CN117715632A - 包含酶可裂解的前药和萘莫司他的组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开的方面包括药物组合物及其使用方法，其中，所述药物组合物包括活性剂前药和控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，所述活性剂前药提供了活性剂的酶促控释。

Description

包含酶可裂解的前药和萘莫司他的组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请涉及2021年3月9日提交的美国临时专利申请系列号63/158,663；该申请的公开内容通过引用纳入本文。
介绍
药物容易被误用、滥用或过量。因此，需要控制这些药物的使用和获取。控制药物获取的管理成本很高，并且可能导致无法亲自给药的患者拒绝接受治疗。例如，除非已经收治入院，否则患有急性疼痛的患者可能会被拒绝实施止痛药治疗。此外，对使用的控制往往无效，导致严重的发病率和有害的社会后果。
发明内容
本公开的方面包括药物组合物及其使用方法，其中，所述药物组合物包括活性剂前药和控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，所述活性剂前药提供了活性剂的酶促控释。
实施方式包括组合物，所述组合物包含前药；以及萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释组合物，其中，所述前药包含共价结合到前体部分的药物，所述前体部分包含GI酶可裂解的部分，其中，通过GI酶对GI酶可裂解的部分进行裂解介导药物的释放；其中，在口服组合物之后，萘莫司他或其药学上可接受的盐介导药物从前药酶促控释。这种裂解可引发、促进或影响药物释放。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中，所述前药是式KC-(IIIa)的化合物：
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基,或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n是2至6的整数；
R3是氢；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式KC-(IIIb)的化合物:
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n是2至4的整数；
R3是氢；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式KC-8(N-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙基胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸)或其可接受的盐、溶剂化物或水合物的活性剂前药，式KC-8如下所示：
化合物KC-8是提供羟考酮的控释型活性剂前药。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式KC-7(N-1-[(S)-2-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2-羰基-肌氨酸-乙基胺]-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)或其可接受的盐、溶剂化物和水合物的活性剂前药，式KC-7如下所示：
化合物KC-7是提供羟考酮的控释型活性剂前药。
在某个实施方式中，组合物和剂量单位包括下式的前药化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)(PC-(I))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；
n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2，R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基，或者氨基酸、二肽、或氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式PC-(IIa)的化合物:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)(PC-(IIa))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R2和R3与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基,或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n表示2至4的整数；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式PC-(IIb)的化合物:
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIb))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R2和R3与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基,或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n表示2至4的整数；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2，R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式PC-(III)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(III))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；
n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药羟吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药吗啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式AM-(I)的化合物：
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或肽的N-酰基衍生物；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式AM-(II)的化合物:
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式AM-1(苯丙胺-精氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式AM-2(苯丙胺-精氨酸-丙二酸酯)的活性剂前药，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式AM-5(苯丙胺-赖氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式AM-9(苯丙胺-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式AM-10(苯丙胺-精氨酸-丙氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式HC-(I)的化合物:
其中
X选自含酮活性剂的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；酚类活性剂的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；和含酰胺的活性剂的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的活性剂，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；
A环是5至12元杂环；
每个Y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基、和氰基；
c是0至3的数；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基、和氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者在相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；
a是1至8的整数；
条件是，当a是1时，A环是6至12元杂环；并且当A环是5元杂环时，则a是2至8的整数；
每个R3独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式HC-(II)的化合物:
其中
X选自含酮阿片类物质的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；和含酰胺的阿片类物质的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的阿片类物质，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；
A环是5至12元杂环；
每个Y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
c是0至3的数；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；
a是1至8的整数；
条件是，当a是1时，A环是6至12元杂环；并且当A环是5元杂环时，则a是2至8的整数；
每个R3独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；
b是零至100的数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
本公开的方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物，其中，所述组合物在延长的时间内向对象提供了萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。在一些实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物包括多个控释珠，其中每个珠包括芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和具有一种或多种聚合物的控释层，所述一种或多种聚合物作为足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的量来配制。在一些实施方式中，多个控释型萘莫司他珠被包封在胶囊中。在某些实施方式中，所述胶囊还包括如上所述的活性剂前药中的一种或多种。
在一些实施方式中，每个控释型萘莫司他珠的芯由一种或多种多糖形成。在一些情况中，所述芯由纤维素聚合物形成。在某些情况中，所述芯由微晶纤维素形成。
在一些实施方式中，活性剂层包括萘莫司他或其药学上可接受的盐。在一些情况中，活性剂层包括萘莫司他游离碱。在一些情况中，活性剂层包括萘莫司他的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，活性剂层包括萘莫司他甲磺酸盐。
在一些实施方式中，活性剂层包括粘结剂。在一些情况中，粘结剂是水溶性成膜聚合物。在某些情况中，水溶性成膜聚合物是多糖，例如水溶性纤维素聚合物。在某些实施方式中，活性剂层包括包括羟丙基甲基纤维素。
控释层可包括一种或多种丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，一种或多种丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物的共聚物或它们的组合。在一些实施方式中，控释层包括由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯的单体形成的丙烯酸酯共聚物。在某些情况中，控释层包括聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)可含有不同量的季铵基团，例如约50mEq季铵基团/100g聚合物(丙烯酸酯共聚物A)或约25mEq季铵基团/100g合物(丙烯酸酯共聚物B)。提供含有控释层的珠，所述控释层具有不同的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值。例如，控释层可含有5％至100％的丙烯酸酯共聚物B和5％至100％的丙烯酸酯共聚物A。在某些实施方式中，控制层包含80:20的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如，87:13的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如90:10的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如92:8的的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，以及包含95:5的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值。
在某些实施方式中，感兴趣的组合物还可包含即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的即释。在一些情况中，即释型萘莫司他或其药学上可接受的盐作为粉末或颗粒存在于口服组合物中。在一些情况中，即释型萘莫司他或其药学上可接受的盐作为涂覆在多个珠的控释层顶上的即释层存在于口服组合物中。
在一些实施方式中，口服给予控释型萘莫司他组合物足以在延长的时间段，例如12小时或更久，包括24小时或更长时间内向对象提供一个或多个剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在一些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供一个或多个剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐的延迟的即释。在某些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的即释剂量，随后在延长的时间段内向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在某些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的第一即释剂量，随后，在第一即释剂量之后的预定时间，向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的第二即释剂量。
本公开的方面还包括向有需要的对象口服给予本文所述的活性剂前药和一种或多种控释型萘莫司他组合物的方法。在一些情况中，活性剂前药与控释型萘莫司他组合物同时给予。在另一些情况中，活性剂前药与控释型萘莫司他组合物序贯给予。在一些情况中，在给予活性剂前药之前的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。在一些情况中，在给予活性剂前药之后的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。
本公开的实施方式改善了患者对临床医生规定的疗法的依从性，包括将本文所述的任何组合物或剂量单位直接给予有需要的患者。比较具有控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐的前药，相比于没有控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐情况下使用前物和/或使用药物的患者对处方治疗的依从性相比，此类实施方式可以改善患者对处方疗法的依从性。实施方式还降低了药物意外过量的风险，包括将本文所述的任何药物组合物或剂量单位直接给予需要治疗的患者。
实施方式还包括制备剂量单位的方法，所述方法包括在剂量单位中合并活性剂前药和控释型萘莫司他组合物，其中活性剂前药和控释型萘莫司他组合物以有效减弱从前药释放药物的量存在于剂量单位中。
附图简要说明
图1示出了通过消化酶(例如胰蛋白酶)的作用，将羟考酮衍生物转化成活性羟考酮的生物化学机理。
图2示出了口服给予5mg/kg的羟考酮衍生物KC-8和0、0.1、0.5或1mg/kg的萘莫司他的大鼠中羟考酮的基于时间的平均血液浓度。
图3示出了口服给予50mg/kg的羟考酮衍生物KC-8和0、1、5或10mg/kg的萘莫司他的大鼠中羟考酮的基于时间的平均血液浓度。
图4示出了口服给予1、3、6或10粒的氢吗啡酮衍生物但不给予萘莫司他的大鼠中的氢吗啡酮的平均血液浓度。
图5示出了口服给予1、3、6或10粒还包含萘莫司他的氢吗啡酮衍生物的大鼠中的氢吗啡酮的平均血液浓度。
图6示出了在给予氢吗啡酮衍生物和0、1或10mg的萘莫司他后，多名人类患者的氢吗啡酮的血液浓度。
图7示出了给予了KC-8连同珠D中的各种量的萘莫司他的小型猪的羟考酮浓度。
图8示出了给予了KC-8连同珠F中的萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图9示出了给予了KC-8和即释型萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图10示出了给予了珠F中的萘莫司他的小型猪中的羟考酮浓度。
图11示出了给予即释型萘莫司他和珠F中的萘莫司他的组合的小型猪中的羟考酮和KC-8浓度。
图12示出了随重量增加的增加而从具有87:13(Eudragit RS:Eudragit RL)比值的控释珠中释放的萘莫司他的释放曲线的比较。
图13示出了随重量增加的增加而从具有90:10(Eudragit RS:Eudragit RL)比值的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
图14A示出了在控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比值时，从重量增加5％的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。图14B示出了在控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比值时，从重量增加10％的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
图15示出了在重量增加5％时从具有92:8(Eudragit RS:Eudragit RL)比值的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
图16示出了在具有syloid 244FP代替微粉化滑石的控释聚合物层中具有不同的Eudragit RS:Eudragit RL比例的情况下，重量增加15％时从控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
定义
除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有其本领域公认的含义。
本文所用的术语“烷基”自身或作为另一取代基的部分是指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和支链或直链单价烃基。典型的烷基基团包括但不限于甲基；乙基；丙基如丙-1-基或丙-2-基；和丁基如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。在一些实施方式中，烷基包含1至20个碳原子。在另一些实施方式中，烷基包含1至10个碳原子。在另一些实施方式中，烷基包含1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
本文所用的术语“烷烃基”(alkanyl)自身或作为另一取代基的部分是指通过从烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状烷基。典型的烷烃基基团包括但不限于甲基；乙基；丙基如丙-1-基，丙-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基等；丁基如丁-1-基，丁-2-基(仲丁基)，2-甲基-丙-1-基(异丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)，环丁烷-1-基等。
“亚烷基”是指支化或未支化的饱和烃链，通常具有1至40个碳原子，更通常具有1至10个碳原子，甚至更通常具有1至6个碳原子。该术语由以下基团来示例，例如亚甲基(–CH2–)、亚乙基(–CH2CH2–)、亚丙基异构体(例如–CH2CH2CH2–和–CH(CH3)CH2–)等。
“烯基”自身或作为另一取代基的部分是指通过从烯烃的单个碳原子除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烷基。该基团可以关于双键成顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙-1-烯-1-基基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1,3-二烯-1-基，丁-1,3-二烯-2-基，环丁-1-烯-1-基，环丁-1-烯-3-基，环丁-1,3-二烯-1-基等。
“炔基”自身或作为另一取代基的部分是指通过从炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。
“酰基”自身或作为另一取代基的部分是指-C(O)R30基，其中，R30是如本文定义的氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基及其取代形式。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基、胡椒基、丙酰基、琥珀酰基和丙二酰基等。
术语“氨酰基”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基,取代环烯基,杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R21和R22任选地与它们所键合的氮原子一起结合形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。
“烷氧基”本身或作为另一取代基的部分是指-OR31基，其中R31代表如本文定义的烷基或环烷基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”本身或作为另一取代基的部分是指-C(O)OR31基，其中R31代表如本文定义的烷基或环烷基。代表性的示例包括但不限于：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己基氧基羰基等。
“芳基”本身或作为另一取代基的部分是指通过从芳环体系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自下述的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、柑菊环(azulene)、苯、屈、晕苯、萤蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并辛苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并戊苯、并环戊二烯、五苯、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲、三萘等。在某些实施方式中，芳基包含6至20个碳原子。在某些实施方式中，芳基包含6至12个碳原子。芳基的实例有苯基和萘基。
“芳基烷基”本身或作为另一取代基的部分是指与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的其中一个氢原子被芳基替代的非环状烷基。芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。在意指特定的烷基部分时，使用命名法的芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方式中，芳基烷基是(C7-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C10)，而芳基部分是(C6-C20)。在某些实施方式中，芳基烷基是(C7-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是(C1-C8)，而芳基部分是(C6-C12)。
“芳基芳基”本身或作为另一取代基的部分是指从环体系的单个碳原子除去一个氢原子衍生的单价烃基，其中两个或更多个相同或不相同的芳族环体系通过单键直接连接，其中这种直接环结的数目比涉及的芳族环体系的数目少1。典型的芳基基包括但不限于：联苯、三联苯、基基-萘基、联萘、联苯基-萘基等。当规定了芳基芳基中的碳原子数目时，该数目是指构成每个芳族环的碳原子。例如，(C5-C14)芳基芳基是每个芳族环包含5至14个碳的芳基芳基，例如，联苯、三联苯、联萘、苯基萘基等。在某些实施方式中，芳基芳基的每个芳族环体系独立地为(C5-C14)芳族基团。在某些实施方式中，芳基芳基的每个芳族环体系独立地为(C5-C10)芳族基团。在某些实施方式中，每个芳族环体系是相同的，例如，联苯基、三联苯基、联萘基、三联萘基等。
“环烷基”自身或作为另一取代基的部分是指饱和或不饱和的环状烷基。在意指特定的饱和水平的情况中，使用命名法的“环烷烃基”或“环烯基”。通常的环烷基包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在某些实施方式中，环烷基是(C3–C10)环烷基。在某些实施方式中，环烷基是(C3-C7)环烷基。
“杂环烷基”或“杂环基”本身或作为另一取代基的部分是指一个或多个碳原子(及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的饱和或不饱和环状烷基。用来替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。在意指特定的饱和水平的情况中，使用命名法的“杂环烷烃基”或“杂环烯基”。典型的杂环烷基的包括但不限于衍生自环氧化物、吖丙啶、环硫乙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁等的基团。
“杂烷基、杂烷烃基、杂烯基和杂炔基”本身或作为另一取代基的部分分别是指其中的一个或多个碳原子(及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基、烷烃基、烯基和炔基。可包含在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-S-S-、-O-S-、-NR37R38-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR39R40、-PR41-、-P(O)2-、-POR42-、-O-P(O)2-、-S-O-、-S-(O)-、-SO2-、-SnR43R44-等，其中，R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的部分是指通过从杂芳族环体系的单个原子除去一个氢原子而衍生的单价杂芳基。典型的杂芳基包括但不限于衍生自下述的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、苯并间二氧杂环戊烯等。在某些实施方式中，杂芳基是5-20元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基是5-10元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
“杂芳基烷基”本身或作为另一取代基的部分是指与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的其中一个氢原子被杂芳基替代的非环状烷基。在意指特定的烷基部分时，使用命名法的杂芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方式中，杂芳基烷基是6-30元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是1-10元，杂芳基部分是5-20元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基烷基是6-20元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分是1-8元，杂芳基部分是5-12元杂芳基。
“芳族环体系”本身或作为另一取代基的部分是具有共轭π电子体系的不饱和环状或多环状的环体系。具体包含在“芳族环体系”定义中的是稠合环体系，其中，一个或多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如，芴、茚满、茚、苯那烯等。典型的芳族环体系包括但不限于醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、柑菊环(azulene)、苯、屈、晕苯、萤蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并辛苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并戊苯、并环戊二烯、五苯、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲、三萘等。
