JPH07149643A - 抗血栓薬 - Google Patents
抗血栓薬Info
- Publication number
- JPH07149643A JPH07149643A JP22385594A JP22385594A JPH07149643A JP H07149643 A JPH07149643 A JP H07149643A JP 22385594 A JP22385594 A JP 22385594A JP 22385594 A JP22385594 A JP 22385594A JP H07149643 A JPH07149643 A JP H07149643A
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- JP
- Japan
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- antithrombotic
- lower alkoxy
- medicine
- antithrombotic drug
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１２】
（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 は
置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していて
もよいアミノ基又はピリジニルカルボニル基を表す。）
で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体またはその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 【効果】 本発明の有効成分である２，５−ピロリジン
ジオン誘導体は優れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の
予防・治療剤として有用である。
置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していて
もよいアミノ基又はピリジニルカルボニル基を表す。）
で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体またはその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる抗血栓薬。 【効果】 本発明の有効成分である２，５−ピロリジン
ジオン誘導体は優れた抗血栓作用を示し、心筋梗塞等の
予防・治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗血栓薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】血栓が心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症等の
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
各種疾病を惹起することは良く知られている。一方、血
中のプラスミンは血栓の構成成分であるフィブリンを水
溶性の高いフィブリン分解物に変化させ、血栓の形成を
抑制、血栓の溶解作用を有することも知られている。
【０００３】また、プラスミノーゲンは、組織プラスミ
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
ノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベーター（ＰＡ）に
より、プラスミンに変化するため、従来から、ＰＡ等の
酵素製剤が血栓形成の抑制、血栓溶解に使用されてい
る。
【０００４】しかし、これら製剤は血中で速やかに分解
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
して薬効を喪失し、また、非経口投与でしか医薬用途に
供しえない難点がある。
【０００５】最近、ＰＡの作用を阻害するプラスミノー
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見出され、これが血栓の形成、溶解に関与しているこ
とが分かってきている。
ゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）−１等のプ
ラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ）
が見出され、これが血栓の形成、溶解に関与しているこ
とが分かってきている。
【０００６】一方、２，５−ピロリジンジオンの誘導体
としては、Ｎ−メチル−３，４−ジベンジリデン体〔ヌ
ーボウ・ジャーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ Ｊ
ＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎ
ｏ．５，４１３−４１８（１９７７）〕が公知である
が、当該化合物の薬理活性は、なにも知られていない。
としては、Ｎ−メチル−３，４−ジベンジリデン体〔ヌ
ーボウ・ジャーナル・デ・キミー（ＮＯＵＶＥＡＵ Ｊ
ＯＵＲＮＡＬ ＤＥ ＣＨＩＭＩＥ），Ｖｏｌ．１，Ｎ
ｏ．５，４１３−４１８（１９７７）〕が公知である
が、当該化合物の薬理活性は、なにも知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＰＡ
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規２，５−
ピロリジンジオン誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬
を提供するものである。
活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有し、かつ、
従来公知の酵素製剤とは異なり、経口投与及び非経口投
与のいずれでも優れた抗血栓作用を奏する新規２，５−
ピロリジンジオン誘導体を有効成分としてなる抗血栓薬
を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニ
ル基、Ｒ1 は置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換
基を有していてもよいアミノ基又はピリジニルカルボニ
ル基を表す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗血栓薬に関する。
ル基、Ｒ1 は置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換
基を有していてもよいアミノ基又はピリジニルカルボニ
ル基を表す。）で示される２，５−ピロリジンジオン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗血栓薬に関する。
【００１１】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は
優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有
し、抗血栓薬として有用である。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は
