NO309303B1

NO309303B1 - Farmasöytiske preparater, aminoderivater og aminoderivatenes anvendelse som nitrogenmonoksyd-syntaseinhibitorer

Info

Publication number: NO309303B1
Application number: NO961403A
Authority: NO
Inventors: Jr Donald W Hansen; Mark G Currie; E Ann Hallinan; Kam F Fok; Timothy J Hagen; Arija A Bergmanis; Steven W Kramer; Len F Lee; Suzanne Metz; William M Moore; Karen B Peterson; Barnett S Pitzele; Dale P Spangler; R Keith Webber; Mihaly V Toth; Mahima Trivedi; Foe Siong Tjoeng
Original assignee: G D Searle & Co Corporate Pate
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1996-04-09
Publication date: 2001-01-15
Also published as: JPH09504028A; AU688811B2; ES2129679T3; ATE177078T1; DE69416848T2; EP0724570B1; DE69416848D1; RU2136661C1; US5854234A; WO1995011231A1; NO961403L; US6046211A; CN1137268A; US6448286B1; KR960705777A; DK0724570T3; NO961403D0; US6071906A; EP0897912A1; CA2173468A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater og videre aminoderivater og disses anvendelse som nitrogenmonoksyd-syntase-inhibitorer ved fremstilling av preparatene.

Siden tidlig 1980-årene har det vært kjent at den vaskulære relaksering som tilveiebringes av acetylkolin er avhengig av nærværet av endoteliet og at denne aktivitet ble tilskrevet en labil humoral faktor kalt endotelium-avledet relakserings-faktor (EDRF). Aktiviteten av nitrogenmonoksyd, NO, som vasodilator, har vært kjent i over 100 år og NO er den aktive bestanddel i amylnitritt, glyceryltrinitritt og andre nitrovasodilatorer. Den senere identifisering av EDRF som NO er falt sammen med oppdagelsen av en biologisk vei ved hvilken NO syntetiseres fra aminosyren L-arginin av enzymet NO-syntase.

NO er den endogene stimulator av den oppløselige guanylat-cyklase og er involvert i et antall biologiske aksjoner i tillegg til endotelium-avhengig relaksering inkludert cytotoksisitet av fagocytiske celler og celle-*celle-kommuni-kasjon i sentralnervesystemet, se til dette Moncada et al. i "Biochemical Pharmacology", 38, 1709-1715 (1989) og Moncada et al. i "Pharmacological Reviews", 43, 109-142 (1991). Det antas nu at overskytende NO-produksjon kan være involvert i et antall tilstander, særlig tilstander som involverer systemisk hypotensjon som toksisk sjokk og terapi med visse cytokiner.

Syntesen av NO fra L-arginin kan inhiberes av L-arginin-analogen, L-N-monometyl-arginin (L-NMMA) og den terapeutiske bruk av L-NMMA for behandling av toksisk sjokk og andre typer systemisk hypertensjon har vært foreslått (WO 91/04024 og GB—A—2240041 ). Den terapeutiske bruk av visse andre N0-syntaseinhibitorer bortsett fra L-NMMA for det samme formål, er også foreslått i WO 91/04024 samt i EP-A-0446699.

Det er nylig blitt klart at det er minst tre typer NO-syntaser som følger: (i) et konstitutivt, Ca<++>/kalmodulin-avhengig enzym, lokalisert i endotelium, som frigir NO som respons på

reseptor- eller fysikalsk stimulering;

(ii) et konstitutivt, Ca<++>/kalmodulin-avhengig enzym, lokalisert i hjernen, som frigir NO som respons på

reseptor- eller fysikalsk stimulering; og

(iii) et Ca<++->uavhengig enzym som induseres efter aktivering av vaskulær, glatt muskel, makrofager, endotelialceller og et antall andre celler, med endotoksin og cytokiner. Først uttrykt syntetiserer denne induserbare NO-syntase NO i lange perioder.

NO-frigivningen på grunn av de konstitutive enzymer virker som en transduksjonsmekanisme som ligger under flere fysiologiske responser. Den NO som produseres av det induserbare system er et cytotoksisk molekyl for tumorceller og invaderende mikroorganismer. Det synes også som om de ugunstige virkninger av overskytende NO-produksjon, særlig patologisk vasodilatering og vevskade, kan resultere i det alt vesentlige fra virkninger fra NO som er syntetisert av den induserbare NO-syntase.

Det er også stadig et tiltagende tegn til at en NO kan være involvert i den degenerering av brusk som skjer ved visse tilstander som artritt og det er også kjent at NO-syntese økes i reumatoid artritt. I henhold til dette inkluderer ytterligere tilstander der det er en fordel med inhibering av NO-produksjon fra L-arginin, autoimmune og/eller inflammatoriske tilstander som påvirker leddene, for eksempel artritt.

Tilstander i hvilke det er en fordel ved inhibering av N0-produksjon fra L-arginin inkluderer systemisk hypotensjon forbundet med septisk og/eller toksisk sjokk indusert av at vidt spektrum midler; terapi med cytokiner som TNF, IL—1 og IL-2; og som hjelpemiddel for korttidsimmunosuppresjon ved transplantterapi. Ytterligere tilstander der det er en fordel ved inhibering av NO-produksjon fra L-arginin inkluderer autoimmune sykdommer og/eller inflammatoriske tilstander som de som påvirker leddene, for eksempel artritt eller in-flammatorisk tarmsykdom, kardiovaskulær ischemi, diabetes, hyperalgesi (allodynia) cerebral ischemi (både fokal ischemi, trombotisk slag og global ischemi, sekundær til kardial stans) og andre SNS-mangler som medieres av NO.

Noen av de NO-syntaseinhibitorer som er foreslått for terapeutisk anvendelse så langt og særlig L—NMMA, er ikke-selektive idet at de inhiberer både den konstitutive og den Indusible NO-syntase- Bruken av en slik ikke-selektlv N0-syntaseinhibitor krever stor forsiktighet for å unngå de potensielt alvorlige konsekvenser av overinhibering av den konstitutive NO-syntase inkludert hypertensjon og mulig trombose og vevskade. Særlig når det gjelder terapeutisk bruk av L-NMMA for behandling av toksisk sjokk, har det vært anbefalt at pasienten må underkastes kontinuerlig blodtrykks-måling under behandlingen. Mens således de ikke-selektive NO-syntaseinhibitorer har terapeutisk anvendelse forutsatt de riktige forholdsregler tas, ville NO-syntaseinhibitorer som er selektive dithen at de inhiberer den indusible NO-syntase i betydelig større grad enn den konstitutive NO-syntase, være av sogar større terapeutisk fordel og også lettere å bruke.

WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EP 0446699A1 og US 5 132 453 beskriver forbindelser som inhiberer nitrogenmonoksyd-syntese og som preferensielt inhiberer den indusible isoform av NO-syntase. Det henvises til disse publikasjoner i sin helhet.

Foreliggende oppfinnelse skal også illustreres ved hjelp av den ledsagende tegning som viser virkningen av oralt administrert 2-iminopiperidin i mg/kg og LPS-indusert økning av plasmanitritt hos rotter.

Rent generelt er foreliggende oppfinnelse rettet mot å oppnå midler inhibering eller modulering av en NO-syntese hos et individ som trenger slik inhibering eller modulering ved administrering av en forbindelse som preferensielt inhiberer eller modulerer den indusible isoform av NO-syntase i forhold til de konstitutive isoformer av NO-syntase.

I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse farma-søytiske preparater som karakteriseres ved at de omfatter en forbindelse med formelen:

eller salter, farmasøytisk akseptable estere og prodrugs derav, der: X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^_^Q-alkyl , C-L_iQ-alkoksy , amino og halogen-C^_^Q-alkyl;

n er et helt tall fra 1 til 7;

R<1> og R^ uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, C^_^q-alkyl, C"L_iQ-alkoksy, halogen, nitro,. amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^.j^Q-alkyl, der alle rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^_^Q-alkyl, cl-10_a^koksy» halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_10-alkyl og der R^ og R2 eventuelt sammen kan danne et C3_10-alicyklisk hydrokarbon, C4_iq~ heterocyklyl, der 1 til 3 karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen eller svovel, eller C4_i6~ aromatisk hydrokarbon og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende: C1_1Q-alkyl, C2_1Q-alkenyl, C2_1Q-alkynyl som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C^^-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C1_1Q<->alkylaryloksy og C1_1Q<-a>lkoksy;

forutsatt at x ikke er svovel når n er 1 eller 2;

sammen med minst en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer,

Forbindelser og preparater som definert ovenfor finner anvendelse som inhibitorer av NO-syntase. Disse forbindelser inhiberer også preferensielt rien indusible form 1 forholri til den konstitutive form.

I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen karakteriseres preparatet ved at

X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^.^q-alkyl , C-^-LQ-alkoksy, amino og halogen-C^_^o~alk5rl >

n er et helt tall fra 1 til 4; og

R<1> og R<2> uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, C^_£j-alkyl , C-L_6-alkoksy, halogen, nitro, amino, karbonyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^.^o-alkyl der hver rest eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^.^-alkyl, C^_4-alkoksy, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogenalkyl og R<1> og R<2> eventuelt kan danne et C3_7~alicyklisk hydrokarbon, C3_7~heterocykyl der 1 til 3 karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen eller svovel eller C4_7-aromatisk hydrokarbon, og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende: C<->L_10-alkyl, C2-io-alkenv^ • c2-10_a-1-kyny^ som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C1_4-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C-^iQ-<a>lkylaryloksy og C-^.^Q-alkoksy.

Oppfinnelsen angår videre anvendelsen av en forbindelse som anvendt i preparatene i kravene 1 til 4 for fremstilling av medikamenter for inhibering av nitrogenoksyd-syntese, nærmere bestemt for fremstilling av et medikament for selektiv inhibering av nitrogenoksyd-syntese produsert ved induserbar NO-syntase over NO-produsert ved de konstitutive former av NO-syntase i et individ som trenger slik inhibering.

Til slutt angår oppfinnelsen en forbindelse som karakteriseres ved formelen:

og salter, farmasøytisk akseptable estere og prodrugs derav, der

X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være. substituert med hydroksy, C^. -Lg-alkyl , C^_^Q-alkoksy, amino og halogen-C^.-^Q-alkyl;

n er et helt tall fra 1 til 7;

R<1> og R<2> uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, C^_^o~ alkyl, C-^.-L<g>-alkoks<y>, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_10-alkyl, der alle rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^.^Q-alkyl, C1_1o_alk°ksy, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C-i^-Lo-alkyl °g der Rl°S R2 eventuelt sammen kan danne et C3_1Q-alicyklisk hydrokarbon, C4_io~ heterocyklyl, der 1 til 3 karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen eller svovel, eller C4_ifc~ aromatisk hydrokarbon og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende: C1_10-alkyl, C2_1Q-alkenyl, Cg_10-alkynyl som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C^_^-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C1_1Q-alkylaryloksy og C1_1Q-alkoksy;

forutsatt at x ikke er svovel når n er 1 eller 2;

og videre forutsatt at

a) når n = 1, X = metylen, nitrogen eller oksygen, er Ri. og

R<2> jkke valgt blant H eller halogen C^_^Q-alkyl;

b) når n = 2 „ X = metjrlen, er R^ og R<2> ikke begge hydrogen; c) når n = 1, X = svovel, er R<1> og R<2> ikke begge metyl i karbon 4-posisjon; d) når n = 2 eller 3, X = nitrogen kan R<1> og R<2> ikke begge være hydrogen; e) når n = 2, X = nitrogen, R<2> = hydrogen kan R<1> ikke være OH på karbon 5; f) når n = 3 kan R<1> ikke være metyl i posisjon 7 og når n = 3 er minst en av R<1> og R<2> ikke H; g) når X = metylen, n = 1, 2 eller 3 og en av R<1> og R<2> er H er den andre av R<*> og R<2> er ikke metyl i posisjonen orto

til nitrogenatomet i ringen; og

h) når n = 1, X = metylen, kan ikke R<1> og R<2> begge være metyl i karbon-5-posisjon.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser som angitt ovenfor i form av salter, særlig syreaddisjonssalter. Egnede salter er de som dannes med både organiske og uorganiske syrer. Slike addisjonssalter vil vanligvis være farmasøytisk akseptable selv om ikke-farmasøytisk akseptable salter kan finne anvendelse ved fremstilling og rensing av den an-gjeldende forbindelse. Således inkluderer foretrukne salter de som dannes fra salt-, hydrobrom-, svovel-, sitron-, vin-, fosfor-, melke-, pyruvin-, eddik-, rav-, oksal-, fumar-, malein-, oksaleddik-, metansulfon-, etansulfon-, p—toluen-sulfon-, benzensulfon- og isetionsyrer. Salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av den egnede forbindelse i form av den frie base med en egnet syre.

Mens det kan være mulig at forbindelsene med formel (I) administreres som råkjemikalium, er det foretrukket å presentere dem som farmasøytisk formulering. I henhold til et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen som nevnt en farma-søytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable barere og eventuelt ev eller flere ytterligere terapeutiske bestanddeler. Bæreren må være "akseptabel" dithen at den er kompatibel med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke virker uheldig på mottageren.

Formuleringene inkluderer både de som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs og intraartikulær), rektal og topisk (inkludert dermal, bukal, sublingual og intraokulær) administrering selv om den mest egnede vei kan avhenge for eksempel av tilstanden og mangelen hos mottageren. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles på en hvilken som helst av de metoder som er velkjente i den farmasøytiske teknikk. Alle metoder inkluderer å bringe sammen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ("aktiv bestanddel") med bæreren som består av en eller flere bestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved enhetlig og grundig sammenføring av den aktive bestanddel med flytende bærere eller finoppdelte, faste bærere eller begge deler og derefter, hvis nødvendig, tildanning av produktet til ønsket formulering.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen som egnet for oral administrering kan presenteres som diskrete enheter som kapsler, poser eller tabletter som hver inneholder en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller en ikke-vandig væske; eller som flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, elektuar eller pasta.

En tablett kan fremstilles ved kompresjon eller støping, eventuelt med en eller flere hjelpebestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskin å presse den aktive bestanddel i frittrislende form som pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel» smøremiddel , inert fortynningsmiddel, overflateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulverformige forbindelse som er fuktet med et flytende, inert fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller spaltes og kan være formulert slik at det tilveiebringes en langsom eller kontrollert frigivning av den aktive bestanddel.

Formuleringer for parenteral administrering inkluderer vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksydanter, buffere, bakteriostater og soluter som gjør formuleringen isotonisk med blodet hos den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkluderer suspensjonsmidler og fortynningsmidler. Formuleringene kan presenteres i enhets-dose- eller flerdosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller og lignende, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av en flytende, steril bærer, for eksempel saltoppløsning, vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Ekstemporære injeksjonsoppløs-ninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den ovenfor beskrevne type.

Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som suppositorier med de vanlige bærere som kakaosmør eller polyetylenglykol.

Formuleringen for topisk administrering i munnen, for eksempel bukal eller sublingual, inkluderer pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en smakssatt basis som sukrose og akasia eller tragakant, og pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en basis som gelatin og glycerol eller sukrose og akasia.

Foretrukne enhetsdoseformuleringer er de som inneholder en effektiv dose som angitt nedenfor, eller en egnet brøkdel derav, av rien aktive bestanddel.

Det skal være klart at i tillegg til de bestanddeler som spesielt er nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholde andre midler som er konvensjonelle i teknikken, med henblikk på typen formulering, for eksempel kan de som er egnet for oral administrering inneholde smaksmidler.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller via injeksjon i en dose fra 0,1 til 500 mg/kg/dag. Doseområdet for voksne mennesker er generelt fra 5 mg til 2 g/dag. Tabletter eller andre presentasjonsformer som er tilveiebragt i diskrete enheter kan hensiktsmessig inneholde en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er effektiv ved en slik dose, eller som et multiplum av denne, for eksempel doser inneholdende 5 mg til 500 mg, vanligvis rundt 10 mg til 200 mg.

Mengden aktiv bestanddel som kombineres med bærermaterialet for å gi en enkelt doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsmåte.

Det skal være klart at det spesifikke dosenivået for en hvilken som helst spesiell pasient vil avhenge av et antall faktorer inkludert aktiviteten for den spesifikke forbindelse som benyttes, alderen, kroppsvekten, den generelle helse, kjønn, diett, administreringstid, administreringsmåte, ekskresjonsgrad, medikamentkombinasjon og alvoret ved den spesielle sykdom som behandles.

Forbindelsene med formel (I) administreres fortrinnsvis oralt eller ved intravenøs eller subkutan injeksjon. Den nøyaktige mengde forbindelse som administreres til en pasient vil være den behandlende leges ansvar. Imidlertid vil den benyttede dose avhengig av et antall faktorer inkludert pasientens kjønn og a.lder, den spesielle mangel som behandles samt dennes alvor. Videre kan administreringsmåten variere avhengig av tilstand og alvor.

Som her benyttet, betyr uttrykket "laverealkyl", alene eller i kombinasjon, en acyklisk alkylrest inneholdende 1 til 10, fortrinnsvis 1 til 8 og aller helst 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på slike rester er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl , iso-amyl, heksyl, oktyl og lignende.

Uttrykket "laverealkenyl" henviser til en umettet acyklisli hydrokarbonrest i den grad den inneholder minst en dobbelt-binding. Slike rester inneholder fra ca. 2 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 8 karbonatomer og helst 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på egnede alkenylrester er propylenyl, buten-l-yl, isobutenyl, penten-l-yl, 2-metylbuten-l-yl , 3-metylbuten-l-yl, heksen-l-yl, hepten-l-yl og okten-l-yl og lignende. Uttrykket "laverealkynyl" henviser til umettede acykliske hydrokarbonrester dithen at de inneholder en eller flere trippelbindinger, slike rester inneholder ca. 2 til 10 karbonatomer, helst 2 til 8 og fortrinnsvis 2 til 6 karbonatomer. Eksempler på egnede alkynylrester er etynyl, propynyl, butyn-l-yl, butyn-2-yl, pentyn-l-yl, pentyn-2-yl, 3-metylbutyn-l-yl, heksyn-l-yl, heksyn-2-yl, heksyn-3-yl, 3,3-dimetylbutyn-l-yl og lignende.

Uttrykket "alicyklisk hydrokarbon" betyr en alifatisk rest i en ring med 3 til ca. 10 karbonatomer og fortrinnsvis fra 3 til ca. 6 karbonatomer. Eksempler på egnede alicykliske rester er cyklopropyl, cyklopropylenyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl, 2-cykloheksen-l-ylenyl, cykloheksenyl og 1ignende.

Uttrykket "aromatisk hydrokarbonrest" betyr 4 til ca. 16 karbonatomer, fortrinnsvis 6 til ca. 12. og helst. 6 til ca. 10 karbonatomer. Eksempler på egnede aromatiske hydrokarbonrester er fenyl, naftyl og lignende.

Uttrykket "acyloksy" betyr 1 til 4 karbonatomer. Egnede eksempler er alkanoyloksy, benzoyloksy og lignende.

Uttrykket "heterocyklisk rest" betyr en mettet eller umettet cyklisk hydrokarbonrest med 4 til ca. 10 karbonatomer, fortrinnsvis 5 til 6 karbonatomer, der 1 til ca. 3 karbonatomer er erstattet med nitrogen, oksygen eller svovel. Den "heterocykli ske rest" kan være smeltet til en aromatisk hydrokarbonrest. Egnede eksempler er pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, indolyl, tiofenyl, furanyl, tetrazolyl, 2-pyrrolinyl , 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperi-dinyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfo-linyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, benzo(b )tiofenyl, benzimldazolyl, kinolinyl og 1ignende.

Uttrykket "laverealkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkyleterrest der uttrykket alkyl er som definert ovenfor og aller helst inneholder 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på egnede alkyleterrester er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy og lignende.

Uttrykket "laveretioalkoksy" betyr det samme som "alkoksy" bortsett fra at svovel erstatter oksygen.

Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.

Uttrykket "halogenalkyl" betyr en laverealkyl som angitt ovenfor med 1 til 5, og fortrinnsvis 1 til 3 hal o<g>enatomer bundet til den laverealkylkjede.

Uttrykket "prodrug" henviser til en forbindelse som gjøres mer aktiv in vivo.

Som heri benyttet, er henvisninger til "behandling" av en pasient ment å omfatte også profylakse.

Alle referanser, patenter eller søknader i USA eller annen steds som er nevnt, gjøres til del av beskrivelsen.

De følgende reaksjonsskjemaer kan benyttes for utøvelse av oppf innelsen.

Forklaring:

i. NaH/DMF; ii. R'Br; iii. LiCl/DlVISO/H20/varme; iv. NH2OH-HCl/NaOAc/EtOH/H20/Aceton;

vi. Me30<+>BF4<->/CH2Cl2i

vii. R"NH2/MeOH/varme

Forklaring: i. Base,

CCI3CN ii. 140°C i i i .

(Ph3P)2RuCl2 iv. BuSnH

v. (CH3)30BF4 vi. NH4CI

Forklaring:

i. CBr4, Ph3P

ii. Base, N-(difenylmetylen)glycinester NaH/DMF;

iii. Syre

iv. PG-tilsetning v. (CH3)3OBF4

vi. NH4C1

vii. PG-fjerning

Forklaring:

i. Hg, Pd på aluminiumoksyd, NH4OH

ii. (CH3)3OBF4

iii. NH4C1

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. Enkelte av de beskrevne forbindelser er generelt tilgjengelige fra den angitte kilde.

EKSEMPEL 1

2- imino- heptametylenimin. hydroklorid

Til en 50 ml kolbe ble det satt 5 g (0,04 mol) 2-okso-heptametylenimin og 15 ml benzen. Dette ble omrørt under til-bakeløp, mens 4,8 g (0,038 mol) dimetylsulfat dråpevis ble tilsatt. Efter at tilsetningen var ferdig, ble omrøringen fortsatt under tilbakeløp i 18 timer. Varmen ble så fjernet, reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (EtOAc) og vasket med 2 x 100 ml vandig kaliumkarbonat (K2CO3). Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde 4,2 g av iminoeteren som en gul olje. 2,2 g (0,016 mol) av iminoeteren ble oppløst i 50 ml vannfri etanol (EtOH) og 0,85 g (0,016 mol) ammoniumklorid ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved 25°C i 3 dager. Fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga 1,7 g (4856) 2-iminoheptametylenimin.hydroklorid som et hvitt faststoff med smeltepunkt 166-175°C.

MH<+> 127.

Elementanalyse for C7H14<N>2<->HC1•1/4H20:

EKSEMPEL 2

2-imino-oktame ty1en im i n.hydroklorid

Til en 100 ml kolbe ble det satt 5 g (0,035 mol) 2-okso-oktametylenimin og 15 ml benzen. Dette ble omrørt under til-bakeløp, mens 4,4 g (0,035 mol) dimetylsulfat dråpevis ble tilsatt. Efter at tilsetningen var ferdig, ble omrøringen fortsatt under tilbakeløp i 18 timer. Varmen ble så fjernet, reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med 2 x 100 ml vandig kaliumkarbonat. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde 4,4 g iminoeter som en gul olje. Iminoeteren ble oppløst i 50 ml vannfri EtOH og 1,5 g (0,028 mol) ammoniumklorid ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved 25°C i 6 dager. Fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ga 2,75 g { 45%) 2-imino-oktametylenimin.hydroklorid som et hvitt faststoff med smeltepunkt 108-128°C.

MH<+> 141.