“杂芳族环体系”本身或作为另一取代基的部分是指一个或多个碳原子(及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的芳族环体系。用来替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具体包含在“杂芳族环体系”定义中的是稠合环体系，其中，一个或多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如，砷哚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的杂芳族环体系包括但不限于：砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括但不限于亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基)、-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61,-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中，M是卤素；R60、R61、R62和R63独立地为氢、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，或者任选地，R60和R61与它们所键合的氮原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；并且R64和R65独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，或者任选地，R64和R65与它们所键合的氮原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61,-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上文所定义。例如，取代基可以带有亚甲基二氧基取代基，或者选自卤原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的一个、两个或三个取代基。
本文所用的“剂量单位”是指GI酶可裂解的前药(例如，胰蛋白酶可裂解的前药)和GI酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂)的组合。“单剂量单位”是GI酶可裂解的前药(例如，胰蛋白酶可裂解的前药)和GI酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂)的组合的单个单位，其中该单剂量单位提供药物的治疗有效量(即，足以实现治疗效果的药物量，例如，在相关药物的治疗窗口或治疗范围内的剂量)。“多剂量单位”或“剂量单位的多重倍数”或“剂量单位的倍数”是指至少两个单剂量单位。
“PK曲线”是指血液或血浆中药物浓度的曲线。这样的曲线可以是药物浓度随时间的关系(即“浓度-时间PK曲线”)或药物浓度与摄入剂量数量的关系(即“浓度-剂量PK曲线”)。PK曲线由PK参数来表征。
“PK参数”是指血液或血浆中药物浓度的量度，例如：1)“药物Cmax(C最大)”：血液或血浆中药物达到的最大浓度；2)“药物Tmax(T最大)”：摄入后达到Cmax所用的时间；3)“药物暴露”：在选定的时间段内血液或血浆中存在的药物总浓度，其可以使用选定的时间段(t)内药物释放的时间过程的曲线下面积(AUC)来测量。一个或多个PK参数的修改提供了修改后的PK曲线。
“药效学(PD)曲线”是指药物在患者(或对象或使用者)中的功效曲线，其以PD参数来表征。“PD参数”包括“药物Emax”(最大药效)、“药物EC50”(50％Emax时的药物浓度)和副作用。
“胃肠酶”或“GI酶”是指位于胃肠(GI)道中的酶，胃肠道涵盖从口腔到肛门的解剖部位。胰蛋白酶是GI酶的一个实例。
“胃肠酶可裂解的部分”或“GI酶可裂解的部分”是指包含易受GI酶裂解位点的基团。例如，“胰蛋白酶可裂解的部分”是指包含易被胰蛋白酶裂解的位点的基团。
“胃肠酶抑制剂”或“GI酶抑制剂”是指能够抑制胃肠酶对底物的作用的任何试剂。该术语还包括胃肠酶抑制剂的盐。例如，“胰蛋白酶抑制剂”是指能够抑制胰蛋白酶对底物的作用的任何试剂。
“药物组合物”是指至少一种化合物并且可以进一步包含药学上可接受的载体，化合物与该载体一起给予患者。
“药学上可接受的盐”是指具有该化合物所需的药理活性的化合物的盐。这些盐包括：(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐；或者与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸加成盐，(2)当化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成的盐。
本文所用的术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子，例如，前药或其药学上可接受的盐，和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这种溶剂化物通常是溶质和溶剂的摩尔比基本固定的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
“药学上可接受的载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂，其与化合物一起给予或者化合物位于其中来给予。
“防止”或“预防性”或“预防”是指减少病症(例如疼痛)发生的风险。
“前药”是指活性剂的衍生物，其需要在体内转化才能释放活性剂。在某些实施方式中，该转化是酶促转化。前药在转化为活性剂之前通常，但不一定在药理学上无活性。
“前体部分”是指保护基的形式，当用于掩蔽活性剂内的官能团时，该保护基将活性剂转化为前药。通常，该前体部分需通过键连接至药物，该键在体内通过酶促或非酶促的方式裂解。
在某些实施方式中，任何病症(例如疼痛)的“治疗”或“处理”是指改善病症(即，阻止或减少病症的发展)。在某些实施方式中，“处理”或“治疗”是指改善至少一个物理参数，也许在患者身上不可辨别。在某些实施方式中，“治疗”或“处理”是指抑制病症，无论是身体上的(例如，可辨别症状的稳定)、生理上的(例如，身体参数的稳定)，或两者兼而有之。在某些实施方式中，“治疗”或“处理”是指延迟病症的发作。
“治疗有效量”是指当向患者给予以预防或治疗病症(例如疼痛)时，足以实现这种治疗的化合物(例如前药)的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重程度以及患者的年龄、体重等而变化。
具体实施方式
本公开的方面包括药物组合物及其使用方法，其中，所述药物组合物包括活性剂前药和控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，所述活性剂前药提供了活性剂的酶促控释。
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方式，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。
如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确说明。此外，就在具体实施方式和/或权利要求中使用术语“包括”，“包含”，“具有”，“含有”，“有”或其变化形式的程度而言，这些术语意在以类似术语“包含”的方式表示包含在内(inclusive)。过渡术语/短语“包含”、“包括”、“含有”、“基本上由……组成”、“基本上由……构成”、“由……组成”和“由……构成”(及其任何语法变体)，可互换使用。
术语“约”或“大约”表示就特定数值而言在本领域普遍技术人员能够确定的可接受的误差范围内，这将部分取决于该数值的测量或确定方式，即，测量体系的极限。在使用术语“约”或“大约”的含有一定量成分的组合物的上下文中，这些组合物包含规定量的成分，其变化(误差范围)在该值附近0-10％(X±10％)。
在本公开内容中，范围是简写形式，以避免不必要详细列出并描述范围内的每个值。适当时，可选择该范围内的任何合适值作为该范围的上限值、下限值或终点。例如，范围0.1-1.0表示终值0.1和1.0，以及中间值0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，以及在0.1-1.0内包含的所有中间范围，例如0.2-0.5、0.2-0.8、0.7-1.0等。设想在一个范围内具有至少两个有效数字的值，例如，5-10的范围表示5.0和10.0之间以及5.00和10.00之间的所有值，包括端点值。
提供本文讨论的出版物仅针对其在本申请提交日之前的公开。本文中所有内容均不应解释为承认本发明不能凭借在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际公开日期不同，这可能需要单独确认。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然也可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本发明，但在此描述的是优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文，以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
除非另有说明，本发明实施方式的方法和技术一般遵循本领域熟知的传统方法进行并如若干一般的或更特定的参考文献中所述，所述参考文献贯穿本说明书引用和讨论。
应理解，为清楚起见，在单独实施方式的内容中描述的本发明的一些特征还可以合并在单个实施方式中提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
正如本领域技术人员在阅读本公开后所能显见的，本文描述和说明的每个单独的实施方式具有离散的组成和特征部，这些组成和特征部可方便地分离或与任何其余多个实施方式的特征部结合而不偏离本发明的范围和精神。任意提及的方法可以所提及的事件顺序进行或以逻辑上可行的任意其它序列进行。
虽然为了语法流畅性和功能性解释已经或将要描述该装置和方法，但是应当明确地理解，除非根据35U.S.C.§112明确表述，否则权利要求不应被解释为以任何方式必然受到“机构”或“步骤”限制的解释的限制，而是应符合权利要求根据等同司法原则所提供的定义的含义和等同物的完整范围，以及根据35U.S.C.§112明确提出权利要求的情况应被赋予根据35U.S.C.§112的完整的法定同等效力。
活性剂前药
如上文所概述的，本公开的方面包括活性剂前药和控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，所述活性剂前药提供了活性剂的酶促控释。在一些实施方式中，活性剂前药包括阿片类物质前药。在一些实施方式中，活性剂前药包括苯丙胺前药。“阿片类物质”是指通过与阿片受体相互作用而发挥其药理作用的化学物质。“阿片类物质”可以是天然产物、合成化合物或半合成化合物。某些实施方式中，阿片类物质是具有药效团且该药效团以结构上离散的方式向阿片受体呈现芳族基团和脂族胺基团的化合物。例如，参见Foye的《药物化学原理》(Principles of Medicinal Chemistry)，第六版，T.L.Lemke和D.A.Williams编，Lippincott Williams&Wilkins出版，2008年，特别是第24章，第653-678页。
本公开提供了阿片类物质前药，该前药提供了阿片类物质的酶促控释。本公开提供了通过阿片类物质上的任何结构部分连接至阿片类物质的前体部分，其中该结构部分具有反应基团。阿片类物质上的任何类型的反应基团都可以提供用于连接至前体部分的位点的把手。阿片类物质上的反应基团的实例包括但不限于醇(例如酚)、酮、酮、氨基、和酰胺。阿片类物质上的醇(例如酚)可以提供通过反应形成键合(例如氨基甲酸酯、醚或酯)而与前体部分连接的位点。阿片类物质上的酮可以提供通过反应形成键合(例如，烯醇氨基甲酸酯)而与前体部分连接的位点。阿片类物质上的氨基可以提供通过反应形成氨基键合(包括季铵盐或酰胺)而与前体部分连接的位点。阿片类物质上的酰胺可以提供通过反应形成键合(例如，酰胺烯醇或N-酰基化酰胺)而与前体部分连接的位点。
含醇(例如，含酚)的阿片类物质是指含有醇(例如酚)的基团的阿片类物质的亚组。酚类阿片类物质是指含有酚基团的阿片类物质的亚组。例如，以下阿片类物质含有可作为连接到前体部分的位点的醇(例如，酚基团)：丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳美芬、纳洛酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳替酮、羟吗啡酮、东罂粟碱、酮贝米酮、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、布托啡诺、纳布啡、美普他嗪，邻去甲基曲马多、他喷他多和纳洛啡。以下阿片类物质也含有可作为连接到前体部分的位点的醇(例如，酚)：苄基吗啡、可待因、二氢可待因、二氢吗啡、乙基吗啡、洛哌丁胺、甲基二氢吗啡、去甲吗啡、N-甲基纳美芬、奥美芬太尼、羟考酮、喷他吗啡酮、福尔可定和曲马多。
含酮阿片类物质是指含有酮基团的阿片类物质的亚组。例如，以下阿片类物质含有可作为连接到前体部分的位点的酮基团：乙酰吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、酮贝米酮、美沙酮、纳洛酮、N-甲基纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮和喷他吗啡酮。
酚修饰的阿片类物质前药
本公开提供了酚修饰的阿片类物质前药，该前药提供了酚类阿片类物质的酶促控释。在酚修饰的阿片类物质前药中，通过修饰酚部分，前体部分连接到酚类阿片类物质。酚修饰的阿片类物质前药也可被称为酚类阿片类物质前药。在酚修饰的阿片类物质前药中，酚类阿片类物质的酚羟基的氢原子被连接到前体部分的共价键替代。
如本文所公开的，胃肠(GI)酶可裂解的酚修饰的阿片类物质前体是包含前体部分的酚修饰的阿片类物质前药，所述前体部分包含具有易被GI酶裂解的位点的GI酶可裂解的部分。这种前药包括共价键合到前体部分的酚类阿片类物质且所述前体部分含有GI酶可裂解的部分，其中，GI酶可裂解的部分通过GI酶裂解，由此介导药物的释放。裂解可引发、促进或影响药物释放。
前体部分包含可环化的间隔基离去基团和可裂解部分的酚修饰的阿片类物质前体
根据某些实施方式，提供了酚修饰的阿片类物质前药，该前药提供了酚类阿片类物质的酶促控释。本公开提供了酚修饰的阿片类物质前药，其中，前体部分包括可环化的间隔基离去基团和可裂解部分。在某些实施方式中，酚修饰的阿片类物质前体是相应的化合物，其中酚的氢原子已被带有氮亲核体的间隔基离去基团取代，所述氮亲核体被酶促裂解部分保护，间隔基离去基团和氮亲核体的构型使得在酶促裂解可裂解部分时，氮亲核体能够形成环状脲，从而从间隔基离去基团释放化合物以提供酚类阿片类物质。
能够使可酶促裂解部分裂解的酶可以是肽酶，也称为蛋白酶——包含可酶促裂解部分的前体通过酰胺(例如，肽:-NHC(O)-)连接到亲核氮。在一些实施方式中，酶是蛋白质的消化酶。
相应的前药提供了酚类阿片类物质的给予后激活的控制释放。前药要求酶促裂解以引发酚类阿片类物质的释放，因此，酚类阿片类物质的释放速率取决于酶促裂解的速率和环化的速率。因此，前药降低了对意外过量给药或滥用的敏感性，无论是通过故意过量给药，通过不适当途径给药，例如通过注射，还是通过使用易于获得的家用化学品进行化学修饰而过量给药或滥用。前药被配置为使得如果不当给予，则其不会提供过高的活性药物血浆水平，并且除了通过酶促裂解随后受控环化之外不能容易地分解以提供活性药物。
通过酰胺键与氮亲核体连接的酶可裂解部分可以是例如氨基酸或肽的残基，或者氨基酸或肽的(α)N-酰基衍生物(例如药学上可接受的羧酸的N-酰基衍生物)的残基。肽可以含有例如多达约100个氨基酸残基。每个氨基酸可以有利地是天然产生的氨基酸，例如L-氨基酸。天然产生的氨基酸的实例有丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。因此，酶可裂解部分的实例包括上文列出的L-氨基酸及其N-酰基衍生物的残基，以及由上文列出的L-氨基酸中的至少两个形成的肽及其N-酰基衍生物的残基。
当酚类阿片类物质释放时形成的环状基团通常是药学上可接受的，特别是药学上可接受的环状脲。应理解，环状脲通常非常稳定并且具有低毒性。
在实施方式中，酚类阿片类物质可包括但不限于丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、东罂粟碱、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、酮贝米酮、美普他诺、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛和他喷他多。
式PC-(I)
根据一个方面，实施方式包括药物组合物，其包含通式PC-(I)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(I))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；
n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基，或者氨基酸、二肽、或氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基。
X中提供的酚类阿片类物质的有价值实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮和吗啡。
R1的有价值实例是甲基或乙基。
R2和R3各自的有价值实例是氢原子。n的有价值实例是2。在一个实施方式中，R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2。
对于R5，特别有价值的实例是：
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基。
针对氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且
针对二肽：独立选自下述的任何两种氨基酸的组合：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
氨基酸可以是天然产生的氨基酸。应理解，天然产生的氨基酸常具有L构型。
R5的特别有价值的实例是：
氢原子；
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基；以及
针对氨基酸、二肽或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基：甘氨酰基(glycinyl)或N-乙酰基甘氨酰基。
在一个实施方式中，R5表示N-乙酰基、N-甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
-C(O)-CH(R4)-NH(R5)表示的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基。
式PC-(II)
实施方式提供了一种药物组合物，其包含通式PC-(IIa)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIa))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R2和R3与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n表示2至4的整数；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
实施方式提供了一种药物组合物，其包含通式PC-(IIb)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(IIb))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R2和R3与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基,或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n表示2至4的整数；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
提到的式PC-(II)意指包括式PC-(IIa)和PC-(IIb)的化合物。
在式PC-(II)中，X中提供的酚类阿片类物质的有价值实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮和吗啡。
在式PC-(II)中，R1可以选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基。在某些情况中，R1是(1-6C)烷基。在另一些情况中，R1是(1-4C)烷基。在另一些情况中，R1是甲基或乙基。在另一些情况中，R1是甲基。在一些情况中，R1是乙基。
在某些情况中，在式PC-(II)中，R1是取代烷基。在某些情况中，R1是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1是–(CH2)n-COOH,–(CH2)n-COOCH3或–(CH2)n-COOCH2CH3，其中n是1至10的数。在某些情况中，R1是–(CH2)5-COOH,–(CH2)5-COOCH3或–(CH2)5-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式PC-(II)中，R1是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，R1是芳基烷基。在某些情况中，R1是取代芳基烷基。在某些情况中，R1是被羧基取代的芳基烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1是-(CH2)q(C6H4)-COOH,–(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3,其中q是1至10的整数。在某些情况中，R1是-CH2(C6H4)-COOH,–CH2(C6H4)-COOCH3或-CH2(C6H4)-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式PC-(II)中，R1是芳基。在某些情况中，R1是取代芳基。在某些情况中，R1被羧基邻位取代、间位取代或对位取代的芳基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1是-(C6H4)-COOH,–(C6H4)-COOCH3或-(C6H4)-COOCH2CH3。
在式PC-(II)中，每个R2可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R2是氢或烷基。在某些情况中，R2是氢。在某些情况中，R2是烷基。在某些情况中，R2是酰基。在某些情况中，R2是氨酰基。
在式PC-(II)中，每个R3可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R3是氢或烷基。在某些情况中，R3是氢。在某些情况中，R3是烷基。在某些情况中，R3是酰基。在某些情况中，R3是氨酰基。
在某些情况中，R2和R3是氢。在某些情况中，相同碳上的R2和R3均为烷基。在某些情况中，相同碳上的R2和R3是甲基。在某些情况中，相同碳上的R2和R3是乙基。
在某些情况中，连位的R2和R2均是烷基，并且连位的R3和R3均是氢。在某些情况中，连位的R2和R2均是乙基，并且连位的R3和R3均是氢。在某些情况中，连位的R2和R2均是甲基，并且连位的R3和R3均是氢。
在某些情况中，在式PC-(II)中的链–[C(R2)(R3)]n–中，并非每个碳都被取代。在某些情况中，在–[C(R2)(R3)]n–的链中，存在不同烷基取代基的组合，例如甲基或乙基。
在某些情况中，R2和R3中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R1是烷基。在某些情况中，连位的R2和R2均是烷基，并且连位的R3和R3均是氢且R1是烷基。在某些情况中，连位的R2和R2均是乙基，并且连位的R3和R3均是氢且R1是烷基。在某些情况中，连位的R2和R2均是甲基，并且连位的R3和R3均是氢且R1是烷基。
在某些情况中，R2和R3中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R1是取代烷基。在某些情况中，R2和R3中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R1是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R2和R3中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R1是–(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R2和R3中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R1是甲酰胺。
在式PC-(II)中，R2和R3与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基。在某些情况中，R2和R3与它们连接的碳一起可形成环烷基。因此，在某些情况中，相同碳上的R2和R3形成螺环。在某些情况中，R2和R3与它们连接的碳一起可形成取代环烷基。在某些情况中，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起可形成环烷基。在某些情况中，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起可形成取代环烷基。
在某些情况中，R2和R3与它们连接的碳一起可形成芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起可形成芳基或取代芳基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起形成取代苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们所连接的碳原子一起形成萘环。
在某些情况中，R2和R3中的一者是氨酰基。
在某些情况中，R2和R3中的一者是包含亚苯基二胺的氨酰基。在某些情况中，R2和R3中的一者或两者中是其中，每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基，并且R11是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是酰基。在某些情况中，至少一个R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是氢。在某些情况中，R10均是氢。
在某些情况中，R2和R3中的一者是其中R10是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R10是酰基。在某些情况中，R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，R10是氢。
在某些情况中，R2和R3中的一者是其中，每个R10独立地为氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R2和R3中的一者是其中，每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R2和R3中的一者是/>其中R10a是烷基并且每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。
在某些情况中，R2和R3中的一者是其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R2和R3中的一者是/>其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。
在某些情况中，R2和R3中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中每个R10a和R10b独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基。在某些情况中，R2和R3中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是取代烷基。在某些情况中，R2和R3中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。在某些情况中，R2和R3中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是甲基且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。
在某些情况中，R2或R3可调控分子内环化的速率。当相比于R2和R3均为氢的对应分子时，R2或R3可加速分子内环化的速率。在某些情况中，R2或R3包含吸电子基团或供电子基团。在某些情况中，R2或R3包含吸电子基团。在某些情况中，R2或R3包含供电子基团。