優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用を有
し、抗血栓薬として有用である。
【００１２】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，３，４−
トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，５−トリ低級
アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ低級アルコキ
シフェニル基等のトリ低級アルコキシフェニル基であ
り、Ｒ1 が１）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基の
如きフェニル低級アルキルオキシカルボニル基等）、ジ
低級アルキルアミノ基、フェニル基及び窒素原子含有６
員複素環式基（例えば、ピリジル基、モルホリノ基等）
から選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級アルキ
ル基、２）低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、３）低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は４）
ピリジニルカルボニル基である化合物があげられる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、２，３，４−
トリ低級アルコキシフェニル基、２，４，５−トリ低級
アルコキシフェニル基、２，４，６−トリ低級アルコキ
シフェニル基等のトリ低級アルコキシフェニル基であ
り、Ｒ1 が１）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基の
如きフェニル低級アルキルオキシカルボニル基等）、ジ
低級アルキルアミノ基、フェニル基及び窒素原子含有６
員複素環式基（例えば、ピリジル基、モルホリノ基等）
から選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級アルキ
ル基、２）低級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、３）低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又は４）
ピリジニルカルボニル基である化合物があげられる。
【００１３】これら２，５−ピロリジンジオン誘導体
〔Ｉ〕の内、薬効上好ましいものとしては、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 が１）水
酸基、カルボキシル基、フェニル基及びモルホリノ基か
ら選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級アルキル
基、２）低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基又は３）ピリジニルカルボニル基である化
合物があげられ、さらに薬効上特に好ましいものとして
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル
基、Ｒ1 が１）水酸基及びモルホリノ基から選ばれる基
１〜３個を有していてもよい低級アルキル基、２）低級
アルコキシ基又は３）ピリジニルカルボニル基である化
合物があげられる。
〔Ｉ〕の内、薬効上好ましいものとしては、環Ａが３，
４，５−トリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 が１）水
酸基、カルボキシル基、フェニル基及びモルホリノ基か
ら選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級アルキル
基、２）低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基又は３）ピリジニルカルボニル基である化
合物があげられ、さらに薬効上特に好ましいものとして
は、環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシフェニル
基、Ｒ1 が１）水酸基及びモルホリノ基から選ばれる基
１〜３個を有していてもよい低級アルキル基、２）低級
アルコキシ基又は３）ピリジニルカルボニル基である化
合物があげられる。
【００１４】本発明の有効成分である一般式〔Ｉ〕で示
される２，５−ピロリジンジオン誘導体は、二つの二重
結合に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれ
も含むものである。この内、薬効上好ましい化合物は、
二重結合部位が共にＥ−配位を有するものである。
される２，５−ピロリジンジオン誘導体は、二つの二重
結合に基づく４種の立体異性体及びその混合物をいずれ
も含むものである。この内、薬効上好ましい化合物は、
二重結合部位が共にＥ−配位を有するものである。
【００１５】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基の具体例としては、炭素数１〜６、とり
わけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげ
られる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕において、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基の具体例としては、炭素数１〜６、とり
わけ炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基があげ
られる。
【００１６】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩の如き有機酸塩等をあげることができる。
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いることができ
る。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸塩、マレイン酸塩、シュ
ウ酸塩の如き有機酸塩等をあげることができる。
【００１７】本発明の抗血栓薬は、経口的にも非経口的
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
にも投与することができ、また常法により、例えば、錠
剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、注射
剤、点滴注射剤のような適宜の医薬製剤として用いるこ
とができる。
【００１８】２，５−ピロリジンジオン誘導体〔Ｉ〕又
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日当たりの投与量は、経口投与の場合には、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ０．０５〜５ｍｇ／ｋｇとするのが好ま
しい。
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢・体重・状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日当たりの投与量は、経口投与の場合には、
