TW202302082A - 包含酶可裂解的前藥和控釋型納法莫司他（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）之組成物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示之態樣包括醫藥組成物及其使用方法，其中該醫藥組成物包括活性劑前藥和控釋型納法莫司他(nafamostat)或其醫藥上可接受之鹽，該活性劑前藥提供經酶控制釋放之活性劑。

Description

包含酶可裂解的前藥和控釋型納法莫司他（ＮＡＦＡＭＯＳＴＡＴ）之組成物及其使用方法
本發明係有關包含酵素可裂解的前藥和控釋型納法莫司他(NAFAMOSTAT)之組成物及其使用方法。
藥物容易被誤用、濫用或服用過量。因此，需要控制這些藥物之使用和獲取。執行控制藥物之獲取的成本很高，且可能導致給藥時本身無法出席的患者被拒絕治療。例如，患有急性疼痛之患者可能會被拒絕使用止痛藥治療，除非他們已經住院。此外，對使用的控制通常無效，導致嚴重的發病率和有害的社會後果。 相關申請的交叉引用
本申請案關於2021年3月9日提交之美國臨時專利申請案序列號63/158,663；該申請案之揭示內容以引用方式併入本文。
本揭示之態樣包括醫藥組成物及其使用方法，其中該醫藥組成物包括活性劑前藥，該活性劑前藥提供酶催化性控制釋放的活性劑，以及控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
實施態樣包括組成物，該組成物包含前藥，其中該前藥包含與前體部分(promoiety)共價結合之藥物，該前體部分包含GI酶可裂解之部分，其中該GI酶可裂解之部分被GI酶裂解而介導該藥物之釋放；及納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的控釋型組成物，其中納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽在口服攝入該組成物後介導從該前藥經酶催化性控制釋放該藥物。該等裂解可起始、促成或影響藥物釋放。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式KC-(IIIa)所示之化合物：
Figure 02_image001
其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團之氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基； n為從2至6之整數； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image003
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式KC-(IIIb)所示之化合物：
Figure 02_image005
其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團之氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n為從2至4之整數； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image007
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式KC-8 (N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image009
或其可接受之鹽、溶劑化物和水合物。化合物KC-8為活性劑前藥，其提供經控制釋放之羥考酮。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式KC-7 (N-1-[(S)-2-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基) -2-羰基-肌胺酸-乙胺]-精胺酸-甘胺酸-乙酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image011
或其可接受之鹽、溶劑化物和水合物。化合物KC-7為活性劑前藥，其提供經控制釋放之羥考酮。
於一些實施態樣中，組成物和劑量單位包括下式所示之前藥化合物： XC(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(I)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基； n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基、或胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物之殘基。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式PC-(IIa)所示之化合物： X-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(IIa)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 3係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 2和R 3與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基； n代表從2至4之整數； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式PC-(IIb)所示之化合物： XC(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(IIb)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 3係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 2和R 3與其所接附之碳一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n代表從2至4之整數； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式PC-(III)所示之化合物： X-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(III)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基； n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括活性劑前藥氫嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括活性劑前藥羥嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括活性劑前藥嗎啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式AM-(I)所示之化合物：
Figure 02_image013