能够充当吸电子取代基的原子和基团在有机化学领域是众所周知的。它们包括电负性原子和含有电负性原子的基团。这些基团的作用是通过电子密度的诱导吸取来降低β位亲核氮的碱性或质子化状态。这些基团还可以位于沿着亚烷基链的其他位置上。实例包括卤素原子(例如氟原子)、酰基(例如烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨羰基(例如氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨羰基或芳基氨羰基))、氧代(＝O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)和在邻位、对位或邻位和对位带有取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素原子、氟烷基(例如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。每个吸电子取代基可以独立地选自这些取代基。
在某些情况中，–[C(R2)(R3)]n–选自：-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；–CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR20R21)-；-CH2CH(C(O)OR22)-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH 2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(O)OR25)-；和-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R20,R21,R22和R23各自独立地表示氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地表示(1-6C)烷基。
在式PC-(II)中，n表示2至4的整数。n的有价值的实例是2。n的有价值的实例是3。n的有价值的实例是4。
在式PC-(II)中，在一个实施方式中，R4表示-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2。在另一个实施方式中，R4表示-CH2CH2CH2CH2NH2。
在式PC-(II)中，提到的R5，特别有价值的实例是：
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基。
针对氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且
针对二肽：独立选自下述的任何两种氨基酸的组合：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
氨基酸可以是天然产生的氨基酸。应理解，天然产生的氨基酸常具有L构型。
在式PC-(II)中，R5的特别有价值的实例是：
氢原子；
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基；以及
针对氨基酸、二肽或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式PC-(II)中，在一个实施方式中，R5表示N-乙酰基、甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式PC-(II)中，-C(O)-CH(R4)-NH(R5)表示的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式PC-(II)中，在某些情况中，R5表示取代酰基。在某些情况中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式PC-(II)中，在某些情况中，-C(O)-CH(R4)-NH(R5)表示的基团是N-丙二酰基精氨酰基、N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基和N-琥珀酰基赖氨酰基。
式PC-(III)
实施方式提供了一种药物组合物，其包含通式PC-(III)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5) (PC-(III))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；
n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基(包括N-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代酰基衍生物)的残基。
在式PC-(III)中，X中提供的酚类阿片类物质的有价值实例是羟吗啡酮、氢吗啡酮和吗啡。
在式PC-(III)中，R1的有价值实例是甲基和乙基。
在式PC-(III)中，R2和R3各自的有价值实例是氢原子。
在式PC-(III)中，n的有价值的实例是2。
在式PC-(III)中，在一个实施方式中，R4表示-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2。在另一个实施方式中，R4表示-CH2CH2CH2CH2NH2。
在式PC-(III)中，提到的R5，特别有价值的实例是：
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基。
针对氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、或缬氨酸；并且
针对二肽：独立选自下述的任何两种氨基酸的组合：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
氨基酸可以是天然产生的氨基酸。应理解，天然产生的氨基酸常具有L构型。
在式PC-(III)中，R5的特别有价值的实例是：
氢原子；
针对N-酰基：N-(1-4C)烷酰基例如乙酰基，N-芳酰基例如N-苯甲酰基，或N-胡椒基；以及
针对氨基酸、二肽或者氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基：甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基。
在式PC-(III)中，在一个实施方式中，R5表示N-乙酰基、甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基，例如N-乙酰基。
在式PC-(III)中，-C(O)-CH(R4)-NH(R5)表示的基团的一个实例是N-乙酰基精氨酰基或N-乙酰基赖氨酰基。
在式PC-(III)中，在某些情况中，R5表示取代酰基。在某些情况中，R5可以是丙二酰基或琥珀酰基。
在式PC-(III)中，在某些情况中，-C(O)-CH(R4)-NH(R5)表示的基团是N-丙二酰基精氨酰基,N-丙二酰基赖氨酰基、N-琥珀酰基精氨酰基和N-琥珀酰基赖氨酰基。
在某些实施方式中，酚修饰的阿片类物质前药是氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，酚修饰的阿片类物质前药是羟吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，酚修饰的阿片类物质前药是吗啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
酚修饰的阿片类物质前药包括国际专利公开号WO 2007/140272；WO 2010/045599；WO 2011/133149和WO 2011/133178中所述的那些，所述文献的公开内容通过引用纳入本文。
酮修饰的阿片类物质前药
本公开提供了酮修饰的阿片类物质前药，该前药提供了含酮阿片类物质的酶促控释。如本文所使用的，含酮阿片类物质是含有可烯醇化的酮基团的阿片类物质。在酮修饰的阿片类物质前药中，前体部分通过酮部分的烯醇氧原子连接到含酮阿片类物质。在酮修饰的阿片类物质前药中，含酮阿片类物质的相应烯醇基的氢原子被连接到前体部分的共价键替代。
如本文所公开的，胃肠(GI)酶可裂解的酮修饰的阿片类物质前体是包含前体部分的酮修饰的阿片类物质前药，所述前体部分包含胰蛋白酶可裂解的部分，即，具有易被胰蛋白酶裂解的位点的部分。这种前药包括共价键合到前体部分的含酮阿片类物质且所述前体部分含有胰蛋白酶可裂解的部分，其中，胰蛋白酶可裂解的部分通过胰蛋白酶裂解，由此介导药物的释放。裂解可引发、促进或影响药物释放。
在实施方式中，含酮阿片类物质可以包括但不限于乙酰吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、酮贝米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮和喷他吗啡酮。
前体部分包含可环化间隔基离去基团和可裂解部分的酮修饰的阿片类物质前体
根据某些实施方式，提供了酮修饰的阿片类物质前药，该前药提供了含酮阿片类物质的酶促控释。本公开提供了酮修饰的阿片类物质前药，其中，前体部分包括可环化间隔基离去基团和可裂解部分。在某些实施方式中，含酮阿片类物质是烯醇氧原子具有取代基且该取代基是间隔基离去基团的相应化合物，所述间隔基离去基团带有氮亲核体，该氮亲核体被酶促裂解部分保护，间隔基离去基团和氮亲核体的构型使得在酶促裂解可裂解部分时，氮亲核体能够形成环状脲，从而从间隔基离去基团释放化合物以提供含酮阿片类物质。
相应的前药提供了含酮阿片类物质的给予后激活的控制释放。前药要求酶促裂解以引发含酮阿片类物质的释放，因此，含酮阿片类物质的释放速率取决于酶促裂解的速率和环化的速率二者。因此，前药降低了对意外过量给药或滥用的敏感性，无论是通过故意过量给药，通过不适当途径给药，例如通过注射，还是通过使用易于获得的家用化学品进行化学修饰而过量给药或滥用。前药被配置为使得如果不当给予，则其不会提供过高的活性药物血浆水平，并且除了通过酶促裂解随后受控环化之外不能容易地分解以提供活性药物。
通过酰胺键与氮亲核体连接的酶可裂解部分可以是例如氨基酸或肽的残基，或者氨基酸或肽的(α)N-酰基衍生物(例如药学上可接受的羧酸的N-酰基衍生物)的残基。肽可以含有例如多达约100个氨基酸残基。每个氨基酸可以有利地是天然生成的氨基酸，例如L-氨基酸。天然产生的氨基酸的实例有丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。因此，酶可裂解部分的实例包括上文列出的L-氨基酸及其N-酰基衍生物的残基，以及由上文列出的L-氨基酸中的至少两个形成的肽及其N-酰基衍生物的残基。
当含酮阿片类物质释放时形成的环状基团通常是药学上可接受的，特别是药学上可接受的环状脲。应理解，环状脲通常非常稳定并且具有低毒性。
式KC-(I)
在其中的一个组合物方面中，本实施方式提供了式KC-(Ia)的化合物：
其中：
Ra是氢或羟基；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n是2至4的整数；
R3是氢或(1-4C)烷基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在其中的一个组合物方面中，本实施方式提供了式KC-(Ib)的化合物：
其中：
Ra是氢或羟基；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n是2至4的整数；
R3是氢或(1-4C)烷基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
提到的式KC-(I)意指包括式KC-(Ia)和KC-(Ib)的化合物。
在式KC-(I)中，Ra可以是氢或羟基。在某些情况中，Ra是氢。在另一些情况中，Ra是羟基。
在式KC-(I)中，R5可选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基。在某些情况中，R5是(1-6C)烷基。在另一些情况中，R5是(1-4C)烷基。在另一些情况中，R5是甲基或乙基。在另一些情况中，R5是甲基。在某些情况中，R5是乙基。
在某些情况中，R5是取代烷基。在某些情况中，R5是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是–(CH2)n-COOH、–(CH2)n-COOCH3或–(CH2)n-COOCH2CH3，其中n是1至10的数。在某些情况中，R1是–(CH2)5-COOH、–(CH2)5-COOCH3或–(CH2)5-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式KC-(I)中，R5是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，在式KC-(I)中，R5是芳基烷基。在某些情况中，R5是取代芳基烷基。在某些情况中，R5是被羧基取代的芳基烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是–(CH2)q(C6H4)-COOH、–(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R5是-CH2(C6H4)-COOH、–CH2(C6H4)-COOCH3或-CH2(C6H4)-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式KC-(I)中，R5是芳基。在某些情况中，R5是取代芳基。在某些情况中，R5是被羧基邻位、间位或对位取代的芳基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是-(C6H4)-COOH、–(C6H4)-COOCH3或-(C6H4)-COOCH2CH3。
在式KC-(I)中，每个R1可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R1是氢或烷基。在某些情况中，R1是氢。在某些情况中，R1是烷基。在某些情况中，R1是酰基。在某些情况中，R1是氨酰基。
在式KC-(I)中，每个R2可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R2是氢或烷基。在某些情况中，R2是氢。在某些情况中，R2是烷基。在某些情况中，R2是酰基。在某些情况中，R2是氨酰基。
在某些情况中，R1和R2是氢。在某些情况中，相同碳上的R1和R2均为烷基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是甲基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是乙基。
在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢。
在某些情况中，在式KC-(I)的链–[C(R1)(R2)]n–中，并非每个碳都被取代。在某些情况中，在链–[C(R1)(R2)]n–中，存在不同烷基取代基的组合，例如甲基或乙基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基，并且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是取代烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是–(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是被甲酰胺取代的烷基。
在式KC-(I)中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，其中相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基。因此，在某些情况中，相同碳上的R1和R2形成螺环。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成取代环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成取代环烷基。
在式KC-(I)中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成芳基或取代芳基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成取代苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成萘环。
在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基。
在某些情况中，R1和R2中的一者或两者是包含亚苯基二胺的氨酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基并且R11是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是酰基。在某些情况中，至少一个R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是氢。在某些情况中，R10均是氢。
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中R10是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R10是酰基。在某些情况中，R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，R10是氢。
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R1和R2中的一者是/>其中，每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是/>其中，R10a是烷基并且每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R1和R2中的一者是/>其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中每个R10a和R10b独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是取代烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是甲基且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。
在某些情况中，R1或R2可调控分子内环化的速率。当相比于R1和R2均为氢的对应分子时，R1和R2可加速分子内环化的速率。在某些情况中，R1或R2包含吸电子基团或供电子基团。在某些情况中，R1或R2包含吸电子基团。在某些情况中，R1或R2包含供电子基团。
能够充当吸电子取代基的原子和基团在有机化学领域是众所周知的。它们包括电负性原子和含有电负性原子的基团。这些基团的作用是通过电子密度的诱导吸取来降低β位亲核氮的碱性或质子化状态。这些基团还可以位于沿着亚烷基链的其他位置上。实例包括卤素原子(例如氟原子)、酰基(例如烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨羰基(例如氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨羰基或芳基氨羰基))、氧代(＝O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)和在邻位、对位或邻位和对位带有取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素原子、氟烷基(例如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。每个吸电子取代基可以独立地选自这些取代基。
在某些情况中，–[C(R1)(R2)]n–选自：-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；–CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR20R21)-；-CH2CH(C(O)OR22)-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH 2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(O)OR25)-和-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中R20,R21,R22和R23各自独立地表示氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地表示(1-6C)烷基。
在式KC-(I)中，n可以是2至4的整数。在某些情况中，n是2。在另一些情况中，n是3。在另一些情况中，n是4。
在式KC-(I)中，R3可以是氢或(1-4C)烷基。在某些情况中，R3是氢或甲基。在某些情况中，R3是氢。在某些情况中，R3是甲基。在某些情况中，R3是乙基。在某些情况中，R3是丙基或丁基。
在式KC-(I)中，R4可以是选自下述的L-氨基酸的残基：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；或者可以是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的残基；或者可以是由至少两个L-氨基酸残基组成的肽的残基，所述L-氨基酸残基独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或其N-酰基衍生物的残基。这样的肽的长度可以是2至约100个氨基酸。N-酰基衍生物的实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基衍生物。
在某些情况中，R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，或者是L-精氨酸或L-赖氨酸的N-酰基衍生物的残基。
在某些情况中，在式KC-(I)中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基。在某些情况中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，并且第一残基连接到至少一个额外的L-氨基酸残基，所述至少一个额外的L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。肽的末端残基可以是任何此类L-氨基酸的N-酰基衍生物。在某些情况中，R4是二肽或其N-酰基衍生物。在某些情况中，R是三肽或其N-酰基衍生物。
在式KC-(I)中，R4是
在式KC-(I)中，每个R6可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式KC-(I)中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6是氢。在某些情况中，R6是烷基。在某些情况中，R6是取代烷基。在某些情况中，R6是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，R6是杂芳基烷基或取代杂芳基烷基。
在某些情况中，R6是氨基酸的侧链，所述氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在某些情况中，R6是L-氨基酸的侧链，所述L-氨基酸例如L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸。
在某些情况中，R6是–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2。
在式KC-(I)中，每个W可以独立地为-NR8-、-O-或-S-。在某些情况中，W是-NR8-。在某些情况中，W是-O-。在某些情况中，W是-S-。
在式KC-(I)中，每个R8可以独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式KC-(I)中，R8是氢或烷基。在某些情况中，R8是氢。在某些情况中，R8是烷基。在某些情况中，R8是芳基。在某些情况中，R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在式KC-(I)中，p可以是1至100的整数，并且每个R6可独立地选自任何氨基酸的侧链。在某些情况中，p是1至50的整数。在某些情况中，p是从1至90、80、70、60、50、40、30、20或10的整数。在某些情况中，p约为100。在某些情况中，p约为75。在某些情况中，p约为50。在某些情况中，p约为25。在某些情况中，p约为20。在某些情况中，p约为15。在某些情况中，p约为10。在某些情况中，p约为9。在某些情况中，p约为8。在某些情况中，p约为7。在某些情况中，p约为6。在某些情况中，p约为5。在某些情况中，p约为4。在某些情况中，p约为3。在某些情况中，p约为2。在某些情况中，p约为1。
在某些情况中，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4中的R6是-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，并且任何额外的R6可以是任何氨基酸的侧链，所述氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
在式KC-(I)中，R7可选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
在某些情况中，R7是氢、烷基、酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是氢。在某些情况中，R7是烷基。在某些情况中，R7是酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是酰基。在某些情况中，R7是取代酰基。在某些情况中，R7可以是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基(piperonyl)或琥珀酰基。
式KC-(II)
式KC-(II)的化合物是式KC-(I)的化合物，其中R5选自(1-6C)烷基、(1-6C)取代烷基、–(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3和-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3,其中q是1至10的整数；n是2或3；R3是氢；R4是L-氨基酸或肽，其中所述肽包含L-氨基酸或由其组成。在其中的一个组合物方面中，本实施方式提供了式KC-(II)的化合物：
其中：
Ra是氢或羟基；
R5选自(1-6C)烷基、(1-6C)取代烷基、–(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3和-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n是2或3；
R3是氢；
R4是L-氨基酸的残基，所述L-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；或者是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的残基；或者是由至少两个L-氨基酸残基组成的肽的残基，所述L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或者是其N-酰基衍生物的残基。
在某些实施方式中，在式KC-(II)中，R4是L-氨基酸的残基，所述L-氨基酸选自精氨酸和赖氨酸。
在某些情况中，在式KC-(II)中，当R4是包含不止一种氨基酸的肽时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基。在某些情况中，R4是二肽或其N-酰基衍生物。在某些情况中，R4是三肽或其N-酰基衍生物。
在某些实施方式中，在式KC-(II)中，R4是其N-酰基衍生物的残基。在某些情况中，R4是其N-酰基衍生物的残基，其中，N-酰基衍生物是取代的，例如但不限于丙二酰基和琥珀酰基。
式KC-(III)
在其中的一个组合物方面中，本实施方式提供了式KC-(IIIa)的化合物：
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基,或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n是2至4的整数；
R3是氢；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在其中的一个组合物方面中，本实施方式提供了式KC-(IIIb)的化合物：
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；
n是2至4的整数；
R3是氢；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
提到的式KC-(III)意指包括式KC-(IIIa)和KC-(IIIb)的化合物。
在式KC-(III)中，R5可选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基。在某些情况中，R5是(1-6C)烷基。在另一些情况中，R5是(1-4C)烷基。在另一些情况中，R5是甲基或乙基。在另一些情况中，R5是甲基。在某些情况中，R5是乙基。