Elementanalyse for C8H16<N>2"HCl•1/3H20:

EKSEMPEL 3 3, 4. 5. 6, 7, 8- heksahydro- 2( 1H)- kinolinimin. hydroklorid

3,4,5,6,7,8-heksahydro-2(lH)-kinolinon (3,0 g, 20 mmol), 2,4-bis-(4-metoksyfenyl ) -1 ,3-ditia-2 ,4 - dif osfetan-2 ,4-d i sulfid (4,0 g, 10 mmol) og 100 ml toluen hie blandet og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Den mørkebrun oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst i metylenklorid (CH2C12) og bragt på en kolonne av silikagel som var ekvilibrert med CH2C12. De tioamid-rike fraksjoner, identifisert ved massespektroskopiske analyser, ble kombinert og fordampet. Resten (0,38 g, 2,3 mmol) ble behandlet med metyljodid (0,36 g, 2,6 mmol) i aceton ved 20°C i 4 timer. Efter rotasjonsfordamping ble resten vasket med Et20 flere ganger. Resten ble behandlet med ammoniakk-mettet EtOH ved 20° C i 12 timer. Efter fordamping ble resten vasket med Et20 og omkrystallisert fra EtOH:Et20. Produktet ble. isolert som et blekgult faststoff og massespekteret var konsistent ved den foreslåtte struktur.

MH<+> 150,1;

Smeltepunkt 150-155°C.

EKSEMPEL 4

2- im i no- 3- me tyl tetrametyleniminhvdro. i od id

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 3. 3-metyl-2-pyrrolidinon (5,0 g, 50 mmol) ble omdannet til tioamidet som ble omsatt med metyljodid og derefter behandlet med ammoniakk-mettet etylalkohol. Produktet ble isolert som et hvitt, amorft faststoff med et massespektrum konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 98,4; Smeltepunkt 73-75°C.

EKSEMPEL 5

2- imi no- 5- me tyl tetrametyleniminhydro. j od id

Fremgangsmåten for fremstilling av 3 ,4 ,5 ,6,7,8-heksahydro-2(lH)-kinolinimin.hydroklorid, eksempel 3, ble benyttet for å omdanne 5-metyl-2-pyrrolidon til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Massespekteret for produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 98,4;

Smeltepunkt 83-850C.

EKSEMPEL 6

2- imino- 4- metyIpiper idinacetat

2-amino-4-metylpyridln (1,56 g, 15 mmol) og 5$ rhodium-på-karbon (0,51 g, våt, Degussa type G10) 1 30 ml iseddik ble rystet på en Parr-hydrogeneringsapparatur ved 3792 kPa hydrogentrykk over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med vann til 250 ml, og lyofilisert og man oppnådde et lysgyldent pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol:eter og man oppnådde 0,3 g hvitt faststoff med smeltepunkt 181-182°C.

Et andre utbytte av hvitt faststoff ble oppnådd (0,85 g; smeltepunkt 180-182°C).

MH<+> 113;

<1>H-NMR (D20): S 3,32-3,16 (m, 2H) ; 2,54-2,46 (m, 1H) ;

2,10-2,00 (m, 1H); 1,80-1,70 (m, 2H) ; 1,74 (s, 3H);

1,32-1,25 (m, 1H); 0,87 (d, J6,6 Hz, 3H).

Elementanalyse for C6<H>12<N>2•CH3COOH:

EKSEMPEL 7 2- imino- 5- met, ylpiper idinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat , eksempel 6, ble benyttet for å omdanne 2-amino-5-metylpyridin til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

Smeltepunkt 175-178°C

MH<+> 113;

1- H-NMR (D20): S 3,28-3,21 (m, 1H) ; 2,79-2,70 (m, 1H) ;

2,49-2,43 (m, 2H); 1,79-1,67 (m, 2H); 1,73 (s, 3H);

1,30-1,23 (m, 1H); 0,82 (d, J6.6 Hz, 3H).

Elementanalyse for C6H12<N>2"CH3C00H:

Beregnet: C 55,79 H 9,36

Funnet: C 55,81 H 9,39

EKSEMPEL 8

2- imino- 6- metylpiperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat , eksempel 6, ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-metylpyridin til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

Smeltepunkt 160-162°C

MH<+> 113;

1-H-NMR (D20): S 3,58-3,40 (m, 1H); 2,60-2,35 (m, 2H);

1,95-1,70 (m, 2H); 1,68-1,50 (m, 1H); 1,40-1,35 (m, 1H); 1,05 (d, J6,6 Hz, 3H).

Elementanalyse for Ck<H>i2<N>2•HC1:

EKSEMPEL 9 2- imino- 3- metylpiperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-3-metylpiperidinacetat , eksempel 6, ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-metylpyridin til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

Smeltepunkt 88-100°C

MH<+> 113;

H-NMR (D20): 3,22-3,15 (m, 2H); 2,67-2,55 (m, 1H);

1,80-1,40 (m, 4H); 1,75 (s, 3H); 1,17 (d, J7.2 Hz, 3H) .

Elementanalyse for C6H12N2•CH3C00H-3/4H20:

EKSEMPEL 10 2- imlno- 4. 6- dimetylpiperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-3-metylpiperidinacetat, eksempel 6, ble benyttet for å omdanne 2-amino-4,6-dimetylpyridin til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den fores!åtte struktur.

Smeltepunkt 163-166°C

MH<+> 127;

H-NMR (D20): S 3,48-3,40 (m, 1H) ; 2,52-2,40 (m, 1H) ;

2,07-1,95 (m, 1H); 1,85-1,75 (m, 2H); 1,75 (s, 3H);

1,12 (d, J6,3 Hz, 3H); 1,02-0,92 (m, 1H) ; 0,86 (d, J6,3 Hz, 3H).

Elementanalyse for C7H14N2•CH3C00H:

EKSEMPEL 11 2- imino- 3- hydroksypiperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-3-metylpiperidinacetat, eksempel 6, ble benyttet for å omdanne 2-amino-3-hydroksypyridin til tittelforbindelsen som ble oppnådd som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

Smeltepunkt 128-130°C

MH<+> 115;

<1>H-N]VIR (D20): 4,34-4,28 (m, 1H) ; 3,20-3,10 (m, 2H) ; .

2,05-1,50 (m, 4H); 1,71 (s, 3H).

Elementanalyse for C7H10<N>2o<*>CH3COOH:

Ytterligere forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter:

EKSEMPEL 12

2- iminopyrrolidin. hydroklorid; E.J. Moriconi og A.A. Cevaso i "J. Org. Chem.", 33, 2109-2111 (1968).

EKSEMPEL 13

2- iminopiperidin. hydroklorid; Aldrich Chemical Co.

EKSEMPEL 14

2- iminotetrahydropyrimidinhemih. ydrosulf at: D.J. Brown og R.F. Evans i "J. Chem. Soc.", 4039-4045 (1962).

EKSEMPEL 15

2- lminoimdazolidin; D. Stefanye og W.C. Howard i "J. Amer. Chem. Soc", 77, 761-762 (1955 ).

EKSEMPEL 16

2- iminotiazolidin. hydroklorid; Aldrich Chemical Co.

EKSEMPEL 17

2- imino- 3- tiapiperidin. hydroklorid; D.L. Klayman og T.S. woods i "J. Org. Chem.", 39, 1819-1823 (1974).

EKSEMPEL 18

2- imino- 3- oksopiperidin. hydroklorid: B. Adcock og A. Lawson i "J. Chem. Soc", 474-479 (1965 ).

EKSEMPEL 19

2- iminooksazolidin; Transwold Chemical Inc.

EKSEMPEL 20

5- klormetyl- 2- iminooksazolidin; Janssen Chimica.

EKSEMPEL 21

2- iminobiotln; Sigma Chemical Co.

EKSEMPEL 22 2- iminobiotinetylester. EKSEMPEL 23 l- metyl- 2- iminotetrahydropyrimidin; GER 765.547 EKSEMPEL 24 - mellomprodukt 4- etylcykloheksanonoksim

En prøve på 4-etylcykloheksanon (Aldrich, 4,9 g, 38,8 mmol) ble kombinert med NHgOH^HCl (4,0 g, 58,3 mmol) og natriumacetat (NaOAc, 5,7 g, 69,8 mmol) i en blanding av etanol (EtOH, 35 ml) og 25 ml vann. Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 5 dager, ble alt oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat (EtOAc) og vann og den organiske fase ble vasket med 1 x 75 ml mettet NaCl, tørket over Na2S04 og strippet for alt oppløsnings-middel under redusert trykk. Dette ga 5,5 g tilsvarende 100$ av tittelforbindelsen som en lett gul, mobil olje. Dette materialet viste en retensjonstid på 9,83 minutter (100$ renhet ved peak-arealintegrering) på en Shimadzu GC-14A-gasskrdmatograf (GC) med en 0,25 mm x 25M metyl, 5$ fenyl-silikonkolonne og NMR- og IR-spektra som var konsistente med den angitte struktur.

Elementanalyse for C8H15N0<*>H20 (MW 159,23)

EKSEMPEL 25 - mellomprodukt 5- etyl- heksahydro- lH- azepin- 2- on

En 5,3 g (37,7 mmol) prøve av tittelmaterialet fra eksempel 24 ble satt til en dryppetrakt inneholdende 6 ml 80 %- ig H2SO4. Efter bruk av en rørestav for å oppnå en turbid oppløsning ble denne blanding dråpevis i løpet av 10 minutter satt til 5 ml 80 %- ig H2S04, omrørt magnetisk og holdt ved 120° C ved hjelp av et ytre oljebad. Innen 5 minutter fra starten av tilsetningen ble det bemerket en eksoterm reaksjon og temperaturen i reaksj onsblandingen steg til 160° C før ny avkjøling til 120°C. 10 minutter senere ble kolben fjernet fra badet og tillatt avkjøling til romtemperatur. Produkt-blandingen ble fortynnet med 20 ml vann og bragt til pH lik 6 med konsentrert NH4OH. Denne oppløsning ble fortynnet ytterligere med 75 ml vann og ekstrahert med 3 x 75 ml CH2C12. Den kombinerte, organiske fase ble vasket med 1 x 50 ml saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og strippet for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den olje-aktige rest ble renset ved HPLC på silikagel og man oppnådd 3,73 g tilsvarende 70% av tittelforbindelsen som et krem-farvet faststoff. Dette materialet hadde en GC-retensjonstid på 13,17 minutter og en peak-arealintegrasjon på 100% under betingelser identiske med de som ble benyttet i eksempel 24.

Elementanalyse for C8<H>15<N>0•0,05H20 (MW 142,12):

EKSEMPEL 26 - mellomprodukt 4- etyl- 3. 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Til en magnetisk omrørt oppslemming av trimetyloksoniumtetrafluorborat (Lancaster, 0,62 g, 4,2 mmol) i 15 ml CH2C12 under argon (Ar) satte man tittelforbindelsen fra eksempel 25 (0,50 g, 3,5 mmol). Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer før den ble fortynnet med 15 ml CH2C12 og fordelt mellom 40 ml mettet KHCO3 og 50 ml EtOAc. Den organiske fase ble separert, tørket over Na2S04, filtrert og strippet for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk under oppnåelse av den urene tittelforbindelse som en blek, gul olje. Dette materialet ble kromatografert på en kortvei-Merck-flash si iikakolonne med eluering med EtOAc:n-heksan 1:1. Den blekgule, flytende tittelforbindelse hadde en GC-retensjonstid på 8,56 minutter (100%) og NMR- og IR-spektra som var konsistente med det antydede produkt.

EKSEMPEL 27

5- etyl- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Tittelforbindelsen fra eksempel 26 (0,28 g, 1,80 mmol) og 0,11 g (2,0 mmol) ammoniumklorid (NH4C1) ble kokt under tilbakeløp i 20 ml metanol (MeOH) under en nitrogenatmosfære i 3V2 time. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble den filtrert, strippet for alt oppløsnings-middel under redusert trykk, og fordelt mellom 20 ml vann og 25 ml EtOAc. Den organiske og vandige fase ble separert og den vandige fase ble vasket med ytterligere 25 ml EtOAc før lyof ilisering, og man oppnådde 0,27 g tilsvarende 80% av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.

HRMS (EI) beregnet for C8H16N2<m>/e 140,131

funnet m/e 140,131.

<1>H-NMR (CD3OD): S 3,50-3,36 (m, 2H); 2,79-2,60 (m, 2H) ;

1,99-2,08 (m, 1H); 1,96-1,87 (m, 1H); 1,56 (m, 1H);

1,36 (m, 2H); 1,27-1,12 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J7.5 Hz ) .

Elementanalyse for Cg<H>16<N>2'HC1•0,1H20•0,2NH4C1:

EKSEMPEL 28 - mellomprodukt 4- fenvlcykloheksanonokslm

En prøve på 4-fenylcykloheksanon (Aldrich, 10,0 g, 57,4 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 under anvendelse av 6,0 g (86,1 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 8,5 g (103,3 mmol) NaOAc i en blanding av 75 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga 10,2 g tilsvarende 94% av tittelforbindelsen som et hvitt f aststof f.

Elementanalyse for C12<H>15<N>0 (MW 189,26):

EKSEMPEL 29 - mellomprodukt Heksahydro- 5- fenyl- lH- azepin- 2- on

Til tittelforbindelsen fra eksempel 28 (9,0 g, 47,6 mmol) i 50 ml aceton ble det satt IN NaOH (52,4 ml, 52,4 mmol). Efter avkjøling av denne blanding i et isbad ble benzensulfonylklorid (8,5 g, 48,0 mmol) dråpevis og i løpet av 5 minutter satt til den omrørte reaksjonsblanding som ble holdt under en Ng-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt i en uke. Et hvitt faststoff ble filtrert av fra reaksjonsblandingen og vasket med aceton og man oppnådde 4,2 g av tittelforbindelsen.

Filtratet ble konsentrert og fordelt mellom EtOAc og saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og strippet for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den faste rest ble triturert med EtOAc:n-heksan 1:1 og filtrert og man oppnådde ytterligere 2,9 g (totalt utbytte 80%) av tittel-laktamet.

Elementanalyse for C12<H>15<N>0 (MW 189,26):

EKSEMPEL 30 - mellomprodukt 3, 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 4- fenyl- 2H- azepin

Forbindelsen fra eksempel 29 (2,0 g, 10,5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,0 g, 13,6 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde 1,9 g tilsvarende 89% av tittelforbindelsen.

Elementanalyse for C13<H>17<N>0•0,5H20 (MW 209,23):

EKSEMPEL 31

Heksahydro- 5- fenyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 30 (1,7 g, 8,6 mmol) 1 20 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (0,43 g, 8,0 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 1,7 g tilsvarende 91% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C12<H>16<N>2 m/e 188,131,

funnet m/e 188,133.

H-NMR (CD30D): § 7,33-7,26 (m, 2H); 7,25-7,17 (m, 3H);

3,60-3,53 (m, 2H); 2,98-2,87 (m, 2H); 2,78-2,69 (m, 1H); 2,17-2,08 (m, 1H); 2,05-1,98 (m, 1H); 1,80-1,69 (m, 2H).

Elementanalyse for C12<H>16<N>2<->HC1•0,33H20 (MW 230,68):

EKSEMPEL 32 - mellomprodukt 3-, 5- dimetylcvkloheksanonoksim

En prøve på 3,5-dimetylcykloheksanon (TCI, 22,6 g, 180 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved den metode som er beskrevet i eksempel 24 under anvendelse av 18,7 g (270 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 26,6 g (324 mmol) NaOAc i en blanding av 200 ml EtOH og 110 ml vann. Denne prosedyre ga 23,1 g tilsvarende 94% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

Elementanalyse for C8H15N0•0,1H20 (MW 143,02):

EKSEMPEL 33 - mellomprodukt Heksahydro- 4 , 6- dimetyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av forbindelsen ifølge eksempel 32 (10,0 g, 69,9 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen som en blanding av to diastereomere par ved fremgangsmåten ifølge eksempel 25 ved bruk av 22 ml 80 %-ig H2SC>4. Denne prosedyre ga 8,4 g tilsvarende 85% av tittelforbindelsen som et blekgult, klebrig faststoff.

Elementanalyse for C8H15N0 (MW 141,21):

EKSEMPEL 34 - mellomprodukt 3. 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3, 5- dimetyl- 2H- azepin

Forbindelsen fra eksempel 33 (2,0 g, 14,2 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,7 g, 18,4 mmol) ved å følge metoden ifølge eksempel 26 og man oppnådde 1,9 g tilsvarende 73% av tittelforbindelsen.

Elementanalyse for CqH17N0•0,125H20 (MW 157,49):

EKSEMPEL 35 Heksahydro- 4, 6- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohvdroklorid

Forbindelsen ifølge eksempel 34 (1,75 g, 8,6 mmol) i 25 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (0,48 g, 9,0 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 1,4 g tilsvarende 83% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C8<H>16<N>2 m/e 140,131

funnet m/e 140,130

<1->H-NMR (CD30D): å 3,26-3,18 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,91

(m, 1H); .1,85-1.62 (m, 2H); 1,09 (d, 3H, J6,8Hz): 0 ,95 (d, 3H, .16 ,8 Hz ) .

Elementanalyse for C8H16N2'HCl ■ 0 ,25H20 (MW 181,195):

EKSEMPEL 36 - mellomprodukt 2, 6- dimetylcykloheksanonoksim

En prøve på 2,6-dimetylcykloheksanon (Aldrich, 20,0 g, 158,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 ved bruk av 16,5 g (237,6 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 23,4 g (285,1 mmol) NaOAc i en blanding av 150 ml EtOH og 100 ml vann. Denne prosedyre ga 20,3 g tilsvarende 88% av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff.

Elementanalyse for C8H15<N>0•0,25H20 (MW 145,72):

EKSEMPEL 37 - mellomprodukt Heksahydro- 3, 7- dimetyl- lH- azepin- 2- on Diastereomerpar A og diastereomerpar B

En prøve av produktet fra eksempel 36 (8,14 g, 57,6 mmol) ble omdannet til tittelblandlngen av to diastereomere par ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 15 ml 80 %-ig H2SO4. Normalfase-silikagelkromatografi ble gjennomført for å separere de to diastereomere par ved eluering med 3-»10% isopropanol :n-heptan. Denne prosedyre ga 3,3 g tilsvarende 41% av tittel-enatiomerpar A som eluert først fra kolonnen og 1,05 g tilsvarende 13% av tittel-enantiomerpar B som derefter eluerte fra kolonnen, begge som hvitt faststoff.

Enantiomerpar A:

Elementanalyse for C8H15<N>0•0,05H20 (MW 142,12):

Beregnet: C 67,61 H 10,71 N 9,86

Funnet: C 67,83 H 10,71 N 9,87

Enantiomerpar B:

Elementanalyse for C8<H>15<N>0 (MW 141,214):

EKSEMPEL 38 - mellomprodukt 3, 4, 5 . 6- tetrah. ydro- 7- metoksy- 2 , 6- dimetyl- 2H- azepin Enantiomerpar A

Enantiomerpar A fra eksempel 37 (2,0 g, 14,1 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,7 g, 18,4 mmol) ved å følge metoden ifølge eksempel 26 og man oppnådd 1,9 g tilsvarende 86% av tittelforbindelsen som en klar, flyktig væske.

EKSEMPEL 39 - mellomprodukt

Heksahydro- 3. 7- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid Enantiomerpar A

Forbindelsen fra eksempel 38 (1,24 g, 8,0 mmol) i 25 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (0,37 g, 6,8 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 1,23 g tilsvarende 91% av tittelforbindelsen.

MS (EI) beregnet for C8<H>16N2 m/e 140,131

funnet m/e 140 (100%)

<1>h-NMR (CD30D): S 3,89-3,79 (m, 1H); 3,10-3,00 (m, 1H);

1,98-1,90 (m, 1H); 1,87-1,75 (m, 3H); 1,54-1,32 (m, 2H); 1,32 (d, 3H, J6,7 Hz); 1,26 (d, 3H, J7,0 Hz).

Elementanalyse for C8H16N2■HC1•0,125H20* 0,05NH4C1

(MW 181,62):

EKSEMPEL 40 - mellomprodukt 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2. 6- dimetyl- 2H- azepin Enantiomerpar B

Enantiomerpar B fra eksempel 37 (510 mg, 3,6 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (694 mg, 4,7 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde 480 mg tilsvarende 86% av tittelforbindelsen som en klar, flyktig væske.

EKSEMPEL 41 - mellomprodukt

Heksahydro- 3, 7- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid Enantiomerpar B

Forbindelsen fra eksempel 40 (380 mg, 2,4 mmol) i 15 ml MeOH og 5 ml CHgClg ble omsatt med ammoniumklorid (104 mg, 2,0 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 368 mg tilsvarende 100% av tittelforbindelsen.

MS (EI) beregnet for C8<H>16N2 m/e 140,131

funnet m/e 140,132 (100%)

H-NMR (CD3OD): S 3,85 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 1,95-1,70

(m, 5H); 1,42 (m, 1H); 1,40 (d, 3H, J7 Hz); 1,30 (d, 3H, J6 Hz).

Elementanalyse for C8H16<N>2"HC1•0,1H20•0,1NH4C1

(MW 183,84):

EKSEMPEL 42 - mellomprodukt 2- metylcykloheksanonoksim

En prøve nå 2-metyl cykl oheksanon (Aldrich. 1.1.2 g, 1.00,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 idet man benyttet 13,9 g (200,0 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 17,2 g (210,0 mmol) NaOAc i en blanding av 160 ml EtOH og 160 ml vann. Denne prosedyre ga 10,1 g tilsvarende 79% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 43 - mellomprodukt

Heksahydro- 3- metyl- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahydro- 7- metyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 42 (5,1 g, 40,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av de to regioisomerer ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 3,1 g tilsvarende 62% av tittelmaterialet. Denne blanding ble underkastet silikagelkromatograf i og eluering med 3-»7% isopropanol :n-heptan og man oppnådde 525 mg isomer A og 735 mg isomer B.

EKSEMPEL 44 - mellomprodukt

3. 4. 5 , 6- tetrahydro- 7- metoksy- 6- metyl- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 43 (511 mg, 4,1 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (227 mg, 5,5 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26, noe som efter kromatografi ga 505 mg tilsvarende 87% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 45 - mellomprodukt

3. 4. 5 . 6- tetrahydro- 7- metoks. y- 2- metyl- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 43 (762 mg, 6,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,15 g, 7,8 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26, noe som efter kromatografi ga 780 mg tilsvarende 92% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 46 - mellomprodukt

Heksahydro- 3- metyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 44 (294 mg, 2,1 mmol) i 14,5 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (103 mg, 2,0 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27, og man oppnådde 260 mg tilsvarende 77% av tittelforbindelsen.

MS (EI) beregnet for C7<H>14<N>2 m/e 126,116

funnet m/e 126 (100%)

<1>H-NMR (CD-30D): S 3,51-3,42 (m, 2H) ; 3,06-3,00 (m, 1H);

1,99-1,93 (m, 1H); 1,82-1,73 (m, 3H); 1,61-1,50 (m, 2H); 1,30 (d, 3H, J7.14 Hz).

Elementanalyse for C7H14<N>2-HC1•0,2H20•0,1NH4C1

(MW 171,62):

EKSEMPEL 47 - mellomprodukt Heksahydro- 7- metyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 45 (125 mg, 0,89 mmol) i 9,0 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (44,0 mg, 0,83 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27, og man oppnådde 101 mg tilsvarende 63% av tittelforbindelsen.

MS (EI) beregnet for C7H14<N>2 m/e 126,116

funnet m/e 126 (100%)

H-NMR (CD30D): S 3,77 (m, 1H); 2,77 (ddd, 1H) ; 2,62 (m,

1H); 2,03-1,95 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 1,7 (m, 3H);

1,51-1,35 (m, 2H); 1,32 (d, 3H, J6,84 Hz).

