8,127.8,123.8,121.7,86.0,57.7,43.5,42.6,40.5,26.7;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C16H15N5O3 m/z 326(M++1)
实施例33:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-37)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-硝基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-37),黄色固体粉末,产率100%;其熔点为:247℃分解。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3433,3337,3242,2185,1670,1637,1509,1468,1386,1354cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.58(s,1H,NH),8.17(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.46(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.62(s,2H,NH2),4.78(s,1H,CH),4.06-3.80(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ152.6,151.5,149.6,146.1,128.2,123.5,120.6,104.8,57.7,44.7,43.4,40.9;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C14H12N6O4 m/z 327(M--1);
元素分析:理论值,C,51.22;H,3.68;N,25.60;实测值,C,51.37;H,3.85;N,25.54
实施例34:制备2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-38)
用对硝基苯甲醛代替实施例1中的苯甲醛,2-乙氧羰基亚甲基嘧唑烷代替实施例1中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对硝基苯基-5-乙氧羰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-38),黄色固体粉末,产率88%;其熔点为:225-227℃。
红外光谱(KBr压片,JASCO FT/IR 480 plus仪)v3391,3235,2173,1677,1639,1625cm-1;
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ8.12(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.69(s,1H,NH),7.37(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.36(s,2H,NH2),4.40(s,1H,CH),3.93-3.74(m,4H,CH2,CH2),3.60(m,2H,CH2),0.96(t,J=7.1Hz,3H,CH3);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ166.7,156.5,153.2,151.1,145.7,128.0,123.4,121.8,73.7,58.0,56.8,43.9,42.4,39.8,14.3;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C17H17N5O4 m/z 356(M++1);
元素分析:理论值,C,57.46;H,4.82;N,19.71;实测值,C,57.45;H,4.97;N,19.75
方法二合成式(I)的具体实施方式:
实施例35:制备2-氨基-3-氰基-4-邻硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-18)
在50毫升的单颈瓶中加入20毫升无水乙醇,1.1毫摩尔邻硝基苯甲醛(III)、1.1毫摩尔丙二腈(IV),1.0毫摩尔2-苯甲酰基亚甲基嘧唑烷(II),室温搅拌,TLC显示原料基本消失后,过滤,无水乙醇洗涤,干燥得2-氨基-3-氰基-4-邻硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-18),黄色固体粉末,产率76%。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ9.41(s,1H,NH),7.60-6.77(m,9H,ArH),6.36(s,2H,NH2),5.29(s,1H,CH),3.93-3.77(m,4H,CH2CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.8,154.3,149.5,145.2,142.4,140.9,132.3,129.9,127.0,126.7,125.8,124.0,122.4,119.9,85.3,56.5,42.5,41.6,33.8
实施例36:制备2-氨基-3-氰基-4-邻硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-19)
用2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例35中的2-苯甲酰基亚甲基嘧唑烷进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-邻硝基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]咪唑烷(化合物I-19),黄色固体粉末,产率77%
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.52(s,1H,NH),7.64-6.77(m,9H,ArH),6.20(s,2H,NH2),5.05(s,1H,CH),3.73-3.32(m,4H,2CH2),2.10-2.03(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ189.2,154.7,152.2,146.3,142.9,142.1,133.6,130.0,127.9,127.1,125.2,123.9,120.8,87.9,59.9,42.4,37.6,33.6,20.4;
元素分析:理论值,C,65.83;H,4.77;N,17.45;;实测值,C,65.88;H,4.86;N,17.60
实施例37:制备2-氨基-3-氰基-4-苯基5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-1)
在50毫升的单颈瓶中加入20毫升无水乙醇,1.1毫摩尔邻硝基苯甲醛(III)、1.1毫摩尔丙二腈(IV),1.0毫摩尔2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶(II),和催化量的三乙胺,室温搅拌,TLC显示原料基本消失后,过滤,无水乙醇洗涤,干燥得2-氨基-3-氰基-4-苯基5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-1)。产物同实施例1。产率93%
实施例38:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-20)
在50毫升的单颈瓶中加入20毫升1,2-二氯乙烷,1.1毫摩尔、对甲氧基苯甲醛(III)、1.1毫摩尔丙二腈(IV),1.0毫摩尔2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶(II),滴入催化量三乙胺,加热回流,TLC显示2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶基本消失后,旋转蒸发出去溶剂,常压柱层析,得浅黄色固体2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-20),白色固体,产率72%;其熔点为:210-212℃分解。
按照实施例38的方法,还可合成如下1,4-二氢吡啶类化合物I-21,I-39~I-42:
实施例39:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-21)
用2-(对氯苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例38中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对氯苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-21),白色固体,产率57%。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.38(d,J=2.8Hz,1H,NH),7.33(d,J=8.3Hz,2H,ArH),6.99(d,J=8.3Hz,2H,ArH),6.67(dd,J1=8.7Hz,J2=19.6Hz,4H,ArH),6.14(s,2H,NH2),3.96(s,1H,CH),3.68(s,5H,OCH3,CH2),3.57-3.27(m,2H,CH2),2.14-1.87(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ186.9,157.5,154.5,151.2,141.1,139.8,132.5,128.0,127.9,126.7,121.9,113.7,88.5,61.7,54.9,42.2,38.2,37.6,20.5;
质谱(ESI源,BrukerAPEX-2):C23H21ClN4O2 m/z 421(M++1);
元素分析:理论值,C,65.63;H,5.03;Cl,8.42;N,13.31;实测值,C,65.40;H,5.05;N,13.01