其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式AM-(II)所示之化合物：
Figure 02_image015
其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括下列式AM-1 (苯異丙胺(amphetamine)-精胺酸-乙酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image017
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式AM-2 (苯異丙胺-精胺酸-丙二酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image019
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式AM-5 (苯異丙胺-離胺酸-乙酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image021
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式AM-9 (苯異丙胺-精胺酸-甘胺酸-乙酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image023
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，組成物和劑量單位包括如下式AM-10 (苯丙胺-精胺酸-丙胺酸-乙酸化物)所示之活性劑前藥：
Figure 02_image025
或其鹽、水合物或溶劑化物。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式HC-(I)所示之化合物：
Figure 02_image027
其中 X係選自下列群組：含酮型活性劑之殘基，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基的氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；酚型活性劑之殘基 ，其中該酚羥基的氫原子被連接至-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；以及含醯胺型活性劑之殘基，其中-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型活性劑連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體； A環為5至12員雜環； 各Y係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基； c為從0至3之數字； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基；或者 R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基； a為從1至8之整數； 惟當a為1時，該A環為6至12員雜環；而當該A環為5員雜環時，a為2至8之整數； 各R 3係獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基； R 4為
Figure 02_image029
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵詮之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
該實施態樣包括組成物和劑量單位，其中該前藥為式HC-(II)所示之化合物：
Figure 02_image031
其中 X係選自下列群組：含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基之氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；酚型類鴉片之殘基 ，其中該酚羥基的氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；以及含醯胺型類鴉片之殘基，其中-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型類鴉片連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體； A環為5至12員雜環； 各Y係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基，經取代之醯胺基和氰基； c為從0至3之數字； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基；或者 R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基； a為從1至8之整數； 惟當a為1時，該A環為6至12員雜環；而當該A環為5員雜環時，則a為2至8之整數； 各R 3係獨立為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基； R 5係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基； b為從0至100之數字；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
本揭示之態樣包括納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物，其中該組成物對個體提供延長期間之經控制釋放的該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物包括多種控釋型珠粒，其中各珠粒包括核心、具有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的活性劑層和具有一或多種聚合物之控釋層，該一或多種聚合物之配製量足以提供經控制釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該多種控釋型納法莫司他珠粒係封裝在膠囊中。於某些實施態樣中，該膠囊進一步包括一或多種如上述之活性劑前藥。
於一些實施態樣中，各控釋型納法莫司他珠粒之核心係從一或多種多醣形成。在一些情況下，該核心係從纖維素聚合物形成。在某些情況下，該核心係從微晶型纖維素形成。
於一些實施態樣中，該活性劑層包含納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在一些情況下，該活性劑層包含納法莫司他游離鹼。在一些情況下，該活性劑層包含納法莫司他之醫藥上可接受的鹽。在某些情況下，該活性劑層包含納法莫司他甲磺酸鹽。
於一些實施態樣中，該活性劑層包含黏合劑。在一些情況下，該黏合劑為水溶性成膜聚合物。在某些情況下，該可溶性成膜聚合物為多醣，諸如水溶性纖維素聚合物。於某些實施態樣中，該活性劑層包含羥丙基甲基纖維素。