Elementanalyse for C7<H>14N2'HC1•0,33H20•0,21NH4C1

(MW 179,84):

EKSEMPEL 48 - mellomprodukt 3-( trifluormetyl ) cvkloheksanonoksim

En prøve av 3-trifluormetylcykloheksanon (Aldrich, 3,3 g, 20,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 idet man benyttet 2,8 g (40,0 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 3,4 g (42,0 mmol) NaOAc i en blanding av 30 ml EtOH og 30 ml vann. Dette ga 2,9 g tilsvarende 80% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 49 - mellomprodukt

Heksahydro- 4-( trifluormetyl)- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahydro- 6-( tr ifluormetyl)- lH- azepin- 2- on.

En prøve av produktet fra eksempel 48 (2,3 g, 12,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av de to regioisomerer ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 4 ml 80 %-ig H2SO4. Dette ga 795 mg tilsvarende 36% av tittelforbindelsene. Denne blanding av 80% isomer A ble underkastet reversfase-HPLC og eluering med acetonitril:-vann og man oppnådde kun isomer A i en mengde av 330 mg.

EKSEMPEL 50 - mellomprodukt

Heksahydro- 4-( trifluormetyl- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahydro- 6-( trifluormetyl)- lH- azepin- 2- on.

En prøve på 3-trifluormetylcykloheksanon (Aldrich, 1,7 g, 10,0 mmol) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 12 ml konsentrert H2SO4 og 4 ml CH2CI2. Til denne blanding, holdt ved 0-10°C, ble det satt 0,8 g (0,12 mol) natriumazid, porsjonsvis i løpet av 1 time. Efter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten, ble den helt i 50 ml isvann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml CHCI3. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over NagS04, filtrert og konsentrert til uren tittelblanding som inneholdt 63% isomer B. Dette materialet ble underkastet reversfase-HPLC og eluering med acetonitril:vann og man oppnådde 438 mg av kun isomer B.

EKSEMPEL 51 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksv- 5-( trifluormetyl)- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 49 (457 mg, 2,5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (484 mg, 3,3 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 430 mg tilsvarende 87% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 52 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3-( trifluormetyl)- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 50 (350 mg, 1,9 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (371 mg, 2,5 mmol) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 280 mg tilsvarende 76% av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 53

Heksahvdro- 4-( trifluormetyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 51 (240 mg, 1,2 mmol) i 7,0 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (66,0 mg, 1,2 mmol) ved å følge fremgangsmåte ifølge eksempel 27 og man oppnådde 265 mg tilsvarende 94% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C7<E>11N2FS m/e 180,087,

funnet m/e 180,087

Ir-NME (CD30D): S. 1,63 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,99 (ro,

1H); 2,22 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,86 (dt, 1H);

2,98 (dd, 1H); 3,42-3,46 (m, 2H) .

Elementanalyse for C7H1;LN2F3 • HC1 • 0 ,125H20 ■ 0 , 2NH4C1

(MW 229,59):

EKSEMPEL 54 Heksahydro- 6-( trifluormetyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 52 (77 mg, 0,39 mmol) i 3,0 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (21,0 mg, 0,39 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 83 mg tilsvarende 94% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C7E11^ 2^ 3 m/e 180,087.

funnet m/e 180,087

<1->H-NMR (CD30D): å 3,7 (m, 1H); 3,57-3,66 (m, 1H); 2,85

(ddd, 1H); 2,75 (ddd, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H).

Elementanalyse for C7R11N2<?>3<*>HC1•0,2H20 + 0,1NH4C1

(MW 225,59):

EKSEMPEL 55 - mellomprodukt 2- etylcykloheksanonoksim

En prøve på 2-etylcykloheksanon (Pfaltz & Bauer, 9,5 g, 75,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 under anvendelse av 10,4 g (150 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 12,6 g (153,7 mmol) NaOAc i en blanding av 120 ml hver av EtOH og vann. Denne prosedyre ga 9,8 g tilsvarende 93% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 56 - mellomprodukt

7- etyl- heksahydro- lH- azepin- 2- on. i blanding med 3- etyl- heksahydro- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 55 (4,9 g, 34,3 mmol) ble omdannet til tittelblandingen av to regioisomerer ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 11 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 7,2 g tilsvarende 73% av tittelforbindelsen som en blekgul væske. Denne blanding ble separert i sine komponenter ved kromatografi og man oppnådde 2,1 g isomer A og 1,1 g isomer B.

EKSEMPEL 57 - mellomprodukt

2- etyl- 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 56 (938 mg, 6,65 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,28 g, 8,6 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 802 mg tilsvarende 78% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 58 - mellomprodukt

6- etyl - 3 . 4. 5 , 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 56 (700 mg, 5,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (955 mg, 6,4 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 613 mg tilsvarende 89% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 59

7- etyl- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 57 (802 mg, 5,2 mmol) i 15 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (225 mg, 4,2 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 627 mg tilsvarende 82% av tittelforbindelsen.

HEMS (EI) beregnet for C8<H>16N2 m/e 140,131

funnet m/e 140,131 -'-H-NMR (CD30D): S 3,57-3,51 (m, 1H) ; 2,82-2,75 (m, 1H) ;

2,65-2,60 (m, 1H); 2,03-1,97 (m, 2H); 1,89-1,83 (m, 1H); 1,72-1,62 (m, 3H); 1,54-1,47 (m, 1H); 1,41-1,32 (m, 1H); 1,05-1,01 (t, 3H, J7.45 Hz).

Elementanalyse for C8H16<N>2'HCl•0,1H20 + 0,01NH4C1 (MW 179,03): Beregnet: C 53,67 H 9,71 N 15,85 Cl 20,06 Funnet: C 53,62 H 10,13 N 15,86 Cl 20,02 EKSEMPEL 60 3- ety1- heksahydro- lH- azepln- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 58 (600 mg, 3,9 mmol) i 20 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (165 mg, 3,1 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 og man oppnådde 512 mg tilsvarende 93% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C8<H>16N2 m/e 140,131

funnet m/e 140,132

H-NMR (CD30D): 3,48-3,30 (m, 2H); 2,76-2,74 (m, 1H);

1,90-1,71 (m, 4H); 1,70-1,64 (m, 4H); 1,05-1,02 (m, 3H).

Elementanalyse for C8H16N2•HC1•0,2H20 + 0,01NH4C1

(MW 180,83): Beregnet: C 53,14 H 9,72 N 15,57 Cl 19,80 Funnet: C 52,98 H 10,46 N 15,60 Cl 20,04

EKSEMPEL 61 - mellomprodukt

3, 3- dimetylcykloheksanonoksim

En prøve av 3,3-dimetylcykloheksanon (Wiley, 18,9 g, 150,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 24 under anvendelse av 20,7 g (300,0 mmol) hydroksylamin og 25,2 g (307,5 mmol) NaOAc i en blanding av 400 ml EtOH og 400 ml vann. Denne prosedyre ga 16,2 g tilsvarende 77% av tittelforbindelsen som en blekgul olje.

EKSEMPEL 62 - mellomprodukt

Heksahydro- 6. 6- dimetyl- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahydro- 4. 4- dimetyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 61 (7,1 g, 50,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 12,5 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 6,2 g tilsvarende 87% av tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff. Denne blanding ble separert i sine komponenter ved kromatografi og man oppnådde 1,4 g isomer A og 1,8 g isomer

B.

EKSEMPEL 63 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3, 3- dimetyl- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 62 (985 mg, 7,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,3 g, 9,1 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 525 mg tilsvarende 48% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 64 - mellomprodukt

3, 4. 5 , 6- tetrahydro- 7- metoks. y- 5 . 5- dimetyl- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 62 (437 mg, 3,1 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (573 mg, 3,9 mmol) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 265 mg tilsvarende 55% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 65

Heksahydro- 6. 6- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 63 (490 mg, 3,2 mmol) 1 18 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (125 mg, 2,4 mmol) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 27 og man oppnådde 387 mg tilsvarende 69% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C8H16N2 m/e 140,131

funnet m/e 140 (100%)

<1>H-NME (CD30D): S 5,80-5,72 (m, 2H); 5,62-5,58 (m, 2H) ;

3,2 (s, 2H); 2,68-2,63 (m, 2H); 0,95 (s, 6H).

Elementanalyse for CgH16<N>2-HCl (MW 176,69):

EKSEMPEL 66 Heksahydro- 4. 4- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 64 (260 mg, 1,7 mmol) i 10 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (88 mg, 1,7 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 185 mg tilsvarende 55% av tittelforbindelsen.

HRMS (EI) beregnet for C8<H>16<N>2 m/e 140,131

funnet m/e 140,132

<1->H-NMR (CD3OD): § 3,42-3,39 (m, 2H); 2,62 (s, 2H) ; 1,75-1,65 (m, 4H); 1,07 (s, 6H).

Elementanalyse for C8<H>16<N>2-HC1•0,2H20*0,32NH4C1 (MW 197,26):

EKSEMPEL 67 - mellomprodukt 4- metylcykloheksanonoksim

En prøve av 4-metylcykloheksanon (Aldrich, 5,0 g, 44,6 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 4,6 g (66,9 mmol) hydroksy"! - amin. hydroklor id og 6,2 g (75,8 mol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 4,8 g tilsvarende 84% av tittelforbindelsen som en blekgul olje.

EKSEMPEL 68 - mellomprodukt

Heksahydro- 5- metyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 67 (4,0 g, 31,4 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %-ig H2S04. Denne prosedyre ga 3,2 g tilsvarende 80% av tittelforbindelsen som en gul olje.

EKSEMPEL 69

3, 4, 5, 6- tetrahydro- 7- metoksy- 4- metyl- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 68 (2,5 g, 19,7 mmol), oppløst i 25 ml benzen, ble tørket ved tilbakeløpskoking av blandingen gjennom en Dean-Stark-felle i 30 minutter. Til denne blanding satte man dimetylsulfat (1,4 ml, 19,7 mmol) og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 17 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml EtOAc og vasket med 50 ml mettet NaHC03- Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml EtOAc og de kombinerte, organiske faser ble tørket over Na2S04, filtrert og strippet for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk og man oppnådde en blanding av ublandbare oljer. Den lettere toppfase (1,6 g, 58%) ble separert og identifisert som tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 70

Heksahydro- 5- metyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 69 (750 mg, 5,3 mmol) i 3 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (285 mg, 5,3 mmol) ved å følge prosedyren ifølge eksempel 27 og man oppnådde 700 mg tilsvarende 77% av tittelforbindelsen.

HRMS m/s M<+>, <C>7<H>15N2 krever 127,124;

1-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 3,4-3,45 (m, 2H); 2,7-2,8 (m,

1H); 1,6-1-69 (m, 1H); 1,9-2,0 (m, 1H); 1,75-1,89 (m, 2H); 1,14-1,28 (m, 2H); 1 (d, 3H, J4,2 Hz).

Elementanalyse for C7<H>14N2•0.85HC1•0,8H20 (MW 171,59): Beregnet: C 48,99 H 9,66 N 16,32 Cl 17,56

Funnet: C 49,20 H 8,94 N 16,01 Cl 17,24

EKSEMPEL 71 - mellomprodukt

4- cvkloheksyl- cykloheksanonoksim

En prøve på 4-cykloheksylcykloheksanon (Bader, 5,0 g, 27,7 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 2,9 g (41,6 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 3,9 g (47,1 mmol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 5,3 g tilsvarende 97% av tittelforbindelsen som en blekgul olje.

EKSEMPEL 72 - mellomprodukt

5- cvkloheksyl- heksahydro- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 71 (4,5 g, 23,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %-ig H2S04. Denne prosedyre ga 2,1 g tilsvarende 47% av tittelforbindelsen efter kromatografi.

EKSEMPEL 73 - mellomprodukt

4- cykloheks. yl- 3 , 4, 5, 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 72 ble omsatt med trimetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge prosedyren i eksempel 16 og man oppnådde tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 74

5- cykloheksyl- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 73 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 22 og man oppnådde tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 75 - mellomprodukt

4-( l- metyletylIcykloheksanonoksim

En prøve på 4-isopropylcykloheksanon (P & B, 3,8 g, 26,9 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten i eksempel 24 under anvendelse av 2,8 g (40,4 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 3,7 g (45,7 mmol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 4,1 g tilsvarende 100% av tittelforbindelsen som en klar olje.

EKSEMPEL 76 - mellomprodukt

Heksahydro- 5-( 1- metyletyl)- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 75 (3,7 g, 24,2 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen. ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 2,4 g tilsvarende 63% av tittelforbindelsen efter kromatografi.

EKSEMPEL 77 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 4-( 1- metyletyl)- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 76 ble omsatt med trimetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 78

Heksahydro- 5-( 1- metyletyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 77 i MeOH hie omsatt med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 79 - mellomprodukt

4- pentylcykloheksanonoksim

En prøve på 4-n-pentylcykloheksanon (TCI, 5,2 g, 31,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 3,2 g (46,7 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 4,3 g (52,8 mmol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 6,1 g tilsvarende 96% av tittelforbindelsen som en blekgul væske.

EKSEMPEL 80 - mellomprodukt

Heksahydro- 5- pentyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 79 (5,7 g, 31,4 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 20 ml 80 -ig HgSO^. Denne prosedyre ga 3,7 g tilsvarende 64% av tittelforbindelsen efter kromatografi.

EKSEMPEL 81 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 4- pentyl- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 80 (1,5 g, 8,2 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,4 g, 9,8 mmol) ble ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi , .1,1 g tilsvarende 65% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 82

Heksahydro- 5- pentyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 81 (755 mg, 3,8 mmol) i 7,5 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (204 mm, 3,8 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 643 mg tilsvarende 73% av tittelforbindelsen.

HEMS (EI) beregnet for C11R22^ 2 <m>/e 182,178,

funnet m/e 182,179.

<1>H-NMR (400 MHz, D20) § 3,35-3-53 (m, 2H); 2,6-2,75 (m, 2H);

1,96-2,04 (m, 1H); 1,85-1,95 (m, 1H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,2-1,4 (m, 10H); 0,88 (t, 3H, J4 Hz).

Elementanalyse for C1:LH22N2 * 1» 0HC1 • 0 , 2H20 • 0 ,15NH4C1

(MW 230,40):

EKSEMPEL 83 - mellomprodukt 4-( 1 . 1- d ime tyl etyl )- 3 . 4 , 5 . 6- tetrah, ydro- 7- metoksv- 2H- azepin

Em prøve på. 4-tert-butylkaprolaktam (Bader, 2.5 g, 14,8 mmol) ble omsatt med dimetylsulfat (1,4 ml, 14,8 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 69 og man oppnådde, efter kromatografi, 2,7 g av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 84

5-( l , 1- dimetyletyl)- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklor id

Produktet fra eksempel 83 (2,5 g, 13,6 mmol) i 50 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (730 mg, 13,6 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 2,2 g tilsvarende 78% av tittelforbindelsen.

^H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 3,5 (ddd, 1H, Jl,87, 6,08, 15,0

Hz); 3,33-3,41 (m, 1H); 2,66-2,71 (m, 2H); 2,13-2,21 (m, 1H); 2,0-2,08 (m, 1H); 1,39 (tt, 1H, J2,9, 11,9 Hz); 1,15-1,26 (m, 2H); 0,9 (s, 9H).

Elementanalyse for C10H20N2* 0,8HC1•1,125H20•0,6NH4CI

(MW 249,80):

EKSEMPEL 85 - mellomprodukt 3R- metylcykloheksanonoksim

En prøve på R( +)-3-metylcykloheksanon (Aldrich, 5,0 g, 44,6 mmol) hie omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 4,6 g (66,9 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 6,2 g (75,8 mmol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 5,7 g tilsvarende 100% av tittelforbindelsen som en klar olje.

EKSEMPEL 86 - mellomprodukt

Heksahydro- 4R- metyl- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksah, ydro- 6R- metyl- lH- azepin- 2- on

En prøve på produktet fra eksempel 85 (5,0 g, 39,3 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge metoden i eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %- ig H2SO4. Denne prosedyre ga 4,3 g av tittelforbindelsen som en blekgul olje. Denne blanding ble separert i sine komponenter ved kromatografi og ga 315 mg isomer A og 318 mg isomer B.

EKSEMPEL 87 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 5R- metyl- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 86 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 88 - mellomprodukt

3. 4. 5 . 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3R- met. yl- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 86 (225 mg, 1,8 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (340 mg, 2,3 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 900 mg av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 89

Heksahvdro- 4R- metyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 87 i MeOH hie omsatt med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 90

Heksahvdro- 6R- metyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 88 (250 mg, 1,8 mmol) i 10 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (80 mg, 1,5 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 155 mg tilsvarende 44(p av tittelforbindelsen. -'■H-NMR (300 MHz, D20 ); S 3,22-3,36 (m, 2H); 2,58-2,72 (m, 2H); 1,89-1,94 (m, 2H); 1,75-1,79 (m, 1H); 1,59-1,66 (m, 1H); 1,44-1,50 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J4,2 Hz ) .

Elementanalyse for C7H14•1,0HC1•0,25H20•0,55NH4C1

(MW 196,60):

EKSEMPEL 91 - mellomprodukt 2- cykloheksylcykloheksanonoksim

En prøve på 2-cykloheksylcykloheksanon (Fluka, 10,0 g, 55,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 5,8 g (69,5 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 7,7 g (82,0 mmol) NaOAc i en blanding av 50 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga 11,7 g av den urene tittelforbindelse som en blekgul olje.

EKSEMPEL 92 - mellomprodukt

3- cykloheksyl- heksahydro- lH- azepin- 2- on, i blanding med 7 - c y k 1 o b e k s v I - h e k s a h y d r o - 1H - a z e p 1 r - 2 - o n

Produktet fra eksempel 91 (10,0 g, 51,2 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblanding av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 29 under anvendelse av 9,13 g (51,7 mmol) benzensulfonylklorid. Råproduktblandingen ble triturert med EtgO og man oppnådde 4,9 g tittelforbindelse-isomer B. Filtratet ble konsentrert og man oppnådde en blanding av isomerer, men overveiende tittelproduktisomer A. Denne blanding separeres inn i sine isomer A- og isomer B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 93 - mellomprodukt

6- cykloheksyl- 3, 4. 5, 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 92 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 94 - mellomprodukt

2- cykloheksyl- 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 92 (1,50 g, 3,6 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,48 g, 10,0 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde 0,76 g tilsvarende 48% av tittelforbindelsen som en klar væske.

EKSEMPEL 95

3- cykloheksyl- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 93 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 96

7- cykloheksyl- heksahvdro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 94 (730 mg, 3,45 mmol) i 30 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (177 mg, 3,31 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 579 mg tilsvarende 75% av tittelforbindelsen.

<1>H-NMR (400 MHz, D20): S 3,48-3,41 (dd, J9,3 Hz, 1H); 2,8-2,7 (m, 1H); 2,61-2,54 (m, 1H); 2,0-1,0 (m, 17H).

Elementanalyse for C12<H>22<N>2'1.0HC1•0,6H20 (MW 241,59): Beregnet: C 59,66 H 10,10 N 11,60 Cl 14,67 Funnet: C 59,41 H 9,92 N 11,31 Cl 14,83

EKSEMPEL 97 - mellomprodukt

2-( 1. 1- dimetyletyl) cykloheksanonoksim

En prøve på 2-tert-butylcykloheksanon (Aldrich, 5,0 g, 32,4 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 3,4 g (48,6 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 4,5 g (55,0 mmol) NaOAc i en blanding av 50 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga 5,0 g tilsvarende 92% av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 98 - mellomprodukt

3-( 1, 1- dimetyletyl )- heksahydro- lH- azepin- 2- on, i blanding med 7-( 1, 1- dimetyletyl)- heksahydro- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 97 (4,7 g, 27,8 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 9 ml 80 %-i.g H2SO4, Denne prosedyre ga 3,9 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Blandingen ble separert i sine komponenter ved kromatografi og man oppnådde 832 mg isomer A og 2,52 g isomer B.

EKSEMPEL 99 - mellomprodukt

6-( 1. 1- dimetyletyl)- 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 98 (664 mg, 3,9 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (696 mg, 4,7 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 654 mg tilsvarende 91% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 100 - mellomprodukt

2-( 1. 1- dimetyletyl- 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 98 (352 mg, 2,1 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (370 mg, 2,5 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 101

. 3 - ( 1 , 1- dimetyletyl )- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklor id

Produktet fra eksempel 99 (551 mg, 2,7 mmol) i 10 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (145 mg, 2,7 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 350 mg uren tittelforbindelse.

EKSEMPEL 102

7-( 1 , 1- dimetyletyl )- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydro-

klor id

Produktet fra eksempel 100 (174 mg, 1,0 mmol) i 10 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (51 mg, 1,0 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 103 - mellomprodukt

2-( 2- propenyl ) cykloheksanonoksim

En prøve på 2-allylcykloheksanon (Frinton, 2,0 g, 14,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 1,5 g (21,7 mmol) hydroksyl-amln.hydroklorid og 2,0 g (24,6 mmol) NaOAo i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 2,6 g av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 104 - mellomprodukt

Heksahydro- 3-( 2- propenyl)- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahvdrQ- 7-( 2- propenyl)- lH- azepin- 2- on

Tittelforbindelsen fra eksempel 103 (2,0 g, 13,0 mmol) i 15 ml aceton inneholdende IN NaOH (14,3 ml, 52,4 mmol) ble omsatt med benzensulfonylklorid (2,3 g, 13,1 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 29. Den urene reaksjonsblanding ble separert i sine isomer A- og isomer B-komponenter ved silikagelkromatograf i .

EKSEMPEL 105 - mellomprodukt

3, 4, 5- tetrahydro- 7- metoksv- 6-( 2- propenyl)- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 104 (130 mg, 0,85 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (163 mg, 1,10 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 91 mg tilsvarende 64% av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 106 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2-( 2- propenyl)- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 104 (250 mg, 1,63 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (213 mg, 2,11 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 194 mg tilsvarende 71% av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 107

Heksahvdro- 3-( 2- propenyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 105 (90 mg, 0,54 mmol) i 10 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (24,5 mg, 0,46 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 68 mg tilsvarende 67% av tittelforbindelsen.

^H-NMR (300 MHz, CD3OD): S 5,9-5,7 (m, 1H) ; 5,3-5,1 (m,

2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,0-2,9 (m, 1H) ; 2,7-2,5 (m, 1H); 2,45-2,3 (m, 1H); 2,0-1,6 (m, 6H).

EKSEMPEL 108

HeksahvdrQ- 7-( 2- propenyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 106 (70 mg, 0,42 mmol) i 3 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (21,4 mg, 0,4 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 60 mg tilsvarende 76% av tittelforbindelsen.

1-H-NMR (400 MHz, D20): S 5,9-5,8 (m, 1H); 5,26-5,19 (m,

2H); 3,79-3,70 (m, 1H); 2,8-2,7 (m, 1H) ; 2,62-2,56 (m, 1H); 2,42-2,39 (m, 2H); 2,04-1,94 (m, 2H);

1,91-1,84 (m, 1H); 1,7-1,6 (m, 1H); 1,56-1,35 (m, 2H) .

Elementanalyse for CgH16<N>2•1,0HC1•0,75H20•0,05NH4C1 (MW 204,88):

EKSEMPEL 109 - mellomprodukt 2- prop. ylcykloheksanonoksim

En prøve på 2-n-propylcykloheksanon (Farchan, 19,7 g, 140,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 14,6 g (211,0 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 20,8 g (252,9 mmol) NaOAc i.en blanding av 150 ml EtOH og 100 ml vann. Dette ga 23,4 g uren tittelforbindelse.

EKSEMPEL 110 - mellomprodukt

Heksahydro- 3- propyl- lH- azepin- 2- on, i blanding med heksahvdrQ- 7- propyl- lH- azepin- 2- on

Produktet fra eksempel 109 (11,5 g, 74,1 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 29 under anvendelse av 13,2 g (74,5 mmol) benzensulfonylklorid. Den urene, blekt gule, faste produktblanding (6,1 g) ble separert i sine isomer A-og isomer B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 111 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoks, v- 6- prop. yl- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 110 (0,50 g, 3,2 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (0,62 g, 4,2 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26, noe som, efter kromatografi, ga 0,45 g tilsvarende 83% av tittelforbindelsen.