０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜５０ｍｇ
／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／
ｋｇ、とりわけ０．０５〜５ｍｇ／ｋｇとするのが好ま
しい。
【００１９】本発明の有効成分である２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、例えば一般式〔ＩＩ〕
【００２０】
【化３】
【００２１】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、一方が低級アル
コキシ基で他方が式：−ＮＨＲ1 で示される基を表し、
Ｒ1 及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を分子内閉環反応させるか、あるいは一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
コキシ基で他方が式：−ＮＨＲ1 で示される基を表し、
Ｒ1 及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を分子内閉環反応させるか、あるいは一般式〔Ｉ
ＩＩ〕
【００２２】
【化４】
【００２３】（式中、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、一般式〔ＩＶ〕
る。）で示される化合物を、一般式〔ＩＶ〕
【００２４】
【化５】
【００２５】（式中、Ｘは反応性残基を表し、Ｒ1 は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
【００２６】又、２，５−ピロリジンジオン誘導体
〔Ｉ〕の内、Ｒ1 が低級アルコキシ基及びフェニル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基
である化合物、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
〔Ｉ〕の内、Ｒ1 が低級アルコキシ基及びフェニル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基
である化合物、即ち一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２７】
【化６】
【００２８】（式中、Ｒ4 は低級アルコキシ基及びフェ
ニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
キル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式〔ＩＩ−ａ〕
ニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル
キル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式〔ＩＩ−ａ〕
【００２９】
【化７】
【００３０】（式中、Ｒ21及びＲ31は、一方が低級アル
コキシ基で他方が式−ＮＨＯＨで示される基を表し、環
Ａは前記と同一意味を有する。）で示される化合物を、
一般式〔Ｖ〕
コキシ基で他方が式−ＮＨＯＨで示される基を表し、環
Ａは前記と同一意味を有する。）で示される化合物を、
一般式〔Ｖ〕
【００３１】
【化８】
【００３２】（式中、Ｘ1 は反応性残基を表し、Ｒ4 は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せると共に、分子内閉環反応させることにより製造する
ことができる。
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せると共に、分子内閉環反応させることにより製造する
ことができる。
【００３３】上記２，５−ピロリジンジオン誘導体
〔Ｉ〕の製法において、ブテン酸誘導体〔ＩＩ〕の分子
内閉環反応及びブテン酸誘導体〔ＩＩ−ａ〕と化合物
〔Ｖ〕との縮合反応並びに分子内閉環反応は、適当な溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば水酸
化ナトリウム）の存在下で適宜実施することができる。
〔Ｉ〕の製法において、ブテン酸誘導体〔ＩＩ〕の分子
内閉環反応及びブテン酸誘導体〔ＩＩ−ａ〕と化合物
〔Ｖ〕との縮合反応並びに分子内閉環反応は、適当な溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば水酸
化ナトリウム）の存在下で適宜実施することができる。
【００３４】Ｎ−非置換−ピロリジンジオン誘導体〔Ｉ
ＩＩ〕と化合物〔ＩＶ〕との縮合反応は、適当な溶媒
（例えばジメチルホルムアミド）中、脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム）の存在下で適宜実施することができ
る。
ＩＩ〕と化合物〔ＩＶ〕との縮合反応は、適当な溶媒
（例えばジメチルホルムアミド）中、脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム）の存在下で適宜実施することができ
る。
【００３５】このようにして得られる２，５−ピロリジ
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、必要であれば、相互変換する
ことも可能である。例えば、２，５−ピロリジンジオン
誘導体〔Ｉ〕の内、Ｒ1 がカルボキシル置換低級アルキ
ル基である化合物、即ち一般式〔Ｉ−ｂ〕
ンジオン誘導体〔Ｉ〕は、必要であれば、相互変換する
ことも可能である。例えば、２，５−ピロリジンジオン
誘導体〔Ｉ〕の内、Ｒ1 がカルボキシル置換低級アルキ
ル基である化合物、即ち一般式〔Ｉ−ｂ〕
【００３６】
【化９】
【００３７】（式中、Ｒ11はカルボキシル置換低級アル
キル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕
キル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物は、一般式〔Ｉ−ｃ〕
【００３８】
【化１０】
【００３９】（式中、Ｒ12は低級アルコキシカルボニル
置換低級アルキル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を酸で処理することにより製
造することができる。
置換低級アルキル基を表し、環Ａは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物を酸で処理することにより製
造することができる。
【００４０】化合物〔Ｉ−ｃ〕の酸処理は、常法に従っ
て行うことができ、適当な溶媒中、適宜実施することが
できる。
て行うことができ、適当な溶媒中、適宜実施することが
できる。
【００４１】上記反応において、２，５−ピロリジンジ
オン誘導体〔Ｉ〕が立体異性体の混合物として得られた
場合は必要により、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー法等の常法によりそれぞれの異性体に分離す
ることができる。
オン誘導体〔Ｉ〕が立体異性体の混合物として得られた