在某些情况中，R5是取代烷基。在某些情况中，R5是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是–(CH2)n-COOH,–(CH2)n-COOCH3或–(CH2)n-COOCH2CH3，其中n是1至10的数。在某些情况中，R1是–(CH2)5-COOH,–(CH2)5-COOCH3或–(CH2)5-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式KC-(III)中，R5是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，在式KC-(III)中，R5是芳基烷基。在某些情况中，R5是取代芳基烷基。在某些情况中，R5是被羧基取代的芳基烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是–(CH2)q(C6H4)-COOH、–(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R5是-CH2(C6H4)-COOH、–CH2(C6H4)-COOCH3或-CH2(C6H4)-COOCH2CH3。
在某些情况中，在式KC-(III)中，R5是芳基。在某些情况中，R5是取代芳基。在某些情况中，R5是被羧基邻位、间位或对位取代的芳基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R5是-(C6H4)-COOH、–(C6H4)-COOCH3或-(C6H4)-COOCH2CH3。
在式KC-(III)中，每个R1可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R1是氢或烷基。在某些情况中，R1是氢。在某些情况中，R1是烷基。在某些情况中，R1是酰基。在某些情况中，R1是氨酰基。
在式KC-(III)中，每个R2可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R2是氢或烷基。在某些情况中，R2是氢。在某些情况中，R2是烷基。在某些情况中，R2是酰基。在某些情况中，R2是氨酰基。
在某些情况中，R1和R2是氢。在某些情况中，相同碳上的R1和R2均为烷基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是甲基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是乙基。
在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢。
在某些情况中，在式KC-(III)中的链–[C(R1)(R2)]n–中，并非每个碳都被取代。在某些情况中，在链–[C(R1)(R2)]n–中，存在不同烷基取代基的组合，例如甲基或乙基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基且R5是取代烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基且R5是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基且R5是–(CH2)q(C6H4)-COOH、-(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是被甲酰胺取代的烷基。
在式KC-(III)中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基。因此，在某些情况中，相同碳上的R1和R2形成螺环。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成取代环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成取代环烷基。
在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成芳基或取代芳基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成取代苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成萘环。
在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基。
在某些情况中，R1和R2中的一者或两者是包含亚苯基二胺的氨酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基并且R11是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是酰基。在某些情况中，至少一个R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，至少一个R10是氢。在某些情况中，两个R10均是氢。
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，R10是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R10是酰基。在某些情况中，R10是烷基或取代烷基。在某些情况中，R10是氢。
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是/>其中，R10a是烷基并且每个R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。/>
在某些情况中，R1和R2中的一者是其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基或酰基，并且b是1至5的数。在某些情况中，R1和R2中的一者是/>其中，R10独立地是氢、烷基、取代烷基、或酰基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中每个R10a和R10b独立地选自氢、烷基、取代烷基和酰基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是取代烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是烷基且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是氨酰基，例如-C(O)NR10aR10b，其中R10a是甲基并且R10b是被羧酸或羧酯取代的烷基。
在某些情况中，R1或R2可调控分子内环化的速率。当相比于R1和R2均为氢的对应分子时，R1和R2可加速分子内环化的速率。在某些情况中，R1或R2包含吸电子基团或供电子基团。在某些情况中，R1或R2包含吸电子基团。在某些情况中，R1或R2包含供电子基团。
能够充当吸电子取代基的原子和基团在有机化学领域是众所周知的。它们包括电负性原子和含有电负性原子的基团。这些基团的作用是通过电子密度的诱导吸取来降低β位亲核氮的碱性或质子化状态。这些基团还可以位于沿着亚烷基链的其他位置上。实例包括卤素原子(例如氟原子)、酰基(例如烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨羰基(例如氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨羰基或芳基氨羰基))、氧代(＝O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)和在邻位、对位或邻位和对位带有取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素原子、氟烷基(例如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。每个吸电子取代基可以独立地选自这些取代基。
在某些情况中，–[C(R1)(R2)]n–选自：-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；–CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(O)NR20R21)-；-CH2CH(C(O)OR22)-；-CH2CH(C(O)OH)-；-CH(CH2F)CH 2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(O)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(O)OR25)-和-CH2CH2CH(C(O)OH)-，其中，R20,R21,R22和R23各自独立地表示氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地表示(1-6C)烷基。
在式KC-(III)中，n可以是2至6的整数。在某些情况中，n是2。在另一些情况中，n是3。在另一些情况中，n是4。
在式KC-(III)中，R3可以是氢或(1-4C)烷基。在某些情况中，R3是氢或甲基。在某些情况中，R3是氢。在某些情况中，R3是甲基。在某些情况中，R3是乙基。在某些情况中，R3是丙基或丁基。
在式KC-(III)中，R4可以是L-氨基酸的残基，所述L-氨基酸选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的残基；或者是由至少两个L-氨基酸残基组成的肽的残基，所述L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是其N-酰基衍生物的残基。这样的肽的长度可以是2至约100个氨基酸。N-酰基衍生物的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基、丙酰基或琥珀酰基衍生物。
在某些情况中，R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，或者L-精氨酸或L-赖氨酸的N-酰基衍生物的残基。
在某些情况中，在式KC-(III)中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基。在某些情况中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，并且第一残基连接到至少一个额外的L-氨基酸残基，所述至少一个额外的L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。肽的末端残基可以是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物。在某些情况中，R4是二肽或其N-酰基衍生物。在某些情况中，R是三肽或其N-酰基衍生物。在式KC-(III)中，R4是
在式KC-(III)中，每个R6可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式KC-(III)中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6是氢。在某些情况中，R6是烷基。在某些情况中，R6是取代烷基。在某些情况中，R6是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，R6是杂芳基烷基或取代杂芳基烷基。
在某些情况中，R6是氨基酸的侧链，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。在某些情况中，R6是L-氨基酸的侧链，例如L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸的侧链。
在某些情况中，R6是–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2。
在式KC-(III)中，每个W可以独立地为-NR8-、-O-或-S-。在某些情况中，W是-NR8-。在某些情况中，W是-O-。在某些情况中，W是-S-。
在式KC-(III)中，每个R8可以独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式KC-(III)中，R8是氢或烷基。在某些情况中，R8是氢。在某些情况中，R8是烷基。在某些情况中，R8是芳基。在某些情况中，R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在式KC-(III)中，p可以是1至100的整数并且每个R6可独立地选自任何氨基酸的侧链。在某些情况中，p是1至50的整数。在某些情况中，p是从1至90、80、70、60、50、40、30、20或10的整数。在某些情况中，p约为100。在某些情况中，p约为75。在某些情况中，p约为50。在某些情况中，p约为25。在某些情况中，p约为20。在某些情况中，p约为15。在某些情况中，p约为10。在某些情况中，p约为9。在某些情况中，p约为8。在某些情况中，p约为7。在某些情况中，p约为6。在某些情况中，p约为5。在某些情况中，p约为4。在某些情况中，p约为3。在某些情况中，p约为2。在某些情况中，p约为1。
在某些情况中，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4中的R6是-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，并且任何额外的R6可以是任何氨基酸的侧链，所述氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
在式KC-(III)中，R7可选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
在某些情况中，R7是氢、烷基、酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是氢。在某些情况中，R7是烷基。在某些情况中，R7是酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是酰基。在某些情况中，R7是取代酰基。在某些情况中，R7可以是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基、丙酰基或琥珀酰基。
在某些实施方式中，酮修饰的阿片类物质前药是化合物KC-8(N-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙基胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸)，如下所示：
或其可接受的盐、溶剂化物和水合物。化合物KC-8是提供羟考酮的控释型活性剂前药。
在某些实施方式中，酮修饰的阿片类物质前药是化合物KC-7(N-1-[(S)-2-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2-羰基-肌氨酸-乙基胺]-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)，如下所示：
或其可接受的盐、溶剂化物和水合物。化合物KC-7是提供羟考酮的控释型活性剂前药。
在一些实施方式中，酮修饰的阿片类物质前药包括国际专利公开号WO 2011/031350；WO 2012/096887；WO 2012/096886和WO 2011/133149中所述的那些，所述文献的公开内容通过引用纳入本文。
苯丙胺前药
本公开提供了苯丙胺前药，该前药提供了苯丙胺的酶促控释。在苯丙胺前药中，前体部分通过氨基修饰连接到苯丙胺。苯丙胺是指通过调节诸如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素之类的神经递质发挥药理作用的化学物质。在某些实施方式中，苯丙胺是一种药效团可穿过血脑屏障并且具有中枢神经系统(CNS)刺激和中枢食欲抑制作用的化合物。例如，参见Foye的《药物化学原理》(Principles of Medicinal Chemistry)，第六版，T.L.Lemke和D.A.Williams编，Lippincott Williams&Wilkins出版，2008年，特别是第13章，第392-416页。
“含氨基的苯丙胺类似物”或“苯丙胺类似物”是指含有氨基的苯丙胺的类似物或衍生物。例如，以下苯丙胺类似物含有的氨基可以是通过该氨基连接到前体部分的位点：苯齐巨林(即，dl-苯丙胺)、右旋苯丙胺(即，d-苯丙胺)、左旋苯丙胺(即，l-苯丙胺)、4-氟苯丙胺(4-FA)、3-氟苯丙胺(3-FA)、2-氟苯丙胺(2-FA)、4-甲硫基苯丙胺(4-MTA)、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、对甲氧基苯丙胺(PMA)、3-甲氧基苯丙胺(3-MeOA)、4-乙氧基苯丙胺(4-ETA)、2,5-二甲氧基-4-乙氧基苯丙胺(MEM)、2,5-二甲氧基-4-丙氧基苯丙胺(MPM)、4-甲基苯丙胺(4-MA)、2-甲基苯丙胺(2-MA)、3-甲基苯丙胺(3-MA)、3,4-二甲基苯丙胺、3-甲氧基-4-甲基苯丙胺(MMA)、3-三氟甲基苯丙胺、3-羟基苯丙胺、4-羟基苯丙胺、(1R,2S)-3-[-2-氨基-1-羟基-丙基]苯酚、2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺(DOM)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯丙胺(Ψ-DOM)、茚基苯丙胺、5-(2-氨基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃(5-APDB)、6-(2-氨基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃(6-APDB)、5-(2-氨基丙基)吲哚(5-IT)、萘基氨基丙烷(NAP)、苯基丙醇胺(PPA)、d-去甲伪麻黄碱、苯甲酰基乙胺、对-溴苯丙胺(PBA)、对-氯苯丙胺(PCA)、对-碘苯丙胺(PIA)、α,β-二甲基苯丙胺、o-氯-α,α-二甲基苯乙胺、3,4-二羟基苯丙胺(3,4-DHA)、2,4-二甲氧基苯丙胺(2,4-DMA)、2,5-二甲氧基苯丙胺(2,5-DMA)、3,4-二甲氧基苯丙胺(3,4-DMA)、α-甲基去甲肾上腺素(α-Me-NE)、2,5-二甲氧基-4-甲硫基苯丙胺(Aleph)、2,5-二甲氧基-4-乙硫基苯丙胺(Aleph-2)、2,5-二甲氧基-4-异丙硫基苯丙胺(Aleph-4)、2,5-二甲氧基-4-苯硫基苯丙胺(Aleph-6)、2,5-二甲氧基-4-丙硫基苯丙胺(Aleph-7)、2,5-二甲氧基溴苯丙胺(DOB)、2,5-二甲氧基氯苯丙胺(DOC)、2,5-二甲氧基氟乙基苯丙胺(DOEF)2,5-二甲氧基乙基苯丙胺(DOET)、2,5-二甲氧基氟苯丙胺(DOF)、2,5-二甲氧基碘苯丙胺(DOI)、2,5-二甲氧基硝基苯丙胺(DON)、2,5-二甲氧基丙基苯丙胺(DOPR)、2,5-二甲氧基三氟甲基苯丙胺(DOTFM)、2-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(2-甲基-MDA)、3-甲基-4,5-亚甲基二氧基苯丙胺(5-甲基-MDA)、3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯丙胺(MMDA)、2-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯丙胺(MMDA-2)、2-甲氧基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MMDA-3a)、4-甲氧基-2,3-亚甲基二氧基苯丙胺(MMDA-3b)、2-甲硫基-3,4-亚甲基硫基苯丙胺(2T-MMDA-3a)、2-甲氧基-4,5-亚甲基硫基苯丙胺(4T-MMDA-2)、3,4,5-三甲氧基苯丙胺(TMA)、2,4,5-三甲氧基苯丙胺(TMA-2)、2,3,4-三甲氧基苯丙胺(TMA-3)、2,3,5-三甲氧基苯丙胺(TMA-4)、2,3,6-三甲氧基苯丙胺(TMA-5)、2,4,6-三甲氧基苯丙胺(TMA-6)、2,5-二甲氧基-3,4-二甲基苯丙胺、2,5-二甲氧基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(DMMDA)、酪胺、芬特明、α-烯丙基-苯乙胺、(1-(8-溴苯并[1,2-b；4,5-b]二呋喃-4-基)-2-氨基丙烷(溴-DragonFLY)、3,4,5-三甲氧基苯乙胺(麦司卡林)、2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺(2C-B)、2,5-二甲氧基-4-氯苯乙胺(2C-C)、2,5-二甲氧基-4-碘苯乙胺(2C-I)、2,5-二甲氧基-4-甲基-苯乙胺(2C-D)、2,5-二甲氧基-4-乙基苯乙胺(2C-E)、2,5-二甲氧基-4-n-丙基苯乙胺(2C-P)、2,5-二甲氧基-4-氟苯乙胺(2C-F)、2,5-二甲氧基-4-硝基苯乙胺(2C-N)、2,5-二甲氧基-4-乙硫基-苯乙胺(2C-T-2)、2,5-二甲氧基-4-异丙硫基-苯乙胺(2C-T-4)、2,5-二甲氧基-4-丙硫基-苯乙胺(2C-T-7)、2,5-二甲氧基-4-环丙基甲硫基-苯乙胺(2C-T-8)、2,5-二甲氧基-4-叔丁硫基-苯乙胺(2C-T-9)、2,5-二甲氧基-4-(2-氟乙硫基)-苯乙胺(2C-T-21)、麻黄碱、伪麻黄碱等。
式AM-(I)
本公开提供了苯丙胺前药，其中，前体部分通过苯丙胺的氨基来连接。本公开提供了通式AM-(I)的化合物：
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
式AM-(II)
一些实施方式包括具有式AM-(II)的化合物：
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。
在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1是氨基酸的侧链，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的侧链。在某些情况中，R1是L-氨基酸的侧链，例如L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸的侧链。
在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1是-CH2CH2CH2NH(C(＝NH)(NH2))或-CH2CH2CH2CH2NH2。在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1是-CH2CH2CH2NH(C(＝NH)(NH2))或-CH2CH2CH2CH2NH2，R1所连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1是-CH2CH2CH2NH(C(＝NH)(NH2))，R1所连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1是-CH2CH2CH2CH2NH2，R1所连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物。在某些情况中，R2是酰基。在某些情况中，R2是取代酰基。在某些情况中，R2是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基。在某些情况中，R2是乙酰基、丙二酰基或琥珀酰基。在某些情况中，R2是乙酰基。在某些情况中，R2是丙二酰基。在某些情况中，R2是琥珀酰基。在某些情况中，R2是肽的N-酰基衍生物。
在某些情况中，R2是式(R4)p的肽，其中p是1至100的整数，并且每个R4是独立选择的氨基酸，其中肽的端位的R4被N-酰基化。在某些情况中，每个R4是独立选择的L-氨基酸。在某些情况中，p是从1至90、80、70、60、50、40、30、20或10的整数。在某些情况中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些情况中，肽的末端被N-酰基化，其中，酰基是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基。在某些情况中，肽的末端被N-酰基化，其中酰基是乙酰基、丙二酰基或琥珀酰基。在某些情况中，肽的末端被N-酰基化，其中酰基是乙酰基。在某些情况中，肽的末端被N-酰基化，其中酰基是丙二酰基。在某些情况中，肽的末端被N-酰基化，其中酰基是琥珀酰基。
在某些实施方式中，在式AM-(I)和AM-(II)中，-C(O)-CH(R1)-NHR2是GI酶可裂解部分。GI酶可裂解部分是能够通过GI酶裂解的结构部分。在某些情况中，GI酶可裂解的部分包含带电部分，其可适配GI酶的活性位点并且能够定向前药以在易断键处裂解。例如，带电部分可以是在生理pH下作为带电部分存在的碱性部分。
例如，为了形成GI酶可裂解部分，R1可包含但不限于赖氨酸(例如L-赖氨酸)的侧链，精氨酸(例如L-精氨酸)的侧链，高赖氨酸的侧链，高精氨酸的侧链和鸟氨酸的侧链。其他GI酶可裂解部分包括但不限于精氨酸模拟物、精氨酸同源物、精氨酸截短物、具有不同氧化态的精氨酸(例如代谢物)、赖氨酸模拟物、赖氨酸同源物、赖氨酸截短物和具有不同氧化态的赖氨酸(例如代谢物)。精氨酸和赖氨酸模拟物的实例包括芳基胍、芳基脒(取代苯甲脒)、苄基胺和(双环[2.2.2]辛-1-基)甲胺及其衍生物。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R2选自酰基、取代酰基、和肽的N-酰基衍生物。在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R2是肽的N-酰基衍生物。所述肽可以包括1至100个氨基酸，其中，每个氨基酸可以是独立选择的。在某些情况中，肽中存在1至50个氨基酸。在某些情况中，肽中存在1至90、80、70、60、50、40、30、20或10个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约100个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约75个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约50个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约25个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约20个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约15个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约10个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约9个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约8个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约7个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约6个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约5个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约4个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约3个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约2个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约1个氨基酸。
在某些实施方式中，在式AM-(I)和AM-(II)中，-C(O)-CH(R1)-NHR2是胰蛋白酶可裂解部分。胰蛋白酶可裂解部分是能够通过胰蛋白酶裂解的结构部分。在某些情况中，胰蛋白酶可裂解部分包含带电部分，其可适配胰蛋白酶的活性位点并且能够定向前药以在易断键处裂解。例如，带电部分可以是在生理pH下作为带电部分存在的碱性部分。
在某些实施方式中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1表示使-C(O)-CH(R1)-NHR2成为胰蛋白酶可裂解部分的氨基酸侧链或者氨基酸侧链的衍生物。衍生物是指通过修饰、部分取代、同系化、截短或改变氧化态从另一物质变化而来的物质。
例如，为了形成胰蛋白酶可裂解部分，R1可包含但不限于赖氨酸(例如L-赖氨酸)、精氨酸(例如L-精氨酸)、高赖氨酸、高精氨酸和鸟氨酸的侧链。其他有价值的R1包括但不限于精氨酸模拟物、精氨酸同源物、精氨酸截短物、具有不同氧化态的精氨酸(例如代谢物)、赖氨酸模拟物、赖氨酸同源物、赖氨酸截短物和具有不同氧化态的赖氨酸(例如代谢物)。精氨酸和赖氨酸模拟物的实例包括芳基胍、芳基脒(取代苯甲脒)、苄基胺和(双环[2.2.2]辛-1-基)甲胺及其衍生物。