Klementanalvse for Ci nH-i oNO • 0 .1 HoO (MW 169. 27'l:

EKSEMPEL 112 - mellomprodukt 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2- propyl- 2H- azepin

Isomer-B-produktet fra eksempel 110 (0,65 g, 4,2 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (0,81 g, 5,4 mmol) i henhold til prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 0,60 g tilsvarende 84% av tittelforbindelsen.

Elementanalyse for C10H19N0* 0'125H2° ( m 171,52):

EKSEMPEL 113 Heksahvdro- 3- propyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorId

Produktet fra eksempel 111 (425 mg, 2,45 mmol) i 20 ml i MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (111 mg, 2,1 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 360 mg tilsvarende 76% av tittelforbindelsen. ill-NMR (400 MHz, CD3OD): S 3,48 (m, 2H); 2,90-2,81 (m, 1H); 1,96-1,85 (m, 1H); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,55-1,32 (m, 2H); 1,00 (t, 3H, J7.3 Hz).

Elementanalyse for C9<H>18<N>2•1,0HC1•0,15H20•0,02NH4C1

(MW 194,43):

EKSEMPEL 114 Heksahydro- 7- propyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 112 (560 mg, 3,3 mmol) i 20 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (150 mg, 2,8 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 514 mg tilsvarende 78% av tittelforbindelsen.

1-H-NMR (400 MHz, CD30D): S 3,68-3,58 (m, 1H) ; 2,79 (ddd,

1H, J14,3, 12,2, 1,9 Hz); 2,61 (dd, 1H, J14.5, 6,6 Hz); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,90-1,81 (m, 1H); 1,75-1,32 (m, 7H); 0,98 (t, 3H, J7,2 Hz).

Elementanalyse for CgH18<N>2'1,0HC1•0,4H20•0,05NH4C1

(MW 200,60):

EKSEMPEL 115 - mellomprodukt 2-( 1- metylpropyl ) cykloheksanonoksim

En prøve på 2-sek-butylcykloheksanon (Lancaster, 9,9 g, 64,2 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 6,7 g (96,3 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 9,5 g (115,6 mmol) NaOAc i en blanding av 75 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga 11,3 g av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 116 - mellomprodukt

Heksahydro- 3-( 1- metylpropyl)- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahydro- 7-( l- metylpropyl)- lH- azepin- 2- on

Produktet fra eksempel 115 omdannes til tittelblandingen av de to regioisomerer ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 25 under anvendelse av 80% H2SO4. Denne produktblanding separeres i sine isomer A- og isomer B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 117 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 6-( 1- metylpropyl)- 2H- azepin

Isomer A-produktet fra eksempel 116 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 118 - mellomprodukt

3, 4. 5, 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2-( 1- metylpropyl)- 2H- azepin

Isomer B-produktet fra eksempel 116 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 2'6 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 119

Heksahvdro- 3-( 1- metylpropyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Isomer A-produktet fra eksempel 117 omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 120

Heksahydro- 7-( 1- metylpropyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Isomer B-produktet fra eksempel 118 omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 121 - mellomprodukt

3. 4- dimetylcykloheksanonoksim

En prøve på 3,4-dimetylcykloheksanon (TCI, 9,0 g, 71,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 7,4 g (107,0 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 9,9 g (121,0 mmol) NaOAc i en blanding av 50 ml EtOH og 50 ml vann. Man oppnådde 2,6 g av den urene tlttelforbindelse» EKSEMPEL 122 - mellomprodukt Heksahydro- 4, 5- dimetyl- lH- azepin- 2- on, i blanding med heksahydro- 5. 6- dimetyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av forbindelsen fra eksempel 121 (8,0 g, 56,6 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 20 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 7,1 g av tittelforbindelsene som en ravfarvet væske. Denne ble separert i sine komponentregioisomerer ved kromatografi og man oppnådde 233 mg isomer-A-tittelforbindelse og 87 mg isomer-B-tittelforbindeIse.

EKSEMPEL 123 - mellomprodukt

3, 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 4, 5- dimetyl- 2H- azepin

Isomer-A-produktet fra eksempel 122 (205 mg, 1,5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (279 mg, 1,9 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 100 mg tilsvarende 53% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 124 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3, 4- dlmet, yl- 2H- azepln

Isomer-B-produktet fra eksempel 122 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 125

Heksahydro- 4. 5- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 123 (100 mg, 0,64 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (29,3 mg, 547 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 68 mg tilsvarende 66% av den hvite, faste tittelforbindelse.

<1->H-NMR (200 MHz, D20) : S 3,25-3,45 (m, 2H) ; 2,85 (d, 1H,

J12 Hz); 2,6 (dd, 1H, J9, 15 Hz); 2,05-2,08 (m, 1H); 1,9-2,0 (m, 1H); 1,4-1,61 (m, 2H); 0,94 (d, 3H, J9 Hz); 0,88 (d, 3H, J6 Hz).

Elementanalyse for C8H16<N>2•1,0HC1•0,01H20•0,2NH4C1

(MW 187,57):

EKSEMPEL 126 Heksahydro- 5 . 6- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 124 omsettes i MeOH med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for å oppnå tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 127 - mellomprodukt

2. 5- dimetylcykloheksanonoksim

En prøve på 2,5-dimetylcykloheksanon (TCI, 9,0 g, 71,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 7,4 g (107,0 mmol) hydroksyl-amln.hydroklorid og 9,9 g (121,0 mmol) NaOAc i en blanding av 50 ml EtOH og 50 ml vann. Dette ga 7,1 g tilsvarende 71% av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 128 - mellomprodukt

Heksahydro- 3. 6- dimetyl- lH- azepin- 2- on. i blanding med heksahvdrQ- 4. 7- dimetyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 127 (6,8 g. 48,5 mmol) ble omdannet til tittelblandingen av de to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 20 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga de urene tittelforbindelser. Denne blanding ble separert i regioisomerkomponentene ved kromatografi og man oppnådde en ikke helt ren mengde isomer-A-tittelforbindelse og 1,3 g ren isomer-B-tittelforbindelse. Rekromatografi av blandingene av ren isomer A.

EKSEMPEL 129 - mellomprodukt

3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 3. 6- dimetyl- 2H- azepin

Isomer-A-produktet fra eksempel 128 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 130 - mellomprodukt

3, 4. 5 . 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2 . 5- dimétyl- 2H- azepin

Isomer-B-produktet fra eksempel 128 (1,0 g, 7,1 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,3 g, 8,5 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 700 mg av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 131

HeksahvdrQ- 3. 6- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 129 omsettes i MeOH med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 132

Heksahvdro- 4. 7- dimetyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 130 (250 mg, 1,6 mmol) i 2,5 ml EtOH ble omsatt med ammoniumklorid (86,0 mg, 1,6 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 220 mg tilsvarende 75% av den hvite, faste tittelforbindelse.

<1>H-NMR (400 MHz, D20): S 3,7-3,8 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H, J10.12 Hz); 2,4 (d, 1H, J15 Hz); 1,9-2,0 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 2H); 1,3 (d, 6H, J8 Hz); 1,06 (d, 3H, J8 Hz).

Elementanalyse for C8H16<N>2"1,06HC1•0,25H20 (MW 183,38):

EKSEMPEL 133 - mellomprodukt ( 2R- trans)- 2-( 1- metyletyl)- 5- metylcykloheksanonoksim

En prøve på (-)-menton (Aldrich, 10,0 g, 64,8 mmol) hie omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 6,8 g (97,3 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 9,0 g (110,2 mmol) NaOAc i en blanding av 50 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 134 - mellomprodukt

( 4R- trans )- heksahydro- 7-( 1- metyletyl )- 4- metyl- lH- azepin- 2- on . i blanding med

( 3S- trans)- heksahydro- 3-( 1- metyl) etyl- 6- metyl- lH- azepin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 133 (10,0 g, 59,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av de to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 125 under anvendelse av 20 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga de urene tittelforbindelser. Blandingen ble separert i sine regioisomerkomponenter ved kromatografi og man oppnådde 3,1 g isomer-A-tittelforbindelse og 1,5 g ren isomer-B-tittel-f orbindelse.

EKSEMPEL 135 - mellomprodukt

( 5R- trans)- 3, 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2-( 1- metyletyl )- 5-metyl- 2H- azepin

Isomer-A-produktet fra eksempel 134 (1,0 g, 5,9 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,1 g, 7,1 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 740 mg tilsvarende 68% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 136 - mellomprodukt

( 6R- trans)- 3, 4. 5. 6- tetrah. ydro- 7- metoks, v- 6-( 1- metyl etyl )- 3-metyl- 2H- azepin

Isomer-B-produktet fra eksempel 134 (840 mg, 5,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (880 mg, 6,0 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 441 mg tilsvarende 49% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 137

( 75- trans }- hekaahydro- 7-( 1- metyletyl )- 4- metyl - lIi- azepin- 2-Imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 135 (690 mg, 3,8 mmol) i 20 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (201 mg, 3,8 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 570 mg tilsvarende 73% av den hvite, faste tittelforbindelse.

HRMS (EI) beregnet for <C>10<7H>20N2 m/e 168-163

funnet m/e 168,163

H-NMR (400 MHz, D20): S 3,4-3,5 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H,

J12.15 Hz); 2,4 (bd, 1H, J14 Hz); 1,8-2 (m, 3H);

1,7-1,8 (m, 1H); 1,31-1,45 (m, 2H); 1,05 (d, 3H, J7,6 Hz); 0,95 (d, 6H, J8 Hz).

Elementanalyse for C10<H>2oN2"1,0HC1•0,33H2<0>•0,05NH4C1 (MW 213,36):

EKSEMPEL 138

( 3S- trans )- heksahydro- 3-( 1- metyletyl )- 6- metyl- lH- azepin- 2-Imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 136 (300 mg, 1,6 mmol) i 10 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (70 mg, 1,3 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 240 mg tilsvarende 86% av den hvite, faste tittelforbindelse.

[a]D +33,6° (0,53, CH30H)

^H-NMR (400 MHz, D20): S 3,6 (bd, 1H, J14 Hz); 3,2 (dd,

1H, J4.16 Hz); 2,35-2,45 (m, 1H) ; 2,2-2,3 (m, 1H) ;

1,95 (m, 3H); 1,65-1,75 (m, 1H) ; 1,42-1,52 (m, 1H);

1,0 (dd, 6H, J7 Hz); 0,95 (d, 3H, J6 Hz).

Elementanalyse for C10<H>20<N>2•1,0HC1•0,33H20•0,05NH4C1

(MW 213,73):

EKSEMPEL 139 - mellomprodukt 7R- met, vlcyklopentanonoksim

En prøve på R( +)-3-metylcyklopentanon (Aldrich, 5,0 g, 50,9 mmol) hie omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 5,3 g (76,4 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 7,1 g (96,5 mmol) NaOAc i en blanding av 25 ml EtOH og 25 ml vann. Denne prosedyre ga 4,9 g tilsvarende 86% av tittelforbindelsen som et hvitt f aststof f.

EKSEMPEL 140 - mellomprodukt

4R- metylpiperidin- 2- on, i blanding med

5R- metylpiperidin- 2- on

En prøve av produktet fra eksempel 139 (4,5 g, 39,8 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av de to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 10 ml 80 %-ig H2SO4. Denne prosedyre ga 4,6 g av tittelforbindelser. Denne blanding ble separert i sine komponenter ved kromatografi for fremstilling av isomer A og isomer B.

EKSEMPEL 141 - mellomprodukt

2, 3. 4 , 5- tetrah. vdro- 6- metoksy- 4R- metylpyr i din

Isomer-A-produktet fra eksempel 140 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 142 - mellomprodukt

2, 3. 4, 5- tetrahydro- 6- metoksy- 3R- metylpyridin

Isomer-B-produktet fra eksempel 140 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 143

4R- metylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 141 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 144

5R- metylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 142 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 145 - mellomprodukt

3- etylcyklopentanonoksim

En prøve på 3-etylcyklopentanon omdannes til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av hydroksylamin.hydroklorid og NaOAc i en blanding av EtOH og vann.

EKSEMPEL 146 - mellomprodukt

4- etylpiperidin- 2- on. i blanding med 5- etylpiperidin- 2- on

Produktet fra eksempel 145 omdannes til tittelforbindelsesblandingen av de to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 25 under anvendelse av 80 %-ig H2SO4. Denne produktblanding separeres i sine isomer-A- og isomer-B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 147 - mellomprodukt

4- etyl- 2. 3. 4 . 5- tetrahydro- 6- metoksypyridin

Isomer-A-produktet fra eksempel 146 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 148 - mellomprodukt

3- etyl- 2. 3. 4 . 5- tetrahydro- 6- metoksypyridin

Isomer-B-produktet fra eksempel 146 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 149

4- etylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 147 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 150

5- etylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 148 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 151 - mellomprodukt

2- etylcyklopentanonoksim

En prøve på 2-etylcyklopentanon (P & B, 9,8 g, 87,5 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 8,5 g (122,5 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 12,9 g (157,5 mmol) NaOAc i en blanding av 90 ml EtOH og 90 ml vann. Denne prosedyre ga 12,0 g uren tittelforbindelse som en gul olje.

EKSEMPEL 152 - mellomprodukt

6- etylpiperidin- 2- on. i blanding med 3- etylpiperidin- 2- on

Produktet fra eksempel 151 (2,1 g, 16,4 mmol) ble omdannet til tittelblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 129 under anvendelse av 2,9 g (16,4 iiiiiiol) benzenoulfonylklorid. Den urene, blekt gule, faste produktblanding (2,3 g) ble separert i isomer-A- og isomer-B-komponentene ved kromatografi.

EKSEMPEL 153 - mellomprodukt

2- etyl- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- 6- metoksypyridin

Isomer-A-produktet fra eksempel 152 (280 mg, 2,2 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (425 mg, 2,9 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 300 mg tilsvarende 96% av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff.

EKSEMPEL 154 - mellomprodukt

3- etyl- 3 . 4. 5. 6- tetrahydro- 2- metoksypyridin

Isomer-B-produktet fra eksempel 152 omdannes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 155

6- etylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 153 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 156

3- etylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 154 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 157 - mellomprodukt

2, 2- dimetylcyklopentanonoksim

En prøve på 2,2-dimetylcyklopentanon (Aldrich, 9,0 g, 80,0 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 under anvendelse av 7,8 g (112,0 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 11,8 g (144,0 mmol) NaOAc i en blanding av 90 ml EtOH og 90 ml vann. Denne prosedyre ga 13,1 g uren tittelforbindelse som en farveløs olje.

EKSEMPEL 158 - mellomprodukt

6, 6- dimetylpiperidin- 2- on, i blanding med

3.3-tilmet.vipiperi.tiin-2-oii

Produktet fra eksempel 157 (13,3 g, 104,7 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 29 under anvendelse av 18,5 g (104,7 mmol) benzensulfonylklorid. Den urene, blekt gule, faste produktblanding (8,3 g) ble separert i sine isomer-A-og isomer-B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 159 - mellomprodukt

2, 3. 4. 5- tetrahydro- 6- metoksy- 2. 2- dimetylpyridin

Isomer-A-produktet fra eksempel 158 (880 mg, 6,9 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,3 g, 9,0 mmol) i henhold til prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 502 mg tilsvarende 61% av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.

EKSEMPEL 160 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6- tetrahydro- 2- metoksy- 3. 3- dimetylpyridin

Isomer-B-produktet fra eksempel 158 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat i henhold til prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 161

6. 6- dimetylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 159 i MeOH omsettes med ammoniumklorid i henhold til eksempel 27 under fremstilling av forbindelsen.

EKSEMPEL 162

3. 3- dimetvipiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 160 i MeOH omsettes med ammoniumklorid i henhold til eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 163 - mellomprodukt

3. 4- dihydro- 2- metoksykinolin

En prøve på 3,4-dihydrokarbostyril (Apih Chemicals Ltd., 736 mg, 5,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (924 mg, 6,2 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 130 mg tilsvarende 16% av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 164

1. 2. 3. 4- tetrahydrokinolin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 163 (98 mg, 0,61 mmol) i 10 ml MeOH og 10 ml CHgClg ble omsatt med ammoniumklorid (27 mg, 0,52 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 57 mg tilsvarende 47% av tittelforbindelsen.

HRMS m/z M<+> 147,086 C9H11<N>2 147,092

IR (KBr):

H-NMR (D20): S 7,37-7,40 (m, 2H); 7,25 (m, 1H);

7,10 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,93 (m, 2H).

Elementanalyse for CgH10N2•1,0HC1■0,2H20•1,0NH4C1 (MW 240,65):

EKSEMPEL 165 - mellomprodukt 2. 3, 4, 5- tetrahydro- lH- l- benzazepin- 2- on

En prøve a-tetralon (Aldrich, 36,5 g, 0,25 mol) ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til eksempel 50 under anvendelse av 19,5 g (0,3 mol) natriumazid i en blanding av 300 ml kons. H2S04 og 100 ml CH2C12. Denne prosedyre ga, efter omkrystallisering fra EtOH, 12,1 g tilsvarende 30% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 166 - mellomprodukt

4. 5- dihydro- 2- metoksy- 3H- l- benzazepin

En prøve på tittelforbindelsen fra eksempel 165 (3,2 g, 20,0 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (4,4 g, 30,0 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 2,5 g tilsvarende 73% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 167

2, 3. 4, 5- tetrahydro- lH- l- benzazepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 166 (1,9 g, 11,1 mmol) i 15 ml MeOH og 10 ml CH2C12 ble omsatt med ammoniumklorid (413 mg, 7,8 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 1,4 g tilsvarende 88% av tittelforbindelsen.

HEMS m/z M<+> 161,103; Ci0E13N2 krevet 161,108;

1-H-NMR (D20): § 7,44-7,32 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 2,81 (m,

2H); 2,50 (m, 2H); 2,34 (m, 2H).

Elementanalyse for C10<H>12<N>2•1,0HC1•0,33H20 (MW 202,63): Beregnet: C 59,28 H 6,80 N 14,24 Cl 17,50

Funnet: C 59,30 H 6,68 N 13,90 Cl 17,41

EKSEMPEL 168 - mellomprodukt

4, 4- dimetylpiperidin- 2- on

En oppløsning av 3,3-dimetylglutarsyreanhydrid (10 g, 70 mmol) i ammoniumhydroksyd (kons., 30 ml) ble hydrogenert over Pd/Al203 ved 11,03 MPa og 250°C i 3 timer. Kolben ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 75 ml mettet NaCl-oppløsning, fulgt av ekstrahering med 150 ml CHgClg, tørking over NagSC^ og fordamping av utbyttet til et faststoff som ble renset ved kromatografi og man oppnådde 1,4 g tilsvarende 16% av tittelforbindelsen.

IR (KBr): 3260, 2949, 1655, 1626, 1502, 1338.

l-H-NMR (CDC13): S 5,98 (br s, 1H); 3,38-3,32 (m, 2H); 2,13

(s, 2H); 1,59 (t, J5 Hz, 2H); 1,05 (s, 6H).

Elementanalyse for C7H13N0•0,02CHC13 (MW 127,19):

EKSEMPEL 169 - mellomprodukt 2, 3. 4. 5- tetrahydro- 4. 4- dimetyl- 6- metoksypyridin

En prøve av tittelforbindelsen fra eksempel 168 (636 mg, 5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (890 mg, 6 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 550 mg tilsvarende 78% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 170

4. 4- dimetylpiperidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 169 (550 mg, 3,9 mmol) i 25 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (178 mg, 3,3 mmol). i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 460 mg tilsvarende 86% av tittelforbindelsen.

DSC: 167,65°C; MS (EI m/e, 126 (100%, M" ) •

IR (KBr): 3294, 3148, 3009, 2945, 1687;

^H-NMR (DMSO d6-D20 exchange ): S 3 , 33 (t, J6 Hz , 2H ); 2,34

(s, 2H); 1,60 (t, J5 Hz, 2H); 1,00 (s, 6H.

Elementanalyse for C7H14<N>2•1,0HC1•0,21H20•0,2NH4C1

(MW 176,97):

EKSEMPEL 171 - mellomprodukt ( trans)- oktahydro- lH- isoindol- l- on•

En oppløsning av trans-1,2-cykloheksandikarboksylsyreanhydrid (10 g, 65 mmol) i 30 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble hydrogenert i henhold til eksempel 168 og man oppnådde 7,4 g tilsvarende 80% av tittelforbindelsen.

Smeltepunkt: 85-88° C.

^H-NMR (CDC13): S 6,47 (br s, 1H); 3,42-3,31 (m, 1H);

3,00-2,93 (m, 1H); 2,50-2,35 (m, 1H) ; 2,07-1,15 (m, 9H) .

EKSEMPEL 172 - mellomprodukt

( tr ans- 3a. 4, 5. 6, 7, 7a- heksahydro- 3- metoks. v- lH- isoindol

En prøve av tittelforbindelsen fra eksempel 171 (1,39 g, 10 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,78 g, 12 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 1,05 g tilsvarende 69% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 173

( trans- oktahydro- 2H- isoindol- 1- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 172 (1,04 g, 6,79 mmol) i 50 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (359 mg, 6,70 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 940 mg tilsvarende 75% av tittelforbindelsen.

IR (KBr): 3400-2700, 1686 cm-<1>;

<1>H-NMR (DMSO d6-D20 exchange): S 3,52-3,45 (m, 1H); 3,28-3,22 (m, 1H); 3,04-2,98 (m, 1H); 2,51-2,43 (m, 1H);

1,90-1,20 (m, 8H).

Elementanalyse for C8<H>14<N>2'1,0HC1•0,25H20•0,25NH4C1

(MW 192,55):

EKSEMPEL 174 - mellomprodukt Bicyklof2. 2. Ilheptan- 2- onoksim

Norkamfor (11 g, 100 mmol) ble omsatt med 13,2 g hydroksylamin.hydroklorid og 13,1 g natriumacetat i henhold til eksempel 173 og man oppnådde 11,5 g tilsvarende 96% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 175 - mellomprodukt

2- azabicyklor3. 2. Iloktan- 3- on. i blanding med 3- azabicyklor3. 2. Iloktan- 2- on

Produktet fra eksempel 174 (10 g, 80 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge eksempel 25 under anvendelse av 80 %-ig H2SO4. Denne produktblanding ble renset ved kromatografi, men ikke separert sine isomer-A- og isomer-B-komponenter, idet man oppnådde 835 mg tilsvarende 8% som en klar væske.

EKSEMPEL 176 - mellomprodukt

3- metoksv- 2- azabicyklor3. 2. liokt- 2- en. i blanding med 2- metoksv- 3- azabicvklo f 3. 2. Ilokta- 2- en

En prøve av tittelforbindelsene fra eksempel 175 (650 mg, 5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (890 g, 6 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 550 mg tilsvarende 80% av tittelforbindelsene.

EKSEMPEL 177

2- azabicvklor3. 2. Iloktan- 3- imin. monohydroklorid. i blanding med

3- ^ azabicyklo f3. 2. il oktan- 2- imin. monohydroklorid

Produktene fra eksempel 176 (530 mg, 3,9 mmol) i 25 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (178 mg, 3,3 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 400 mg tilsvarende 67% av tittelforbindelsene.

MS (EI) m/e: 124 (90%, M'), 83 (100 %).

<1>H-NMR (DMSO d6-D20 exchange): S 3,44-3,37 (m, 1H); 3,19-3,11 (m, 1H); 2,95-2,89 (m, 1H); 2,57-2,50 (m, 2H);

2,07-1,52 (m, 5H).