場合は必要により、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー法等の常法によりそれぞれの異性体に分離す
ることができる。
【００４２】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて、一般式〔ＶＩ〕
（１）ベンズアルデヒド又はトリ低級アルコキシベンズ
アルデヒドとコハク酸ジ低級アルキルエステルとの縮合
反応により３−低級アルコキシカルボニル−４−フェニ
ル（又はトリ低級アルコキシフェニル）−３−ブテン酸
とした後、（２）エステル化の常法により対応する低級
アルキルエステルを製し、（３）これをトリ低級アルコ
キシベンズアルデヒド（又は工程（１）でトリ低級アル
コキシベンズアルデヒドを使用した時は、本工程ではベ
ンズアルデヒドを使用）と反応させて、一般式〔ＶＩ〕
【００４３】
【化１１】
【００４４】（式中、Ｒ22及びＲ32は、一方が低級アル
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物とし、
次いで、（４）化合物〔ＶＩ〕、その塩又はその反応性
誘導体をＲ1 ＮＨ2 で示されるアミンと反応させて製造
することができる。
コキシ基で他方が水酸基を表し、環Ａは前記と同一意味
を有する。）で示されるブテン酸エステル化合物とし、
次いで、（４）化合物〔ＶＩ〕、その塩又はその反応性
誘導体をＲ1 ＮＨ2 で示されるアミンと反応させて製造
することができる。
【００４５】一方、原料化合物〔ＩＩＩ〕は、例えば、
上記方法で、Ｒ1 ＮＨ2 の代わりにアンモニアを作用さ
せて得られる２−トリ低級アルコキシベンジリデン−３
−カルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸低級アル
キルエステルを塩基の存在下に分子内閉環反応させるこ
とにより製造することができる。
上記方法で、Ｒ1 ＮＨ2 の代わりにアンモニアを作用さ
せて得られる２−トリ低級アルコキシベンジリデン−３
−カルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸低級アル
キルエステルを塩基の存在下に分子内閉環反応させるこ
とにより製造することができる。
【００４６】本明細書中、二重結合を有する化合物（例
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＶＩ〕
等）の構造式は、特に明記しない限り、二重結合部位に
おける配位はシス配位（Ｚ）であってもよく、又トラン
ス配位（Ｅ）であってもよいことを表す。
えば、化合物〔Ｉ〕、〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＶＩ〕
等）の構造式は、特に明記しない限り、二重結合部位に
おける配位はシス配位（Ｚ）であってもよく、又トラン
ス配位（Ｅ）であってもよいことを表す。
【００４７】実験例１ 〔プラスミノーゲン アクチベータ（ＰＡ）活性〕ウシ
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
頸動脈由来内皮細胞を終濃度３μＭの検体を含む増殖用
培地（Ｅ’ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）で３〜４日間
一世代培養した後、得られた細胞単層を血清無添加の培
地で２回洗浄した。さらに血清無添加の培地を加え、３
７℃、５％ＣＯ2 −９５％ａｉｒ下で２４時間インキュ
ベートし、その上清を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分
間遠心することによってコンディションド メディウム
（ＣＭ）を調製した。ＣＭ中のＰＡ活性は、Ｂ．Ｗｉｍ
ａｎらの方法（合成基質法；Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，１２７，２７９，１９８３）に準じて測定した。
ＣＭ中のＰＡ活性は既知量のｔ−ＰＡより作製した標準
曲線から算出し、１０6 個内皮細胞当たりのＰＡ活性に
換算した。結果は、検体非存在下でのＰＡ活性に対する
相対活性として下記第１表に記載した。
【００４８】
【表１】
【００４９】実験例２ 〔プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡ
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１０ｍｇ／１
０ｍｌあるいは１００ｍｇ／１０ｍｌとなるように懸濁
し、ウィスター系雄性ラットに１０ｍｌ／ｋｇずつ１日
１回８日間強制経口投与した。最終投与２時間後にペン
トバルビタールナトリウム麻酔下、腹部下行静脈より血
液を採取し、その血液にクエン酸を加え、プラズマを調
製した。プラズマ中ＰＡＩ−１活性は実験例１と同様の
方法で測定した。結果は、溶媒のみを投与した対照群の
ＰＡＩ−１活性を１００とした場合の阻害％として下記
第２表に記載した。
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１０ｍｇ／１
０ｍｌあるいは１００ｍｇ／１０ｍｌとなるように懸濁
し、ウィスター系雄性ラットに１０ｍｌ／ｋｇずつ１日
１回８日間強制経口投与した。最終投与２時間後にペン
トバルビタールナトリウム麻酔下、腹部下行静脈より血
液を採取し、その血液にクエン酸を加え、プラズマを調
製した。プラズマ中ＰＡＩ−１活性は実験例１と同様の
方法で測定した。結果は、溶媒のみを投与した対照群の
ＰＡＩ−１活性を１００とした場合の阻害％として下記
第２表に記載した。
【００５０】
【表２】
【００５１】製造例１ （Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル３．５ｇのテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ
を加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷却後、２
Ｎ塩酸２ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、酢酸エチル
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチ
ルエーテルより結晶化することにより、（３Ｅ，４Ｅ）
−１−メチル−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオ
ン２．８ｇを得る。
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル３．５ｇのテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ
を加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷却後、２
Ｎ塩酸２ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、酢酸エチル
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエチ
ルエーテルより結晶化することにより、（３Ｅ，４Ｅ）
−１−メチル−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオ
ン２．８ｇを得る。