該控釋層可包括一或多種丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、一或多種丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物之共聚物或其組合。於一些實施態樣中，該控釋層包括從丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯之單體形成的丙烯酸酯共聚物。在某些情況下，該控釋層包括聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。該聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)可含有不同量之季銨基團，例如每100 g聚合物(丙烯酸酯共聚物A)含有約50 mEq之季銨基團，或每100 g聚合物(丙烯酸酯共聚物B)含有約25 mEq之季銨基團。提供含有控釋層之珠粒，該控釋層具有不同比率之丙烯酸酯共聚物B和丙烯酸酯共聚物A。例如該控釋層可含有5%至100%之丙烯酸酯共聚物B和5%至100%之丙烯酸酯共聚物A。於某些實施態樣中，該控釋層包括比率為80：20之丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A，諸如比率為87：13之丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A，諸如比率為90：10之丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A，諸如比率為92：8之丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A，及包括比率為95：5之丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A。
於某些實施態樣中，所欲之組成物可進一步包含立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，其對個體提供立即釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在一些情況下，立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽係以粉末或顆粒之形式存在於口服組成物中。在一些情況下，立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽係以塗覆在該多種珠粒之控釋層上方的立即釋放層形式存在於該口服組成物中。
於一些實施態樣中，口服投予該控釋型納法莫司他組成物足以對該個體提供延長期間之持續釋放的一或多個劑量之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，諸如12小時或更久，包括24小時或更久。在一些情況下，口服投予該組成物足以對該個體提供延遲的立即釋放的一或多個劑量之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在某些情況下，口服投予該組成物足以對該個體提供立即劑量的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，隨後對該個體提供延長期間之持續釋放的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在某些情況下，口服投予該組成物足以對該個體提供第一立即劑量的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，然後在第一立即劑量之後在預定之時間對該個體提供第二立即釋放劑量的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
本揭示之態樣亦包括對有需要之個體口服投予活性劑前藥和一或多種本文描述之控釋型納法莫司他組成物的方法。在一些情況下，該活性劑前藥係與該控釋型納法莫司他組成物同時投予。在其他情況下，該活性劑前藥係與該控釋型納法莫司他組成物依序投予。在一些情況下，在投予該活性劑前藥之前的預定期間對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。在一些情況下，在投予該活性劑前藥之後的預定期間對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。
本揭示之實施態樣改善患者對臨床醫生所開立之療法的依從性，其包含對有需要之患者直接投予本文描述之任何組成物或劑量單位。與使用藥物和/或使用前藥但無該控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的指定療法的患者的依從性相比較，使用前藥加上控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的該等實施態樣相較下可改善患者對指定療法的依從性。該實施態樣亦降低藥物意外過量之風險，其包含對有需要治療之患者直接投予本文描述之任何醫藥組成物或劑量單位。
該實施態樣亦包括製造劑量單位之方法，該方法包含將活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物合併在劑量單位中，其中該活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物係以能有效減弱從前藥釋放該藥物的量存在於該劑量單位中。
定義
除非另有說明，否則下列術語具有下列含義。任何未經定義之術語均具有其技術領域所公認之含義。
如本文所使用者，術語“烷基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從母體烷烴之單一碳原子移除一個氫原子所衍生的飽和支鏈或直鏈一價烴基。典型之烷基團包括，但不限於甲基；乙基、丙基，諸如丙-1-基或丙-2-基；和丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。於一些實施態樣中，烷基團包含1至20個碳原子。於其他實施態樣中，烷基團包含1至10個碳原子。再於其他實施態樣中，烷基團包含1至6個碳原子，諸如1至4個碳原子。
“鏈烷基(alkanyl)”本身或作為另一取代基之一部分係指係指藉由從鏈烷之單一碳原子移除一個氫原子所衍生的飽和支鏈、直鏈或環狀烷基。典型之鏈烷基包括，但不限於甲基(methanyl)；乙基(ethanyl)、丙基(propanyl)，諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環丙-1-基，等；丁基(butanyl)，諸如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基)、環丁 -1-基，等；及類似物。
“伸烷基”係指支鏈或非支鏈飽和烴鏈，通常具有1至40個碳原子，更常為1至10個碳原子，甚至更常為1至6個碳原子。該術語之示例基團為，諸如伸甲基 (-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基異構體(例如-CH 2CH 2CH 2-和-CH(CH 3)CH 2-)及類似物。
“烯基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從烯烴之單一碳原子移除一個氫原子所衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和支鏈、直鏈或環狀烷基。該基團可以相對於該雙鍵以順式或反式構形存在。典型之烯基團包括，但不限於乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基，等；及類似物。