在某些情况中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R1表示--CH2CH2CH2NH(C(＝NH)(NH2))或-CH2CH2CH2CH2NH2，R1所连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R2选自酰基、取代酰基、和肽的N-酰基衍生物。在某些情况中，R2是氨基酸的N-酰基衍生物。在某些情况中，R2是肽的N-酰基衍生物。所述肽可以包括1至100个氨基酸并且其中每个氨基酸可独立地选择，其中，末端氨基酸是N-酰基氨基酸。在某些情况中，肽中存在1至50个氨基酸。在某些情况中，肽中存在1至90、80、70、60、50、40、30、20或10个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约100个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约75个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约50个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约25个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约20个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约15个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约10个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约9个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约8个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约7个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约6个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约5个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约4个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约3个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约2个氨基酸。在某些情况中，肽中存在约1个氨基酸。
在某些实施方式中，苯丙胺前药是化合物AM-1(苯丙胺-精氨酸-乙酸酯)，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，苯丙胺前药是化合物AM-2(苯丙胺-精氨酸-丙二酸酯)，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，苯丙胺前药是化合物AM-5(苯丙胺-赖氨酸-乙酸酯)如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，苯丙胺前药是化合物AM-9(苯丙胺-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在某些实施方式中，苯丙胺前药是化合物AM-10(苯丙胺-精氨酸-丙氨酸-乙酸酯)，如下所示：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
在一些实施方式中，苯丙胺前药包括国际专利公开号WO 2011/133348和WO 2020/181000中所述的那些，所述文献的公开内容通过引用纳入本文。
杂环连接的活性剂前药
式HC-(I)
本公开的化合物包括如下所示的式HC-(I)的化合物。本公开的组合物还包括如下所示的式I的化合物。本公开的药物组合物和方法还设想了式I的化合物。
本申请的实施方式提供了式I的化合物，或者其盐、水合物或溶剂化物：
其中
X选自含酮活性剂的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；酚类活性剂的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；和含酰胺的活性剂的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的活性剂，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；
A环是5至12元杂环；
每个Y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
c是0至3的数；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；
a是1至8的整数；
条件是，当a是1时，A环是6至12元杂环；并且当A环是5元杂环时，则a是2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
在式HC-(I)中，每个R1可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R1是氢或烷基。在某些情况中，R1是氢。在某些情况中，R1是烷基。在某些情况中，R1是酰基。在某些情况中，R1是氨酰基。
在式HC-(I)中，每个R2可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基。在某些情况中，R2是氢或烷基。在某些情况中，R2是氢。在某些情况中，R2是烷基。在某些情况中，R2是酰基。在某些情况中，R2是氨酰基。
在某些情况中，R1和R2是氢。在某些情况中，相同碳上的R1和R2均为烷基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是甲基。在某些情况中，相同碳上的R1和R2是乙基。
在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢。
在某些情况中，在式KC-(III)中的链–[C(R1)(R2)]n–中，非每个碳都被取代。在某些情况中，在链–[C(R1)(R2)]n–中，存在不同烷基取代基的组合，例如甲基或乙基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为乙基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。在某些情况中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢且R5是烷基。
在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是取代烷基。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是被羧基取代的烷基，所述羧基例如羧酸、羧酯或羧酰胺。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是–(CH2)q(C6H4)-COOH,-(CH2)q(C6H4)-COOCH3或-(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是1至10的整数。在某些情况中，R1和R2中的一者是甲基、乙基或其他烷基并且R5是被甲酰胺取代的烷基。
在式HC-(I)中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基。因此，在某些情况中，相同碳上的R1和R2形成螺环。在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成取代环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成取代环烷基。
在某些情况中，R1和R2与它们连接的碳一起可形成芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成芳基或取代芳基。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成取代苯环。在某些情况中，相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们所连接的碳原子一起形成萘环。
在式HC-(I)中，R4可以是L-氨基酸的残基，所述L-氨基酸选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的残基；或者是由至少两个L-氨基酸残基组成的肽的残基，所述L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或者是其N-酰基衍生物的残基。这样的肽的长度可以是2至约100个氨基酸。N-酰基衍生物的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基、丙酰基或琥珀酰基衍生物。
在某些情况中，R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，或者L-精氨酸或L-赖氨酸的N-酰基衍生物的残基。
在某些情况中，在式HC-(I)中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基。在某些情况中，当p大于1时，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，并且第一残基连接到至少一个额外的L-氨基酸残基，所述至少一个额外的L-氨基酸残基独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。肽的末端残基可以是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物。在某些情况中，R4是二肽或其N-酰基衍生物。在某些情况中，R是三肽或其N-酰基衍生物。在式HC-(I)中，R4是
在式HC-(I)中，每个R6可独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式HC-(I)中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6选自氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基和取代杂芳烷基。在某些情况中，R6是氢。在某些情况中，R6是烷基。在某些情况中，R6是取代烷基。在某些情况中，R6是芳基烷基或取代芳基烷基。在某些情况中，R6是杂芳基烷基或取代杂芳基烷基。
在某些情况中，R6是氨基酸的侧链，所述氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在某些情况中，R6是L-氨基酸的侧链，所述L-氨基酸例如L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸。
在某些情况中，R6是–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2。
在式HC-(I)中，每个W可以独立地为-NR8-、-O-或-S-。在某些情况中，W是-NR8-。在某些情况中，W是-O-。在某些情况中，W是-S-。
在式HC-(I)中，每个R8可以独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在某些情况中，在式HC-(I)中，R8是氢或烷基。在某些情况中，R8是氢。在某些情况中，R8是烷基。在某些情况中，R8是芳基。在某些情况中，R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环。
在式HC-(I)中，p可以是1至100的整数，并且每个R6可独立地选自任何氨基酸的侧链。在某些情况中，p是1至50的整数。在某些情况中，p是从1至90、80、70、60、50、40、30、20或10的整数。在某些情况中，p约为100。在某些情况中，p约为75。在某些情况中，p约为50。在某些情况中，p约为25。在某些情况中，p约为20。在某些情况中，p约为15。在某些情况中，p约为10。在某些情况中，p约为9。在某些情况中，p约为8。在某些情况中，p约为7。在某些情况中，p约为6。在某些情况中，p约为5。在某些情况中，p约为4。在某些情况中，p约为3。在某些情况中，p约为2。在某些情况中，p约为1。
在某些情况中，与–N(R3)(R4)的氮相邻的R4中的R6是-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，并且任何额外的R6可以是任何氨基酸的侧链，所述氨基酸独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
在式HC-(I)中，R7可选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
在某些情况中，R7是氢、烷基、酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是氢。在某些情况中，R7是烷基。在某些情况中，R7是酰基或取代酰基。在某些情况中，R7是酰基。在某些情况中，R7是取代酰基。在某些情况中，R7可以是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基、丙酰基或琥珀酰基。
式HC-(II)
本公开的化合物包括如下所示的式HC-(II)的化合物。本公开的组合物还包括如下所示的式HC-(II)的化合物。本公开的药物组合物和方法还设想了式HC-(II)的化合物。
本申请的实施方式提供了式HC-(II)的化合物，或者其盐、水合物或溶剂化物：
其中：
X选自含酮阿片类物质的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到的-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7共价键替换；酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；和含酰胺的阿片类物质的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的阿片类物质，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；
A环是5至12元杂环；
每个Y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
c是0至3的数；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个R1或R2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；
a是1至8的整数；
条件是，当a是1时，A环是6至12元杂环；并且当A环是5元杂环时，则a是2至8的整数；
每个R3独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
R5选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；
b是零至100的数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
在式HC-(I)和HC-(II)中，X可选自含酮阿片类物质的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换；和含酰胺的阿片类物质的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的阿片类物质，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体。
在某些情况中，X是含酮阿片类物质，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换。
在实施方式中，X是含酮阿片类物质，其中，所述阿片类物质选自乙酰吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、酮贝米酮、美沙酮、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮和喷他吗啡酮。
在某些情况中，X是酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7的共价键替换。
在实施方式中，X是酚类阿片类物质，其中，所述阿片类物质选自丁丙诺啡、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛啡、纳洛酮、纳曲酮、N-甲基二丙诺啡、N-甲基纳洛酮、N-甲基纳曲酮、东罂粟碱、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、酮贝米酮、美普他诺、邻去甲基曲马多、喷他佐辛、非那佐辛和他喷他多。
在某些情况中，X是含酰胺的阿片类物质的残基，其中-C(O)-N[(A环)-Yc]-(CR1R2)a-NH-C(O)-CH(R5)-N(R3)-[C(O)-CH(R6)-N(R3)]b-R7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的阿片类物质，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体。
在某些情况中，X是含酰胺的阿片类物质，其中，所述阿片类物质选自阿芬太尼、卡芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、洛哌丁胺、奥美芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
在一些实施方式中，杂环连接的活性剂前药包括国际专利公开号WO 2012/122422和美国专利号8,685,916中所述的那些，所述文献的公开内容通过引用纳入本文。
前药中出现的氨基酸
“氨基酸”意为多肽的构建模块。如本文所用，“氨基酸”包括20种常见的天然产生的L-氨基酸和所有氨基酸变体。在某些实施方式中，氨基酸是胃肠酶的可裂解底物。
“天然产生的氨基酸”意为20种常见的天然产生的L-氨基酸，即，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
“氨基酸变体”意指除20种常见天然产生的L-氨基酸中的任一种之外的氨基酸，其以类似于蛋白酶能够水解天然产生的L-氨基酸的方式被蛋白酶水解。因此，氨基酸变体包括除20种天然产生的氨基酸之外的氨基酸或氨基酸类似物。氨基酸变体包括合成氨基酸。氨基酸变体还包括氨基酸衍生物。衍生物是指通过修饰、部分取代、同系化、截短或改变氧化态从另一物质变化而来，但是仍保留被GI酶裂解能力的物质。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于：
2-氨基茚满-2-羧酸、2-氨基异丁酸、4-氨基-苯丙氨酸、5-羟基赖氨酸、联苯丙氨酸、瓜胺酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、高精氨酸、高瓜胺酸、高苯丙氨酸、高脯氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、羟基脯氨酸、羊毛硫氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、哌可酸、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔-亮氨酸、四氢异喹啉-3-羧酸、α-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、苯丙氨酸(2,3,4,5,6五氟)、氨基己酸及其衍生物。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于N-甲基氨基酸。例如，N-甲基-丙氨酸、N-甲基天冬氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-甘氨酸(肌氨酸)是N-甲基氨基酸。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于：脱氢丙氨酸、乙硫氨基酪酸、羟丁赖氨酸(hypusine)、羊毛硫氨酸、吡咯赖氨酸、α-氨基异丁酸、硒代蛋氨酸及其衍生物。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于：(3、2-氨基苯甲酸、2-氨基甲基苯甲酸、2-氨基-3-胍基丙酸、2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、2-氨基-3-酰脲丙酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氨基甲基苯甲酸、4-硝基邻氨基苯甲酸、5-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、丁酸(HMB)、谷胱甘肽、高半胱氨酸、抑胃酶氨酸、牛磺酸、β-丙氨酸、2-羟基-4-(甲硫基)、(3,4)-二氨基苯甲酸、(3,5)-二氨基苯甲酸及其衍生物。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于：(2-氨基乙基)半胱氨酸、2-氨基-3-乙氧基丁酸、丁硫氨酸、胱硫醚(cystathion)、磺基丙氨酸、乙硫氨基酪酸、乙氧基苏氨酸(ethoxytheorine)、甲基丝氨酸、N-ε-ε-二甲基-赖氨酸、N-ω-硝基-精氨酸、酵母氨酸、异丝氨酸，其衍生物，及其组合。
氨基酸变体的某些实例包括但不限于：l-肉碱、硒代半胱氨酸、l-肌氨酸、l-赖氨醇、苯甲酸、柠檬酸、胆碱、EDTA或琥珀酸及其衍生物。
氨基酸变体的某些实例是氨基醇。氨基醇的实例包括但不限于：氨基丙醇、茚满醇(indano)、去甲基麻黄碱、天冬酰胺醇(asparaginol)、天冬氨醇(aspartimol)、谷氨醇、亮氨醇、蛋氨醇、苯基氨基丙醇、脯氨醇、色氨醇、缬氨醇、异亮氨醇、精氨醇、丝氨醇、酪氨醇、苏氨醇、半胱氨醇、赖氨醇、组氨醇及其衍生物。
在一些实施方式中，活性剂前药被配制为适合于口服(包括含服和舌下)给予的任何方便的形式，例如片剂、胶囊、粉末剂、悬浮剂、分散剂或乳剂。活性剂前药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体。药学上可接受的赋形剂已经在多种出版物中得到充分描述，包括例如，A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”(《雷明顿：药物科学与实践》)第20版，Lippincott,Williams,&Wilkins公司；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(《药物剂型和药物递送系统》)(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincott,Williams,&Wilkins公司；和Handbookof Pharmaceutical Excipients(《药学赋形剂手册》)(2000)A.H.Kibbe等人编,第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc.(美国药剂师学会)。例如，一种或多种赋形剂可包括蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙，粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚(乙二醇)、蔗糖或淀粉),崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低取代羟基丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉十二烷基硫酸钠)，调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)，防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸酯)，稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(例如羟基丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和基础蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
单位组合物(例如活性剂前药或其药学上可接受的盐的胶囊或片剂)中的活性剂前药的量可以包括1mg至400mg的活性剂前药或其药学上可接受的盐，例如下述量：1～10mg、10～20mg、20～30mg、30～40mg、40～50mg、50～60mg、60～70mg、70～80mg、80～90mg、90～100mg、100～110mg、110～120mg、120～130mg、130～140mg、140～150mg、150～160mg、160～170mg、170～180mg、180～190mg、190～200mg、200～210mg、210～220mg、220～230mg、230～240mg、240～250mg、250～260mg、260～270mg、270～280mg、280～290mg、290～300mg、300～310mg、310～320mg、320～330mg、330～340mg、340～350mg、350～360mg、360～370mg、370～380mg、380～390mg，390～400mg。
在一些实施方式中，感兴趣的组合物包括水性缓冲液。合适的水性缓冲液包括但不限于强度在约5mM至约100mM变化的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠；和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施例中，水性缓冲液还包含非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。在一些情况中，感兴趣的组合物还包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，组合物储存在约4℃。制剂还可以被冻干，在这种情况下它们通常包括冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干制剂可以长期保存，甚至在环境温度下也如此。
在一些实施方式中，活性剂前药的药物组合物包含其他添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘结剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；含有润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；如果需要，含有稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂。
萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服控释组合物
如上文所概述的，本公开的方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物，其中，所述组合物在延长的时间内向对象提供了萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。如本文所述，化合物萘莫司他是指6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯：
萘莫司他(6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯)
在一些实施方式中，组合物包含萘莫司他游离碱。在其他实施方式中，组合物包含萘莫司他的药学上可接受的盐。在实施方式中，萘莫司他的“盐”可以包括但不限于：(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的酸加成盐；或者与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸加成盐；或者(2)当化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成的盐。在某些实施方式中，萘莫司他的盐是萘莫司他甲磺酸盐。
在实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的给药后激活的控制释放并持续一段延长的时间。在一些实施方式中，控释组合物向对象提供一剂或多剂萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在一些情况下，萘莫司他的持续释放是零级持续释放。在另一些情况中，萘莫司他的持续释放是一级持续释放。例如，控释型萘莫司他组合物可提供0.000001微克/分钟或更多的萘莫司他的持续释放，例如0.000005微克/分钟或更多，例如0.00001微克/分钟或更多，例如0.0005微克/分钟或更多，例如0.001微克/分钟或更多，例如0.005微克/分钟或更多，例如0.01微克/分钟或更多，例如0.05微克/分钟或更多，例如0.1微克/分钟或更多，例如0.5微克/分钟或更多，例如1微克/分钟或更多，例如5微克/分钟或更多，例如10微克/分钟或更多，例如100微克/分钟或更多，包括250微克/分钟或更多的萘莫司他或药学上可接受的盐的持续释放。
在一些实施方式中，萘莫司他的控释组合物提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的延迟立即释放。本文使用的术语“延迟立即释放”是指给予对象后萘莫司他或其药学上可接受的盐释放的时间安排，其中在给予之后的预定时间段从组合物中释放一定量的萘莫司他。在一些情况下，萘莫司他的延迟立即释放的组合物被配制为在预定时间段释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如配制为释放60％或更多，例如70％或更多，例如80％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，例如97％或更多，例如99％或更多，包括配制为在向对象给予组合物后的预定时间段释放组合物中的所有萘莫司他(100％)。延迟释放的时间段可以变化，其中在一些情况下，将感兴趣的组合物配制为在向对象口服给予该组合物后5分钟或更长时间释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如口服给予该组合物后10分钟或更长时间，例如15分钟或更长时间，例如20分钟或更长时间，例如30分钟或以上，例如45分钟或以上，例如60分钟或以上，例如2小时或以上，例如3小时或更长时间，例如4小时或更长时间，例如6小时或更长时间，例如8小时或更长时间，例如10小时或更长时间，例如12小时或更长时间，例如18小时或更长时间，包括向对象口服给予组合物后24小时或更长时间释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，萘莫司他的控释组合物提供以下释放曲线：在给予后6小时内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如55％或更多，例如60％或更多，例如65％或更多，例如70％或更多，例如75％或更多，例如80％或更多，例如85％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，例如97％或更多，例如99％或更多，包括配制为在向对象给予组合物后6小时内释放组合物中的所有萘莫司他(100％)。
