JPH08333249A - ＴＧＦ−β放出、活性化および合成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｉ）で示される化合物及びその塩を有効成
分とするＴＧＦ−β放出、活性化及び合成抑制剤（Ａは
単結合、−ＮＨ−；Ｅは−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−；Ｒ¹
は−Ｚ−ＣＯＯＲ² 、式（II）の基；Ｚは単結合、メチ
レン、エチレン、ビニレン；Ｒ² はＨ、アルキル、−Ｃ
Ｈ₂ ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ ；Ｒ³ 、Ｒ⁴ はＨ、アルキル；
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はＨ、アルキル；Ｒ⁷ はアルケニル；Ｒ⁸ は
−（ＣＨ² ）ⁿ−ＣＯＯＲ⁹ ；ｎは０〜４；Ｒ⁹ はＨ、
アルキル）。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物及びその非毒性塩は、過剰
なＴＧＦ−β誘導による疾患、例えば肝線維症、肝硬
変、肺線維症、骨髄線維症、全身性硬化症等の臓器線維
症、肝硬変、亜急性肝炎、劇症肝炎等の肝再生不全、糸
球体腎炎、腎硬化症、関節リウマチ、眼内増殖性疾患等
の治療及び／又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＴＧＦ−β放出、活性
化および合成抑制剤に関する。さらに詳しくは、一般式
（Ｉ）

【化４】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、それらの非毒性塩または酸付加塩を有
効成分として含有するＴＧＦ−β放出、活性化および合
成抑制剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】ＴＧＦ−β（transforming growth fact
or−β）は細胞増殖、分化または種々の細胞機能の促進
または阻害作用、細胞外マトリックス蛋白質や、マトリ
ックスメタロプロテアーゼインヒビターの産生促進等、
種々の活性を有するサイトカインであり、さまざまな組
織、細胞で普遍的に産生される。ＴＧＦ−βは種々の細
胞で細胞外マトリックス産生を高めることから、肝線維
症、肝硬変の他、肺線維症、骨髄線維症、全身性硬化症
等の臓器線維症、糸球体腎炎、腎硬化症、関節リウマ
チ、眼内増殖性疾患等を引き起こす主たる原因と考えら
れ、ＴＧＦ−βの放出、活性化および合成を制御するこ
とは、これらの疾病の治療につながるものと考えられる
［Molecular Medicine, 31, 280-343(1994)］。

【０００３】また、ＴＧＦ−βは上皮系細胞の増殖や機
能を抑制し [B.B.R.C., 183, 739-742(1992)] 、細胞死
をも誘導することから[ Proc. Natl. Acad. Sci., USA,
89,5408-5412(1992)] 、肝再生不全（肝硬変、亜急性
肝炎、劇症肝炎等）の病態にも深く関わっており [肝不
全−基礎と臨床−；日本醫事新報社，1994年６月１５日
発行] 、ＴＧＦ−βの放出、活性化および合成抑制はこ
れらの疾病の治療にもつながる）ものと考えられる。

【０００４】ＴＧＦ−βがそれらの生理活性を発現する
には、不活性である潜在型として分泌され、細胞外マト
リックスに補足されたＴＧＦ−βが活性化されることが
必要である。この活性化機構は充分には明らかにされて
いないが、培養細胞を用いての研究によりその一部が明
らかにされている。Rifkin等の報告によると、ＴＧＦ−
βの活性化には２種類の細胞（内皮細胞と平滑筋細胞）
が接触することが必要であり、ＴＧＦ−βは細胞表面、
または細胞外マトリックス上においてプラスミンにより
活性化される[J. Cell Biol., 109,309(1989)] 。

【０００５】また、ヒト平滑筋細胞やウシ血管内皮細胞
において、ビタミンＡやｂＦＧＦ（basic- fibroblast
growth factor ) で誘導されるＴＧＦ−βの活性化に
は、プラスミンの関与が報告されている[J. Cell Physi
ol., 155, 323-332(1993)]。一方、骨芽細胞において、
グルココルチコイドで誘導されるＴＧＦ−βの活性化に
はリソゾーム酵素（カテプシンＢ、カテプシンＤ）の関
与が示唆されている[Endocrinology, 133, 2187-2196(1
993)] 。

【０００６】さらに、ある種のガン細胞においては、種
々のプロテアーゼ（セリンプロテアーゼ（プラスミン、
ウロキナーゼ等）、システインプロテアーゼ（カテプシ
ンＢ、Ｈ、Ｌ、カルパイン等）、アスパルティクプロテ
アーゼ（ペプシン等）等）がＴＧＦ−βの活性化に関与
していることが知られている[J. Immunol., 148, 277-2
84(1992)] 。