【００５２】収 率 ：８７％ Ｍ．Ｐ．：１３１−１３３℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルより再結晶） 製造例２−１４ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第３
及４表記載の化合物を得る。
ルエーテルより再結晶） 製造例２−１４ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第３
及４表記載の化合物を得る。
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】製造例１５ ６２％水素化ナトリウム０．３３ｇのジメチルホルムア
ミド１０ｍｌ懸濁液に氷冷下、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−
３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−ヒドロ
キシカルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸メチル
エステル３．８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液
を滴下し、室温で２時間攪拌する。次いで、メトキシメ
チルクロライド０．６７ｍｌを氷冷下に滴下し、室温で
二晩攪拌した後、溶媒を留去する。残査に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン：トリクロロメタン：酢酸エチル＝５：５：
４）にて精製することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−１−メ
トキシメトキシ−３−ベンジリデン−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジ
オン１．２５ｇを黄色結晶として得る。
ミド１０ｍｌ懸濁液に氷冷下、（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−
３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−３−ヒドロ
キシカルバモイル−４−フェニル−３−ブテン酸メチル
エステル３．８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液
を滴下し、室温で２時間攪拌する。次いで、メトキシメ
チルクロライド０．６７ｍｌを氷冷下に滴下し、室温で
二晩攪拌した後、溶媒を留去する。残査に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られる残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−
ヘキサン：トリクロロメタン：酢酸エチル＝５：５：
４）にて精製することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−１−メ
トキシメトキシ−３−ベンジリデン−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジ
オン１．２５ｇを黄色結晶として得る。
【００５６】収 率 ：３７％ Ｍ．Ｐ．：１７５−１７７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 製造例１６ ６３．２％水素化ナトリウム０．３８ｇのジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ懸濁液に氷冷下、（３Ｅ，４Ｅ）−３
−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン）−２，５−ピロリジンジオン３．６５ｇのジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌する。次いで、メトキシメチルクロライド０．８
４ｍｌを氷冷下に滴下し、室温で一晩攪拌した後、溶媒
を留去する。残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られる残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：トリクロロ
メタン：酢酸エチル＝５：５：４）にて精製することに
より、（３Ｅ，４Ｅ）−１−メトキシメチル−３−ベン
ジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン）−２，５−ピロリジンジオン３．０ｇを黄色結晶と
して得る。
ンより再結晶） 製造例１６ ６３．２％水素化ナトリウム０．３８ｇのジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ懸濁液に氷冷下、（３Ｅ，４Ｅ）−３
−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン）−２，５−ピロリジンジオン３．６５ｇのジ
メチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時
間攪拌する。次いで、メトキシメチルクロライド０．８
４ｍｌを氷冷下に滴下し、室温で一晩攪拌した後、溶媒
を留去する。残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られる残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：トリクロロ
メタン：酢酸エチル＝５：５：４）にて精製することに
より、（３Ｅ，４Ｅ）−１−メトキシメチル−３−ベン
ジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベンジリデ
ン）−２，５−ピロリジンジオン３．０ｇを黄色結晶と
して得る。
【００５７】収 率 ：７３％ Ｍ．Ｐ．：１２７−１２８℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 製造例１７−２１ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理して、下記第
５表記載の化合物を得る。
ンより再結晶） 製造例１７−２１ 対応原料化合物を製造例１６と同様に処理して、下記第
５表記載の化合物を得る。
【００５８】
【表５】
【００５９】製造例２２ （１）製造例１８で得られた、（３Ｅ，４Ｅ）−１−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−３−ベンジリデン−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−２，５−
ピロリジンジオン３．５ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶
液に、室温にてトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、４時
間放置後、減圧にて溶媒を留去し、残査にトリクロロメ
タンを加えて、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
ジエチルエーテルより結晶化することにより、（３Ｅ，
４Ｅ）−１−カルボキシメチル−３−ベンジリデン−４