Elementanalyse for C8<H>14<N>2•1,08HC1•0,75H20•0,4NH4C1 (MW 212,500):

EKSEMPEL 178 - mellomprodukt 2. 2. 2- triklor- N-( 2- propenyl) acetamid Til en omrørt blanding av allylamin (5 g, 88 mmol) og trietylamin (9,6 g, 95 mmol) i 200 ml CH2C12 ble det ved -10°C satt trikloracetylklorid (16,7 g, 92 mmol). Den resulterende oppløsning ble tillatt gradvis oppvarming til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med 100 ml mettet NaCl-oppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 17 g tilsvarende 96% av tittel-forbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 179 - mellomprodukt

3, 3- diklor- 4-( klormetyl) pyrrolidin- 2- on

Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 178 (15 g, 74 mmol) i 600 ml xylen under N2 ble det satt RuCl2(PPh3)3 (696 mg, 0,74 mmol), hvorefter oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble kromatografert og krystallisert over EtOAc og man oppnådde 4,5 g tilsvarende 30% av tittelforbindelsen som et faststoff.

H-NMR (CDCI3): S 7,40 (br s, 1H); 4,00 (dd, J4, 12 Hz,

1H); 3,76 (dd, J9, 12 Hz, 1H); 3,70 (dd, J6, 8 Hz, 1H); 3,28 (dd, J8, 9 Hz, 1H); 3,12-3,23 (m, 1H).

EKSEMPEL 180 - mellomprodukt

4- metylpyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 179 (3 g, 15 mmol) 14,3 ml tributyltinnhydrid og 25 mg AIBN ble oppvarmet til 140"C i 8 timer. Produktet ble kromatografert og man oppnådde 900 mg tilsvarende 61% av tittelforbindelsen som et faststoff.

EKSEMPEL 181 - mellomprodukt

3. 4- dihydro- 5- metoksy- 3- metyl- 2H- pyrrol

Produktet fra eksempel 180 (500 mg, 5 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (890 mg, 6 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 610 mg av tittelforbindelsen inneholdende spor av oppløsningsmidlet.

EKSEMPEL 182

4- metylpyrroi idin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 181 (610 mg, 5 mmol) i 25 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (200 mg, 4 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 500 mg tilsvarende 70% av tittelforbindelsen.

HRMS m/z M<+> 98,0844; C5H10N2 krever 98,0844

Elementanalyse for C5<H>10<N>2<*>HC1•0,25H20•0,75NH4C1

(MW 179,23):

EKSEMPEL 183 - mellomprodukt 2- butylcykloheksanonoksim

En prøve av 2-n-butylcykloheksanon (Aldrich, 10,4 g, 67,2 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til eksempel 24 under anvendelse av 7,0 g (100,7 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 9,8 g (120,1 mmol) NaOAc i en blanding av 75 ml EtOH og 50 ml vann. Denne prosedyre ga 11,3 g tilsvarende 99% av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 184 - mellomprodukt

3- butylheksahydro- lH- azepin- 2- on. i blanding med 7- butylheksahydro- lH- azepin- 2- on

Produktet fra eksempel 183 (11,1 g, 65,6 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer i henhold til eksempel 29 under anvendelse av 12,3 g (70,0 mmol) benzensulfonylklorid. Den urene, blekt gule, faste produktblanding (8,3 g) ble separert i isomer-A- og isomer-B-komponentene ved kromatografi.

EKSEMPEL 185 - mellomprodukt

6- butyl- 3 . 4, 5 , 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer-A-produktet fra eksempel 184 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat i henhold til eksempel 26 og man oppnådde tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 186 - mellomprodukt

2- butyl- 3, 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer-B-produktet fra eksempel 184 (0,63 g, 3,7 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (0,71 g, 4,8 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde, efter kromatografi, 0,53 g tilsvarende 84% av tittelforbindelsen.

Elementanalyse for C11E21^ S0 ' 0 . 0125H20 (MW 185,55 ):

EKSEMPEL 187 3- butylheksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 185 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid i henhold til eksempel 27 og man oppnådde tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 188

7- butylheksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 186 (500 mg, 2,7 mmol) i 20 ml MeOH hie omsatt med ammoniumklorid (124 mg, 2,3 mmol) i henhold til eksempel 27 og man oppnådde 425 mg tilsvarende 74% av tittelforbindelsen.

1-H-NMK (400 MHz, CD30D): § 3,64-3,55 (m, 1H); 2,79 (ddd, 1H, J14,6, 6,7, 1,5 Hz); 2,61 (ddt, 1H, J14.6, 6,7, 1,5 Hz); 2,06-1,95 (m, 2H) ; 1,90-1,81 (m, 1H); 1,76-1,55 (m, 3H) ; 1,55-1..31 (rn.- 6H); 0,95 (t, 3H, J7.1 Hz).

Elementanalyse for C10<H>20<N>2"1,0HC1•0,33H20■0,03NH4C1

(MW 212,19):

EKSEMPEL 189 - mellomprodukt 2- fenylcykloheksanonoksim

En prøve av 2-fenylcykloheksanon (Aldrich, 10,4 g, 60 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til eksempel 24 under anvendelse av 7,2 g (104 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 8,4 g (102 mmol) NaOAc i en blanding av 75 ml EtOH og 75 ml vann. Denne prosedyre ga 11,0 g tilsvarende 97% av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 190 - mellomprodukt

HeksahvdrQ- 7- fenyl- lH- azepin- 2- on

Til produktet fra eksempel 190 (10,9 g, 57,7 mmol) i 60 ml aceton ble det satt IN NaOH (64 ml, 64 mmol). Efter avkjøling av denne blanding i et isbad, ble det dråpevis satt benzensulfonylklorid (10,6 g, 60 mmol) i løpet av 5 minutter til den omrørte reaksjonsblanding som ble holdt under en N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten. Filtratet ble konsentrert og fordelt mellom EtOAc og NaCl-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og strippet for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk. På denne måte ble det oppnådd et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra varm metyl-t-butyleter:aceton og man oppnådde 3,5 g tilsvarende 32% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 191 - mellomprodukt

3, 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2- fenyl- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 29 (1,75 g, 9,3 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,8 g, 12,0 mmol) i henhold til eksempel 26 og man oppnådde 1,4 g tilsvarende 72% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 192

Heksahvdro- 7- fenyl- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 191 (1,4 g, 6,9 mmol) i 75 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (0,31 g, 5,9 mmol) i henhold til eksempel 27 cg man oppnådde 1,2 g tilsvarende 77% av tittelforbindelsen.

^H-NMR (CD30D): 5 7,50-7,30 (m, 5H); 2,98 (tt, 1H); 2,74

(dd, 1H); 2,12-1,76 (m, 6H); 1,60 (m, 1H).

Elementanalyse for C12<H>16<N>2'HCl•0,5H20 (Mw 233,74): Beregnet: C 61,66 H 7,76 N 11,98 Cl 15,17 Funnet: C 61,69 H 8,15 N 11,42 Cl 15,41 EKSEMPEL 193 - mellomprodukt 2-( 2- etvlbutyl) cykloheksanonoksim

En prøve av 2-( 2-etyl )butylcykloheksanon (Aldrich, 10,1 g, 55,5 mmol) hie omdannet til tittelforbindelsen i henhold til eksempel 24 under anvendelse av 5,4 g (77,7 mmol) hydroksy1-amin.hydroklorid og 8,2 g (99,9 mmol) NaOAc i en blanding av 90 ml EtOH og 90 ml vann. Denne prosedyre ga 11,9 g tilsvarende 100% av den urene tittelforbindelse.

EKSEMPEL 194 - mellomprodukt

3-( 2- etylbutyl ) heksahydro- lH- azepin- 2- on. i blanding med 7-( 2- etylbutyl ) heksahydro- lH- azepin- 2- on

Produktet fra eksempel 193 (7,3 g, 37,1 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 29 under anvendelse av 7,1 g (40,0 mmol) benzensulfonylklorid. Den urene, blekgule oljeproduktblanding (7,3 g) ble separert i sine isomer-A- og isomer-B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 195 - mellomprodukt

6-( 2- etylbutyl)- 3. 4. 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer-A-produktet fra eksempel 194 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat i henhold til eksempel 25 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 196 - mellomprodukt

2-( 2- et. ylbutyl )- 3 . 4 . 5 , 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Isomer-B-produktet fra eksempel 194 (520 mg, 2,6 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (506 mg, 3,4 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man fremstilte, efter kromatografi, 472 mg tilsvarende 85% av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 197

3 -( 2- etylbutyl ) heksahyriro-. lH- azepin- 2- 1 min . monohydroklor 1 d

Produktet fra eksempel 195 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 198

7-( 2- etylbutyl ) heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 196 (470 mg, 2,2 mmol) i 18 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (98 mg, 1,8 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27 og man oppnådde 242 mg av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 199

Heksahvdro- 7- imino- lH- azepin- 2- etanol. monohydroklorid

Heksahydro-7- ( 2-propenyl ) -lH-azepin-2-iminmono .hydroklorid (produktet fra eksempel 108) (3,0 g, 14,7 mmol) oppløses i en blanding av 100 ml metylenklor id og 50 ml metanol og så avkjøles til -78°C. Ozon bobles gjennom inntil det observeres en blå farve. Reaksjonen spyles med Ng for å fjerne overskytende ozon. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og konsentreres under vakuum til en rest. Resten oppløses i 100 ml etanol, avkjøles til 80°C og omrøres heftig når en kold oppløsning av natriumborhydrid (0,7 g, 18,5 mmol) i 1:1 etanol:vann tilsettes. pH-verdien i reaksjonsblandingen opprettholdes ved samtidig tilsetning av 2M eddiksyre i vann, noe som oppholdt pH-verdien (målt med pH-papir) til 8 til 9. Efter ferdig tilsetning omrøres blandingen ved romtemperatur i 10 timer, hvorefter reaksjonsblandingen surgjøres til pH 2 med fortynnet HC1 og reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum til en gummi. Gummien oppløses i en liten mengde etanol, filtreres, fordampes under vakuum til et faststoff, oppløses i vann og bringes på en ionebyttekolonne av Dowex 50 (H<+>). Kolonnen vaskes med deionisert vann og tittelforbindelsen elueres med 2N HC1. Eluatet konsentreres under vakuum til et faststoff, oppløses i en liten mengde vann, filtreres og lyofiliseres og man oppnår tittelforbindelsen med formelen C8<H>16N20-HC1.

MW 192,69.

EKSEMPEL 200

Heksahydro- 7- imino- lH- azepin- 2- eddiksyre . monohydroklor id

Heksahydro-7- ( 2-propenyl ) -lH-azepin-2-iminmono .hydroklorid (produkt fra eksempel 108) (3,0 g, 14,7 mmol) oppløses i 150 ml metyletylketon og avkjøles til —78°C. Ozon bobles så gjennom inntil det observeres en blå farve. 12 ml av en 10 %-ig HgOg-oppløsning tilsettes ved —78°C. Reaksjonsblandingen tillates oppvarming til romtemperatur og konsentreres under vakuum til et faststoff. Faststoffet tritureres med dietyl-eter, tørkes, oppløses i vann cg lyofilicercc og man oppnår tittelforbindelsen. Hvis rensing er nødvendig, gjennomføres denne ved oppløsning av materialet i deionisert vann og føring over et Dowex 50-ionebyttesjikt (H+). Harpiksen vaskes med deionisert vann og produktet elueres hurtig med IN ammoniumhydroksyd. Oppløsningen fordampes hurtig under vakuum ved romtemperatur og tas opp i vann. pH-verdien justeres til 6,2 med IN HC1. Oppløsningen konsentreres under vakuum til et faststoff, tittelforbindelsen, med formelen CgH-^Og^HCl.

MW 206,67

EKSEMPEL 201

Metyl- heksahydro- 7- imino- lH- azepin- 2- acetat. monohydroklorid

Tionylklorid (3,5 g, 30 mmol) tilsettes forsiktig og langsomt til et omrørt volum av 150 ml tørr, kold (-20°C) metanol. Efter ferdig tilsetning omrøres oppløsningen ved -20°C i 30 minutter. Tittelforbindelsen fra eksempel 200 (3,0 g, 14,6 mmol) oppløses i minimal mengde tørr metanol og behandles med 3A molekylsikter. Blandingen filtreres skjermet fra fuktighet og settes til den kolde, metanoliske HCl-oppløsning. Reaksjonsblandingen beskyttes for fuktighet og tillates omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsproduktet konsentreres under vakuum og man oppnår tittelforbindelsen med formelen CaH-^NgOg 'HC1.

MW 220,81.

EKSEMPEL 202 - mellomprodukt

2-( 2- propenyl ) cykloheptanonoksim

1 mmol 2-karboetoksycykloheptanon, 2 mmol finpulverisert kaliumkarbonat, 1,5 mmol allylbromid og 10 mg/mmol tetra-butylammoniumjodid kombineres i 1,25 ml/mmol tørr DMF og omrøres under Ng ved 55-60°C i 16 til 18 timer. Reaksjonsblandingen ved romtemperatur helles i vann og ekstraheres med EtgO og EtOAc. De kombinerte, organiske faser vaskes med saltoppløsning, tørkes og strippes for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk og man oppnår 2-allyl-2-karboetoksycykloheptanon. Denne forbindelse kombineres med 5 mmol 1 itiumklorid, 1,05 mmol vann og 5 ml/mmol dimetylsulfoksyd, hvorefter blandingen kokes under tilbakeløp i ca. 4 timer. Blandingen helles i vann og ekstraheres med EtgO og EtOAc. De kombinerte, organiske faser vaskes med saltoppløsning, tørkes og strippes for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk og man oppnår 2-allylcykloheptanon. En prøve på denne forbindelse omdannes til tittelforbindelsen ved å følge prosedyren i eksempel 24 ved bruk av hydroksylamin.hydroklorid og NaOAc i en blanding av EtOH og vann. EKSEMPEL 203 - mellomprodukt Oktahydro- 3-( 2- propenyl) azocin- 2- on. i blanding med oktahydro- 8-( 2- propenyl) azocin- 2- on

Produktet fra eksempel 202 omdannes til tittelforbindelsesblandingen av to regioisomerer ved å følge prosedyren i eksempel 29 ved bruk av benzensulfonylklor id. Den urene produktblanding separeres i sine isomer-A- og isomer-B-komponenter ved kromatografi.

EKSEMPEL 204 - mellomprodukt

3. 4. 5. 6. 7. 8- heksahydro- 2- metoksy- 3-( 2- propenyl) azocin

Isomer-A-produktet fra eksempel 203 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 205 - mellomprodukt

2, 3. 4. 5. 6. 7- heksahvdro- 8- metoksy- 2-( 2- propenyllazocin

Isomer-B-produktet fra eksempel 203 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 206

OktahydrQ- 3-( 2- propenyl) azocin- 2- imin. monohydroklorid

Forbindelsen fra eksempel 204 i MeOH omsettes med ammoniumklorid i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 207

0ktahydro- 3-( 2- propenylazocin- 2- imin. monohydroklorid

Forbindelsen fra eksempel 205 i MeOH omsettes med ammoniumklorid i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 208 - mellomprodukt

N-( 2- butenvl)- 2. 2. 2- trikloracetamid

En oppløsning av 3-buten-2-ol (8,7 ml, 100 mmol) i 50 ml THF ble satt til kaliumhydrid (KH, 600 mg, 15 mmol) i løpet av 15 minutter. Den resulterende alkoksydoppløsningen ble satt til en omrørt oppløsning av trikloracetonitril (10,03 ml, 100 mmol) i 100 ml eter ved -10° C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk (mindre enn 25°C); 400 ml pentan og 1 ml metanol ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Konsentrasjon ga 17,4 g av en gul olje. Oljen ble oppløst i 450 ml xylen og kokt under tilbakeløp i 2 tø time. Oppløsningsmidlet ble fjernet og man oppnådde 16,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 209 - mellomprodukt

3. 3- diklor- 4-( 1- kloretyl) pyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 208 ble behandlet med RuClgtPPb^^ i tilbakeløpskokende xylen i henhold til prosedyren i eksempel 179 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 210 - mellomprodukt

4- etylpyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 209 ble behandlet med tributyltinnhydrid og AIBN i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 180 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 211 - mellomprodukt

3- etyl- 3. 4- dihydro- 5- metoksy- 2H- pyrrol

Produktet fra eksempel 180 ble omsatt med trimetyloksonium-tetraf luorborat i henhold til prosedyren i eksempel 26 for å fremstille tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 212

4- etylpyrrol idin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 211 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid i henhold til prosedyren ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 213 - mellomprodukt

2. 2. 2- triklor- N-( 2- metylenbutyl) acetamid

Cis-2-penten-l-ol ble behandlet med NaH og trikloracetonitril, fulgt av opparbeiding og behandling i tilbakeløps-kokende xylen i henhold til prosedyren ifølge eksempel 208 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 214 - mellomprodukt

3. 3- diklor- 4-( klormetyl)- 5- etyl- pyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen i eksempel 213 ble behandlet med RuCl2(PPh3)3 i tilbakeløpskokende xylen i henhold til prosedyren i eksempel 179 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 215 - mellomprodukt

5- etyl- 4- metylpyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen i eksempel 214 ble behandlet med tributyltinnhydrid og AIBN i henhold til prosedyren ifølge eksempel 180 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 216 - mellomprodukt

2- etyl- 3. 4- dihydro- 5- metoksy- 3- metyl- 2H- pyrrol

Produktet ifølge eksempel 215 ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat i henhold til prosedyren ifølge eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 217

5- etyl- 4- metylpyrrolidin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 216 i MeOH ble omsatt med ammoniumklorid i henhold til prosedyren ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 218 - mellomprodukt

3. 4- dihydro- 5- metoksy- 2S-( metoksymetyl)- 2H- pyrrol

S-(+)-5-(hydroksymetyl)-2-pyrrolidinon omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,2 ekvivalenter) ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 219

5S-( metoksymetyl) pyrrol idin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 218 i MeOH omsettes med ammoniumklorid i henhold til prosedyren ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 220 • mellomprodukt

3, 4- dihydro- 5- metoksv- 2R-( metoksymetyl)- 2H- pyrrol

R-(-)-5-(hydroksymetyl)-2-pyrrolidinon omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,2 ekvivalenter) ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 221

5R-( metoksymetyl) pyrrol idin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 220 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 222 - mellomprodukt

Etyl- 3. 4- dihydro- 5- metoks. y- 2H- pyrrol- 2S- karboksylat

Etyl-(s)-(+ )-2-pyrrolidinon-5-karboksylat omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 223

Etyl- 5- iruinopyrrolldln- 2S- kapboksylat . monohydroklorid

Produktet fra eksempel 222 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 224 - mellomprodukt

5S-( brommetyl ) pyrrolidin- 2- on

En oppløsning av S-(+)-5-(hydroksymetyl)-2-pyrrolidinon (2 g, 17,4 mmol) i 160 ml CH2C12 ble behandlet med trifenylfosfin

(10,5 g, 40 mmol) og karbontetrabromid (13,25 g, 40 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 18 timer fulgt av konsentrering og kromatografi (40:1 EtOAc:heksan, silikagel) og man oppnådde 1,32 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 225 - mellomprodukt

3 - f f ( 5 - oksopyrrolidin- 2S- yl ) met, yll oksyl - 2S- T f ( fenylmetoksy)-karbonyllamino] propansyre

En oppløsning av N-cx-Cbz-ser in i DMF behandles med 2 ekvivalenter NaE ved 0°C, fulgt av tilsetning av tittelforbindelsen fra eksempel 224. Den resulterende oppløsning omrøres i 5 timer ved romtemperatur, hvorefter vann tilsettes og blandingen ekstraheres med EtOAc. Oppløsningen surgjøres til pH 3,5 med sitronsyre og ekstraheres med EtOAc, tørkes og konsentreres og man oppnår tittelforbindelsen-EKSEMPEL 226 - mellomprodukt Metyl- 3-[" l"( 5- oksopyrrol idin- 2S- vl ) metyll oksvl - 2S- T l~( fenylmetoksy ) karbonyllaminolpropanoat

Produktet fra eksempel 225 i DMF behandles med cesiumkarbonat fulgt av metyljodid. Den resulterende blanding filtreres og fordeles derefter mellom EtOAc og vann. Den organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørkes og konsentreres og man oppnår tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 227 - mellomprodukt

Metvl- 3- rr( 3. 4- dihvdro- 5 - metoksy- 2H- pyrrol idin- 2S- yl )-metyl1oksvl- 2S- f f( fenylmetoksy) karbonyl] amino] propanoat

Produktet fra eksempel 226 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 228

Metyl- 3- f f ( 5- iminopyrrolidin- 2S- vI Imetvl] oksy]- 2S- f T ( f enylmetoksy Ikarbonyl] amino] propanoat. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 227 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 229

Metyl- 2S- amino- 3-[" r( 5- iminopyrrolidin- 2S- yl) metyl" loksy~ l-propanoat. dihydroklorid

Produktet fra eksempel 228 i MeOH:HCl omsettes med Hg over 10 %— lg palladium-på-trekull under fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 230

3- ( 7- iminoazepin- 2- yl1- 1. 2- propandiol. monohydroklorid

Til produktet fra eksempel 108 i en blanding av aceton og THF settes osmiumtetroksyd. En vandig oppløsning av morfolin-N-oksyd settes derefter til reaksjonsblandingen og denne omrøres ved romtemperatur over natten. Natriumbisulfitt tilsettes og denne blanding fordampes under vakuum til et faststoff. Det faste stoff ekstraheres 3 ganger med metanol og de kombinerte ekstrakter fordampes under vakuum til et faststoff. Dette oppløses i vann og bringes på en Dowex-50-ionebyttekolonne (H<+>), som så elueres med vann og derefter med 0,2N HC1 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 231 - mellomprodukt

6- f( tetrahydropyran- 2- ylloksvlheks- 2- en- l- ol

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra mono-THP-eteren av 1,4-butandibl som angitt av V.S. Martin et al. i "Tet. Lett.", vol. 31, nr. 5, sidene 763-766, 1990.