在某些实施方式中，控释组合物提供在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。在一些情况下，控释组合物被设置为在第一预定时间段内以0.000001微克/分钟或更高的速率释放萘莫司他，例如0.000005微克/分钟或更高，例如0.00001微克/分钟或更高，例如0.0005微克/分钟或更高，例如0.001微克/分钟或更高，例如0.005微克/分钟或更高，例如0.01微克/分钟或更高，例如0.05微克/分钟或更高，例如0.1微克/分钟或更高，例如0.5微克/分钟或更高，例如1微克/分钟或更高，例如5微克/分钟或更高，例如10微克/分钟或更高，例如100微克/分钟或更高，包括在第一预定时间段内释放250微克/分钟或更高。在一些情况下，第一预定时间段是5分钟或更长，例如10分钟或更长，例如15分钟或更长，例如20分钟或更长，例如30分钟或更长，例如45分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如10小时或更长，例如12小时或更长，例如18小时或更长，包括24小时或更长时间。在一些情况下，第一时间段之后是在第二预定时间段内以0.000001微克/分钟或更高的速率受控释放萘莫司他，例如0.000005微克/分钟或更高，例如0.00001微克/分钟或更高，例如0.0005微克/分钟或更高，例如0.001微克/分钟或更高，例如0.005微克/分钟或更高，例如0.01微克/分钟或更高，例如0.05微克/分钟或更高，例如0.1微克/分钟或更高，例如0.5微克/分钟或更高，例如1微克/分钟或更高，例如5微克/分钟或更高，例如10微克/分钟或更高，例如100微克/分钟或更高，包括在第二预定时间段内以250微克/分钟或更高的速率受控释放。在一些情况下，第二预定时间段是30分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如12小时或更长，例如24小时或更长，例如48小时或更长，包括72小时或更长时间。
在一些实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物被配制为多个控释珠，其中每个珠包括芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和具有一种或多种聚合物的控释层，所述一种或多种聚合物作为足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的量来配制。在一些实施方式中，珠的尺寸范围为直径0.001mm至5mm，例如0.005mm至4.5mm，例如0.01mm至4mm，例如0.05mm至3.5mm，例如0.1mm至3mm，例如0.5mm至2.5mm，例如1mm至3mm，包括0.2mm至3mm的直径。
在一些情况下，芯由惰性物质形成。此类物质包括纤维素聚合物、二氧化硅、糖、淀粉或其组合。糖可以是葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇或其组合。在一些实施方式中，芯可以由微晶纤维素、芯形成，/>例如/>100、/>200、350、/>500、/>700或/>1000(Glatt Air TechniquesInc.，新泽西州拉姆齐)。在其他实施方式中，芯是从头制备的，例如通过制备聚合物混合物、挤出该混合物、以及将挤出的混合物滚圆以形成球形或半球形珠。在一些实施方式中，珠是可溶胀的，使得它们暴露于水性介质导致它们溶胀并快速且有效地释放活性成分。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约10％至约50％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约15％至约40％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约20％至约30％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约20％。在一些实施方式中，芯占最终配制的珠的总重量的约25％。在某些实施方式中，芯是微晶纤维素(MCC)珠，例如Cellets微晶纤维素珠。
在一些实施方式中，具有萘莫司他或其药学上可接受的盐(例如，萘莫司他或萘莫司他甲磺酸盐)的活性剂层在芯上形成。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约1％至约50％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约2％至约40％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约5％至约30％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约7％至约25％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约8％至约15％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约8％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约10％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约12％。在一些实施方式中，活性剂层占珠的总重量的约15％。
在一些实施方式中，施加活性剂层使得相对于施加活性剂层之前的重量实现重量增加约1％至约50％。因此，例如，如果在施加活性剂层之前芯的重量为X，那么如果重量增加为1％，则在施加活性剂层之后，每个珠的重量为1.01X，或者如果重量增加为50％，则在施加活性剂层之后每个珠的重量为1.5X。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约45％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约40％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约35％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约30％。在一些实施方式中，重量增加为约10％至约25％。
萘莫司他或其药学上可接受的盐可以以0.000001mg或更多存在于每个珠的活性剂层中，例如以0.00001mg或更多、例如0.0001mg或更多、例如0.001mg或更多、例如0.01mg或更多、例如0.1mg或更多、例如0.5mg或更多、例如1mg或更多，包括2mg或更多存在。在一些实施方式中，每个珠的萘莫司他或其药学上可接受的盐的载药量为1重量％至25重量％，例如2重量％至24重量％，例如3重量％至23重量％，例如4重量％至22重量％，例如5重量％至21重量％，例如6重量％至20重量％，例如7重量％至19重量％，例如8重量％至18重量％，例如9重量％至15重量％，包括11重量％至13重量％。如下文更详细地描述，根据本公开的实施方式的萘莫司他口服组合物可包含10mg或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如15mg或更多，例如20mg或更多，例如25mg或更多，例如30mg或更多，例如35mg或更多，例如40mg或更多，例如45mg或更多，例如50mg或更多，例如60mg或更多，例如70mg或更多，例如80mg或更多，例如90mg或更多，例如100mg或更多，例如150mg或更多，包括200mg或更多。
除了萘莫司他或其药学上可接受的盐之外，活性剂层还可以含有粘结剂。粘结剂可以是药学上可接受的聚合物，例如羟烷基纤维素、麦芽糖糊精、邻苯二甲酸乙酸纤维素、蔗糖、改性淀粉、海藻酸盐、可溶性胶、角叉菜胶、烷基纤维素、玉米淀粉、聚乙二醇、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、不溶性胶、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯醇、虫胶和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯或其任何组合。羟烷基纤维素可以是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其任何组合。烷基纤维素可以是纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素或其任意组合。在某些实施方式中，粘结剂包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层还可包含防粘剂或助流剂，例如滑石、无定形二氧化硅如syloid(例如syloid 244FP)、甘油单酯、甘油二酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙和硬脂酸镁。
在其他实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层包含脂质赋形剂，例如山嵛酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛酰聚甘油酯、二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)、甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂酰聚甘油酯、硬脂酰聚甘油酯、Abitec产品、单油酸甘油酯、中链单甘油酯和二甘油酯、单辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化大豆油和蓖麻蜡、聚氧乙烯8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯6辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯32月桂酸甘油酯、聚氧乙烯6丙二醇酯、聚氧乙烯7椰子甘油酯、聚氧乙烯30椰子甘油酯、聚氧乙烯80椰子甘油酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、聚氧乙烯26甘油醚、聚氧乙烯35大豆甘油酯、聚氧乙烯20山梨糖醇、聚氧丙烯肉豆蔻基醚、聚氧丙烯10鲸蜡硬脂基醚、棕榈仁酰胺二乙醇酰胺、单油酸三甘油酯、沙索产品(sasol products)、氢化椰油甘油酯、棕榈酸鲸蜡酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、癸酸甘油三酯、乙酰化甘油酯、椰油酸甘油酯和聚乙二醇，或它们的组合。
在某些实施方式中，含有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层包括萘莫司他或其药学上可接受的盐以及羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，控释珠包括控释层，控释层具有配制为提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的一种或多种聚合物。该聚合物是药学上可接受的并且适合于在如上所述的延长的时间内提供萘莫司他的控释。在一些情况下，控释层的聚合物包括但不限于：纤维素醚例如EthocelTM、丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、中性(甲基)丙烯酸酯基聚合物例如EudragitTM NE 30D、离子(甲基)丙烯酸酯基聚合物例如EudragitTM RS或RL、聚乙酸乙烯酯或它们的组合。在某些实施方式中，控释层的聚合物用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)例如KollicoatTM SR来稳定。
在一些实施方式中，控释层包含丙烯酸酯共聚物。丙烯酸酯共聚物可包括各种单体的共聚物，例如“软”单体、“硬”单体或“官能”单体。丙烯酸酯共聚物可以由包括二聚物(即，由两种单体制成)、三聚物(即，由三种单体制成)或四聚物(即，由四种单体制成)的共聚物组成，或具有更多数量的单体的共聚物组成。丙烯酸酯共聚物可以是交联的或非交联的。聚合物可以通过已知的方法交联以提供所需的聚合物。丙烯酸酯共聚物的单体可包括选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有官能团的单体的两种或更多种组分。单体(“软”和“硬”单体)可以是丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。在某些实施方式中，控释层包含甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物或两种或更多种甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物的混合物。在一些情况下，感兴趣的甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物与Eudragit TM丙烯酸酯共聚物基本相同，如下所述。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RS基本相同的丙烯酸酯共聚物。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RL基本相同的丙烯酸酯共聚物。在某些情况下，控释层包括与Eudragit RS基本相同的第一丙烯酸酯共聚物和与Eudragit RL基本相同的第二丙烯酸酯共聚物。
在一些实施方式中，控释层包括两种不同的聚合物(例如，两种不同的丙烯酸酯共聚物)。在一些情况下，第一聚合物以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。在一些情况下，第二聚合物以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。
控释层中第一聚合物(例如，第一丙烯酸酯共聚物)与第二聚合物(例如，第二丙烯酸酯共聚物)的重量比可以变化，例如1:99至99:1，例如5:95至95:5，例如10:90至90:10，例如20:80至80:20，例如30:70至70:30，例如40:60至60:40，包括控释层中第一聚合物与第二聚合物的重量比为50:50。在某些实施方式中，控释层中第一聚合物与第二聚合物的重量比可为80:20，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为87:13，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为90:10，例如第一聚合物与第二聚合物的重量比为92:8，包括第一聚合物与第二聚合物的重量比为95:5。
在一些情况下，控释层包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯chlorotrimethyl-ammonioethyl methacrylate)的共聚物。在某些情况中，聚合物是含有季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。例如，丙烯酸酯共聚物可以是下述的组合：1)每100g聚合物含有约50mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)(下文中称为“丙烯酸酯共聚物A”；其中，在一些情况下，丙烯酸酯共聚物A与EudragitTM RL基本相同)，和2)每100g聚合物含有约25mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)(下文称为“丙烯酸酯共聚物B”；其中，在一些情况下，丙烯酸酯共聚物B与EudragitTM RS基本相同)。在一些情况下，丙烯酸酯共聚物A以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层的聚合物中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。在一些情况下，丙烯酸酯共聚物B以0.01重量％至99.99重量％的量存在于控释层的聚合物中，例如0.1重量％至99.9重量％，例如0.5重量％至99.5重量％，例如1重量％至99重量％，例如2重量％至98重量％，例如3重量％至97重量％，例如4重量％至96重量％，例如5重量％至95重量％，例如6重量％至94重量％，例如7重量％至93重量％，例如8重量％至92重量％，例如9重量％至91重量％，例如10重量％至90重量％，例如15重量％至85重量％，例如20重量％至80重量％，例如25重量％至75重量％，例如30重量％至70重量％，例如35重量％至65重量％，例如40重量％至60重量％，包括45重量％至55重量％。
控释层中丙烯酸酯共聚物A与丙烯酸酯共聚物B的重量比可以变化，例如1:99至99:1，例如5:95至95:5，例如10:90至90:10，例如20:80至80:20，例如30:70至70:30，例如40:60至60:40，包括其中控释层中丙烯酸酯共聚物A与丙烯酸酯共聚物B的重量比为50:50。在某些实施方式中，控制层包含80:20的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如，87:13的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如90:10的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，例如92:8的的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值，以及包含95:5的丙烯酸酯共聚物B与丙烯酸酯共聚物A的比值。
在某些情况下，控释层的聚合物包含20重量％的丙烯酸酯共聚物B和80重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含50重量％的丙烯酸酯共聚物B和50重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含80重量％的丙烯酸酯共聚物B和20重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含100重量％丙烯酸酯共聚物B。
在某些情况下，控释层的聚合物包含100重量％丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含95重量％的丙烯酸酯共聚物B和5重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含93重量％的丙烯酸酯共聚物B和7重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含92重量％的丙烯酸酯共聚物B和8重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含90重量％的丙烯酸酯共聚物B和10重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在某些情况下，控释层的聚合物包含87重量％的丙烯酸酯共聚物B和13重量％的丙烯酸酯共聚物A。
在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约1％至约50％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约2％至约40％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约5％至约30％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约7％至约25％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约8％至约15％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约8％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约10％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约12％。在一些实施例中，控释层占珠的总重量的约15％。
在一些实施方式中，施加控释层使得相对于施加控释层之前的重量实现重量增加约1％至约50％。因此，例如，如果在施加控释层之前芯和活性剂层的重量为X，那么如果重量增加为1％，则在施加控释层之后，每个珠的重量为1.01X，或者如果重量增加为50％，则在施加控释层之后每个珠的重量为1.5X。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约45％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约40％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约35％。在一些实施方式中，重量增加为约5％至约30％。在一些实施方式中，重量增加为约10％至约25％，例如15％。
下表1和2中提供了萘莫司他甲磺酸盐的组合物的某些非限制性实例：
表1：药物产品的组成，制剂I至IV
制剂I＝高剂量、缓慢释放速率
制剂II＝高剂量、快速释放速率
制剂III＝低剂量、快速释放速率
制剂IV＝低剂量、缓慢释放速率
表2：萘莫司他控释珠制剂
在一些实施方式中，控释层还包含脱模剂，例如单硬脂酸甘油酯。在一些实施方式中，控释层还包含一种或多种增塑剂。在一些实施方式中，增塑剂选自：邻苯二甲酸酯类增塑剂、偏苯三酸酯、己二酸酯类增塑剂、癸二酸酯类增塑剂、有机磷酸酯、马来酸酯、磺酰胺、二醇或聚醚、乙酰化单甘油酯和柠檬酸烷基酯。在某些实施方式中，癸二酸酯类增塑剂是癸二酸二丁酯(DBS)。在某些实施方式中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。在一些实施方式中，增塑剂以控释层的重量的约1重量％至约20重量％的量存在，或约5重量％至约15重量％，或约7重量％至约10重量％。在某些实施方式中，控释层还可包含调味剂。在某些情况下，活性剂层和/或控释层包含硅酸镁。
在某些实施方式中，多个控释珠包括涂覆在控释层顶部的萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层。在一些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物后10分钟或更短的时间内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如60％或更多，例如75％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，包括在向对象给予组合物的10分钟或更短的时间内释放99％或更多。在某些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物的10分钟或更短时间内释放全部(即，100％)萘莫司他或其药学上可接受的盐。在某些情况下，萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放层被配制为在向对象给予组合物后立即释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如60％或更多，例如75％或更多，例如90％或更多，例如95％或更多，包括在向对象给予组合物后立即释放99％或更多。
存在于每个珠的立即释放层中的萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可以是0.000001mg或更多，例如0.00001mg或更多，例如0.0001mg或更多，例如0.001mg或更多，例如0.01mg或更多，例如0.1mg或更多，例如0.5mg或更多，例如1mg或更多，包括2mg或更多。在一些实施方式中，每个珠的立即释放层中的萘莫司他或其药学上可接受的盐的载药量为1重量％至25重量％，例如2重量％至24重量％，例如3重量％至23重量％，例如4重量％至22重量％，例如5重量％至21重量％，例如6重量％至20重量％，例如7重量％至19重量％，例如8重量％至18重量％，例如9重量％至15重量％，包括11重量％至13重量％。
控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物可以配制为适合于口服(包括含服和舌下)给予的任何方便的形式，例如片剂、胶囊、粉末剂、悬浮剂、分散剂或乳剂。该组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予控释特性)、pH调节剂、甜味剂、填充剂、着色剂或其他活性剂，如上所述。根据各实施方式的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。
单位组合物(例如萘莫司他或其药学上可接受的盐的胶囊)中的萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可以包括1mg至500mg的萘莫司他或其药学上可接受的，例如下述量：1～10mg、10～20mg、20～30mg、30～40mg、40～50mg、50～60mg、60～70mg、70～80mg、80～90mg、90～100mg、100～110mg、110～120mg、120～130mg、130～140mg、140～150mg、150～160mg、160～170mg、170～180mg、180～190mg、190～200mg、200～210mg、210～220mg、220～230mg、230～240mg、240～250mg、250～260mg、260～270mg、270～280mg、280～290mg、290～300mg、300～310mg、310～320mg、320～330mg、330～340mg、340～350mg、350～360mg、360～370mg、370～380mg、380～390mg、390～400mg、400～410mg、410～420mg、420～430mg、430～440mg、440～450mg、450～460mg、460～470mg、470～480mg、480～490mg、490～500mg。
在某些实施方式中，控释型口服组合物还包含一定量的即释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，例如包含在控释珠的胶囊内。在一些情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐以粉末形式存在于组合物中(例如，在胶囊内)。在其他情况下，立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐以颗粒形式存在于组合物中(例如，在胶囊内)。口服组合物中存在的立即释放的萘莫司他或其药学上可接受的盐的量可以为1mg至200mg，例如2mg至190mg，例如3mg至180mg，例如4mg至170mg，例如5mg至160mg，例如6mg至150mg，例如7mg至140mg，例如8mg至130mg，例如9mg至120mg，包括10mg至100mg。
给予活性剂前药和萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服控释组合物的方法
本公开的方面还包括向对象给予活性剂前药和萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释组合物的方法。在实践根据某些实施方式的主题方法时，将一剂或多剂的本文所述的活性剂前药连同控释型萘莫司他组合物口服(包括含服或舌下)给予对象。在某些实施方式中，用于给予活性剂前药和控释型萘莫司他组合物的期望方案以及合适的剂量可以由合格的医疗保健专业人员(例如，医生)确定。
本公开的方法和组合物可用于治疗或预防疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、急性创伤性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙科手术后疼痛、牙科疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、内脏疼痛、糖尿病疼痛、肌肉疼痛、带状疱疹后神经痛、慢性盆腔疼痛、子宫内膜异位症疼痛、盆腔炎疼痛和分娩相关疼痛。急性疼痛包括但不限于急性创伤性疼痛或手术后疼痛。慢性疼痛包括但不限于神经性疼痛、关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙齿疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、糖尿病疼痛、内脏疼痛、肌肉疼痛、带状疱疹后神经痛、慢性盆腔疼痛、子宫内膜异位症疼痛、盆腔炎疼痛和背痛。在某些实施方式中，方法和组合物可用于治疗一些病症，例如但不限于注意力缺陷多动障碍(ADHD)、慢性疲劳综合症(CFS)、脑损伤、发作性睡病和肥胖症。