【０００７】このように潜在型ＴＧＦ−βの活性化の機
構は細胞によって異なっていることが推測されている
が、肝類洞壁細胞および肺線維芽細胞における潜在型Ｔ
ＧＦ−βの活性化機構は明らかにされていない。

【０００８】

【従来の技術】現在、ＴＧＦ−βの活性化機構は充分に
は明らかにされていない。また、細胞種によって活性化
に必要なプロテアーゼも異なると推測される。また、肝
または肺由来の細胞においてＴＧＦ−βの活性化に作用
するプロテアーゼは知られていないし、もちろんＴＧＦ
−βの放出、活性化および合成の抑制剤は知られていな
い。

【０００９】また、本発明に用いられる一般式（Ｉ）で
示される化合物のうち、 （ａ）一般式（Ｉ）中、Ａが単結合、Ｅが−ＯＣＯ−、
Ｒ¹ が

【化５】 （基中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）であ
る化合物は特願平5-252178号明細書に記載されている。

【００１０】（ｂ）一般式（Ｉ）中、Ａが−ＮＨ−、Ｅ
が−ＯＣＯ−、Ｒ¹ が−Ｚ−ＣＯＯＲ² 基（基中、Ｚは
単結合を表わし、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜４のアル
キル基を表わす。）である化合物は特開昭5-286922号明
細書に記載されている。 （ｃ）一般式（Ｉ）中、Ａが−ＮＨ−、Ｅが−ＣＯＯ
−、Ｒ¹ が４−エトキシカルボニル基である化合物は特
公昭54-40534号明細書に記載されている。

【００１１】（ｄ）一般式（Ｉ）中、Ａが−ＮＨ−、Ｅ
が−ＣＯＯ−、Ｒ¹ が４−Ｚ−ＣＯＯＲ² 基（基中、Ｚ
はメチレン、エチレンまたはビニレン基を表わし、Ｒ²
はＣ１〜４のアルキル基を表わす。）である化合物は特
開昭55-55154号明細書に記載されている。

【００１２】（ｅ）一般式（Ｉ）中、Ａが−ＮＨ−、Ｅ
が−ＣＯＯ−、Ｒ¹ が４−Ｚ−ＣＯＯＲ² 基（基中、Ｚ
は単結合、メチレン、エチレンまたはビニレン基を表わ
し、Ｒ² は水素原子または−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵ を表
わし、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ独立して、水素原子ま
たはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）である化合物は
特開昭51-138642 号明細書または特開昭54-070241 号明
細書に記載されている。

【００１３】（ｆ）一般式（Ｉ）中、Ａが−ＮＨ−、Ｅ
が−ＣＯＯ−、Ｒ¹ が３−メトキシカルボニルメチルま
たは４−メトキシカルボニルビニルである化合物は特開
昭63-165357 号明細書に記載されている。 しかし、上記先行技術（ａ）から（ｆ）の明細書には、
上記の化合物がＴＧＦ−βの放出、活性化および合成を
抑制する旨の記載はない。

【００１４】

【発明の目的】本発明者等は、肝または肺由来の細胞に
おけるＴＧＦ−βの放出、活性化および合成の抑制剤を
見つけるべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
される化合物が目的を達成することを見出し、本発明を
完成した。

【００１５】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、Ａは単結合または−ＮＨ−を表わし、Ｅは−Ｏ
ＣＯ−または−ＣＯＯ−を表わし、Ｒ¹ は−Ｚ−ＣＯＯ
Ｒ² または

【化７】 を表わし、

【００１６】Ｚは単結合、メチレン、エチレンまたはビ
ニレン基を表わし、Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜４のアルキ
ル基または−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ 基を表わし、Ｒ³ お
よびＲ⁴ はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４
のアルキル基を表わし、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれぞれ独立
して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ⁷ はＣ２〜６アルケニル基を表わし、Ｒ⁸ は−（ＣＨ
₂ ）_n −ＣＯＯＲ⁹ 基を表わし、ｎは０または１〜４の
整数を表わし、Ｒ⁹ は水素原子またはＣ１〜４のアルキ
ル基を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩
または酸付加塩を有効成分として含有するＴＧＦ−βの
放出、活性化および合成抑制剤に関する。

【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ またはＲ⁹ によって表わされるＣ１〜４のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基ま
たはそれらの異性体基を表わす。一般式（Ｉ）中、Ｒ⁷
によって表わされるＣ２〜６のアルケニル基とは、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはそれ
らの異性体基に二重結合を１個含有している基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル基）を表わす。