−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−２，５
−ピロリジンジオン２．５ｇを黄色プリズム晶として得
る。
−ブトキシカルボニルメチル−３−ベンジリデン−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−２，５−
ピロリジンジオン３．５ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶
液に、室温にてトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、４時
間放置後、減圧にて溶媒を留去し、残査にトリクロロメ
タンを加えて、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を
ジエチルエーテルより結晶化することにより、（３Ｅ，
４Ｅ）−１−カルボキシメチル−３−ベンジリデン−４
−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−２，５
−ピロリジンジオン２．５ｇを黄色プリズム晶として得
る。
【００６０】収 率 ：８１％ Ｍ．Ｐ．：１８３−１８５℃ （２）本品２．３８ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ−
メタノール１０ｍｌの混液に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２．８ｍｌを加え、溶媒を留去する。残査に
トリクロロメタンを加えて、乾燥後、溶媒を留去する。
結晶性残査を酢酸エチル及びジエチルエーテルより再結
晶することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−１−カルボキシメ
チル−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオン・ナト
リウム塩２．３ｇを黄色結晶として得る。
メタノール１０ｍｌの混液に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液２．８ｍｌを加え、溶媒を留去する。残査に
トリクロロメタンを加えて、乾燥後、溶媒を留去する。
結晶性残査を酢酸エチル及びジエチルエーテルより再結
晶することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−１−カルボキシメ
チル−３−ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオン・ナト
リウム塩２．３ｇを黄色結晶として得る。
【００６１】収 率 ：７４％ Ｍ．Ｐ．：１９０℃（分解） 参考例１ （１）カリウムｔ−ブチレート１６．８ｇのｔ−ブチル
アルコール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．
９ｇ及びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブ
チルアルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌しながら滴
下し、次いで、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００
ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。水層
をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ル７５ｍｌに溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１
０．９ｍｌを滴下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留
去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を減圧下で蒸留することに
より、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．２ｇを無色油状物
として得る。
アルコール１５０ｍｌ溶液に、ベンズアルデヒド１５．
９ｇ及びコハク酸ジメチルエステル２６．３ｇのｔ−ブ
チルアルコール２０ｍｌ溶液を、室温で攪拌しながら滴
下し、次いで、３０分間攪拌する。反応液を氷水２００
ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。水層
をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をメタノー
ル７５ｍｌに溶かし、氷冷下、チオニルクロライド１
０．９ｍｌを滴下し、室温で一晩放置した後、溶媒を留
去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、洗浄、乾
燥後、溶媒を留去する。残査を減圧下で蒸留することに
より、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル
−３−ブテン酸メチルエステル２３．２ｇを無色油状物
として得る。
【００６２】収 率 ：６６％ Ｂ．Ｐ．：１３５−１３７℃（０．３ｍｍＨｇ） （２）本品２３．１ｇ及び３，４，５−トリメトキシベ
ンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブチルアルコール１０
０ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチレート１１．１ｇのｔ
−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液に室温で、攪拌しな
がら滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応液を冷水２
００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。
水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエ
チルエーテルで洗浄することにより、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
ンズアルデヒド１９．４ｇのｔ−ブチルアルコール１０
０ｍｌ溶液を、カリウムｔ−ブチレート１１．１ｇのｔ
−ブチルアルコール１００ｍｌ溶液に室温で、攪拌しな
がら滴下し、次いで、１時間攪拌する。反応液を冷水２
００ｍｌに注いで、イソプロピルエーテルで抽出する。
水層をｐＨ２−３に調整し、酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をジエ
チルエーテルで洗浄することにより、（Ｅ）−２−
〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベンジリデン〕−
３−カルボキシ−４−フェニル−３−ブテン酸メチルエ
ステル２５．７ｇを淡黄色結晶として得る。
【００６３】収 率 ：６５％ Ｍ．Ｐ．：１５３−１５４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルより再結晶） （３）本品６．０ｇのトリクロロメタン３０ｍｌ溶液