EKSEMPEL 232 - mellomprodukt

2. 2. 2- triklor- N- ri- etenyl- 4- r( tetrahydropyran- 2- ylloksyl-butvllacetamid

Produktet fra eksempel 231 ble behandlet med NaH og trikloracetonitril, fulgt av opparbeiding og behandling i tilbake-løpskokende xylen ved å følge prosedyren i eksempel 208, for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 233 - mellomprodukt

3. 3- dikIor- 4-( klormetyl ) - 5- f 3- f ( tetrahydropyran- 2- yl loksvl-propyllpyrrol idin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 232 behandles med RuCl2(PPh3)3 i tilbakeløpskokende xylen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 179 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 234 - mellomprodukt

4- metyl- 5- f3- f( tetrahydropyran- 2- ylloksylpropyllpyrrolidin- 2-on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 233 behandles med tributyltinnhydrid og AIBN ved å følge prosedyren i eksempel 180 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 235 - mellomprodukt

5-( 3- hydroksypropyl)- 4- metylpyrrclidin- 2 on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 234 behandles med eddiksyre:THF:vann i forholdet 4:2:1, og konsentreres. Det resulterende materialet renses ved kolonnekromatografi og man oppnår tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 236

5-( 3- brompropyl )- 4- metylpyrrolidin- 2- on

En blanding av tittelforbindelsen fra eksempel 235 behandles med trifenylfosfin og karbontetrabromid ved å følge prosedyren i eksempel 224 under fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 237 - mellomprodukt

Etyl- cx- amino- 3- metyl- 5- oksopyrrol idin- 2- pentanoat

En oppløsning av N-(difenylmetylen)glycinetylester (Aldrich, 37 mmol) i 20 ml THF settes til en -72° C kold oppløsning av natrium-bis-(trimetylsilylamid) (35 mmol, 05M i THF), mens oppløsningen holdes under —65°C. Den resulterende oppløsning omrøres så ved -••72" C i 30 minutter, fulgt av hurtig tilsetning av en til — 72° C avkjølt oppløsning av 24 mmol av produktet fra eksempel 236 i THF via en kanyle. Kjølebadet fjernes umiddelbart og blandingen tillates oppvarming til 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fordeles mellom eter og 10% vandig natriumbisulfat, derefter tørket og konsentrert. Produktet renses ved kolonnekromatografi. Dette mellomprodukt behandles så med 0,1N vandig saltsyre i 3 timer, fulgt av ekstrahering med eter og lyofilisering av den vandige oppløsning, for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 238 - mellomprodukt

Etvl- a- rr( 2. 2- dimetyletoksy) karbonyllaminol- 3- metvl- 5-oksopyrrolidin- 2- pentanoat

En oppløsning av forbindelsen fra eksempel 237 behandles med di-t-butyldikarbonat i diklormetan med trietylamin til stede. Reaksjonsblandingen ekstraheres med vann, tørkes over MgSC^, filtreres og strippes for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 239 - mellomprodukt

Etyl- cx- fffl , 1- dimetyletoksy ) karbonyl 1 aminol - 3 . 4- dihydro- 5-metoksy- 3- metylpyrrolidin- 2- pentanoat

Produktet fra eksempel 238 omsettes med trimetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 240

Etyl - a- am i no- 5 - imino- 3- metylpyrrolidin- 2- pentanoat. dihydroklorid

Produktet fra eksempel 239 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27. Dette materialet behandles så med 3M HC1:etylacetat under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 241 - mellomprodukt

Heksahvdr o - l -\( oksiran- 2- yl) metyll- lH- azepin- 2- on

Tlttelforbindelses-lsomer B fra eksempel 104 (2,99 g, 19,5 mmol ) i 150 ml CHgClg kokes under tilhakeløp med metaklor-perbenzosyre (MCPBA, 5,05 g, 29,3 mmol) i 3 timer. Efter omrøring ved romtemperatur over natten tilsettes ytterligere 1,0 g (5,8 mmol) MCPBA og reaksjonen gjenoppvarmes til tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Oppløsningsmiddelfjerning fulgt av oppløsning i 150 ml EtOAc og vasking med 3 x 50 ml mettet NaHC03 gir det urene, ønskede produkt. Rensing via flashkolcnnekromatografi ved bruk av 100% EtOAc cg deaktivert silikagel ga 2,25 g tilsvarende 68% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 242 - mellomprodukt

Etyl- cx- r( dif eny Ime tylen ) aminol heksahydr o- 7- okso- lH- azepin- 2 - pentanoat

Under argon dannes anionet av tittelforbindelsesisomer B fra eksempel 241 (1,0 g, 5,91 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran ved -78°C med 1itium-bis(trimetylsilyl)amid i THF (5,91 mmol). Oppløsningen oppvarmes til —60°C og avkjøles så tilbake til —78°C. Til dette settes anionet av N-(difenylmetylen )-glycinetylester (dannet ved dens reaksjon med litium-bis(trimetylsilyl)amid i THF (5,91 mmol) ved -78°C. Oppløs-ningen tillates oppvarming til romtemperatur over natten. Quenching med mettet NH4CI, fulgt av ekstrahering til 3 x 100 ml EtOAc ga den urene tittelforbindelse og dens lakton-derivat. Rensing via flashkolonnekromatografi ga ren tittelforbindelse.

EKSEMPEL 243 - mellomprodukt

Etyl- cx-|~( di f eny Ime ty len ) aminol - 3. 4. 5 . å- tetrahydro-^- V- dimet-oksy- 2H- azepin- 2- pentanoat

Tittelforbindelsen fra eksempel 242 behandles med trimetyloksoniumtetrafluorborat (2 ekvivalenter) i CHgClg ved å følge prosedyren i eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 244

Et yl - cx - am ino- 7- imino-- Y- metoksy- lH- azepin- 2- pentanoat.

dihydroklorid

Produktet fra eksempel 243 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27. Dette materialet blir så lyofilisert fra vandig HC1 for fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 245 - mellomprodukt

Etyl - 2- amino- 5-( heksah, ydro- 7- okso- lH- azepin- 2- yl )- 3-pentenoat. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 242 omrøres med vandig HC1 for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 246

Etyl- a- aminoheksahydro- 7- okso- lH- azepin- 2- pentanoat . monohydroklorid

Produktet fra eksempel 245 reduseres via hydrogenering ved bruk av palladium-på-karbon som katalysator, under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 247 - mellomprodukt

Etyl- heksahydro- 7- okso- a- f f( fenylmetoksy) karbonyllaminol- 1H-azepin- 2- pentanoat

Produktet fra eksempel 246 behandles med benzylklorformat under standardbetingelser for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 248 - mellomprodukt

Etyl- 3. 4. 5. 6 - tetrahydr o- 7- metoksy- a- f f ( fenylmetoksy ^ karbonyl! amino] - 2H- azepin- 2- pentanoat

Produktet fra eksempel 247 behandles med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CHgClg ved å følge fremgangsmåten i eksempel 26, for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 249

Etyl- heksahydr o- 7- imino- cx- 1 [ ( f enylmetoksy Ikarbonyll aminol - 1H-azepin- 2- pentanoat. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 248 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 250

Etyl- cx- aminoheksahydro- 7- imino- lH- azepin- 2- pentanoat.

dihydroklorid

Produktet fra eksempel 249 reduseres ved bruk av hydrogen og palladium-på-trekull som katalysator for å oppnå tittelforbindelsen efter lyofilisering fra vandig HC1.

EKSEMPEL 251 - mellomprodukt

2- ( cykloheksen- l- vl) cykloheksanon. oksim

En prøve på 2-(1-cykloheksenyl)cykloheksanon (Lancaster) omdannes til tittelforbindelsen ved å følge metoden ifølge eksempel 29 ved bruk av hydroksylamin.hydroklorid og NaOAc i en blanding av EtOH og vann.

EKSEMPEL 252 - mellomprodukt

7- ( cykloheksen - 1- yl ) heksahydro 1H- azepln- 2 on

Produktet fra eksempel 251 omdannes til tittelforbindelsen ved omrøring med trimetylsilylpolyfosfat i benzen (gjennom-ført ved tilbakeløpskoking av en blanding av fosforpentoksyd og heksametyldisiloksan i benzen inntil blandingen har et homogent utseende) ved romtemperatur over natten, fulgt av en vandig quenching og opparbeiding.

EKSEMPEL 253 - mellomprodukt

2-( cykloheksen- l- yl1- 3. 4, 5. 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 252 omsettes med trImetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge metoden ifølge eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 254 - mellomprodukt

7-( cykloheksen- l- yl )- heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklor id

Produktet fra eksempel 253 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 27 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 255 - mellomprodukt

2-( 2- butynylIcykloheksanon. oksim

En prøve på 2-karboetoksycykloheksanon omsettes med l-brom-2-butyn ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 202 under bruk av kal iumkarbonat i DMF ved 60 °C fulgt av dekarbo-etoksylering i en tilbakeløpskokende blanding av DMSO, 1itiumklorid og vann, fulgt av omdanning til oksimet ved bruk av en blanding av hydroksylamin.hydroklorid, NaOAc, EtOH og vann.

r

EKSEMPEL 256 - mellomprodukt

7-( 2- butvnvl) heksahydro- lH- azepin- 2- on

Produktet fra eksempel 255 omdannes til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 29 under anvendelse av benzensulfonylklorid.

EKSEMPEL 257 - mellomprodukt

2-( 2- butvnvl )- 3 . 4 . 5 . 6- tetrahydro- 7- metoksy- 2H- azepin

Produktet fra eksempel 256 omsettes med trimetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 26 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 258

7-( 2- butvnvl) heksahydro- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 257 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge fremgangsmåte ifølge eksempel 27 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 259 - mellomprodukt

1 . l- dimetyletyl- N- ri- etenyl- 4-( 3- metyl- 5- oksopyrrolidin- 2-yl) butyllkarbamat

Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel 238 (20 mmol) i tørr toluen, avkjølt til —70°C, settes dråpevis IM DIBAL-H i toluen (40 ml, 40 mmol). Oppløsningen omrøres i ytterligere 20 minutter, hvorefter reaksjonsblandingen qucnches med MeOH. Efter fjerning av isbadet, settes 150 ml av en mettet oppløsning av Rochelle-salt til reaksjonsblandingen. Efter omrøring i 1 time separeres sjiktene. Det vandige sjikt ekstraheres med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt vaskes med HgO, tørkes, filtreres og konsentreres. Resten renses ved kromatografi for å oppnå aldehydet som benyttes direkte i det neste trinn. Til en omrørt suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (2,18 g, 6,1 mmol) i EtgO settes dråpevis 0,5M kaliumheksametyldisilazid i toluen (12,2 ml, 6,1 mmol). Efter omrøring i IV2 time blir aldehydet fra ovenfor (6,1 mmol) i EtgO tilsatt. Efter 16 timer filtreres et hvitt faststoff fra reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres. Resten renses ved kromatografi for å oppnå tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 260 - mellomprodukt

1 . l- dimetyletyl- N- n-( l . 2- dihvdroksvetvl )- 4-( 3- metyl- 5-oksopvrrol i din- 2- yl ) butyllkarbamat

Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra eksempel 259 (3,3 mmol) i 80 ml aceton:H20 (3:1) settes N-metylmorfolin-N-oksyd (0,64 g, 4,8 mmol) og 2,5% 0s04 i t-BuOH (3,4 ml, 3,4 mmol). Efter 18 timer tilsettes 120 ml HgO, 8 g celite og 1,6 g Na2Sg04 til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en pute av våt celite. Til filtratet settes 200 ml IM KHS04. Filtratet ekstraheres med 3 x 200 ml EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt tørkes, filtreres og strippes. Resten renses ved kromatografi for fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 261 - mellomprodukt

l. l- dimetyletyl- N- r4-( 3- me tyl - 2 - oksopyrrol i din- 2- yl )- l-( 2-okso- 1. 3- dioksolan- 4- yl ) butyl~ lkarbamat

Forbindelsen fra eksempel 160 i pyridin behandles med fosgen i toluen i 1 time under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 262 - mellomprodukt

1 . l- dlmetvletvl- N- r4-( 3. 4- dihydro- 5- metoksy- 3- metyl- 2H-pyrrol- 2- yl)-!-( 2- okso- l, 3- dioksolan- 4- ylIbutyllkarbamat

Forbindelsen fra eksempel 261 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 263

4- ri- amino- 4-( 5- imino- 3- metylpyrrolidin- 2- ylIbutyl]- 1. 3-dioksolan- 2- on. dihydroklorid

Produktet fra eksempel 262 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 og omsettes derefter med 3M HCl/EtOAc under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 264

3- amino- 6-( 5- iminopyrrolidin- 2- yI)- l. 2- heksandiol

Produktet fra eksempel 263 behandles med vandig barium-hydroksyd ved 70°C under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 265 - mellomprodukt

4- metyl- 5-( 2- propenyl ) pyrrolidin- 2- on

Produktet fra eksempel 235 behandles med PTSA i tilbakeløps-kokende toluen med en Dean-Stark-felle for å fjerne vann. Oppløsningsmidlet fjernes for fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 266 - mellomprodukt

3. 4- dihydro- 5- metoksy- 3- metyl- 2-( 2- propenyl)- 2H- pyrrol

Forbindelsen fra eksempel 265 omsettes med trimetyloksoniumtetrafluorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 267

4- metyl- 5-( 2- propenyl) pyrroi idin- 2- imin. monohydroklorid

Forbindelsen fra eksempel 266 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 268 - mellomprodukt

1 , 1- dimetvlet. yl- N - f4 - ( heksahvdr o- 7- okso- lH- azepin- 2- yl ( 2- propenyl ) hutyl] karhamat

Forbindelsen fra eksempel 246 behandles med di-t-butyldikarbonat ved å følge prosedyren i eksempel 238. Det resulterende Boc-beskyttede produkt omsettes så med DIBAL og derefter metyltrifenylfosfoniumbromid ved å følge prosedyren i eksempel 260 for fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 269 - mellomprodukt

1 . 1 - dimetyletyl - N - Tl - ( 1 . 2 - dihydr ok sve tyl )- i ■ ( heksahydro - 7-okso- lH- azepin- 2- yl ) butyl" l karbamat

Til forbindelsen fra eksempel 268 i en blanding av aceton og THF settes osmiumtetroksyd. En vandig oppløsning av morfolin-N-oksyd settes derefter til reaksjonsblandingen og blandingen omrøres ved romtemperatur over natten. Natriumbisulfitt tilsettes og efter dilutering med EtOAc vaskes blandingen med saltoppløsning, tørkes, filtreres og strippes for alt oppløsningsmiddel under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi og man oppnår tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 270 - mellomprodukt

1 . 1- dimetyletyl- N- f4-( heksahvdr o- 7- okso- lH- azepin- 2- yl 1- 1-( 2- propenylIbutyllkarbamat

Forbindelsen fra eksempel 269 omsettes med fosgen ved å følge prosedyren i eksempel 261 under fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 271 - mellomprodukt

1, l- dimetyletyl- N- ri-( 2- okso- l. 3- dioksolan- 4- vl)- 4-( 3. 4. 5. 6-tetrahydro- 2H- azepin- 2- yl) butyllkarbamat

Forbindelsen fra eksempel 270 omsettes med trimetyloksonium-tetraf luorborat ved å følge prosedyren i eksempel 26 under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 272

4- ri- amino- 4-( heksahydro- 7- imino- lH- azepin- 2- yl ) butyl~ l- l . 3-dioksolan- 2- on. dihydrokiorid

Forbindelsen fra eksempel 271 i MeOH omsettes med ammoniumklorid ved å følge prosedyren i eksempel 27. Dette produkt omsettes så med 3M HC1/EtOAc under fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 273

3- amino- 6-( heksahvdro- 7- imino- lH- azepin- 2- yl)- l. 2- heksandiol

Forbindelsen fra eksempel 272 omsettes med vandig barium-hydroksyd ved 70°C under fremstilling av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 274

2S- amino- 3- ri"( 5- iminopyrrolidin- 2S- yl ) metyll oksyl propansyre.

dihydroklorid

Forbindelsen fra eksempel 229 i 2N HC1 kokes under tilbakeløp i 1 time og lyofiliseres under fremstilling av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 275

Heksahydro- 7-( 2- propenyl)- lH- azepin- 2- on. oksim

Til en 50 ml rundkolbe settes under argon hydroksylamin.-hydroklorid (0,14 g, 2,02 mmol) og natriummetoksyd (0,107 g, 1,99 mmol) i 15 ml metanol. Til dette settes forbindelsen fra eksempel 106 (0,29 g, 1,73 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 12tø time. Det hele avkjøles så til romtemperatur og alt oppløsningsmiddel fjernes under vakuum. Produktet renses via reversfasekromatografi ved bruk av en YMC 0DS2 (20 x 25 mm)-kolonne og en mobilfase bestående av 30% acetonitril i vann.

<1>H-NIVIR (400 MHz, D20): S 5,9-5,8 (m, 1H); 5,3-5,15 (m, 2H);

3,8-3,7 (m, 1H); 2,75-2,65 (m, 1H); 2,6-2,4 (m, 3H); 2,0-1,85 (m, 3H); 1,75-1,6 (m, 1H); 1,55-1,4

(m, 2H).

Elementanalyse for C9H16N20•1,3HC1* 1,1H20 (MW 235,46 ):

EKSEMPEL 276

Heksahydr o - 2 - ( 2- propenyl

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 275 fremstilte man tittelforbindelsen fra tittelforbindelsen ifølge eksempel 105 .

^-H-NMR (300 MHz, D20): S 5,9-5,7 (m, 1H); 5,3-5,1 (m, 2H);

3,6-3,5 (m, 2H); 2,85-2,75 (m, 1H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,45-2,35 (m, 1H); 1,9-1,5 (m, 7H).

Elementanalyse for CgH16<N>20•1,05HC1•0,5H20 (MW 217,33):

EKSEMPEL 277 3- hydroksy- 2- imino- 6- metylpiperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 3-hydroksy-6-metyl-2-nitropyridin til tittelforbindelsen bortsett fra at reaksjonen ble kjørt ved 55°C. Produktet ble oppnådd som et mørkt faststoff som ble omkrystallisert fra EtOH:EtOAc og man oppnådde lyse ravfarvede krystaller. Analysen av produktet viste seg å være konsistent med den foreslåtte struktur.

Smeltepunkt: 158-160°C.

ME<+> 129;

H-NMR (D20): § 4,40-4,30 (m, 1H) ; 3,60-3,40 (m, 1H);

2,00-1,40 (m, 4H); 1,72 (s, 3H); 1,10 (d, J=7 Hz, 3H).

Elementanalyse for C8H16<N>2<0>3•(0,15H20):

EKSEMPEL 278 3- etoksy- 2- imino- 6- metylpiperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 3-etoksy-2-nitropyridin til tittelforbindelsen bortsett fra at reaksjonen ble gjennomført ved 55 "C. Produktet ble oppnådd som en mørk olje som ble renset ved C-18-reversfasekromatografi med eluering med HgOrCE^CN. Fraksjoner inneholdende produktet ble lyofilisert, gjenoppløst i IN HC1 og lyofilisert under fremstilling av produktet som en lys, gul olje. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 143; -'■H-NMPv (D20): § 4,35-4,20 (m, 1H); 3,8-3,5 (m, 2H); 3,30-3,10 (m, 2H); 2,25-2,10 (m, 1H); 2,0-1,5 (m, 3H);

1,07 (t, J=7 Hz, 3H).

EKSEMPEL 279

2- imino- decahydroisokinolinacetat

1 g 2-amino-isokinolin, 0,5 g palladium-sot og 1 g ammonium-format ble suspendert i 150 ml metanol under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved 40"C og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble dampet inn til tørr tilstand og resten ble triturert med tørket eter og man oppnådde 3,4-benzo-2-iminopiperidinformat som et faststoff.

ES-MS : MH<+> 147.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 3,4-benzo-2-iminopiperidin til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble omkrystallisert fra EtOAc:EtOH og man oppnådde et lyst, gyldent faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 153;

1- H-NMR (D20): § 3,4-3,1 (m, 3H) ; 2,6-2,4 (m, 1H); 2,20-1,00 (m, 10H); 1,75 (s, 3H).

EKSEMPEL 280

2- amino- 5. 6. 7. 8- tetrahydroisokinolinacetat

Fremgangsmåten fer fremstilling av 2-iminc-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-aminoisokinolin til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble triturert med EtOH og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

H-NMR (D20): S 7,35 (d, J=6 Hz, 1H); 6,55 (d, J=6 Hz, 1H);

2,6-2,5 (m, 2H); 2,20-2,10 (m, 2H); 1,75 (s, 3H);

1,70-1,50 (m, 4H).

Elementanalyse for C11H1£,N202:

EKSEMPEL 281 5- amino- 2- iminopiperidin. hydroklorid

1,2 g 2,5-diaminopyridin.dihydroklorid og 500 mg platinaoksyd i 20 ml etanol og 2 ml konsentrert HC1 ble rystet på en Parr-hydrogeneringsapparatur ved 379,2 kPa hydrogentrykk over natten. Produktet ble oppnådd som et mørkt faststoff som ble renset ved C-18-reversfase-kromatografi og eluert med HgOiCE^CN. Fraksjoner inneholdende produktet ble lyofilisert, gjenoppløst i IN HC1 og lyofilisert og man oppnådde produktet som et gult faststoff. Analyse av produktet ble funnet å være konsistent med den. foreslåtte struktur.

MH<+> 114;

<1>H-NMR (D20): S 2,8-3,6 (m, 2H); 3,4-3,25 (m, 1H); 2,75-2,65 (m, 2H); 2,25-2,15 (m, 1H) ; 2,15-1,85 (m, 1H).

Elementanalyse for C5H13CI2N3<:>

EKSEMPEL 282 2- imino- 4- piperidinkarboksylsyre. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-aminopyridin-4-karboksyl-syre til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble oppløst i 3N HC1 og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff som ble omkrystal1isert fra EtOH og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

1-H-NMR (D20): S 3,40-3,20 (m, 2H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,80-2,70 (m, 2H); 2,20-2,00 (m, 1H); 2,00-1,80 (m, 1H).

Elementanalyse for C^H^^ClNgOg:

EKSEMPEL 283

5-am.1tio-2-tmli)o-4-iwetylpi per Iriin. d i hydroklor id

(cis- og trans-isomerer)

Fremgangsmåten for . fremstilling av 5-amino-2-iminopiperidin. hydroklorid ble benyttet for å omdanne 2-amino-4-metyl-5-nitropyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff og viste seg ved ^H-NMR-analyse å være to isomerer. Omkrystallisering fra EtOHrHgO ga et hvitt faststoff som ved ^-H-NMR viste seg å være en isomer, A, og som tentativt ble gitt trans-konfigurasjon. Moderluten ble konsentrert under vakuum og gjenoppløst i varm EtOH. Efter avkjøling ble et første utbytte oppnådd inneholdende mer komponent A. Det andre utbyttet inneholdt en blanding av A og B. Det tredje utbyttet var ren B som tentativt ble gitt cis-konfigurasjon. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent ved den foreslåtte struktur.

H-NMR (D20) av A: S 3,8-3,7 (m, 1H); 3,68-3,58 (m, 1H);

3,50-3,40 (m, 1H); 2,90-2,75 (m, 1H); 2,45-2,35 (m, 2H); 1,00 (d, J=7 Hz, 3H). -^H-NMR (D20) av B: §, 3,75-3,65 (m, 1H); 3,45-3,25 (m, 2H);

2,85-2,70 (m, 1H); 2,50-2,35 (m, 1H); 2,20-2,15 (m, 1H); 1,05 (d, J=7 Hz, 3H).

Elementanalyse av A for C6H15C12N3•(H20):

Elementanalyse av B for C6H15C12N3•(0,4H20)<:>

EKSEMPEL 284 Etyl-( 2'- imino )- 2-( 3'- piperidinoksy) acetat. hydroklorid 5 g 3-hydroksy-2-nitropyridin og 5 g vannfri kaliumkarbonat ble blandet i 75 ml vannfri DMF i 15 minutter. Etylbromacetat ble tilsatt og innholdene ble omrørt over natten. Innholdene ble helt i isvann og ekstrahert med 2 x 200 ml EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble kombinert, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og man oppnådde 2 ' -nitro-2-(3'-pyridinoksy)-acetat som et lysegult faststoff i en mengde av 6,6 g.

Fremgangsmåten for fremstilling av 5-amino-2-iminopiperidin. hydroklorid ble benyttet for å omdanne 2'-2-(3'-pyridinoksy)-acetat til tittelforbindelsen. Rensingen ved C-18-reversfasekromatografi og omkrystallisering fra EtOH:EtOAc ga produktet som et hvitt faststoff.

Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 201;

Elementanalyse for CgH17ClN203•(0,25H20):

EKSEMPEL 285 2- imino- 5-( n- butyl) piperidinacetat 2 g fusarsyre, 2,4 ml difenylfosforylazid og 1,6 ml trietylamin i 70 ml t-butanol ble kokt under tilbakeløp over natten. Innholdene ble konsentrert under vakuum og behandlet med 20 ml 25 %-ig vandig HBr i 24 timer. Efter nøytralisering med 50 %-ig NaOH ble innholdet ekstrahert med CH2C12, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og man oppnådde 2-amino-5-(n-butyl)pyridin som en olje, i et utbytte på 1,1 g.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-5-(n-butyl )pyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble triturert med eter og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av produktet viste seg å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 155;

1- H-NMR (D20): S 3,35-3,25 (m, 1H) ; 2,85-2,75 (m, 1H);

2,60-2,35 (m, 2H); 1,85-1,55 (m, 2H); 1,75 (s, 3H);

1,35-1,05 (m, 7H); 0,75-0,65 (m, 3H) .