在一些情况中，活性剂前药与控释型萘莫司他组合物同时给予。当活性剂前药与控释型萘莫司他组合物同时给予时，活性剂前药可以作为单独的组合物给予(例如，作为含有活性剂前药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物)或可以是与控释型萘莫司他组合物共同配制。当活性剂前药与控释型萘莫司他组合物共同配制时，这两种组分可以在胶囊中组合。在一些情况中，这两种组分(即，活性剂前药和萘莫司他组合物)在胶囊内共混合。在另一些情况中，这两种组分在胶囊内是分离的，例如通过屏障(例如水溶性膜)。
在一些情况中，活性剂前药和控释型萘莫司他组合物序贯给予。在一些情况中，在给予活性剂前药之前的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。例如，可以在给予活性剂前药之前1分钟或更长时间，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物，例如在给予活性剂前药之前2分钟或更长时间，例如3分钟或更长时间，例如4分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长，例如15分钟或更长，例如30分钟或更长，例如45分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如12小时或更长，例如16小时或更长，例如20小时或更长，包括在给予活性剂前药之前24小时或更长时间，可以向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。
在一些情况中，在给予活性剂前药之后的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。例如，可以在给予活性剂前药之后1分钟或更长时间，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物，例如在给予活性剂前药之前2分钟或更长时间，例如3分钟或更长时间，例如4分钟或更长时间，例如5分钟或更长时间，例如10分钟或更长，例如15分钟或更长，例如30分钟或更长，例如45分钟或更长，例如60分钟或更长，例如2小时或更长，例如3小时或更长，例如4小时或更长，例如6小时或更长，例如8小时或更长，例如12小时或更长，例如16小时或更长，例如20小时或更长，包括在给予活性剂前药之后24小时或更长时间，可以向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。
给予对象的活性剂前药的剂量可以变化，范围为每天约0.1mg/kg至200mg/kg，例如每天0.5mg/kg至100mg/kg，例如每天1.0mg/kg至50mg/kg，例如每天2mg/kg至40mg/kg，例如每天5mg/kg至30mg/kg，包括每天10mg/kg至20mg/kg。在实施方式中，活性剂前药可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或以一些其他间隔给予对象。在一个实施方式中，活性剂前药以一定的剂量给予，使得血中的活性剂前药的水平范围为0.001ng/ml至500ng/ml，例如0.005ng/ml至450ng/ml，例如0.01ng/ml至400ng/ml，例如0.05ng/ml至350ng/ml，例如0.1ng/ml至300ng/ml，例如0.5ng/ml至250ng/ml，例如1ng/ml至200ng/ml，例如1.5ng/ml至100ng/ml，例如2ng/ml至50ng/ml，包括3ng/ml至25ng/ml。
用活性剂前药的每次治疗间隔可以是1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如4天或更长，例如5天或更长，例如6天或更长，例如7天或更长，例如2周或更长，例如3周或更长，例如4周或更长，例如8周或更长，例如12周或更长，例如16周或更长，例如20周或更长，例如24周或更长，例如28周或更长，例如32周或更长，例如36周或更长，例如40周或更长，例如44周或更长，例如48周或更长，包括52周或更长。在某些实施方式中，方案可以包括多个剂量间隔。在本公开的实践方法中，治疗方案可包括两个或更多个剂量间隔，例如三个或更多个剂量间隔，例如四个或更多个剂量间隔，例如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
在一些情况中，在持续30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天或2天或者1天的周期中，每天向对象给予一次或多次的活性剂前药。在一些情况中，每天一次向对象给予活性剂前药，持续约1天至约30天，例如，每天一次，持续约1天至约28天、1天至21天、7天至14天。在某些情况中，每天一次向对象给予活性剂前药，持续14天。在另一些情况中，每天两次向对象给予活性剂前药，持续约1天至约30天，例如，每天一次，持续约1天至约28天、1天至21天、7天至14天。在某些情况中，每天两次向对象给予活性剂前药，持续14天。
给予对象的控释型萘莫司他组合物的剂量可以变化，范围为每天约0.01mg/kg至20mg/kg，例如每天0.05mg/kg至19mg/kg，例如每天0.1mg/kg至18mg/kg，例如每天0.5mg/kg至17mg/kg，例如每天1mg/kg至16mg/kg，包括每天1mg/kg至15mg/kg。在实施方式中，控释型萘莫司他组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或以一些其他间隔给予对象。
使用控释型萘莫司他组合物的每次治疗间隔可以是1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如4天或更长，例如5天或更长，例如6天或更长，例如7天或更长，例如2周或更长，例如3周或更长，例如4周或更长，例如8周或更长，例如12周或更长，例如16周或更长，例如20周或更长，例如24周或更长，例如28周或更长，例如32周或更长，例如36周或更长，例如40周或更长，例如44周或更长，例如48周或更长，包括52周或更长。在某些实施方式中，方案可以包括多个剂量间隔。在本公开的实践方法中，治疗方案可包括两个或更多个剂量间隔，例如三个或更多个剂量间隔，例如四个或更多个剂量间隔，例如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
在一些情况中，在持续30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天或2天或者1天的周期中，每天向对象给予一次或多次的控释型萘莫司他组合物。在一些情况中，每天一次向对象给予控释型萘莫司他组合物，持续约1天至约30天，例如，每天一次，持续约1天至约28天，1天至21天，7天至14天。在某些情况中，每天一次向对象给予控释型萘莫司他组合物，持续14天。在另一些情况中，每天两次向对象给予控释型萘莫司他组合物，持续约1天至约30天，例如，每天一次，持续约1天至约28天、1天至21天、7天至14天。在某些情况中，每天丙次向对象给予控释型萘莫司他组合物，持续14天。
多剂量间隔治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以变化，这取决于对象的生理学或由医疗保健专业人员确定的治疗方案。例如，多剂量治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以是预定的并且遵循规则的间隔。因此，剂量间隔之间的时间可以变化并且可以是1天或更长，例如2天或更长，例如4天或更长，例如6天或更长，例如8天或更长，例如12天或更长，例如16天或更长，包括24天或更长时间。在某些实施方式中，多剂量间隔方案提供1周或更长，例如2周或更长，例如3周或更长，例如4周或更长，例如5周或更长的剂量间隔之间的时间，包括6周或更长时间。
在一些实施方式中，以活性剂前药和控释型萘莫司他组合物的给予周期给药。在一些实施方式中，周期是21天或更长，在一些情况中，周期是28天或更长。给药周期可以重复1、2、3、4、5、6、7、8或超过8个剂量周期，持续6个月或1年或2年或3年或4年或更长的总时间。该给药周期可以重复，例如，2次或更多次，例如3次或更多次，例如4次或更多次，例如5次或更多次，例如6或更多次，例如7次或更多次，例如8次或更多次，例如9次或更多次，包括10次或更多次。
本文描述的主题的各方面(包括实施方式)可以单独或与一个或多个其他方面或实施方式组合是有益的。在不限制描述的情况下，下面提供了本公开的编号1-34的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本发明后将显而易见的，每个单独编号的方面可以与任何先前或以下单独编号的方面一起使用或组合。其目的是为所有此类方面的组合提供支持，并且不限于下面明确提供的方面的组合：
1.一种组合物，其包含：
活性剂前药，其包括共价键合到前体部分的活性剂，所述前体部分包含GI酶可裂解的部分，其中，GI酶可裂解的部分通过GI酶裂解，由此介导活性剂的释放；和
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物，其中，所述组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。
2.方面1的组合物，其中，萘莫司他组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
芯；
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层；和
包含一种或多种多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
3.方面2的组合物，其中，所述芯包含纤维素聚合物，或二氧化硅，或选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖。
4.方面3的组合物，其中，所述芯包含微晶纤维素(MCC)。
5.方面1-4中任一方面的组合物，其中，所述活性剂层还包含粘结剂。
6.方面1-4中任一方面的组合物，其中，所述粘结剂是羟丙基甲基纤维素。
7.方面1-6中任一方面的组合物，其中，所述控释层包含丙烯酸酯共聚物。
8.方面7的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。
9.方面8的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包括含有季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。
10.方面9的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包括以下的组合：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的丙烯酸酯共聚物A，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；和
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的丙烯酸酯共聚物B，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物。
11.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含20重量％丙烯酸酯共聚物B和80重量％丙烯酸酯共聚物A。
12.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含50重量％丙烯酸酯共聚物B和50重量％丙烯酸酯共聚物A。
13.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含80重量％丙烯酸酯共聚物B和20重量％丙烯酸酯共聚物A。
14.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含100重量％的丙烯酸酯共聚物A。
15.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含100重量％的丙烯酸酯共聚物B。
16.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含95重量％丙烯酸酯共聚物B和5重量％丙烯酸酯共聚物A。
17.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含93重量％丙烯酸酯共聚物B和7重量％丙烯酸酯共聚物A。
18.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含92重量％丙烯酸酯共聚物B和8重量％丙烯酸酯共聚物A。
19.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含90重量％丙烯酸酯共聚物B和10重量％丙烯酸酯共聚物A。
20.方面10的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物包含87重量％丙烯酸酯共聚物B和13重量％丙烯酸酯共聚物A。
21.方面7-20中任一方面的组合物，其中，所述丙烯酸酯共聚物占所述多个珠中的每个珠的5重量％至30重量％。
22.方面2-21中任一方面的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一者或多者还包含硅酸镁。
23.方面2-22中任一方面的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一者或多者还包含增塑剂。
24.方面23的组合物，其中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯。
25.方面2-24中任一方面的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含5重量％至20重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
26.方面25的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含10重量％至15重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
27.方面25的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含11重量％至12重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
28.方面1-27中任一方面的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放50％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
29.方面1-27中任一方面的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放75％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
30.方面1-27中任一方面的组合物，其中，所述多个珠被设置为在给予后6小时内释放90％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
31.方面1-27中任一方面的组合物，其中，所述多个珠被设置为在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
32.方面1-31中任一方面的组合物，还包含即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放。
33.方面32的组合物，其中，即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含粉末形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
34.方面32的组合物，其中，即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含位于多个控释珠的控释层上的萘莫司他或其药学上可接受的盐层。
35.方面32的组合物，其中，即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐包含多个即释珠。
36.方面1-35中任一方面的组合物，其中，所述活性剂前药是式KC-(IIIa)的化合物，或其盐、水合物或溶剂化物：
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n是2至4的整数；
R3是氢或(1-4C)烷基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基。
37.方面36的组合物，其中，含酮阿片类物质选自乙酰吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、酮贝米酮、美沙酮、纳洛酮、N-甲基纳洛酮、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、羟考酮、羟吗啡酮和喷他吗啡酮。
38.方面37的组合物，其中含酮阿片类物质选自羟考酮、氢可酮和美沙酮。
39.方面36-38中任一方面的组合物，其中R5是甲基或乙基。
40.方面36-39中任一方面的组合物，其中R5是甲基。
41.方面36-40中任一方面的组合物，其中R1和R2是氢。
42.方面36-41中任一方面的组合物，其中相同碳上的R1和R2是烷基。
43.方面42的组合物，其中相同碳上的R1和R2是甲基。
44.方面36-42中任一方面的组合物，其中，连位的R1和R1均为烷基，并且连位的R2和R2均为氢。
45.方面44的组合物，其中，连位的R1和R1均为甲基，并且连位的R2和R2均为氢。
46.方面37-45中任一方面的组合物，其中n是2或3。
47.方面37-46中任一方面的组合物，其中R4是L-氨基酸的残基，所述L-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的残基；或者是由至少两个L-氨基酸残基组成的肽的残基，所述L-氨基酸独立地选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或者是其N-酰基衍生物的残基。
48.方面47的组合物，其中N-酰基衍生物是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基衍生物。
49.方面48的组合物，其中R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的残基，或者L-精氨酸或L-赖氨酸的N-酰基衍生物的残基。
50.方面36的组合物，其中阿片类物质前药是N-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙基胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸,化合物KC-8，如下所示：
或者其可接受的盐、溶剂化物或水合物。
51.方面1-35中任一方面的组合物，其中活性剂前药是式PC-(I)的化合物：
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)(PC-(I))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2，R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基，或者氨基酸、二肽、或氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基。
52.方面51的组合物，其中X是羟吗啡酮、氢吗啡酮或吗啡。
53.方面51-52中任一方面的组合物，其中R5是甲基或乙基。
54.方面51-53中任一方面的组合物，其中R3是氢或甲基。
55.方面51-54中任一方面的组合物，其中R4是精氨酸或N-乙酰基精氨酸的残基。
56.方面51-54中任一方面的组合物，其中R4是赖氨酸或N-乙酰基赖氨酸的残基。
57.方面51的组合物，其中活性剂前药包括氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
58.方面51的组合物，其中活性剂前药包括羟吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
59.方面51的组合物，其中活性剂前药包括吗啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
60.方面1-35中任一方面的组合物，其中活性剂前药是式AM-(I)的化合物或者其盐、水合物或溶剂化物：
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物。
61.方面60的组合物，其中R1是-CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R1所连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中的构型。
62.方面60-61中任一方面的组合物，其中R2是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基或琥珀酰基。
63.方面62的组合物，其中R2是乙酰基或丙二酰基。
64.方面60-63中任一方面的组合物，其中R2是式(R4)p的肽，其中p是1至100的整数并且每个R4是独立选择的氨基酸，其中肽的端位的R4被N-酰基化。
65.方面64的组合物，其中R2是被选自乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基和琥珀酰基的基团酰基化。
66.方面60的组合物，其中活性剂前药包括选自化合物AM-1、化合物AM-2和化合物AM-5的化合物：
或者其盐、水合物或溶剂化物。
67.方面60的组合物，其中活性剂前药包括化合物AM-9:
或者其盐、水合物或溶剂化物。
68.方面60的组合物，其中活性剂前药包括化合物AM-10:
或者其盐、水合物或溶剂化物。
69.方面1-68中任一方面的组合物，其中活性剂前药和控释型萘莫司他组合物共同配制。
70.方面69的组合物，其中活性剂前药和控释型萘莫司他组合物一起存在于胶囊中。
71.方面70的组合物，其中活性剂前药和控释型萘莫司他组合物在胶囊中混合在一起。
72.一种方法，所述方法包括向有需要的对象给予方面1-71中任一方面的组合物。
73.方面72的方法，其中活性剂前药和萘莫司他组合物同时给予。
74.方面72的方法，其中活性剂前药和萘莫司他组合物序贯给予。
75.方面74的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之前的预定时间段，向对象给予活性剂前药。
76.方面75的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之前的0.5小时或更长时间，向对象给予活性剂前药。
77.方面75的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之前的1小时或更长时间，向对象给予活性剂前药。
78.方面74的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之后的预定时间段，向对象给予活性剂前药。
79.方面78的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之后的1小时或更长时间，向对象给予活性剂前药。
80.方面78的方法，其中，在给予萘莫司他组合物之后的2小时或更长时间，向对象给予活性剂前药。
81.方面72-80中任一方面的方法，其中，以每天0.1mg/kg至每天100mg/kg的量，向对象给予活性剂前药。
82.方面72-81中任一方面的方法，其中，在7天或更长的时间内向对象给予活性剂前药。
83.方面72-82中任一方面的方法，其中，以每天0.01mg/kg至每天20mg/kg的量，向对象给予萘莫司他的剂量。
84.方面72-83中任一方面的方法，其中，在7天或更长的时间内向对象给予萘莫司他组合物。
实施例
提供以下实施例的目的是向本领域普通技术人员完整地公开和描述如何制备和使用实施方式，这些实施例不意在限制发明人认为的发明范围，也不代表下述实验是所进行的所有或仅有的实验。虽然已努力保证所用数值(如量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。可以使用标准缩写。
本实验中使用的羟考酮衍生物是如上所述的KC-8(N-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙基胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸)。分子的左侧是羟考酮基团。向右移是结构为-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2CH2-的连接基团，然后是式Arg-Gly-Mal的肽。
图1示出了KC-8如何可被消化系统激活。首先，连接基团和肽基团之间的N-C键被消化酶胰蛋白酶切割或生物激活。因此，KC-8可称为胰蛋白酶激活的。接下来，在连接基团的末端胺的基团与肽保护基团分离后，连接基团进行分子内环化，从而释放出环状脲副产物。结果，形成羟考酮分子，其可产生药理作用，例如抑制疼痛。因此，活性羟考酮药物的生成可以由胰蛋白酶(一种位于消化道中的酶)裂解N-C键引起。
实施例1：萘莫司他对KC-8在大鼠中的药代动力学的影响
将药物萘莫司他甲磺酸盐添加到含有KC-8羟考酮衍生物的制剂中。在本文描述的实施例中，术语“萘莫司他甲磺酸盐(甲磺酸萘莫司他)”和“萘莫司他”可互换使用。
将含有KC-8和任选的萘莫司他的制剂口服给予大鼠。KC-8剂量为5mg/kg，萘莫司他的浓度为0、0.1、0.5或1mg/kg。给药后24小时内以不同时间间隔测量活性羟考酮的血浆浓度。
如图2所示，使用0或0.1mg/kg的萘莫司他，羟考酮浓度在约2小时时达到峰值，为约1.3ng/ml或1.4ng/ml的浓度。相反，额外的萘莫司他在约5小时时将最大羟考酮浓度降低至约0.75ng/ml的峰值。误差线代表一个标准差。
如图3所示，向大鼠给予较高浓度的KC-8和萘莫司他，其大约等于人类摄入10粒KC-8时所接受的剂量。具体地，大鼠接受50mg/kg的KC-8和0、1、5或10mg/kg的萘莫司他。对于零萘莫司他，血浆浓度在约2小时时经历约22ng/ml的最大值，此后浓度迅速下降。与图2的数据一致，较高浓度的萘莫司他在约8小时时将峰浓度降低至约3ng/ml。
使用另一种已知的止痛药——氢吗啡酮衍生物(本文称为PF329)重复大鼠实验。图4和5显示了给予1、3、6或10粒药丸(不加或加萘莫司他)后活性氢吗啡酮(HM)的血液浓度。换句话说，图5药丸含有萘莫司他，而图4药丸则不含。附图显示，在图4中给予更多药丸导致氢吗啡酮浓度显著增加，但在图5中，由于萘莫司他的调节作用，几乎没有增加。
因此，实验1表明，共同给予萘莫司他与羟考酮或氢吗啡酮衍生物显著降低了血浆中活性药物的最大浓度，并且随着时间的推移还导致活性药物的浓度更稳定。
实施例2：萘莫司他对KC-8在人体内药代动力学的影响
实施例1的实验测试了萘莫司他在大鼠中的作用，而实验2测量了给予人体时的作用。人体内的药代动力学似乎与大鼠不同。如图6所示，PF329的氢吗啡酮衍生物与0、1或10mg萘莫司他一起给予。在0mg萘莫司他的情况下，氢吗啡酮的血液浓度从0小时开始增加并达到约0.4ng/ml。在1mg或10mg的萘莫司他的情况下，增加延迟到1或2小时，但峰值浓度似乎也达到约0.4ng/ml。因此，萘莫司他对人体的作用与对大鼠的作用似乎不同。
实施例3：制备即释型萘莫司他组合物
制备含有立即释放珠的萘莫司他组合物。每个立即释放珠包含微晶纤维素芯和甲磺酸萘莫司他活性剂层。
通过将甲基纤维素添加到水中并以250rpm搅拌25分钟来制备甲磺酸萘莫司他的包衣溶液。缓慢加入29g甲磺酸萘莫司他并再搅拌5分钟直至完全溶解。这产生了5重量％的甲磺酸萘莫司他溶液。然后在另外的10分钟内添加剩余的甲磺酸萘莫司他并再混合10分钟以产生白色均匀悬浮液。将悬浮液搅拌过夜。将包衣溶液置于平面天平上，并设置顶置搅拌器以确保溶液在整个包衣过程中保持完全分散。即释型萘莫司他包衣组合物的组分总结于表3中。
表3：即释型甲磺酸萘莫司他包衣溶液。
*过程期间去除
1基于1.55盐校正的游离药物量
2用水量不正确，固体含量为14.09％而不是15.5％
称出700g MCC CP-305球体并将其装入容器中，开始包衣。从1克/分钟开始，每10-20分钟逐渐增加泵速，直至达到最大喷雾速率。不需要反吹循环。包衣总共进行4.75小时，没有观察到任何明显的孪生或结块。收集前将珠固化30分钟。加工参数如表4所示。收集通过600μm筛的珠，收集到698克可接受的独立珠，同时收集到72克孪生珠。
表4：即释型甲磺酸萘莫司他包衣溶液的包衣参数
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收集珠并通过600μm筛，收集到698g独立的珠，72g孪生珠。总共喷涂了702g包衣溶液，理论游离载药量达到7.99重量％。测试珠的LOD、含量、相关物质和含水量。珠表现出良好的均匀性，表明已经实现了均匀的包衣。
实施例4：制备控释型萘莫司他组合物的活性剂层
制备萘莫司他控释珠的活性剂层。每个珠由微晶纤维素芯和甲磺酸萘莫司他包衣层制备。包衣溶液的组成如表5所示。
表5：萘莫司他控释珠包衣溶液的活性剂层
*过程期间去除
1基于1.55盐校正的游离药物量
2用水量不正确，固体含量为14.09％而不是15.5％
如上文关于即释型萘莫司他珠粒组合物所述制备甲磺酸萘莫司他的包衣溶液，并搅拌过夜。称出650克微晶纤维素CP-305球体并将其装入容器中，开始包衣。泵速保持在1克/分钟持续15分钟，然后增加到1.5克/分钟。根据观察结果，泵速在接下来的一小时内逐渐增加至3.0克/分钟。在此期间，喷嘴压力随着泵速逐渐增加，以保持良好的喷雾模式。该过程总共运行了4.5小时，没有任何堵塞，也不需要反吹功能。将珠粒在流化床容器中于40℃固化30分钟，包衣参数如表4所示。