に、氷冷下、チオニルクロライド１．１ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド２滴を加えた後、３
０分間還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、４０
％メチルアミン水溶液１０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら
滴下する。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トリクロロメタ
ン：アセトン＝５：１）にて精製することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル５．４ｇを結晶として得
る。
ルエーテルより再結晶） （３）本品６．０ｇのトリクロロメタン３０ｍｌ溶液
に、氷冷下、チオニルクロライド１．１ｍｌを滴下す
る。次いで、ジメチルホルムアミド２滴を加えた後、３
０分間還流する。反応液を２５℃以下まで冷却後、４０
％メチルアミン水溶液１０ｍｌ中へ激しく攪拌しながら
滴下する。そのまま３０分間攪拌した後、有機層を分離
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トリクロロメタ
ン：アセトン＝５：１）にて精製することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−メチルカルバモイル−４−フェニル−
３−ブテン酸メチルエステル５．４ｇを結晶として得
る。
【００６４】収 率 ：８７％ Ｍ．Ｐ．：１５５−１５７℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶） 参考例２−１５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
及び７表記載の化合物を得る。
ンより再結晶） 参考例２−１５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
及び７表記載の化合物を得る。
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】参考例１６ （１）参考例１−（２）で得られた化合物２５．７ｇの
トリクロロメタン５０ｍｌ溶液に、氷冷下、チオニルク
ロライド４．７ｍｌを滴下する。次いで、ジメチルホル
ムアミド１滴を加えた後、３０分間還流する。反応液を
２５℃以下まで冷却後、濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激
しく攪拌しながら滴下する。そのまま３０分間攪拌した
後、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残査をジエチルエーテルより結晶化することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニル−３−ブ
テン酸メチルエステル２４．９ｇを淡黄色結晶として得
る。
トリクロロメタン５０ｍｌ溶液に、氷冷下、チオニルク
ロライド４．７ｍｌを滴下する。次いで、ジメチルホル
ムアミド１滴を加えた後、３０分間還流する。反応液を
２５℃以下まで冷却後、濃アンモニア水２０ｍｌ中へ激
しく攪拌しながら滴下する。そのまま３０分間攪拌した
後、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残査をジエチルエーテルより結晶化することにより、
（Ｅ）−２−〔（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシベン
ジリデン〕−３−カルバモイル−４−フェニル−３−ブ
テン酸メチルエステル２４．９ｇを淡黄色結晶として得
る。
【００６８】収 率 ：９７％ Ｍ．Ｐ．：１７９−１８０℃（酢酸エチルより再結晶） （２）本品２４．９ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶
液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．６ｍｌを加
え、１時間還流する。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸１５．
６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、トリクロロメタン
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エ
チルより結晶化することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−３−
ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
リデン）−２，５−ピロリジンジオン１７．６ｇを黄色
板状晶として得る。
液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．６ｍｌを加
え、１時間還流する。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸１５．
６ｍｌを加え、減圧下で濃縮した後、トリクロロメタン
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査を酢酸エ
チルより結晶化することにより、（３Ｅ，４Ｅ）−３−
ベンジリデン−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
リデン）−２，５−ピロリジンジオン１７．６ｇを黄色
板状晶として得る。
【００６９】収 率 ：７７％ Ｍ．Ｐ．：１５８−１５９℃
【００７０】
【発明の効果】本発明の有効成分である２，５−ピロリ
ジンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗血栓
作用を奏する。
ジンジオン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩
は、優れたＰＡ活性促進作用、ＰＡＩ−１活性阻害作用
を有し、経口及び非経口投与のいずれでも優れた抗血栓
作用を奏する。
【００７１】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る（３Ｅ，４Ｅ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３
−ベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオンを３００
ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経口投与し、３日間観察
しても死亡例は認められなかった。
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る（３Ｅ，４Ｅ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３
−ベンジリデン）−２，５−ピロリジンジオンを３００
ｍｇ／ｋｇの投与量でマウスに経口投与し、３日間観察
しても死亡例は認められなかった。
【００７２】従って、本発明の有効成分は抗血栓薬とし
て有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、