EKSEMPEL 286

2- imino- 5-( trifluormetyl) piperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-3-klor-5-(trifluormetyl )pyr idin til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble triturert med eter og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 167;

^H-NMR (D20): S 3,65-3,50 (m, 1H); 3,40-3,20 (m, 1H); 2,85-2,45 (m, 3H); 2,15-2,00 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 1H).

Elementanalyse for C6H10C1F3N2•(0,1H20):

EKSEMPEL 287 0- f 3 - ( 2- iminopiper idinyl )"| - 4- amino- l- butanol 5 g 3-hydroksy-2-nitropyridin og 5 g vannfri kaliumkarbonat ble blandet i 75 ml vannfri DMF i 15 minutter. 2,6 ml 4-brom-butyronitril ble tilsatt og innholdet omrørt over natten. Innholdene ble helt i isvann og man filtrerte av 4-[2'-nitro-(3'-pyridinoksy)]-butyronitril, som et hvitt faststoff.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 4-[2'-nitro-(3'-pyridin-oksy )]butyrcnitril til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Rensing ved C-18-reversfase-kromatografi og krystallisering fra Et0Ac:Et0H ga produktet som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 185.;

<1->H-NMR (D20): å 3,75-3,65 (m, 1H); 3,50-3,40 (m, 2H) ;

3,30-2,85 (m, 6H); 1,80-1,45 (m, 8H).

Elementanalyse for C9H21CI2N3O<:>

EKSEMPEL 288 4- amino- 2- iminopiperidin. dihydrobromid 1.0 g 4-amino-3,5,6-triklorpikilinsyre, 1,0 ml difenyl-fosforylazld og 0,6 ml trietylamin i 35 ml t-butanol ble kokt under tilbakeløp over natten. Innholdet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde et hvitt faststoff som ble behandlet med 20 ml 25 %-ig vandig HBr i 24 timer. 2,4-diamino-3,5,6-triklorpyridin.dihydrobromid ble filtrert av som et lysegult faststoff i en mengde av 1,2 g. 1.1 g 2,4-diamino-3,5,6-triklorpyridin.dihydrobromid og 520 mg platinaoksyd i 50 ml etanol ble rystet på en Parr-hydrogeneringsapparatur ved 379,2 kPa hydrogentrykk i 48 timer. Innholdet ble filtrert av og filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde et voksaktig faststoff. Faststoffet ble triturert med eter/EtOH og man oppnådde 4—amino-2-iminopiperidin.dihydrobromid som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur. MH<+> 114; l-H-NMR (D20): S 3,80-3,60 (m, 1H); 3,55-3,25 (m, 1H); 3,08-2,95 (m, 1H); 2,76-2,62 (m, 1H); 2,25-2,13 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 1H). EKSEMPEL 289 5- aminometvl- 2- imino- 4. 6- dimetylpiperidin. dihydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-5-cyano-4,6-dimetylpyridin til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble behandlet med EtOH og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av dette produkt ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

ME<+> 156;-

<1>H-NMR (D20): S 3,63-3,40 (m, 2H) ; 3,20-3,05 (m, 1H);

2,70-2,58 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 1H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,22 (d, J=7 Hz, 3H); 0,95 (d, J=7 Hz, 3H).

EKSEMPEL 290

2- imino- 6- metyl- 4-( trifluormetyl) piperidin. hydroklorid

5,0 g 2-klor-6-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin og 150 ml

konsentrert ammoniumhydroksyd ble oppvarmet til 180"C i en reaksjonsbeholder av stål med mekanisk røreverk, over natten.

Innholdet ble tillatt avkjøling og fordeling mellom CHgClg og vann. CH2Cl2-sjiktet ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og man oppnådde 2-amino-6-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin som et hvitt faststoff.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-metyl-4-(trifluormetyl )pyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble triturert med EtOAc:EtOH og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 181;

%-NMR (D20): S 3,60-3,40 (m, 1H); 2,80-2,50 (m, 3H);

2,20-2,05 (m, 1H); 1,42-1,25 (m 1H); 1,15 (d, J=7 Hz, 3H).

Elementanalyse for C7H12C1F3N2"(0 >25H20):

EKSEMPEL 291 2- imino- 4-( trifluormetyl) piperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-amino-6-metyl-4-(trifluormetyl )pyridin ble benyttet for å omdanne 2-klor-4-(trifluormetyl)pyridin til 2-amino-4-(trifluormetyl)pyridin.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-4-(trifluormetyl )-pyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble triturert med EtOAc og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av dette produkt ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 167;

<1->H-NMR (D20): S 3,45-3,35 (m, 1H) ; 3,30-3,20 (m, 1H);

2,85-2,55 (m, 3H); 2,10-2,00 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 1H).

Elementanalyse for C6H10CIF3N2:

EKSEMPEL 292 2- imino- 3-( trifluormetyl) piperidintrifluoracetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-amino-6-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin ble benyttet for å omdanne 2-klor-3-(trifluormetyl)pyridin til 2-amino-3-(trifluormetyl)pyridin.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-3-(trifluormetyl)-pyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble krystallisert fra EtOAcrheksaner for oppnåelse av et hvitt faststoff. Analysen av dette produkt ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 167;

<1->H-NMR (D20): § 3,70-3,50 (m, 1H); 3,35-3,20 (m, 2H);

2,10-1,60 (m, 4H).

Elementanalyse for CgH^QF^Ng<O>g<:>

EKSEMPEL 293 2- imino- 6-( tr1fluormetyl) piperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-amino-6-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin ble benyttet for å omdanne 2-klor-6-(trifluormetyl)pyridin til 2-amino-6-(trifluormetyl)pyridin.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-(trifluormetyl)-pyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble krystallisert fra EtOAc og man oppnådde et hvitt produkt. Analysen av dette ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 167;

1- H-NMR (D20): S 4,20-4,00 (m, 1H) ; 2,60-2,50 (m, ZR) i 2,05-2,50 (m, 2H); 2,05-1,50 (m, 4H); 1,80 (s, 3H).

EKSEMPEL 294

2- imino- 4-( n- propyl ) piperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-4-(n-propyl)pyridin til tittelforbindelsen bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble triturert med EtOAc og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen av dette produkt ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 141;

H-NMR (D20): § 3,35-3,05 (m, 2H) ; 2,60-2,40 (m, 1H) ;

2,15-2,00 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 2H); 1,78 (s, 3H);

1,35-1,05 (m, 5H); 0,75-0,65 (m, 3H).

EKSEMPEL 295

2- imino- 4-( n- etyl ) piperidinacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-4-(n-etyl)pyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble krystallisert fra kold EtOAc og man oppnådde et hvitt faststoff. Analysen liv produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 127;

<1>H-NMR (D20): å 3,40-3,25 (m, 1H); 3,22-3,10 (m, 1H);

2,60-2,50 (m, 1H); 2,15-2,00 (m, 1H); 1,85-1,75 (m, 1H); 1,78 (s, 3H); 1,70-1,60 (m, 1H); 1,35-1,15 (m, 3H); 0,75 (t, J=7 Hz, 3H).

EKSEMPEL 296

2- iminododecanie tyl enimin . hydroklor i dsalt

Til en oppløsning av 1 g (0,0067 mol) trimetyloksoniumtetrafluorborat i 10 ml vannfri kloroform ble det satt 1,33 g (0,0067 mol) 2-azacyklotridecanon. Denne blanding ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer og derefter i 18 timer ved 25" C. Blandingen ble så fortynnet med etylacetat, vasket med fortynnet kaliumkarbonat, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde 1,3 g av en rosa olje. Denne oljen ble. oppløst i 25 ml metanol og det. ble tilsatt 0,33 g (0,006 mol) ammoniumklorid. Efter omrøring ved 25°C 1 72 timer ble blandingen konsentrert og man oppnådde 0,6 g av et hvitt faststoff. Dette ble ekstrahert med vann, filtrert og filtratet ble lyofilisert og man oppnådde 2-iminododeca-metylenimin.hydrokloridsalt som et hvitt, fluffet faststoff.

<1->H-NMR (D20): § 1,1-1,3 (m, 14H); 1,45-1,65 (m, 4H) ; 2,35

(m, 2H); 3,2 (m, 2H).

MS, M+H 197;

Elementanalyse for C12H25N2C11<+> 2/3N1H4Cl1:

EKSEMPEL 297 2- imino- 6- cyklopentylpiperidin. tr i f luoreddiksyresalt

Til en oppløsning av 1 g (0,0067 mol) trimetyloksoniumtetra-f luorborat i 20 ml vannfri kloroform ble det satt 0,5 g (0,003 mol) 6-cyklopentylvalerolaktam. Denne blanding ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling til 25°C, vasket med fortynnet natriumbikarbonat, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde en gul olje. Denne olje ble oppløst i 25 ml metanol og 0,16 g ammoniumklorid ble tilsatt. Efter omrøring ved 25°C i 18 timer ble blandingen konsentrert og man oppnådde et hvitt, halvfast stoff. C-18-kromatografi ga ren, 2-imino-6-cyklopentylpiperidin.trifluoreddiksyresalt som et hvitt faststoff.

H-NMR (D20): S 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,95 (m, 11H); 2,3-2,55 (m, 2H); 3,15-3,25 (m, 1H).

MS, M+H167

EKSEMPEL 298

( 2- etylimino )- 4- metylpiperidinacetat

Hydrobromsyre (44%, 39,5 ml) ble avkjølt til 0'C og 2-amino-4-plkolln (Aldrich, 8,6 g, 0,08 mol) ble tilsatt i andeler. Ved 0°C ble brom (12 ml, 0,234 mol) tilsatt langsomt, dråpevis, fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 14,0 g natriumnitritt 1 20 ml vann ved 0°C. Innholdet ble omrørt 1 ltø time ved 0<*>C før tilsetning av 60 g 50 *-lg vandig natriumhydroksyd, idet man holdt temperaturen under 20'C under tilsetningen. Innholdet ble omrørt i 1 time og ekstrahert med 2 x 100 ml eter. EtersJiktene ble kombinert og tørket over kaliumhydroksydpellets i 1 time, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man oppnådde 12,4 g av en orange olje. Oljen ble destillert på en kulerørapparatur ved 40°C og 0,25 mm og man oppnådde 2-brom-4-metylpyridin som en gul olje, i en mengde av 10,3 g.

2-brom-4-metylpyridin (1,5 g, 0,02 mol) samt 100 ml 70 %-ig, vandig etylamin ble oppvarmet til 150°C over natten i en trykkreaktor av stål. Innholdet ble tillatt avkjøling og konsentrert under vakuum. Hesten ble triturert med CHgClg og et hvitt faststoff ble filtrert av og kassert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en olje i en mengde av 950 mg. Oljen ble destillert på en kulerørapparatur ved 90°C (0,35 mm) og man oppnådde 670 mg 2-(etylamino)-4-metylpyridin som et hvitt faststoff.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-(etylamlno)-4-metylpyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Analysen av produktet, oppnådd som en olje, viste seg å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 141;

H-NMR (D20): S 3,40-3,10 (m, 2H); 3,00 (q, J=6 Hz, 2H);

2,50-2,40 (m, 1H); 2,10-1,90 (m, 1H); 1,83 (s, 3H);

1,80-1,65 (m, 4H); 1,40-1,20 (m, 1H); 1,02 (t, J-6 Hz, 3H); 0,83 (d, J=6 Hz, 3H).

EKSEMPEL 299 - mellomprodukt

2-( N. N- dimetylamino)- 4- metyl- 3, 4, 5. 6- tetrahydropyr idin.

hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-(etylamino)-4-metylpyridin ble benyttet for å omdanne 2-brom-4-metylpyridin til 2-(N,N-dimetylamino)-4-metylpyridin.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-(N ,N-dimetylamino)-4-metylpyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble oppnådd som en klar, farveløs olje som ble oppløst i 3N HC1 og lyofilisert og man oppnådde det ønskede produkt som et voksaktig, farveløst faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 141;

H-NMR (D20): S 3,44-3,32 (m, 1H); 3,28-3,16 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,76-2,64 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 1H); 1,88-1,68 (m, 2H); 1,35-1,18 (m, 1H); 0,52 (d, J=6 Hz, 3H).

EKSEMPEL 300 - mellomprodukt

2'-( 2- aminoetylimino)- 5,-( tr i f luormetyl ) piper idin. dihydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2'-(2-aminoetylamino)-3'-klor-5'-(trifluormetyl)pyridin til tittelforbindelsen. Analysen av produktet, oppnådd som en olje, ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 210;

<1->H-NMR (D20): 5 3,70-3,35 (m, 4H); 3,18 (t, J=6 Hz, 2H) ;

2,95-2,60 (m, 3H); 2,20-2,00 (m, 1H); 1,90-1,70 (m, 1H) .

EKSEMPEL 301

6- benzyl- 2- iminopiperidin. hydroklorid

2-benzylpyridin (Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), natriumamid (780 mg, 0,02 mol) og N,N-dimetylanilin (25 ml) ble kokt under tilbakeløp over natten. Innholdet ble tillatt avkjøling og ble fordelt mellom eter og vann. Etersjiktet ble tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum og man oppnådde en olje. Oljen ble renset ved kromatografi. Det rensede materialet ble

oppløst i IN HC1, lyofilisert og triturert med EtOAc og man oppnådde 2-amino-6-benzylpyridin som et hvitt faststoff.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpyridin-acetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-benzylpyridin til tittelforbindelsen. Produktet ble oppnådd som en olje som ble renset ved C-18-reversfase-kromatografi og man oppnådde et hvitt faststoff. Faststoffet ble oppløst i IN HC1, lyofilisert og omkrystallisert fra EtOH:EtOAc og man oppnådde det ønskede produktet som et hvitt faststoff. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 189;

1- H-NMR (CDCI3): S 9,85 (s, 1H); 8,95 (s, 1H) ; ' 8,62 (s,

1H); 7,40-7,10 (m, 5H); 3,80-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,65-2,45 (m, 1H);

2,42-2,25 (m, 2H); 1,02 (m, ?H); 1,75 (m, 1H): 1,50-1,35 (m, 1H).

EKSEMPEL 302

2- ( cykloheksylmetyl)- 6- iminopiperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-benzylpyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble oppnådd som en olje som ble oppløst i IN HC1 og lyofilisert, hvorved man oppnådde et hvitt faststoff. Dette ble omkrystallisert fra EtOAc og man oppnådde det ønskede produkt som hvite krystaller. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 195;

1- H-NMR (CDCI3): S 9,60 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,70 (s,

1H); 3,60-3,40 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,80-1,00 (m, 13H); 1,00-0,80 (m, 2H).

EKSEMPEL 303

2- cykloheksyl- 6- iminopiperidin■ hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-amino-6-benzylpyridin ble benyttet for å omdanne 2-fenylpyridin (Aldrich) til 2-amino-6-fenylpyridin.

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-amino-6-fenylpyridin til tittelforbindelsen, bortsett fra at reaksjonen ble gjennom-ført ved 55° C. Produktet ble oppnådd som en olje som ble krystallisert fra EtOH:EtOAc og man oppnådde det ønskede produkt som et hvitt faststoff.

MH<+> 181;

<1>H-NMR (CDCI3): S 3,30-3,15 (m, 1H); 2,50-2,30 (m, 2H);

1,85-1,68 (m, 2H); 1,65-1,20 (m, 8H); 1,20-0,80 (m, 5H).

EKSEMPEL 304

4- metvipiperidin- 2- hydrazonacetat

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-imino-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 2-hydrazinpyridin (Aldrich) til tittelforbindelsen, bortsett fra at reaksjonen ble gjennomført i iseddik:vann (2:1) for oppløselighetens skyld og at platinaoksyd ble benyttet som katalysator. Produktet ble oppnådd som en klar, farveløs olje som krystalliserte fra EtOAc og ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde det ønskede produkt som hvite krystaller. Analysen av dette ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 114;

<1->H-NMR (D20): S 3,15-3,10 (m, 2H); 2,60-2,50 (m, 2H); 1,98

(s, 3H); 1,80-1,60 (m, 4H).

EKSEMPEL 305

4- metyl- 2-( propylimino) piperidin. hydroklorid

Fremgangsmåten for fremstilling av 2-(etylimino)-4-metylpiperidinacetat ble benyttet for å omdanne 4-metyl-2-(propylamino)pyridin.hydroklorid til tittelforbindelsen. Produktet ble oppnådd som en klar, farvelas olje som krystalliserte fra EtOAc. Analysen av produktet ble funnet å være konsistent med den foreslåtte struktur.

MH<+> 15 5;

<1>H-N1V1R (D20): 5 3,45-3,20 (m, 2H); 3,05 (t, J=6 Hz, 2H);

2,60-2,45 (m, 1H); 2,20-2,00 (m); 1,95-1,70 (m, 2H); 1,60-1,40 (m, 2H); 1,40-1,25 (m, 1H); 0,90 (d, J=6 Hz, 3H); 0,80 (t, J = 6 Hz, 3H).

EKSEMPEL 306

2- iminoheksametylenimin. h<y>drojodidsalt

"J. Med. Chem.", 21(10), 1044-1054 (1978)

Til en oppløsning av 5 g (0,039 mol) tiokaprolaktam i 100 ml aceton ble det satt 6,4 g (0,045 mol jodmetan. Denne blanding ble omrørt i 2 dager ved 25°C. Filtrering ga 9,5 g av tio-iminoeter.hydrojodidsaltet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 177-181°C. 3 g av denne iminoeteren ble oppløst i 80 ml etanol, mettet med vannfri ammoniakk. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 3 dager. Konsentrasjon til et redusert volum fulgt av etertriturering ga 2,2 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 135-141°C. -'-H-NMR (D20): S 1,45-1,55 (m, 2H); 1,55-1,7 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 3,28 (m, 2H).

Massespektra: M + H 113;

Elementanalyse for O^H^Ngl!'

EKSEMPEL 307 2-( metylimino ) heksametylenimin . hydro. iodidsalt

Til en oppløsning av 1 g (0,0037 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel 306 ble det satt 40 ml etanol, mettet med vannfri metylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25<0>C i 3 dager. Konsentrasjon til et redusert volum fulgt av etertriturering ga 0,9 g tittelforbindelse som et hvitt faststoff med smeltepunkt 169-171°C.

H-NMR (D20): 5 1,45-1,65 (m, 6H); 2,48 (m, 2H); 2,68 (s,

3H); 3,3 (m, 2H) .

Massespektra: M + H 127;

Elementanalyse for C7H15N2I1<:>

EKSEMPEL 308 1- metyl- 2- iminopentametylenimin. hydroj odidsalt

Til en oppløsning av 2 g (0,0155 mol) N-metyltiovalerolaktam i 40 ml aceton ble det satt 2,4 g (0,017 mol) jodmetan. Denne blanding ble omrørt i 3 dager ved 25°C. Filtrering og triturering med eter ga 4 g av tio-iminoeter.hydrojodidsaltet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 153-155°C. 1 g av denne iminoeter ble oppløst i 50 ml etanol, mettet med vannfri ammoniakk. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Konsentrasjon til et redusert volum, fulgt av etertr iturering ga 0,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 157-158°C. -1-H-NMR (D20): S 1,6-1,7 (m, 2H); 1,7-1,8 (m, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,38 (t, 2H).

Massespektra: M + H 113;

Elementanalyse for CfcH-i^Ngli:

EKSEMPEL 209 1- metyl- 2- iminoheksametylenimin. hydroj odidsalt

Til en oppløsning av 2 g (0,015 mol) N-metyltiokaprolaktam i 40 ml aceton ble det satt 2,18 g (0,0154 mol) jodmetan. Denne blanding ble omrørt i 3 dager ved 25°C. Filtrering og triturering med eter ga 3,8 g av tio-iminoeter.hydrojodid-saltet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 138-142°C. 1 g av denne iminoeter ble oppløst i 50 ml etanol, mettet med vannfri ammoniakk. Denne blanding ble forseglet g omrørt ved 25°C i 18 timer. Konsentrasjon til et redusert volum fulgt av etertriturering ga 0,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff med smeltepunkt 137-139°C.

<1->H-NMR (D20): S 155,17 (m, 6H); 2,58 (m, 2H); 3,02 (s,

3H); 3,55 (m, 2H).

Massespektra: M + H 127;

Elementanalyse for C7H15N21<:>

EKSEMPEL 310 2-( tr i f luoretylimlno ) pentame ty len imin . hydro. j odidsalt

En blanding av 100 g (0,23 mol) P4S10 og 24 g (0,23 mol) Na2C03 i 1,5 1 vannfri THF ble omrørt heftig under mekanisk røring i 30 minutter. Til denne omrørte blanding ble det satt 19 g (0,19 mol) valerolaktam. Efter omrøring i 3 dager ble oppløsningen fortynnet med 1 1 10 %-ig vandig Na3P04, 750 ml etylacetat og 750 ml heksaner. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med 500 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert gjennom silikagel og konsentrert og man oppnådde et hvitt, halvfast stoff. Triturering med heksaner :eter ga 9,7 g tiovalerolaktam som et hvitt faststoff med smeltepunkt 85-88° C. Til en oppløsning av 9 g (0,078 mol) tiovalerolaktam i 100 ml aceton ble det satt 11,8 g (0,0S3 mol) jodmetan. Denne blanding ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Filtrering og etertriturering ga 18,5 g av tio-iminoeter .hydrojodidsaltet som et hvitt faststoff. Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren i 3 ml etanol ble det satt 0,2 g (0,002 mol) trifluoretylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

jE-NMR (D20): S 1,65-1,7 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,32 (m,

2H); 3,95 (q, 2H).

Massespektra: M + H 181.

EKSEMPEL 311

2 - ( cykloheksyl im i no ) pen tame tyl en im in . hydro. i odidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 0,08 g (0,0008 mol) cykloheksylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga ti t, tel forbind el sen som et. hvitt faststoff.

H-NMR (D20): 1,1-1,3 (m, 6H); 1,45-1,9 (m, 10H); 2,42

(t, 2H); 3,25 (t, 3H); 3,95 (q, 2H).

Massespektra: M + H 181.

EKSEMPEL 312

2 -( dimetylaminopropylimino ) pentametylenimin. hydro. iodidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 0,08 g (0,0008 mol) N,N-dimetylaminopropylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsnings-midlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H-NMR (D20): S 1,6-1,75 (m, 6H); 2,1 (s, 6H), 2,3 (dd,

2H); 2,48 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,28 (t, 2H).

Massespektra: M + H 184

EKSEMPEL 313

2-( metyl imino ) pent ame tyl en imin . hydro. i odidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 2 ml etanol, mettet med vannfri metylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

1- H-NMR (D20): S 1,6-1,7 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 2,7 (s,

3H), 3 , 3 (t, 2H).

Massespektra: M + H 113.

EKSEMPEL 314

2- ( benzyl imino ) pentametyl en imin . hydro. i odidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 0,08 g (0,0008 mol) benzylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

Massespektra: M + H 189.

EKSEMPEL 315

2 - ( f enetylaminopropyl imino ) pent ametyl en imin . hydro. i odidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 0,09 g (0,0008 mol) fenetylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

1- H-NMR (D20): S 1,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H) ; 2,8 (t, 2H) ,

3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 7,18-7,3 (m, 5H). Massespektra: M + E 203.

EKSEMPEL 316

2- ( p- metoksyf ene tyl imino ) pen tame tyl enimin. hydro. i odidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol ble det satt 0,12 g (0,0008 mol) p-metoksyfenetylamin. Denne blanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H-NMR (D20): S 1,6 (m, 4H); 2,18 (m, 2H); 2,75 (t, 2H),

3,05 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,7 (s, 3E); 6,85 (d,

2H); 7,1 (d, 2H).

Massespektra: M + H 233.