【００１８】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、お
よびアルケニル基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含ま
れ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混
合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存
在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体
も含まれる。

【００１９】

【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のない水溶
性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００２０】

【酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は、毒
性のない水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、
グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。本発明に
用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物としては、一
般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）および（ＩＤ）

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、それらの非毒性塩または
酸付加塩が好ましい。また、一般式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ^2bおよびＲ^2cは水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの非毒
性塩または酸付加塩がより好ましい。具体的な化合物と
しては、

【００２５】

【化１０】

【００２６】

【化１１】

【００２７】で示される化合物、それらの非毒性塩また
は酸付加塩が挙げられる。

【００２８】

【一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法】本発明に
用いられる一般式（Ｉ）で示される化合物は、特公昭54
-40534号明細書、特開昭55-55154号明細書、特開昭51-1
38642 号明細書、特開昭54-70241号明細書、特開平5-28
6922号明細書、特願平5-252178号明細書または特開昭63
-165357 号明細書中に記載されている方法または公知の
方法によって製造することができる。

【００２９】

【発明の効果】本発明に用いられる一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物、それらの非毒性塩または酸付加塩は、肝類
洞壁細胞および肺線維芽細胞においてＴＧＦ−βの放
出、活性化および合成を抑制する作用を有する。従っ
て、一般式（Ｉ）で示される化合物、およびそれらの非
毒性塩および酸付加塩は、過剰なＴＧＦ−βの誘導によ
る疾患、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、骨髄線維
症、全身性硬化症等の臓器線維症または肝硬変、亜急性
肝炎、劇症肝炎等の肝再生不全または糸球体腎炎、腎硬
化症、関節リウマチ、眼内増殖性疾患等の治療および／
または予防に有用であることが期待される。また、一般
式（Ｉ）で示される化合物、それらの非毒性塩または酸
付加塩の毒性は、非常に低いものであり、医薬として使
用するために十分安全であると判断できる。

【００３０】

【医薬品への適用】本発明に用いられる一般式（Ｉ）で
示される化合物、それらの非毒性塩および酸付加塩はＴ
ＧＦ−βの放出、活性化および合成を抑制する作用を有
しており、過剰なＴＧＦ−β誘導による疾患、例えば肝
線維症、肝硬変、肺線維症、骨髄線維症、全身性硬化症
等の臓器線維症または肝硬変、亜急性肝炎、劇症肝炎等
の肝再生不全または糸球体腎炎、腎硬化症、関節リウマ
チ、眼内増殖性疾患等の治療および／または予防に有用
であることが期待される。

【００３１】本発明に含まれる各有効成分およびその非
毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ
〜１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与さ
れるか、または１回に１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、
１日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内または
脳室内投与）される。もちろん、前記したように投与量
は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必要
のある場合もある。本発明の有効成分を投与する際に
は、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびそ
の他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐
剤等として用いられる。

【００３２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。この
ような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミル酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。これらの組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン
酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グリコール酸カル
シウム等）、溶解補助剤（アルギニン、グルタミン酸、
アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血清アルブミン、
ラクトース等）を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は、必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆し
ていてもよい。カプセル剤にはハードカプセルおよびソ
フトカプセルが含まれる。

【００３３】経口投与のための液体組成物としては、溶
液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含
まれる。このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含
まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のためのそ
の他の組成物としては、１種または２種以上の活性物質
を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれる。
スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜硫酸
ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国特許
2868691 号、同3095355 号明細書記載の方法を用いるこ
とができる。

【００３４】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。これらは、通常、ろ過（バクテリア保留フィルター
等）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
か、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法に
より固体組成物とし、使用直前に無菌水または無菌の注
射用希釈剤を加えて使用される。

【００３５】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、これらは本発明の範囲を制限するもので
はない。

【００３６】実施例１： ［方法］肺由来線維芽細胞（ＴＩＧ−７）を１０％ウシ
胎児血清含有ＤＭＥＭ（ Dulbecco's Modified Eagles
Medium）培養液中で培養した。コンフルエントのＴＩＧ
−７胞を１０ｎｇ／ｍｌ ｂ−ＦＧＦ（ basic -fibrob
last growth factor）含有ＤＭＥＭ培養液中で、被験化
合物存在下または非存在下で２４時間培養した。培養し
た細胞をＤＭＥＭ培養液で洗浄し、ｂ−ＦＧＦを除去し
た。さらに細胞をＤＭＥＭ培養液中、被験化合物（２０
０ｍＭ）の存在下または非存在下で２４時間培養した。
培養液を遠心分離して上清を回収した。上清中のＴＧＦ
−β量をＣＣＬ−６４ mink 肺細胞を用いて測定した。