深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管
内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並び
に糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用することが
できる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解
治療後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防薬と
しても使用することができる。
て有用であり、例えば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、
深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管
内血液凝固症及びその他の静脈閉塞症の如き血管病並び
に糖尿病合併症の予防及び治療薬として使用することが
できる。また、経皮的冠動脈形成術後あるいは血栓溶解
治療後の再閉塞の予防薬、動脈硬化症の治療・予防薬と
しても使用することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４９】実験例２ 〔プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡ
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１００ｍｇ／
１０ｍｌとなるように懸濁し、ウィスター系雄性ラット
に１０ｍｌ／ｋｇずつ１日１回８日間強制経口投与し
た。最終投与２時間後にペントバルビタールナトリウム
麻酔下、腹部下行静脈より血液を採取し、その血液にク
エン酸を加え、プラズマを調製した。プラズマ中ＰＡＩ
−１活性は実験例１と同様の方法で測定した。結果は、
溶媒のみを投与した対照群のＰＡＩ−１活性を１００と
した場合の阻害％として下記第２表に記載した。
Ｉ）−１活性阻害作用〕検体を終濃度０．１％Ｎｉｋｋ
ｏｌ（ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ）に１００ｍｇ／
１０ｍｌとなるように懸濁し、ウィスター系雄性ラット
に１０ｍｌ／ｋｇずつ１日１回８日間強制経口投与し
た。最終投与２時間後にペントバルビタールナトリウム
麻酔下、腹部下行静脈より血液を採取し、その血液にク
エン酸を加え、プラズマを調製した。プラズマ中ＰＡＩ
−１活性は実験例１と同様の方法で測定した。結果は、
溶媒のみを投与した対照群のＰＡＩ−１活性を１００と
した場合の阻害％として下記第２表に記載した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/50 401/06 ２０７
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、環Ａはトリ低級アルコキシフェニル基、Ｒ1 は
置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していて
もよいアミノ基又はピリジニルカルボニル基を表す。）
で示される２，５−ピロリジンジオン誘導体またはその
薬理的に許容し得る塩を有効成分とする抗血栓薬。 - 【請求項２】 環Ａが３，４，５−トリ低級アルコキシ
フェニル基である請求項１記載の抗血栓薬。 - 【請求項３】 Ｒ1 が１）水酸基、低級アルコキシ基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニル基及び窒素原子含有６員複素環式基から選ばれる
基１〜３個を有していてもよい低級アルキル基、２）低
級アルコキシ基及びフェニル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基、３）低級アルキル基
で置換されていてもよいアミノ基又は４）ピリジニルカ
ルボニル基である請求項１又は２記載の抗血栓薬。 - 【請求項４】 Ｒ1 が１）水酸基、カルボキシル基、フ
ェニル基及びモルホリノ基から選ばれる基１〜３個を有
していてもよい低級アルキル基、２）低級アルコキシ基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基又は３）ピリ
ジニルカルボニル基である請求項１又は２記載の抗血栓
薬。 - 【請求項５】 Ｒ1 が１）水酸基及びモルホリノ基から
選ばれる基１〜３個を有していてもよい低級アルキル
基、２）低級アルコキシ基又は３）ピリジニルカルボニ
ル基である請求項１又は２記載の抗血栓薬。 - 【請求項６】 二重結合部位が共にＥ−配位を有する請
求項１、２、３、４又は５記載の抗血栓薬。 - 【請求項７】 心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈
血栓症、末梢動脈閉塞症、狭心症、汎発性血管内血液凝
固症、静脈閉塞症又は糖尿病合併症の予防・治療剤であ
る請求項１、２、３、４、５又は６記載の抗血栓薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22385594A JPH07149643A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23760893 | 1993-09-24 | ||
| JP5-237608 | 1993-09-24 | ||
| JP22385594A JPH07149643A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149643A true JPH07149643A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=26525725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22385594A Pending JPH07149643A (ja) | 1993-09-24 | 1994-09-20 | 抗血栓薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149643A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
| CN108059598A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 华东理工大学 | 由巴豆酸衍生物制备多取代二烯烃的方法 |
-
1994
- 1994-09-20 JP JP22385594A patent/JPH07149643A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009001949A1 (ja) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Kowa Company, Ltd. | ピラゾロン誘導体 |
| CN108059598A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-05-22 | 华东理工大学 | 由巴豆酸衍生物制备多取代二烯烃的方法 |
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