“炔基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從炔之單一碳原子移除一個氫原子而衍生之具有至少一個碳-碳參鍵的不飽和支鏈、直鏈或環狀烷基。典型之炔基包括，但不限於乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基，等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基，等；及類似物。
“醯基”本身或作為另一取代基之一部分係指-C(O)R 30基，其中R 30為如本文所定義之氫、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基及其經取代之形式。代表性實例包括，但不限於甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己基甲羰基、苯甲醯基、苯甲羰基、胡椒基、丙醯基、琥珀醯基和丙二醯基，及類似物。
術語“胺醯基”係指基團-C(O)NR 21R 22，其中R 21和R 22獨立選自由下列所組成之群組：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基和經取代之雜環基，且其中R 21和R 22視需要地與其所鍵結之氮連接在一起以形成雜環基或經取代之雜環基，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基和經取代之雜環基為如本文所定義者。
“烷氧基”本身或作為另一取代基之一部分係指基團-OR 31，其中R 31代表如本文所定義之烷基或環烷基團。代表性實例包括，但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基，及類似物。
“烷氧羰基”本身或作為另一取代基之一部分係指基團-C(O)OR 31，其中R 31代表如本文所定義之烷基或環烷基團。代表性實例包括，但不限於甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、環己氧羰基，及類似物。
“芳基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從芳環系統之單一碳原子除去一個氫原子所衍生的一價芳烴基。典型之芳基包括，但不限於衍生自下列者之基團：苯并苊(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯(benzene)、䓛(chrysene)、蒄(coronene)、螢蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、并六苯(hexacene)、并七苯(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、茚滿二烯(as-indacene)、s-茚并二烯(s-indacene)、茚烷(indane)、茚烯(indene)、萘(naphthalene)、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、吡嗯(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、聯伸三苯(triphenylene)、三萘(trinaphthalene)，及類似物。於某些實施態樣中，芳基團包含6至20個碳原子。於某些實施態樣中，芳基團包含6至12個碳原子。芳基團之實例為苯基和萘基。
“芳烷基”本身或作為另一取代基之一部分係指其中一個與碳原子(通常為末端或sp 3碳原子)鍵結之氫原子被芳基取代之非環烷基。典型之芳烷基團包括，但不限於苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘並苯甲基、2-萘並苯乙-1-基，及類似物。在意指特定的烷基部分之情況下，使用芳烷基、芳烯基和/或芳炔基命名法。於某些實施態樣中，芳烷基團為(C 7-C 30)芳烷基，例如該芳烷基團之烷基、烯基或炔基部分為(C 1-C 10)且該芳基部分為 (C 6-C 20)。於某些實施態樣中，芳烷基團為(C 7-C 20)芳烷基，例如芳烷基之烷基、烯基或炔基部分為(C 1-C 8)且該芳基部分為(C 6-C 12)。
“芳芳基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從環系統之單一碳原子去除一個氫原子而衍生的單價烴基，其中該環系統中之二或更多個相同或不相同之芳環系統係藉由單鍵直接連接在一起，其中該等直接環連接的數量較所牽涉之芳環系統的數量少一。典型之芳芳基包括，但不限於聯苯基、三苯基、苯基-萘基、聯萘基、聯苯基-萘基，及類似物。當具體指定芳芳基中之碳原子數時，該數字係指各芳環所包含之碳原子。例如，(C 5-C 14)芳芳基為其中各芳環包含5至14個碳之芳芳基，例如聯苯基、三苯基、聯萘基、苯萘基，等。於某些實施態樣中，芳芳基之各芳環系統係獨立地為(C 5-C 14)芳族。於某些實施態樣中，芳芳基之各芳環系統係獨立地為(C 5-C 10)芳族。於某些實施態樣中，各芳環系統為相同的，例如聯苯基、三苯基、聯萘基、三萘基，等。
“環烷基”本身或作為另一取代基之一部分係指飽和或不飽和之環狀烷基。在意指特定之飽和度的情況下，使用“環烷基”或“環烯基”命名法。典型之環烷基包括，但不限於衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷，及類似物之基團。於某些實施態樣中，該環烷基為(C 3-C 10)環烷基。於某些實施態樣中，環烷基為(C 3-C 7)環烷基。
“環雜烷基”或“雜環基”本身或作為另一取代基之一部分係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個碳原子(和任何相關之氫原子)係獨立地被相同或不同之雜原子取代。用於取代該碳原子之典型雜原子包括，但不限於N、P、O、S、Si，等。在意指特定之飽和度的情況下，使用 “環雜烷基”或“環雜烯基”命名法。典型之環雜烷基包括，但不限於衍生自環氧化物、氮環丙烯(azirine)、硫環丙烷(thiirane)、咪唑啶(imidazolidine)、嗎啉、哌
Figure 111108588-001
、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、奎寧環(quinuclidine)，及類似物之基團。
“雜烷基(Heteroalkyl)、雜鏈烷基(Heteroalkanyl)、雜烯基和雜炔基”本身或作為另一取代基之一部分係分別指其中一或多個碳原子(及任何相關之氫原子)獨立地被相同或不同之雜原子基團取代的烷基、鏈烷基、烯基和炔基。可被包含在該等基團中之典型雜原子基團包括，但不限於-O-、-S-、-S-S-、-O-S-、 -NR 37R 38-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR 39R 40、-PR 41-、 -P(O) 2-、-POR 42-、-O-P(O) 2-、-S-O-、-S-(O)-、-SO 2-、-SnR 43R 44-，及類似物，其中R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43和R 44係獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基或經取代之雜芳烷基。