【００３７】［結果］

【表１】

【００３８】比較化合物：アプロチニン、 化合物１：４−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸 Ｎ, Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエス
テル、 化合物２：４−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
ェニル酢酸、 化合物３：４−（４−グアニジノフェノキシカルボニ
ル）安息香酸 エチルエステル、 化合物４：４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）
−α−メチル−桂皮酸Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチルアミド。

【００３９】実施例２： ［方法］１０⁵ 個の肝伊東細胞を１０％ウシ胎児血清含
有ＤＭＥＭ培養液中で７日間培養した。培養液に１０⁵
個のクッパー細胞（肝マクロファージ）を加えた。伊東
細胞およびクッパー細胞を２０％ウシ胎児血清含有ＲＰ
ＭＩ培養液中で２日間共同培養した。これらの細胞を１
ｍｇ／ｍｌリポポリサッカライド（ＬＰＳ）含有ＲＰＭ
Ｉ培養液中で被験化合物（１００ｎＭ）存在下または非
存在下で２４時間培養した。培養液を遠心分離して上清
を回収した。上清中のＴＧＦ−β量をＣＣＬ−６４ min
k 肺細胞を用いて測定した。

【００４０】［結果］

【表２】

【００４１】上記表２の結果より、本発明に用いられる
化合物は肺または肝由来の細胞において、潜在型ＴＧＦ
−βの放出、活性化および合成を抑制していることがわ
かる。

【００４２】製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−アリル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミド……………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）………………………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース……………………………………………………………9.7 ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/24 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/24 ＡＣＤ 31/245 ＡＣＶ 31/245 ＡＣＶ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは単結合または−ＮＨ−を表わし、Ｅは−Ｏ
   ＣＯ−または−ＣＯＯ−を表わし、Ｒ¹ は−Ｚ−ＣＯＯ
   Ｒ² または 【化２】 を表わし、Ｚは単結合、メチレン、エチレンまたはビニ
   レン基を表わし、Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル
   基または−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ³ Ｒ⁴ 基を表わし、Ｒ³ およ
   びＲ⁴ はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４の
   アルキル基を表わし、Ｒ⁵ およびＲ⁶ はそれぞれ独立し
   て、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ
   ⁷ はＣ２〜６アルケニル基を表わし、Ｒ⁸ は−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n −ＣＯＯＲ⁹ 基を表わし、ｎは０または１〜４
   の整数を表わし、Ｒ⁹ は水素原子またはＣ１〜４のアル
   キル基を表わす。）で示される化合物、それらの非毒性
   塩または酸付加塩を有効成分として含有するＴＧＦ−β
   放出、活性化および合成抑制剤。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   る化合物、それらの非毒性塩または酸付加塩を有効成分
   として含有する肝または肺由来の細胞におけるＴＧＦ−
   β放出、活性化および合成抑制剤。
3. 【請求項３】 Ａが単結合、Ｅが−ＯＣＯ−、Ｒ¹ が 【化３】 （基中、全ての記号は請求項１の記載と同じ意味を表わ
   す。）である請求項１記載の化合物、それらの非毒性塩
   または酸付加塩を有効成分として含有するＴＧＦ−β放
   出、活性化および合成抑制剤。
4. 【請求項４】Ａが−ＮＨ−、Ｅが−ＣＯＯ−、Ｒ¹ が−
   Ｚ−ＣＯＯＲ² 基（基中、Ｒ² は−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ⁴ Ｒ
   ⁵ を表わし、その他の記号は請求項１の記載と同じ意味
   を表わす。）である請求項１記載の化合物、それらの非
   毒性塩または酸付加塩を有効成分として含有するＴＧＦ
   −β放出、活性化および合成抑制剤。
5. 【請求項５】 化合物が、４−（４−アミジノフェノキ
   シカルボニル）−α−メチル−桂皮酸 Ｎ−アリル−Ｎ
   −エトキシカルボニルメチルアミドである請求項１記載
   の化合物、それらの非毒性塩または酸付加塩を有効成分
   として含有するＴＧＦ−β放出、活性化および合成抑制
   剤。
6. 【請求項６】 化合物が、４−（４−グアニジノベンゾ
   イルオキシ）フェニル酢酸 Ｎ, Ｎ−ジメチルカルバモ
   イルメチルエステルである請求項１記載の化合物、それ
   らの非毒性塩または酸付加塩を有効成分として含有する
   ＴＧＦ−β放出、活性化および合成抑制剤。