EKSEMPEL 317

2 - ( 3- hydroksypropylimino ) pentametylenimin. hydrojodidsalt

Til en oppløsning av 0,2 g (0,00077 mol) av tio-iminoeteren fra eksempel RKW-E i 3 ml etanol hie det satt 0,06 g (0,0008 mol) 3-hydroksypropylamin. Denne hlanding ble forseglet og omrørt ved 25°C i 18 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

H-NMR (D20): § 1,6-1,8 (m, 6H); 2,45 (t, 2H); 3,15 (t,

2H), 3,28 (t, 2H); 3,55 (t, 2H).

Massespektra: M i- H 157.

EKSEMPEL 318

( 5:3) 2- imino- 6- heksyl- pentametylenimin. hydrokloridsalt:2-imino- 3- heksyl- pentametylenimin. hydrokloridsalt

Til en oppløsning av 10 g (0,06 mol) av 2-heksylcyklopentanon i 80 ml etanol og 60 ml vann ble det satt 6,3 g (0,09 mol) hydroksylamin.hydroklorid og 9 g (0,11 mol) natriumacetat. Denne blanding ble omrørt ved i 4 timer under tilbakeløp og så i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et redusert volum, fortynnet med etylacetat, vasket med 3 x 200 ml vandig NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde 10,2 g 2-heksylcyklopentanon.oksim som en farvelas olje. En oppløsning av 8 g (0,044 mol) av oksimet i 50 ml aceton ble behandlet med 48,4 ml (0,0484 mol) IN NaOH ved 0°C. Til denne omrørte blanding ble det dråpevis satt 8,1 g (0,046 mol) benzensulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vandig NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde 8 g av en gul olje. Kromatografi (C-18, 10% acetonitril: vann -+ 70% acetoni tr il: vann) på 2 g av den gule olje ga 1,5 g 6-heksylvalerolaktam:3-heksylvalerolaktam 2:1. Til en oppløsning av 1,5 g (0,01 mol) trimetyloksoniumtetrafluorborat i 35 ml metylenklorid ble det satt 1,5 g (0,0082 mol) av denne valerolaktamblanding. Denne blanding ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat, vasket med fortynnet kaliumkarbonat, tørket over MgS04, filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert og man oppnådde 0,6 g av iminoeteren som en gul olje. Denne olje ble oppløst i 40 ml metanol og det ble tilsatt 0,18 g (0,0034 mol) ammoniumklorid. Efter omrøring under tilbakeløp i 4 timer ble blandingen omrørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert for å fjerne oppløs-ningsmidlene. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandig sjikt ble lyofilisert og man oppnådde 0,16 g en 5:3-blanding av 2-imino-6-heksylpentametylen-imin.hydrokloridsalt:2-imino-3-heksylpentametylen-imin.hydrokloridsalt som et hvitt faststoff.

l-H-NMR (D20): 5 0,72 (t, 3H); 1,1-1,9 (m, 14H); 2,3-2,62

(m, 2H); 3,2 (t, 3-isomer); 3,38 (p, 6-isomer). Massespektra: M + H 183.

Elementanalyse for C11H23<N>2C11<+> 3N1H4C11 + 3/4H20:

EKSEMPEL 319

( 3:1) 2 - imino- 6- heptyl- pentametyl enimin. hydrokloridsalt:2-imino- 3- heptyl- pentametylenimin. hydrokloridsalt

Til en oppløsning av 10 g (0,055 mol) 2-heptylcyklopentanon i 75 ml etanol og 50 ml vann hie det satt 5,8 g (0,083 mol) hydroksylamin.hydroklorid og 8,2 g (0,1 mol) natriumacetat. Denne blanding ble omrørt ved i 4 timer under tilbakeløp og så i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et redusert volum, fortynnet med etylacetat, vasket med 3 x 200 ml vandig NaCl, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert og man oppnådde 10 g av 2-heptylcyklopentanon-oksimet som en farveløs olje. En oppløsning av 8 g (0,04 mol) av dette oksim i 50 ml aceton ble behandlet med 44 ml (0,044 mol) IN NaOH ved 0°C. Til denne omrørte blanding ble det dråpevis satt 7,4 g (0,042 mol) benzensulfonylklorid. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble separert, vasket med vandig NaCl, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert og man oppnådde 8 g av en gul olje. Kromatografi (C-18, 10% acetonitril: vann -+ 70% acetonitril: vann) på 2 g av den gule olje, ga 1,1 g av blandingen 6-heptylvalerolaktam:3-heptyl-valerolaktam. Til en oppløsning av 1 g (0,007 mol) trimetyloksoniumtetrafluorborat i 25 ml metylenklorid ble det satt 1,1 g (0,0056 mol) av denne valerolaktamblanding. Denne blanding ble omrørt i 18 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat, vasket med fortynnet kaliumkarbonat, tørket over MgS04, filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert og man oppnådde 0,6 g av iminoeteren som en gul olje. Denne olje ble oppløst i 40 ml metanol og det ble tilsatt 0,17 g (0,0032 mol) ammoniumklorid. Efter omrøring under tilbakeløp i 4 timer ble reaksjonsblandingen omrørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjikt ble lyofilisert og man oppnådde 0,31 g av en 3:l-blanding av 2-imino-6-heptyl-pentametylenimin.hydro-kloridsalt:2-imino-3-heptyl-pentametylenimin.hydrokloridsalt som et hvitt faststoff.

<1>H-NMR (D20): S 0,7 (t, 3H) ; 1,05-1,9 (m, 16H); 2,3-2,6

(m, 2H); 3,2 (t, 3-isomer); 3,35 (p, 6-isomer). Massespektra: M + H 197;

Elementanalyse for C12H25N2C11 + 0,6N1H4C11 + 1/3 H20:

EKSEMPEL MYT-A - mellomprodukt 2- imino- 4 - metyl - 6- but. yl - pent ame tyl enimin. trif luoreddiksyresalt

Tittelforbindelsen ble fremstilt som i eksempel 319 fra 3,4 g 2-butyl-4-metylcyklopentanon. En sluttrensing ved C-18-HPLC (0-»40% acetonitril :H20, 30 minutter) ga 0,2 g av tittelforbindelsen som et oljeaktig faststoff.

<1>H-NMR (D20): S 0,68-0.76 (m, 3H); 0,86 (d, J=6 Hz, 3H);

1,12-1,24 (m, 4H); 1,28-1,76 (m, 4H); 1,92-2,16 (m,

2H); 2,46-2,58 (m, 1H); 3,40-3,50 (m, 1H) . Massespektra: M + H 169.

EKSEMPEL MVT-B - mellomprodukt

2 - im i no- 4 - metyl - 6- al 1 yl - pen tame tyl enimin . tr if luoreddiksyresalt

Tittelforbindelsen ble fremstilt som i eksempel 319 fra 5,3 g 2-allyl-4-metylcyklopentanon. En sluttrensing ved C-18-HPLC (0-*40% acetonitril :H20, 30 minutter) ga 1,2 g av tittelforbindelsen som et. oljeaktig faststoff.

<1>H-NMR (D20): § 0,80-0,92 (m, 3H); 1,40-2,88 (m, 7H) ;

3,20-3,65 (m, 1H); 4,96-5,16 (m, 2H); 5,60-5,78 (m, 1 TJ ^

j-h / .

Massespektra: M + H 153.

EKSEMPEL 320 - mellomprodukt

Metyl- 2-( 1- propyl )- cyklopentanon- 2- karboksylat

Metylcyklopentanon-2-karboksylat (Fluka) (14,2 g, 0,1 mol), 1-jodpropan (Aldrich) (17 g, 0,1 mol) og 10 g kaliumkarbonat ble omrørt i 100 ml N,N-dimetylformamid under nitrogen ved 50°C i 16 timer. DMF ble fjernet ved rotasjonsfordamping under redusert trykk. Resten ble suspendert i 500 ml etylacetat:vann 1:1. Etylacetatsjiktet ble separert og vasket med vann og derefter med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over MgS04. Efter rotasjonsdamping veiet resten, råproduktet, 14,6 g tilsvarende et utbytte på 78%.

Massespektra: M + H 185.

Råproduktet ble benyttet for den neste reaksjon uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 321 - mellomprodukt

2-( l- propyl ) cyklopentanon

Metyl-2-(1-propyl)cyklopentanon-2-karboksylat (10 g, 0,054 mol), natriumcyanid (2,9- g, 0,06 mol) og 100 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved 1600°C i 3 timer under nitrogen. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isavkjølt vann og ekstrahert med 300 ml etyleter:heksaner 1:1. Sjiktet av etyleter:heksaner ble separert og vasket 2 ganger med mettet NaCl. Efter tørking over MgS04 ble oppløsningsmidlet fjernet ved rotasjonsfordamping. Råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi med heksaner:etylacetat 7:3 som elueringsmiddel. Man oppnådde 5,5 g tilsvarende 83%.

Massespektra: M + H = 123.

EKSEMPEL 322

2- imino- 6-( 1- propyl)- pentametylenimin. trifluoracetatsalt

2-imino-6-(1-propyl )-pentametylenimin ble fremstilt som i eksempel 322 fra 2-propylcyklopentanon. En sluttrensing ved reversfase-C-18-HPLC (0-»50% acetonitril :H20, 30 minutter) ga 0,3 g av tittelforbindelsen som et hvitt, halvfast stoff.

^H-NMR (D20): S 0,70-0,78 (t, 3H); 1,15-1,88 (m, 8H);

2,38-2,50 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 1H) .

Massespektra: M + H = 255.

EKSEMPEL 323 - mellomprodukt

2-( 1- butenyl)- 2- karboetoksycykloheksanon

60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (8,3 g, 200 mmol) ble vasket med 2 deler heksan og så tørket under en N2-strøm. Dette ble suspendert i dimetylformamid og etyl-2-cyklo-heksanonkarboksylat (34,1 g, 200 mmol) ble tilsatt langsomt under N2 (bemerk skumming og eksoterm reaksjon), under avkjøling med et vannbad av 25°C. Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt ved 25 °C i ca. 1 time og reagensene tilsatt. Den omrørte blanding ble oppvarmet til 50°C i 18 timer (over natten). Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur. Hele blandingen ble helt i vann, nøytralisert med fortynnet HC1 og ekstrahert med 2 andeler eter:heksan 1:1. De kombinerte, organiske faser ble så vasket med 2 deler vann, fulgt av mettet saltoppløsning, så tørket over MgS04, filtrert og strippet, noe som ga 41,8 g av en uren blanding av produkter. Rensing av produktet ved kromatografi (silikagel: 5% metyl-t-butyleter:90% heksan) ga 28,4 g av tittelforbindelsen .

EKSEMPEL 324 - mellomprodukt

2-( 1- butenyl) cykloheksanon

(1-butenyl)-2-karboetoksycykloheksanon (11,2 g, 50 mmol), litiumklorid (10,6 g, 250 mmol), vann (0,99 g, 55 mmol) og 250 ml dime-tylsulf oksyd ble kombinert under Ng og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 25°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 2 deler eter:heksan 1:1. De organiske faser ble kombinert og vasket med 2 deler vann, fulgt av mettet saltoppløsning og så tørket over MgS04. Efter filtrering og stripping ble produktet renset ved fraksjonert destillasjon ved 1,5 mm Hg. (Produktet koker ved 65-70°C ved 1-2 mm Hg.) Man oppnådde 5,5 g av det ønskede tittel-keton. EKSEMPEL 325 - mellomprodukt 2-( 1- butenyl )- cykloheksanon. oksim

2-(1-butenyl)cykloheksanon fra eksempel 324 (7,70 g, 51 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangs-

måten i eksempel 24 ved bruk av 5,3 g (76 mmol) hydroksylamin.hydroklorid og 7,0 g (85 mmol) NaOAc i en blanding av 70 ml EtOH og 70 ml vann. Denne prosedyre ga 8,48 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

EKSEMPEL 326 - mellomprodukt

Heksahvdro- 7-( 1- butenyl)- lH- azepin- 2- on

Tittelforbindelsen fra eksempel 325 ble omdannet til tittelforbindelsen her ved å følge prosedyren i eksempel 29.

EKSEMPEL 327 - mellomprodukt

4, 5. 6. 7- tetrahydro- 2- metoksy- 7-( 1- butenyl)- 3H- azepin

Produktet fra eksempel 326 (1,34 g, 8 mmol) ble omsatt med trimetyloksoniumtetrafluorborat (1,63 g, 11 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 26 og man oppnådde 1,5 g tilsvarende 100% av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 328

Heksahydro- 7-( 1- butenyl)- lH- azepin- 2- imin. monohydroklorid

Produktet fra eksempel 327 (1,5 g, 8 mmol) i 85 ml MeOH ble omsatt med ammoniumklorid (0,36 g, 6,8 mmol) ved å følge fremgangsmåten i eksempel 27 og man oppnådde 1,4 g tilsvarende 83% av tittelforbindelsen.

Elementanalyse for C10H17<N>2-HC1•0,45H20 (MW 210,83):

<1->H-NMR (D20): S 5,75-5,95 (m, 1H) ; 5,1 (m, 2H) ; 3,65 (tt,

1H); 2,75-2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,05-1,3 (m, 8H).

BIOLOGISKE DATA

Aktiviteten for de ovenfor angitte forbindelser som N0-syntase-inhibitorer er bestemt ved de følgende analyser.

Citrullin- analyse på nitrogenmonoksydsyntase

Nitrogenmonoksydsyntase-aktiviteten ble målt ved å overvåke omdanningen av L-[2 ,3-3H]-arginin til L-[2,3-3H]-citrull in (1,2). Muse-induserbar NOS (miNOS) ble fremstilt fra en ekstrakt av LPS-behandlede mus RAW 264.7 celler og rotte-hjerne-konstitutive NOS (rncNOS) ble fremstilt fra en ekstrakt av rotte cerebellum. Begge preparater ble partielt renset ved DEAE-Sepharose-kromatografi (2). cDNA for human-induserbare NOS (hiNOS) ble isolert fra et XcDNA-bibliotek fremstilt fra RNA, ekstrahert fra en colonprøve fra en pasient med ulcerativ colitt; human endotelial konstitutiv NOS (hecNOS) hie isolert fra et XcDNA-bibliotek laget fra RNA ekstrahert fra human umbilikal vene-endoteliale celler (HUVEC). De rekombinante enzymer ble uttrykt i insektceller ved bruk av en baculovirus-vektor. Enzymaktiviteten ble isolert fra celleekstraktet og partielt renset ved DEAE-Sepharose-kromatografi (2). Enzym og inhibitorer ble tilsatt til et volum på 50 pl i 50 mM Tris (pH 7,6) og reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 50 yl av en oppløsning inneholdende 50 mM Tris (pH 7,6), 2,0 mg/ml bovint serumalbumin, 2,0 mM DTT, 4,0 mM CaCl2, 20 jjM FAD, 100 pM tetrahydro-biopterin, 0,4-2,0 mM NADPH og 60 pM L-arginin inneholdende 0. 9 pd L-[2,3-3H]-arginin. For konstitutiv NOS ble kal-modulin innarbeidet i en sluttkonsentrasjon på 40-100 nM. Efter inkubering ved 37° C i 15 minutter, ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 300 pl kold buffer inneholdende 10 mM EGTA, 100 mM HEPES (pH 5,5) og 1,0 mM L-citrullin.

[3H] ■• citrullinet ble separert ved kromatografi på Dowex 50W X-8 kationbytteharpiks og kvantifisert radioaktivt med en væskescintillasjonsteller. 1. Bredt, D.S. og Snyder, S.H. (1990) "Proe. Nati. Acad.

Sei.", U.S.A. 87, 682-685. 2. Misko, T.P., Moore, W.M., Kasten, T.P., Nicokois, G.A., Corbett, J.A., Tilton, R.G., McDaniel, M.L., Williamson, J.R. og Currie, M.G. (1993) "Eur. J. Pharm.", 233, 119-125 .

Råcelle- nitrittanalyse

RAW 264.7 celler plateres til konfluens på en 96-brønners vevkulturplate, dyrket over natten (17 timer) i nærvær av LPS for å indusere NOS. En rekke på 3-6 brønner efterlates ubehandlet og tjener som kontroller for subtraksjon av ikke-spesifikk bakgrunn. Media ble fjernet fra hver brønn og cellene ble vasket to ganger med Krebs-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) med 2 mg/ml glukose. Cellene ble så anbragt på is og inkubert med 50 ml buffer inneholdende L-arginin (30 mM) ± inhibitorer i 1 time. Analysen ble initiert ved oppvarming av platen til 37°C i et vannbad i 1 time. Produksjon av nitritt ved intracellulær iNOS er lineær med tiden. For å avslutte cellulæranalysen ble platen av celler anbragt på is og den nitrittholdige buffer fjernet og analysert på nitritt ved bruk av en tidligere publisert fluorescent bestemmelse for nitritt, se T-P. Misko et al. i "Analytical Biochemistry", 214, 11-16 (1993). Alle verdier er gjennomsnittet av triplikatbrønner og er sammenlignet med et bakgrunns-subtrahert, indusert sett av celler (100% verdi).

In vivo- analyse

Rotter ble behandlet med en intraperitoneal injeksjon av 10 mg/kg endotoxin (LPS) med eller uten oral administrering av nitrogenmonoksydsyntase-inhibitorene. Plasmanitritter ble målt 5 timer efter behandling. Resultatene viser at admini-streringen av NO-syntase-inhibitoren reduserer stigningen av plasmanitritter, en pålitelig indikator på produksjon av NO, indusert av endotoxin.

IP er forkortelsen for 2-iminopiperidin.

LPS er forkortelsen for endotoxin.

Fra den forutgående beskrivelse vil fagmannen lett fastslå de vesentlige karakteristika ved oppfinnelsen og kan, uten å gå utenfor oppfinnelsens ånd og ramme, foreta diverse forandringer og modifikasjoner for tilpasning til forskjellig bruk og forskjellige betingelser.

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formelen: eller salter, farmasøytisk akseptable estere og prodrugs derav, der: X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^_ j_0 alkyl, Cj__10 -alkcksy, amino og halcgen-C-^iQ-alkyl; n er et helt tall fra 1 til 7; Ri og R<2> uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, C±- iq-alkyl, Ci_in-alkoksy, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_^Q-alkyl, der alle rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^ig-alkyl, C-L_ig-alkoksy, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_^Q-alkyl og der R^ og R2 eventuelt sammen kan danne et C^^p-alicyklisk hydrokarbon, ^^— ±q~ heterocyklyl, der 1 til 3 karbonatomer er erstattet méd oksygen, nitrogen eller svovel, eller C4—15" aromatisk hydrokarbon og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende:C1_1Q-alkyl, C2_1Q-alkenyl, C2_1Q-alkynyl som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C^^-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C1_10-alkylaryloksy og C1_1Q-alkoksy; forutsatt at x ikke er svovel når n er 1 eller 2; sammen med minst en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer ,

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være substituert med hydroksy, C]__iq-alkyl, C^_10-alkoksy, amino og halogen-C^.^Q-alkyl; n er et helt tall fra 1 til 4; og R<1> og R<2> uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, C]__f,-alkyl, C-L.fc-alkoksy, halogen, nitro, amino, karbonyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_^Q-alkyl der hver rest eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^.^-alkyl, C-^_4-alkoksy > halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogenalkyl og R<1> og R<2> eventuelt kan danne et C3_7-alicyklisk hydrokarbon, C3_7~heterocykyl der 1 til 3 karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen eller svovel eller C4_7-aromatisk hydrokarbon, og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende: cl-10_alkvl > C2_ib'-alkenyl > c2-10"alkyny1 som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-Ci_4-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C^.^Q-alkylaryloksy og C^_^Q-alkoksy.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt er substituert med C^_^g-alkyl, Ci-io~ alkoksy og amino; n er et helt tall fra 1 til 4; R<1> og R<2> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy, C^_3-alkyl, nitro, amino, karbonyl, cyano og der alle rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, C1_3~alkyl, C1_g-alkoksy, halogen, nitro, amino, karboksy eller cyano og R<1> og R<2> eventuelt kan danne en 04.7-aromatisk hydrokarbon, og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende:<C>1_10-alkyl. C2_io-alkenyl> c2-10_alkyny1 som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C^_4-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C^_^g-alkylaryloksy og C^_^g-<a>lkoksy.

4: Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen, saltet eller prodrug derav er valgt fra gruppen bestående av 2-imino-oktametylen-imin, 2-imino-heptametylenimin, 2-imino-3 metyltetrametylen-imin, 2-imino-5-metyltetrametylenimin, 2-iminopyrrolidin, 2-iminopiperidin, 2-iminotetrahydropyrimidin, 2-iminoimidazo-lidin, 2-imino-3-oksopiperidin, 2-iminooksazolidin, 5-klormetyl-2-iminooksazolidin, 2-iminobiotin etylester, eller 1-metyl-2-iminotetrahydropyrimidin, 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2[^H]quinolinimin, 2-imino-4-metylpiperidin, 2-imino-5-metylpiperidin, 2-imino-6-metylpiperidin, 2-imino-3-metylpiperidin, 2-imino-4,6-dimetylpiperidin, 2-imino-3-hydroksy-piperidin.

5 . Anvendelse av en forbindelse som definert i kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for inhibering av nitrogenoksyd-syntese.

6. Anvendelse av en forbindelse som definert i kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for selektiv inhibering av nitrogenoksyd-syntese produsert ved induserbar NO-syntase over NO produsert ved konstitutive former av NO-syntase i et individ som trenger slik inhibering.

7. Anvendelse av en forbindelse som angitt i kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for å redusere nitrogenoksyd-nivåene hos et individ som trenger dette.

8. Forbindelse, karakterisert ved formelen: og salter, farmasøytisk akseptable estere og prodrugs derav, der X er metylen, nitrogen, oksygen eller svovel der nitrogen og metylen eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^_ 10-alkyl, C-^_^o-alkoksy» amino og halogen-C^.ig-alkyl5 n er et helt tall fra 1 til 7; R<1> og R<2> uavhengig er valgt blant hydrogen, hydroksy, Ci- ±q-alkyl, Ci_io-alkoksy» halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen C^_iQ-alkyl, der alle rester eventuelt kan være substituert med hydroksy, C^_^Q-alkyl, C^_^Q-alkoksy, halogen, nitro, amino, karboksyl, cyano, sulfonyl og halogen-C^_^Q-alkyl og der R^ og R2 eventuelt sammen kan danne et C3_1Q<-a>licyklisk hydrokarbon, C4_iq~ heterocyklyl, der 1 til 3 karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen eller svovel, eller C4_i6~ aromatisk hydrokarbon og den eventuelt dannede ring eventuelt kan være substituert med en eller flere av de følgende: C1_1Q-alkyl, C2_1Q-alkenyl, C2_1Q-alkynyl som eventuelt kan være substituert med karboksyl, karbo-C1_4-alkoksy, karbo-aryloksy, karboksy-C^^g-alkylaryloksy og C1_1Q-alkoksy; forutsatt at x ikke er svovel når n er 1 eller 2; og videre forutsatt at a) når n = 1, X = metylen, nitrogen eller oksygen, er R<*> og R<2> ikke valgt blant H eller halogen C1_^Q-alkyl; b) når n = 2, X = metylen, er R<1> og R<2> ikke begge hydrogen; c) når n = 1, X = svovel, er R<1> og R<2> ikke begge metyl i karbon 4-posisjon; d) når n = 2 eller 3, X = nitrogen, kan R<1> og R<2> ikke begge være hydrogen; e) når n = 2, X = nitrogen, R<2> = hydrogen kan R<1> ikke være OH på karbon 5; f) når n = 3 kan R<1> ikke være metyl i posisjon 7 og når n = 3 er minst en av R-'- og R<2> ikke H; g) når X = metylen, n = 1, 2 eller 3, og en av R<1> og R<2> er H, er den andre av R<1> og R<2> ikke metyl i posisjonen orto til nitrogenatomet i ringen; og h) når n = 1, X = metylen, kan ikke R<1> og R<2> begge være metyl i karbon-5-posisjon.