“雜芳基”本身或作為另一取代基之一部分係指藉由從雜芳環系統之單一原子中移除一個氫原子而衍生的單價雜芳基。典型之雜芳基包括，但不限於衍生自下列者之基團：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、
Figure 111108588-002
啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲
Figure 111108588-003
、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異
Figure 111108588-005
唑、
Figure 111108588-004
啶(naphthyridine)、
Figure 111108588-005
二唑、
Figure 111108588-005
唑、呸啶(perimidine)、啡啶(phenanthridine)、啡啉(phenanthroline)、啡
Figure 111108588-001
(phenazine)、酞
Figure 111108588-001
、喋啶、嘌呤、吡喃、吡
Figure 111108588-001
、吡唑、嗒
Figure 111108588-001
(pyridazine)、吡啶、嘧啶、吡咯、吡巾(pyrrolizine)、喹唑啉(quinazoline)、喹啉、喹
Figure 111108588-003
(quinolizine)、喹
Figure 111108588-005
啉(quinoxaline)、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、𠮿
Figure 111108588-006
、苯并1,3-二氧呃(benzodioxole)，及類似物。於某些實施態樣中，該雜芳基為5至20員雜芳基。於某些實施態樣中，該雜芳基為5至10員雜芳基。於某些實施態樣中，雜芳基為衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、
Figure 111108588-005
唑和吡
Figure 111108588-001
者。
“雜芳烷基”本身或作為另一取代基之一部分係指其中與碳原子(通常為末端或sp 3碳原子)鍵結的其中一個氫原子被雜芳基取代之非環烷基。在意指特定之烷基部分的情況下，使用雜芳烷基、雜芳烯基和/或雜芳炔基命名法。於某些實施態樣中，該雜芳烷基為6至30員雜芳烷基，例如該雜芳烷基之烷基、烯基或炔基部分為1至10員，而該雜芳基部分為5至20員之雜芳基。於某些實施態樣中，該雜芳烷基為6至20員之雜芳烷基，例如該雜芳烷基之烷基、烯基或炔基部分為1至8員，而該雜芳基部分為5至12員之雜芳基。
“芳環系統”本身或作為另一取代基之一部分係指具有共軛結合之π電子系統的不飽和環狀或多環的環系統。具體地說，包含在“芳環系統”之定義中的為稠合之環系統，其中該等環中之一或多者為芳族且該等環中之一或多者為飽和或不飽和環，諸如，例如芴、茚烷、茚烯、非那烯，等。典型之芳環系統包括，但不限於苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、蒄、螢蒽、芴、并六苯并七苯、并環己二烯、茚滿二烯、s-茚并二烯、茚烷、茚烯、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡嗯、玉紅省、聯伸三苯、三萘，及類似物。
“雜芳環系統”本身或作為另一取代基之一部分係指其中一或多個碳原子(及任何相關之氫原子)獨立地被相同或不同之雜原子取代的芳環系統。用於取代該碳原子之典型雜原子包括，但不限於N、P、O、S、Si，等。具體地說，“雜芳環系統”之定義包含稠合之環系統，其中該等環中之一或多者為芳族且該等環中之一或多者為飽和或不飽和環，諸如，例如砷哚、苯并二
Figure 111108588-005
烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、吲哚啉、𠮿
Figure 111108588-006
，等。典型之雜芳環系統包括，但不限於：砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、
Figure 111108588-002
啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲
Figure 111108588-003
、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異
Figure 111108588-005
唑、
Figure 111108588-004
啶、
Figure 111108588-005
二唑、
Figure 111108588-005
唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡
Figure 111108588-001
、酞
Figure 111108588-001
、喋啶、嘌呤、吡喃、吡
Figure 111108588-001
、吡唑、嗒
Figure 111108588-001
、吡啶、嘧啶、吡咯、吡巾、喹唑啉、喹啉、喹
Figure 111108588-003
、喹
Figure 111108588-005
啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、𠮿
Figure 111108588-006
，等。
“經取代的”係指其中一或多個氫原子獨立地被相同或不同取代基置換的基團。典型之取代基包括，但不限於伸烷基二氧基(例如伸甲基二氧基)、-M、-R 60、 -O -、=O、-OR 60、-SR 60、-S -、=S、-NR 60R 61、=NR 60、 -CF 3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、 -S(O) 2O -、-S(O) 2OH、-S(O) 2R 60、-OS(O) 2O -、-OS(O) 2R 60、 -P(O)(O -) 2、-P(O)(OR 60)(O -)、-OP(O)(OR 60)(OR 61)、 ‑C(O)R 60、-C(S)R 60、-C(O)OR 60、-C(O)NR 60R 61、-C(O)O -、 -C(S)OR 60、-NR 62C(O)NR 60R 61、-NR 62C(S)NR 60R 61、 -NR 62C(NR 63)NR 60R 61和-C(NR 62)NR 60R 61，其中M為鹵素；R 60、R 61、R 62和R 63獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，或者視需要地，R 60和R 61與其所鍵結之氮原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；且R 64和R 65獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，或視需要地，R 64和R 65與其所鍵結之氮原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。