收集珠并通过600μm筛，收集到532g独立的珠，194g孪生珠。总共喷涂了655g包衣溶液，理论游离载药量达到8.40重量％。测试珠的LOD、含量、相关物质和含水量。
实施例6：制备控释型萘莫司他组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表6中所述制备具有87:13比值的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。在另一个实施方式中，溶液中滑石的比例相对于其他组分减半，如表7所示。
表6：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(87:13Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 每300g批料的含量(g)1
Eudragit RS PO 3.2625 27.1875
Eudragit RL PO 0.4875 4.0625
柠檬酸三乙酯 0.3750 3.1250
微粉化滑石 1.8750 15.6250
丙酮*,2 35.8140 298.4500
异丙醇，无水*,2 53.7022 447.5183
灌注用水*,2 4.4838 37.3650
总的溶液 100.0000 833.3330
萘莫司他立即释放IR珠 250.0000
*过程期间去除
1药物层化溶液6％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
表7：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(87:13Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 每个批料的含量(g)1
Eudragit RS PO 6.266 54.37
Eudragit RL PO 0.937 8.13
柠檬酸三乙酯 0.72 6.25
微粉化滑石 1.8 15.62
丙酮*,2 34.395 298.45
异丙醇，无水*,2 51.575 447.52
灌注用水*,2 4.307 37.37
总的溶液 100.000 867.71
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
使用1L容器、0.4mm喷嘴且无wurster柱建立Procept流化床。称出250g含有活性剂层的珠(如上所述制备的甲磺酸萘莫司他涂覆的微晶纤维素)并装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。将包衣溶液置于平面天平上，并将顶置搅拌器设置为250rpm以确保溶液在整个包衣过程中保持完全分散。将包衣溶液灌注到管线和喷枪中以检查是否有泄漏/气泡。
包衣以0.5克/分钟的初始喷雾速率开始，在整个包衣过程中逐渐增加，直至达到最大2.5克/分钟。观察到明显的静电问题，大量珠子粘附在容器内部和过滤器上。必须几乎不断地使用静电枪，以确保珠子不会堆积和停止流动。2.5小时后，由于珠子团块开始形成，该过程停止。值得注意的是，滑石已沉积在管线中，可能导致珠子结块。喷涂约207g包衣溶液，导致包衣重量增加4.73％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。
图12描绘了随重量增加的增加而从具有87:13(Eudragit RS:Eudragit RL)比值的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例7：制备控释型萘莫司他组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表8中所概述制备具有90:10比率的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。
表8：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(90:10Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 量(g)1
Eudragit RS PO 6.483 64.83
Eudragit RL PO 0.720 7.20
柠檬酸三乙酯 0.720 7.20
微粉化滑石 1.800 18.00
丙酮*,2 34.396 343.95
异丙醇，无水*,2 51.576 515.75
灌注用水*,2 4.306 43.06
总的溶液 100.0000 999.99
*过程期间去除
1ER包衣溶液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
为了生产释放速率较慢的控释微珠，Eudragit RS:Eudragit RL的比值改为90:10。如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。
开始包衣并在包衣过程期间保持2.0克/分钟。观察到静电问题，大量珠子粘附在容器内部和过滤器上。在该包衣运行中，过滤器压力迅速增加，仅30分钟内就达到50毫巴。测试了流化床上的反吹功能，但它对过滤器压力没有任何显著影响。因此，降低并严格控制风速、喷嘴流量和喷嘴压力，以使该过程能够持续更长时间。
该过程持续约4小时30分钟，实现理论重量增加20％。珠子样品在5％、10％和20％时取样。散装珠粒在40℃的容器中固化30分钟，并将样品放入40℃的烘箱中过夜固化。
第二天早上，该过程重新开始，容器中含有相同的散装珠子和相同的包衣溶液。由于压力超过75毫巴，因此更换了过滤器。这种额外包衣的目的是尝试实现30％的重量增加(在之前实现的20％的基础上再增加10％)。该过程又进行了2小时，在重量增加30％时采集珠子样品并将其放入烘箱中。喷涂约772g包衣溶液，导致理论包衣重量增加30％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。采集所有重量增加样品并分析溶出度和LOD。图13示出了随重量增加的增加而从具有90:10(Eudragit RS:Eudragit RL)比值的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例8：制备控释型萘莫司他组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表9中所概述制备具有80:20比值的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。
表9：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 量(g)1
Eudragit RS PO 5.762 28.81
Eudragit RL PO 1.440 7.20
柠檬酸三乙酯 0.720 3.60
微粉化滑石 1.800 9.00
丙酮*,2 34.396 171.98
异丙醇，无水*,2 51.576 257.88
灌注用水*,2 4.306 21.53
总的溶液 100.000 500.00
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
为了生产释放速率较快的控释微珠，将Eudragit RS:Eudragit RL的比值改为80:20。如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。制备包衣溶液，产生均匀分散的白色不透明溶液。该试验中的静电很明显，但可以通过使用静电枪来控制。在过滤器底部形成钟乳石，但会自行消散。避免接触玻璃容器有助于减少玻璃上珠子的堆积。
该过程持续了大约3个小时，重量增加15％。珠子样品在5％和10％时取样。散装珠子在容器中固化，然后转移到金属托盘中，与样品珠子一起放入40℃的烘箱中过夜。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约369g包衣溶液，导致理论包衣重量增加15％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。
图14A显示了具有不同比例的Eudragit RS:Eudragit RL的包衣珠在重量增加5％时萘莫司他的平均释放曲线的比较。图14B显示了具有不同比例的Eudragit RS:EudragitRL的包衣珠在重量增加10％时萘莫司他的平均释放曲线的比较。
实施例9：制备控释型萘莫司他组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表10中所概述制备具有92:8比值的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。由于喷嘴堵塞和生成珠子的孪生增加，使用Syloid 244FP代替微粉化滑石。
表10：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 量(g)1
Eudragit RS PO 6.626 33.13
Eudragit RL PO 0.576 2.88
柠檬酸三乙酯 0.720 3.60
Syloid 244FP 1.800 9.00
丙酮*,2 34.396 171.98
异丙醇，无水*,2 51.576 257.88
灌注用水*,2 4.306 21.53
总的溶液 100.000 500.00
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。该过程持续了大约3个小时，实现理论重量增加15％。将散装珠粒在40℃的容器中固化15分钟，然后转移到金属托盘中并放入40℃的烘箱中过夜。LOD是在过夜固化后测得的，发现与之前的批次(0.85％)相当。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约385g包衣溶液，导致包衣重量增加15％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。图15显示在重量增加5％时从具有92:8(EudragitRS:Eudragit RL)比率的控释珠中释放的萘莫司他释放曲线的比较。
实施例10：制备控释型萘莫司他组合物
制备含有萘莫司他组合物的控释珠。每个控释珠包括微晶纤维素芯、甲磺酸萘莫司他活性剂层以及控释聚合物包衣层。如实施例4中所述制备甲磺酸萘莫司他的活性剂层。根据表11中所概述制备具有92:8比值的Eudragit RS:Eudragit RL的聚合物控释包衣溶液。由于喷嘴堵塞和生成珠子的孪生增加，使用Syloid 244FP代替微粉化滑石。
表11：萘莫司他控释珠包衣溶液的控释聚合物层(80:20Eudragit RS:EudragitRL)
组分 重量％ 量(g)1
Eudragit RS PO 5.306 26.53
Eudragit RL PO 1.768 8.84
柠檬酸三乙酯 0.708 3.54
Syloid 244FP 3.538 17.69
丙酮*,2 33.787 168.94
异丙醇，无水*,2 50.663 253.32
灌注用水*,2 4.230 21.15
总的溶液 100.000 500.00
*过程期间去除
1ER包衣悬浮液9.72％固体
2丙酮/异丙醇/水＝38.10:57.13:4.77比值
如前所述设置Procept流化床，并称出250g含有萘莫司他活性剂层的珠(如上所述)，装入容器中。该过程持续了大约3个小时，重量增加14.7％。将散装珠粒在40℃的容器中固化10分钟，然后转移到金属托盘中并放入40℃的烘箱中过夜。LOD是在过夜固化后测得的，发现与之前的批次(0.68％)相当。通过仔细控制喷嘴压力和流量，过滤器不超过40毫巴，从而使过程能够继续平稳运行。喷涂约324g包衣溶液，导致理论包衣重量增加14.7％。使用600um筛，筛选ER包衣珠中的孪生珠。图16显示了在具有syloid 244FP代替微粉化滑石的控释聚合物层中，重量增加15％时从具有不同比例的Eudragit RS:Eudragit RL的控释珠中释放的萘莫司他的平均释放曲线的比较。
实施例11：在小型猪中缓释和即释萘莫司他
使用缓释珠合成含有萘莫司他的药物制剂。换句话说，本发明实施例3研究了用缓释珠中的萘莫司他代替实施例1和2的药物制剂(本文中称为立即释放/即释)的萘莫司他的效果。萘莫司他制剂的效果是通过羟考酮的血液浓度来测量的，羟考酮是从同时给予的KC-8中释放出来的。
缓释药物制剂是含有多个珠的胶囊，其中每个珠具有微晶纤维素的球形芯，其上涂覆有活性剂层，然后在活性剂层上涂覆有控释层(即缓释层或修饰释放层)。活性剂层包括萘莫司他和羟丙甲纤维素的混合物，羟丙甲纤维素也称为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。控释层包含不同比值的聚合物A和聚合物B，以及柠檬酸三乙酯和滑石。聚合物A是每100g聚合物含有约50mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。聚合物A作为Eudragit RL购买。聚合物B是每100g聚合物含有约25mEq季铵基团的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。聚合物B作为EudragitRS购买。
如下表所示，根据聚合物A与聚合物B的不同比值合成了五种不同类型的控释珠。
进行了六项不同的研究，如下表所述。在每项研究中，KC-8与萘莫司他一起给予。研究1-5包含即释型或者缓释型萘莫司他，研究6包括等量的即释型和缓释型萘莫司他。
研究1涉及给予珠B、C或D中的任一者和KC-8。发现珠B和C对应于高的羟考酮最大浓度，而珠D产生较低的羟考酮最大浓度。
研究2涉及给予小型猪KC-8，不给予萘莫司他(对照)或给予在珠D中的10、50或100mg萘莫司他。结果显示在图7中。发现将萘莫司他浓度从0增加到10然后到50mg导致Tmax从2小时延迟至4小时，并使最大羟考酮浓度从10ng/ml降低至约5ng/ml。结果发现，100mg萘莫司他珠D导致Tmax延迟至6小时。
研究3涉及给予珠E，其具有100:0比值的聚合物A与聚合物B。当将萘莫司他浓度从0增加至1再到5mg/kg时，最大羟考酮浓度从约34ng/ml降低至约20ng/ml，Tmax为1小时，如图8所示。10mg/kg萘莫司他将达到最大羟考酮浓度(Tmax)的时间延迟至2小时。
研究4涉及给予不作为缓释珠的部分的即释型萘莫司他，如图9所示。将即释型萘莫司他的量从0增加到50mg导致最大羟考酮从2ng/ml减少到1ng/ml。进一步增加即释型萘莫司他至100mg进一步将最大羟考酮降低至约0.2ng/ml。
研究5涉及给予珠F中的萘莫司他。如图10所示，在没有萘莫司他的情况下最大羟考酮为2ng/ml，而在珠F中含有100mg萘莫司他时仅为约1.5ng/ml，Tmax为2小时。将萘莫司他剂量增加至100mg导致羟考酮血液浓度的Tmax为6小时。
研究6涉及给予等量的立即释放的萘莫司他和珠F萘莫司他。具体地，小型猪不接受萘莫司他(对照)，接受25mg即释型萘莫司他和25mg珠F萘莫司他，或接受100mg即释型萘莫司他和100mg珠F萘莫司他。图11不仅显示羟考酮的浓度，还显示KC-8的羟考酮衍生物的浓度。增加珠F萘莫司他与即释型萘莫司他的组合的量将最大羟考酮浓度从约2ng/ml降低至约0.3或0.1ng/ml。同时，KC-8浓度随着珠F萘莫司他与即释型萘莫司他组合的增加而增加。
实施例12：用在即释和缓释制剂中的KC-8和萘莫司他进行的人体试验可进行人体试验，可以检查即释型和缓释型萘莫司他对KC-8代谢的影响。
该研究可以涉及修改萘莫司他的剂量和/或缓释萘莫司他珠中聚合物A与聚合物B的比值，例如取决于关于对象血液中羟考酮浓度的观察结果。换句话说，可以修改含有聚合物A和B的控释层，使得可以修改释放动力学以获得对象血液中羟考酮的最佳浓度。在一些情况下，制剂还可以包含不在控释珠内的萘莫司他，例如以便在某些情况下可以快速发挥药效。
一项单剂量两部分研究，用于评估当KC-8溶液作为立即释放溶液和/或缓释(ER)胶囊制剂在健康人群中共同给药时，羟考酮、KC-8、PFR06082和萘莫司他的药代动力学。
第1部分的主要目标是评估当KC-8溶液单独给药以及与作为即释(IR)溶液和/或缓释(ER)胶囊原型的萘莫司他一起给药时羟考酮的药代动力学(PK)。第2部分的主要目标可以是确定选定的萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊组合在KC-8溶液和选定的萘莫司他IR/ER多剂量水平下对羟考酮PK的影响。
第1部分方法论
该研究的第1部分采用6个周期、随机、开放标签设计。计划招募24名健康对象，其中男性和女性人数大致相等，将参加第1部分的所有6个时段。这24名招募的对象将由偶数名男性和偶数名女性组成(例如，12名男性和12名女性；14名男性和10名女性等)，如果可能的话，男性和女性的数量大致相等。然后将对象随机分为2组(组1或组2)，每组12名对象，以实现每组约8名可评估对象。
在两组中，对象将单独接受KC-8溶液(参考；第1阶段)并同时接受萘莫司他(作为IR溶液和/或ER原型胶囊，在第2阶段至第6阶段)。此外，在所有阶段的每个治疗方案之前和之后，对象将接受阻断剂量的阿片拮抗剂纳曲酮，以减少阿片类药物相关的副作用。
两组计划同时给药(出于安排目的，给药日具有一定的灵活性)；然而，在第3阶段(方案1C和2C)之后，可以选择合并各组。后续阶段的各组可能会合并(所有对象在任何给药阶段都接受相同的治疗方案)，以提高未来研究中可能取得进展的治疗方案中PK参数的精确度。如果该选项得到进展，还可以选择将合并组再次分为第1组和第2组，以便根据新出现的PK和安全性数据进行后续治疗方案。
在第2、3、4和5阶段后，对羟考酮、KC-8和PFR06082至给药后48小时的安全性和PK数据进行中期审查，以决定以下事项：
萘莫司他制剂在后续阶段中的剂量(IR溶液的剂量，和/或缓释原型胶囊的释放速率和剂量，如适用)；
仅在第3阶段之后：是否合并或拆分组；
仅在第4阶段之后(如果第5阶段将被拆分，则针对每个组)：第5阶段的膳食状态(进食与禁食)；
仅在第5阶段之后(如果第6阶段将被拆分，则针对每个组)：第6阶段中KC-8溶液和萘莫司他制剂的剂量水平。
缓释原型胶囊制剂将从描述释放速率(通过Eudragit RS:RL包衣比例确定，2至16小时内释放90％)和剂量(1至100毫克)的制剂变量的二维设计空间中选择。
注意，第5阶段在进食状态下给药的萘莫司他制剂(IR和/或ER)是在研究的第2部分中选择给药的制剂。
下文介绍的方案(IMPs KC-8和萘莫司他，以及NIMP纳曲酮)将以顺序方式给予每组。
第2部分方法论
该研究的第2部分采用5个周期、非随机、开放标签设计。计划将12名健康对象纳入研究的第2部分，以达到至少8名可评估对象。
对象将接受KC-8溶液以及第1部分中选定的萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊组合(定义为1个剂量单位；即1个剂量单位＝KC-8溶液[25mg]+选定的萘莫司他制剂[IR和/或ER原型胶囊{ZZmg}]。在每个阶段，对象将接受增加数量的剂量单位。因此，KC-8:萘莫司他的固定比例将以递增的剂量水平给予，以模拟服药过量。注意，这是服药过量的模拟；然而，KC-8的总剂量不会超过200mg(相当于80mg羟考酮)，如1期单剂量递增研究中所提供的，因此将保持在安全且耐受良好的水平内。此外，第2部分选择的固定比例将是比第1部分更高的KC-8/萘莫司他剂量比。预计第2部分将使用10:1的KC-8与萘莫司他剂量比。计划第1部分将使用较低剂量，比例范围为1:1至2.5:1；然而，这些比率可能会根据第1部分中出现的PK数据进行修改。
此外，在每个治疗方案之前和之后，对象将接受一定剂量的阿片拮抗剂纳曲酮，以减少阿片类药物相关的副作用。
萘莫司他IR溶液和/或ER原型胶囊的组合以及第1阶段(方案G)的给药剂量将在对第1部分安全性和给药后48小时内的PK数据进行中期审查后确定。在第1、2、3和4阶段之后，还将对给药后48小时内的安全性和PK数据进行中期审查，以决定是否可以继续升级到下一个计划的剂量单位数，以及要调整的给药剂量单位数。此外，计划评估方案K(第5阶段)中的萘莫司他PK，预计这将是最高给药剂量水平。然而，如果该方案未使用第2部分中的最高剂量水平，则可以选择使用先前方案的PK备用样本来分析先前方案的萘莫司他PK。该决定将在第4阶段之后的中期审查期间作出。
第5阶段后将进行最终审查，以便在临床研究报告中报告数据之前查看中期数据。
第2部分中给予的KC-8溶液的最高剂量水平为200mg(8×25mg)，相当于80mg羟考酮。在之前的KC-8SAD研究中，最高至200mg(80mg羟考酮)的剂量已被证明是安全且耐受性良好的。可以给予的萘莫司他最高剂量水平为200mg，从200mg健康志愿者SAD数据来看，该剂量水平是安全的且耐受性良好。
虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思或范围的情况下作出某些改变和修改。
因此，前述内容只是说明本发明的原理。应理解，本领域技术人员能够设计各种安排，虽然本文没有明确描述或显示这些安排，但它们均体现本发明的原理并包含在本发明构思和范围内。而且，本文所述的所有实施例和条件语言主要旨在辅助读者理解本发明的原理和本发明对发展现有技术作出的贡献，且不对这些具体引用的实施例和条件构成限制。而且，本文有关本发明原理、方面、实施方式以及具体实施例的所有陈述都应包括其结构和功能等同物。此外，这些等同物应包括目前已知的等同物和将来开发的等同物，即新开发的具有相同功能的任何成员，无论其是何种结构。此外，本文所公开的任何内容均不旨在献给公众，无论此类公开是否在权利要求中明确记载。
因此，本发明的范围不限于本文所示和所述的示例性实施方式。适当的是，本发明的范围和构思由所附权利要求书限定。在权利要求中，仅当在权利要求中的这种限制的开头引用确切的短语“……的装置/手段”或确切的短语“……的步骤时”，35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)才被明确定义为在权利要求中援引该限制；如果权利要求中的限制中未使用此类确切的短语，则35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)未被援引。

Claims (15)

1.一种组合物，其包含：
活性剂前药，其包括共价键合到前体部分的活性剂，所述前体部分包含GI酶可裂解的部分，其中，GI酶可裂解的部分通过GI酶裂解，由此介导活性剂的释放；和
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物，其中，所述组合物向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释并持续一段延长的时间。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，萘莫司他组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
芯；
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层；和
包含一种或多种多种聚合物的控释层，所述聚合物的配制量足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述芯包含纤维素聚合物，或二氧化硅，或选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇的糖。
4.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂层还包含粘结剂。
5.如权利要求2-4中任一项所述的组合物，其中，控释层包含下述的组合：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的丙烯酸酯共聚物A，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；和
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的丙烯酸酯共聚物B，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述控释层包含：
丙烯酸酯共聚物，包含：95重量％的丙烯酸酯共聚物B和5重量％的丙烯酸酯共聚物A；
丙烯酸酯共聚物，包含：93重量％的丙烯酸酯共聚物B和7重量％的丙烯酸酯共聚物A；
丙烯酸酯共聚物，包含：92重量％的丙烯酸酯共聚物B和8重量％的丙烯酸酯共聚物A；
丙烯酸酯共聚物，包含：90重量％的丙烯酸酯共聚物B和10重量％的丙烯酸酯共聚物A；
丙烯酸酯共聚物，包含：87重量％的丙烯酸酯共聚物B和13重量％的丙烯酸酯共聚物A；
丙烯酸酯共聚物，包含：80重量％的丙烯酸酯共聚物B和20重量％的丙烯酸酯共聚物A；或者
丙烯酸酯共聚物，包含：70重量％的丙烯酸酯共聚物B和30重量％的丙烯酸酯共聚物A。
7.如权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中，所述控释层占所述多个珠中的每个珠的5重量％至30重量％。
8.如权利要求2-7中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂层和所述控释层中的一者或多者还包含增塑剂。
9.如权利要求2至8中任一项所述的组合物，其中，所述多个珠中的每一个包含5重量％至20重量％的萘莫司他或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求2-9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含多个控释珠，每个珠包括：
微晶纤维素芯；
包含萘莫司他或其药学上可接受的盐以及水溶性甲基纤维素聚合物的活性剂层；和
控释层，所述控释层包含：
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的第一聚合物，其包含约50mEq季铵基团/100g聚合物；
包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)的第二聚合物，其包含约25mEq季铵基团/100g聚合物；
柠檬酸三乙酯；和
选自微粉化滑石粉和Syloid的助流剂，
其中，控释层被配制为提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，所述控释层被配制为在给予后6小时内提供60％或更多的萘莫司他或其药学上可接受的盐的释放。
12.如权利要求10所述的组合物，其中，所述控释层被配制为在第一预定时间段内以第一速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐，随后在第二预定时间段内以第二速率释放萘莫司他或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，还包含即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的立即释放。
14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述活性剂前药是：
1)式KC-(IIIa)的化合物:
其中：
X表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-C(O)-NR5-(C(R1)(R2))n-NR3R4的共价键替代；
R5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；
每个R1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
每个R2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基，或者相邻碳原子上的两个R2或R3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；
n是2至4的整数；
R3是氢或(1-4C)烷基；
R4是
每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，R6和R7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
每个W独立地为-NR8-、-O-或-S-；
每个R8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个R6和R8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；
p是1至100的整数；并且
R7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；
或是式KC-(IIIa)的化合物的盐、水合物或溶剂化物；或者
2)式PC-(I)的化合物
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)(PC-(I))
或其药学上可接受的盐，其中：
X表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)的共价键替换；
R1表示(1-4C)烷基；
R2和R3各自独立地表示氢原子或(1-4C)烷基；n表示2或3；
R4表示–CH2CH2CH2NH(C＝NH)NH2或–CH2CH2CH2CH2NH2,R4连接的碳原子的构型对应于L-氨基酸中碳原子的构型；并且
R5表示氢原子，N-酰基，或者氨基酸、二肽、或氨基酸或二肽的N-酰基衍生物的残基；
3)式AM-(I)的化合物：
其中
R1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且
R2是酰基、取代酰基、或者肽的N-酰基衍生物；
或者其盐、水合物或溶剂化物。
15.一种方法，包括向有需要的对象给予如权利要求1-14中任一项所述的组合物。
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