实施例40:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-39)
用2-(对氟苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例38中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对氟苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-39),产率55%
实施例41:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-40)
用2-(对甲氧基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例38中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对甲氧基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-40),白色固体,产率67%。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.42(d,J=2.7Hz,1H,NH),7.04(d,J=8.5Hz,2H,ArH),6.84(d,J=8.5Hz,2H,ArH),6.70(m,4H,ArH),6.13(s,2H,NH2),4.14(s,1H,CH),3.80-3.25(m,10H,OCH3,OCH3,CH2,CH2),2.12-1.84(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,BrukerAM仪,75MHz)在室温下测定:δ188.0,159.1,157.5,154.2,151.5,139.9,134.8,127.9,126.6,122.1,113.7,113.1,88.5,61.4,55.1,54.9,42.2,38.2,37.6,20.6;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C24H24N4O3 m/z 417(M++1);
元素分析:理论值,C,69.21;H,5.81;N,13.45:;实测值,C,68.95;H,5.83;N,13.20
实施例42:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-41)
用2-(对甲基苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例38中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-对甲基苯甲酰基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-41),浅黄色固体,产率81%。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ12.39(d,J=3.4Hz,1H,NH),7.11(d,J=7.9Hz,2H,ArH),6.92(d,J=7.9Hz,2H,ArH),6.68(m,4H,ArH),6.13(s,2H,NH2),4.05(s,1H,CH),3.70(m,5H,OCH3,CH2),3.55-3.29(m,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3),2.12-1.87(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ188.4,157.4,154.2,151.5,139.9,139.5,137.4,128.3,126.6,126.2,122.1,113.7,88.5,61.4,54.9,42.2,38.1,37.6,20.8,20.6;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C24H24N4O2 m/z 401(M++1);
实施例43:制备2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-42)
用2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶代替实施例37中的2-(苯甲酰基亚甲基)六氢嘧啶进行反应,得到2-氨基-3-氰基-4-对甲氧基苯基-5-硝基-1,4-二氢吡啶并[1,2-a]六氢嘧啶(化合物I-42),黄色固体,产率90%;其熔点为:230-233℃分解。
核磁共振氢谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,300MHz)在室温下测定:δ11.50(d,J=3.5Hz,1H,NH),7.05(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.81(d,J=8.6Hz,2H,ArH),6.36(s,2H,NH2),4.63(s,1H,CH),3.78-3.64(m,5H,CH2,OCH3),3.64-3.35(m,2H,CH2),2.14-1.87(m,2H,CH2);
核磁共振碳谱(氘代二甲基亚砜为溶剂,Bruker AM仪,75MHz)在室温下测定:δ158.0,150.7,150.3,136.2,127.6,120.8,113.7,108.2,61.6,55.0,43.0,38.4,19.7;
质谱(ESI源,Bruker APEX-2):C16H17N5O3 m/z 326(M--1)
以上实施例所合成的化合物的编号以及对应结构式如表1所示。
表1实施例化合物的编号与结构式
Claims (10)
2、根据权利要求1所述的1,4-二氢吡啶类化合物,其特征在于:所述R1,R2,R3,R4,R’,R”为羟基、氢、氟、卤、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基;被氟、卤、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基或丙酰基单一至全取代的苯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
4、权利要求1所述1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法,包括如下步骤:
1)先将式III结构的芳香醛与式IV结构的丙二腈在路易斯碱存在下反应,直到所述芳香醛反应完全;
2)然后,在反应体系中加入式II结构的烯胺,反应得到所述1,4-二氢吡啶类化合物;
(式II) (式III) (式IV)
其中,X为O、S、NH、NR’、CH2、CHR’、CR’R”;
R1,R2为氢、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8亚烷基、C1~8烷胺基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基;
R3,R4,R’,R”为羟基、氢、卤素、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8烷氧基、C1~8烷胺基、C1~8烷硫基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基。
5、根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:式II结构的烯胺∶式III结构的芳香醛∶式IV结构的丙二腈∶路易斯碱的摩尔比为1∶1-5∶1-5∶0.1-10。
6、根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述路易斯碱为有机碱或无机碱,所述有机碱选自DBU、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4-二甲基吡啶;所述无机碱选自叠氮化钠、氢化钠或氢化钙。
7、根据权利要求4-6任一所述的制备方法,其特征在于:反应温度为0-100℃;反应时间为6-36小时;反应溶剂选自水、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇和胺。
8、权利要求1所述1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法,是将式III结构的芳香醛、式IV结构的丙二腈和式II结构的烯胺在路易斯碱存在下进行反应,得到所述1,4-二氢吡啶类化合物;
(式II) (式III) (式IV)
其中,X为O、S、NH、NR’、CH2、CHR’、CR’R”;
R1,R2为氢、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8亚烷基、C1~8烷胺基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基;
R3,R4,R’,R”为羟基、氢、卤素、硝基、氰基、胺基、C1~8烷基、C1~8烷氧基、C1~8烷胺基、C1~8烷硫基、C1~8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基或芳烷基。
9、根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:式II结构的烯胺∶式III结构的芳香醛∶式IV结构的丙二腈∶路易斯碱的摩尔比为1∶1-5∶1-5∶0.1-10。
10、根据权利要求8或9所述的制备方法,其特征在于:反应温度为0-100℃;反应时间为24-72小时;所述路易斯碱为有机碱或无机碱,所述有机碱选自DBU、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4-二甲基吡啶;所述无机碱选自叠氮化钠、氢化钠或氢化钙;反应溶剂选自水、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、胺、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
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