於某些實施態樣中，取代基包括‑M、‑R 60、=O、-OR 60、-SR 60、-S -、=S、-NR 60R 61、=NR 60、-CF 3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO 2、=N 2、 -N 3、-S(O) 2R 60、‑OS(O) 2O -、-OS(O) 2R 60、-P(O)(O -) 2、 -P(O)(OR 60)(O -)、-OP(O)(OR 60)(OR 61)、-C(O)R 60、 -C(S)R 60、-C(O)OR 60、-C(O)NR 60R 61、-C(O)O -、 -NR 62C(O)NR 60R 61。於某些實施態樣中，取代基包括-M、-R 60、=O、-OR 60、-SR 60、-NR 60R 61、-CF 3、-CN、 -NO 2、-S(O) 2R 60、-P(O)(OR 60)(O -)、 -OP(O)(OR 60)(OR 61)、-C(O)R 60、-C(O)OR 60、-C(O)NR 60R 61、-C(O)O -。於某些實施態樣中，取代基包括-M、-R 60、=O、-OR 60、-SR 60、-NR 60R 61、-CF 3、-CN、-NO 2、 -S(O) 2R 60、-OP(O)(OR 60)(OR 61)、-C(O)R 60、-C(O)OR 60、 -C(O)O -，其中R 60、R 61和R 62如上文中所定義。例如，取代基可攜帶伸甲基二氧基取代基或一、二或三個選自鹵原子、(1-4C)烷基團和(1-4C)烷氧基團之取代基。
如本文所使用之“劑量單位”係指GI酶可裂解之前藥(例如胰蛋白酶可裂解之前藥)和GI酶抑制劑(例如胰蛋白酶抑制劑)之組合。“單一劑量單位”為單一單位之GI酶可裂解之前藥(例如胰蛋白酶可裂解之前藥)和GI酶抑制劑(例如胰蛋白酶抑制劑)之組合，其中該單一劑量單位提供治療有效量之藥物(即，使治療效果生效的足夠藥物量，例如在各別藥物之治療窗或治療範圍內的劑量)。“多劑量單位(Multiple dose units)”或“劑量單位之倍數(multiples of a dose unit)”或“多個劑量單位(multiple of a dose unit”)係指至少二個單一劑量單位。
“PK輪廓”係指血液或血漿中之藥物濃度的輪廓。該等輪廓可為藥物濃度隨時間之關係(即，“濃度-時間PK輪廓”)或藥物濃度相對於攝入之劑量數的關係(即，“濃度-劑量 PK輪廓”)。PK輪廓係由PK參數表徵。
“PK參數”係指血液或血漿中之藥物濃度的量度，諸如：1)“藥物Cmax”，血液或血漿中達到之最大藥物濃度；2)“藥物Tmax”，攝入後達到Cmax所經過之時間；及3)“藥物暴露”，在選定之期間(t)內存在於血液或血漿中之藥物的總濃度，其可使用在選定之期間內藥物釋放時程之曲線下面積(AUC)測量。修飾一或多個PK參數可提供經修飾之PK曲線。
“藥效學(PD)輪廓”係指藥物在患者(或個體或使用者)中之效力的輪廓，其以PD參數表徵。“PD參數”包括“藥物Emax”(最大藥物效力)、“藥物EC50”(在50% Emax時之藥物濃度)和副作用。
“胃腸道酶”或“GI 酶”係指位於胃腸(GI)道中之酶，其包含從嘴到肛門之解剖部位。胰蛋白酶為GI酶之實例。
“胃腸道酶可裂解之部分”或“GI 酶可裂解部分”係指包含易被GI 酶裂解之位點的群組。例如，“胰蛋白酶可裂解部分”係指包含易被胰蛋白酶裂解之位點的群組。
“胃腸道酶抑制劑”或“GI 酶抑制劑”係指能夠抑制胃腸道酶對受質之作用的任何作用劑。該術語亦包含胃腸道酶抑制劑之鹽類。例如，“胰蛋白酶抑制劑”係指能夠抑制胰蛋白酶對受質之作用的任何作用劑。
“醫藥組成物”係指至少一種化合物且可進一步包含醫藥上可接受之載體，該化合物係與該載體一起投予至患者。
“醫藥上可接受之鹽”係指化合物之鹽，其具有該化合物之所欲的藥理活性。該等鹽包括：(1)與無機酸一起形成之酸加成鹽，該無機酸為，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等；或與有機酸一起形成之酸加成鹽，該有機酸為，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸，及類似物；或(2)當存在於該化合物中之酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)取代時形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺，及類似物)配位形成的鹽。
如本文所使用之術語“溶劑化物”係指由一或多個溶質分子(例如前藥或其醫藥上可接受之鹽)和一或多個溶劑分子形成之複合物或聚集體。該等溶劑化物通常為具有基本上固定之溶質和溶劑莫耳比的結晶型固體。代表性溶劑包括，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸，及類似物。當該溶劑為水時，該形成之溶劑化物為水合物。
“醫藥上可接受之載體”係指與化合物一起投予或在其中投予化合物之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。
“預防(Preventing或prevention或prophylaxis)”係指降低諸如疼痛之病症發生的風險。
“前藥”係指需要在體內轉化以釋放該活性劑的活性劑之衍生物。於某些實施態樣中，該轉化為酶催化性轉化。在轉化為活性劑之前，前藥經常(儘管不一定)為藥理學上無活性的。
“前體部分”係指一種保護基形式，當用於掩蔽活性劑內之官能基時，將該活性劑轉化為前藥。通常，該前體部分將經由可在體內藉由酶催化或非酶催化之方式裂解的鍵來接附於該藥物。
於某些實施態樣中，“治療(treating或treatment)”任何病症(諸如疼痛)係指改善該病症(即，阻止或減少病症的發展)。於某些實施態樣中，“治療(treating或treatment)”係指改善至少一種患者可能無法辨別之身體參數。於某些實施態樣中，“治療(treating或treatment)”係指在身體上(例如穩定可識別之症狀)、生理學上(例如穩定生理參數)或二者抑制該病症。於某些實施態樣中，治療(treating或treatment)”係指延遲病症之發作。
“治療有效量”係指當投予於患者以用來預防或治療病症(諸如疼痛)時足以使該等治療生效的化合物(例如前藥)之量。該“治療有效量”將根據化合物、病症及其嚴重程度，和該患者之年齡、體重，等而變化 。 詳細說明
本揭示之態樣包括醫藥組成物及其使用方法，其中該醫藥組成物包括提供經酶控制釋放之活性劑的活性劑前藥及控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
進一步描述本發明之前，應理解本發明並不限於所描述之特定的實施態樣，因此當然可有變化。亦應理解的是，本文所使用之術語僅用於描述特定之實施態樣，而不意圖用來限制，因為本發明之範圍將僅受所附之申請專利範圍限制。
除非上下文另外明確指明，如本文所使用之單數形式“一個(a、an)”和“該”意圖亦包括複數形式。此外，就術語“包括(including、includes)”、“具有(having、has)”、“帶有(with)”或其變體在詳細說明和/或申請專利範圍中所使用之範圍內，該等術語類似於術語“包含”。過渡術語/短語(及其任何語法變體)“包含(comprising、comprises、comprise)”、“基本上由…組成(consisting essentially of、consists essentially of)”和“由…組成(consisting、consists)”可互換使用。
術語“約”或“近似”係指在由本技藝之一般技術人士測定之特定值的可接受之誤差範圍內，此誤差範圍將部分取決於該數值是如何測量或測定，即，該測量系統之限制。在含有其中使用術語“約”或“近似”之成分量的組成物之背景下，這些組成物含有該聲明量之成分且具有該數值之約0至10%(X±10%)的變化(誤差範圍)。
在本揭示中，範圍係以簡寫形式陳述以避免必須冗長地列出及描述該範圍內的各個和每個值。在適當之情況下，可選擇該範圍內的任何合適數值作為該範圍之上限值、下限值或端點。例如0.1至1.0之範圍代表終端值0.1和1.0，及中間值0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9，和包含在0.1至1.0內之所有中間範圍，諸如0.2至0.5、0.2至0.8、0.7至1.0，等。設想具有至少二個有效數字之數值範圍，例如範圍5至10表示介於5.0和10.0之間，以及介於5.00和10.00之間，包括終端值的所有值。
本文所討論之公開文獻僅提供它們在本申請案提交日期之前的揭示內容。本文中之任何內容都不應被解釋為承認本發明無權憑藉先前發明而早於該等公開文獻。此外，所提供之公開日期可能與實際公開日期不同，該實際公開日期可能需要獨立確認。
除非另有定義，本文使用之所有技術和科學術語與本發明所屬技藝之一般技術人士所通常理解的含義相同。雖然亦可使用與本文所描述者相似或等效的任何方法或材料來實踐或測試本發明，目前描述的為較佳之方法和材料。本文提及之所有公開文獻均以引用方式併入本文以揭示和描述與該公開文獻引用者相關之方法和/或材料。
除非另有說明，本實施態樣之方法和技術通常根據本技藝所周知之常規方法，及本專利說明書全文中引用和討論之各種通用和更專門的參考文獻中之描述執行。
應理解的是，為了清楚起見而在單獨之實施態樣的背景下描述的本發明之某些特性亦可組合在單一實施態樣中提供。相反地，為了簡潔起見而在單一實施態樣之背景下描述的本發明之各種特性亦可分提供或在任何合適之子組合提供。
如本技藝之技術熟習人士在閱讀本揭示內容後將清楚明白的，本文所描述和說明之各個別實施態樣具有個別組分和特性，該個別組分和特性可輕易地與其他幾個實施態樣中任一者之特性分開或組合，而不背離脫離本發明之範圍或精神。任何列舉之方法均可按列舉之事件的順序或以邏輯上可行任何其他之順序來執行。
儘管為了語法上之流暢性和功能性解釋，已描述或將描述設備和方法，應明確理解的是除非根據35 U.S.C.§112明確表述，否則申請專利範圍不應藉由構建“方法”或“步驟”限制而在任何方面被解釋為必須受到限制，而應在司法均等論下給予申請專利範圍所提供之定義的含義和同等物之全部範圍，且在申請專利範圍根據35 U.S.C.§112明確表述之情況下給予35 U.S.C.§112規定之完全法定同等物。 活性劑前藥
如上文摘要的，本揭示之態樣包括活性劑前藥和控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，該活性劑前藥提供經酶控制釋放之活性劑。於一些實施態樣中，該活性劑前藥包括類鴉片前藥。於一些實施態樣中，該活性劑前藥包括苯異丙胺前藥。“類鴉片”係指藉由在類鴉片受體處交互作用來發揮其藥理作用之化學物質。類鴉片可為天然產品、合成之化合物或半合成之化合物。於某些實施態樣中，類鴉片為具有藥效基團之化合物，該藥效基團以結構離散之方式將芳族基團和脂族胺基團呈遞給類鴉片受體。參見，例如Foye's Principles of Medicinal Chemistry , Sixth Edition, ed. T.L. Lemke and D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008，特別是第24章，第 653-678頁。
本揭示提供類鴉片前藥，該類鴉片前藥提供經酶控制釋放之類鴉片。本揭示提供透過該類鴉片上之任何結構部分接附於類鴉片之前體部分，其中該結構部分具有反應基。類鴉片上之任何類型的反應基均可提供用於與前體部分之接附點的把手。類鴉片上之反應基的實例包括，但不限於醇(諸如苯酚)、酮、胺基和醯胺。類鴉片上之醇(諸如苯酚)可藉由反應來形成鍵聯，(諸如胺基甲酸酯)、醚或酯來提供與前體部分之接附點。類鴉片上之酮可藉由反應形成鍵聯，(諸如烯醇胺基甲酸酯)來提供與前體部分之接附點。鴉片上之胺基團可藉由反應以形成胺基鍵聯(包括季鹽或醯胺)來提供與前體部分之接附點。類鴉片上之醯胺可藉由反應以形成鍵聯，(諸如醯胺烯醇或N-醯化之醯胺)來提供與前體部分之接附點。
含醇(諸如含酚)型類鴉片係指含有醇(諸如酚)基團之類鴉片的子集。酚型類鴉片係指含有酚基團之類鴉片的一個子集。例如，下列類鴉片含有可作為與前體部分之接附點的醇(諸如酚基團)：丁丙諾啡(buprenorphine)、二氫埃托啡(dihydroetorphine)、二丙諾啡(diprenorphine)、埃托啡(etorphine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、嗎啡(morphine)、納美芬(nalmefene)、納洛酮(naloxone)、N-甲基二丙諾啡(N-methyldiprenorphine)、N-甲基納洛酮(N-methylnaloxone )、納曲酮(naltrexone)、N-甲基納曲酮(N-methylnaltrexone )、羥嗎啡酮(oxymorphone)、東罌粟鹼(oripavine)、酮貝米酮(ketobemidone)、地佐辛(dezocine)、噴他佐辛(pentazocine)、吩那佐辛(phenazocine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)、美他嗪(meptazinol)、鄰去甲基曲馬多(o-desmethyltramadol)、他噴他多(tapentadol)和納洛啡(nalorphine)。下列類鴉片亦含有可作為前體部分之接附點的醇(諸如酚)：苯甲基嗎啡、可待因(codeine)、二氫可待因、二氫嗎啡、乙基嗎啡、洛哌丁胺(loperamide)、甲基二氫嗎啡、去甲嗎啡、N-甲基納美芬、奧美芬太尼(olmefentanyl)、羥考酮、戊嗎啡酮(pentamorphone)、福爾可定(pholcodine)和曲馬多(tramadol)。
含酮型類鴉片係指含有酮基團之類鴉片子集。例如，下列類鴉片含有可作為與前體部分之接附點的酮基團：乙醯嗎啡酮、氫可酮、氫嗎啡酮、酮貝米酮、美沙酮、納洛酮、N-甲基納洛酮、納曲酮、N-甲基納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮和戊嗎啡酮。 經酚改質之類鴉片前藥
本揭示提供經酚改質之類鴉片前藥，該經酚改質之類鴉片前藥提供經酶控制釋放之酚型類鴉片。在經酚改質之類鴉片前藥中，前體部分係經由修改該酚部分來與酚型類鴉片連接。經酚改質之類鴉片前藥亦可稱為酚型類鴉片前藥。在經酚改質之類鴉片前藥中，該酚型類鴉片之酚羥基的氫原子被連接前體部分之共價鍵取代。
如本文所揭示者，胃腸道(GI)酶可裂解之經酚改質的類鴉片前藥為經酚改質之類鴉片前藥，其包含含有GI酶可裂解部分之前體部分，該GI酶可裂解部分具有容易被GI酶裂解之位點。該等前藥包含與前體部分共價結合之酚型類鴉片，而該前體部分包含GI酶可裂解部分，其中該GI酶可裂解部分被GI酶裂解可介導該藥物釋放。裂解可起始、促成或影響藥物釋放。 具有包含可環化之間隔子離去基和可裂解部分之前體部分的經酚改質之類鴉片前藥
根據某些實施態樣，提供經酚改質之類鴉片前藥，該經酚改質之類鴉片前藥提供經酶控制釋放之酚型類鴉片。本揭示提供經酚改質之類鴉片前藥，其中該前體部分包含可環化之間隔子離去基及可裂解之部分。於某些實施態樣中，該經酚改質之類鴉片前藥為其中該酚氫原子已被攜帶氮親核基之間隔子離去基取代的對應化合物，而該攜帶氮親核基之間隔子離去基被酶可裂解之部分保護，該間隔子離去基和氮親核基之構型使得該可裂解部分被酶裂解時，該氮親核基能夠形成環狀脲，將該化合物從間隔子離去基中釋放，從而提供酚型類鴉片。
能夠裂解該酶可裂解部分之酶可為肽酶，亦稱為蛋白酶，該前體部分包含酶可裂解部分，其透過醯胺(例如肽：-NHC(O)-)鍵與該親核的氮連接。於一些實施態樣中，該酶為蛋白質之消化酶。
該對應之前藥提供投予後活化之經控制釋放的酚型類鴉片。該前藥需要酶催化裂解以起始該酚型類鴉片釋放，因此該酚型類鴉片之釋放速率取決於酶催化裂解速率和環化速率二者。因此，該前藥對意外過量給藥或濫用之易感性降低，無論是由故意過量給藥、透過不適當之途徑投予(諸如藉由注射)、或藉由使用容易取得之家用化學品進行化學改質所造成者。該前藥經過配置從而使其若被不適當投予時，將不提供過高之血漿活性藥物水準，且除了藉由酶催化裂解及隨後之經控制的環化外，不能輕易地被分解以提供該活性藥物。
該透過醯胺鍵來與氮親核基連接之酶可裂解部分可為，例如，胺基酸或肽、或胺基酸或肽之(α)N-醯基衍生物(例如醫藥上可接受之羧酸的N-醯基衍生物)的殘基。該肽可含有，例如至多約100個胺基酸殘基。各胺基酸可有利地為天然存在之胺基酸，諸如L-胺基酸。天然存在之胺基酸的實例為丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。因此，酶可裂解之部分的實例包括上文列出之L-胺基酸及其N-醯基衍生物，以及由至少二種上文列出之L-胺基酸形成之肽及其N-醯基衍生物的殘基。
當釋放酚型類鴉片時形成之環狀基團可方便地為醫藥上可接受的，特別是醫藥上可接受之環狀脲。應理解的是，環狀脲通常非常穩定且毒性低。
於實施態樣中，該酚型類鴉片可包括，但不限於丁丙諾啡、二氫埃托啡、二丙諾啡、埃托啡、氫嗎啡酮、左啡諾、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛啡、納洛酮、納曲酮、N-甲基二丙諾啡、N-甲基納洛酮、N-甲基納曲酮、東罌粟鹼、羥嗎啡酮、布托啡諾、地佐辛、酮貝米酮、美他嗪、鄰去甲基曲馬多、噴他佐辛、苯那佐辛和他噴他多。 式 PC-(I)
根據一種態樣，該實施態樣包括醫藥組成物，其包含通式PC-(I)所示之化合物： XC(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(I)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基； n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基、或胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物之殘基。
用於如X中提供之酚型類鴉片之值的實例為羥嗎啡酮、氫嗎啡酮和嗎啡。
在R 1方面之值的實例為甲基和乙基。
在R 2和R 3方面之值的實例為氫原子。
在n方面之值的實例為2。
於一實施態樣中，R 4代表 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2。
當指R 5時，特定值之實例為： 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯或N-胡椒基； 在胺基酸方面：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸；且 在二肽方面：獨立選自下列群組之任何二種胺基酸的組合：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
胺基酸可為天然存在之胺基酸。應理解的是，天然存在之胺基酸通常具有L-構型。
在R 5方面之特定值的實例為： 氫原子； 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯基或N-胡椒基；且 在胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物之殘基方面：甘胺醯或N-乙醯甘胺醯。
於一實施態樣中，R 5代表N-乙醯基、N-甘胺醯基或N-乙醯基甘胺醯基，諸如N-乙醯基。
由C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)代表之基團的實例為N-乙醯精胺醯基。 式 PC-(II)
該實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含通式PC-(IIa)所示之化合物： X-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(IIa)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 3係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 2和R 3與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基； n代表從2至4之整數； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
該實施態樣提供一種醫藥組成物，其包含通式PC-(IIb)所示之化合物： XC(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(IIb)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 3係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 2和R 3與其所接附之碳一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n代表從2至4之整數； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
提及式PC-(II)時意味著包括式PC-(IIa)和PC-(IIb)所示之化合物。
在式PC-(II)中，在X中提供之酚型類鴉片方面之值的實例為羥嗎啡酮、氫嗎啡酮和嗎啡。
在式PC-(II)中，R 1可選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基。於某些情況下，R 1為(1-6C)烷基。在其他情況下，R 1為(1-4C)烷基。在其他情況下，R 1為甲基或乙基。在其他情況下，R 1為甲基。在一些情況下，R 1為乙基。
在某些情況下，在式PC-(II)中，R 1為經取代之烷基。在某些情況下，R 1為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 1為-(CH 2) n-COOH、-(CH 2) n-COOCH 3或-(CH 2) n-COOCH 2CH 3，其中n為1至10之數字。在某些情況下，R 1為-(CH 2) 5-COOH、 -(CH 2) 5-COOCH 3或-(CH 2) 5-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式PC-(II)中，R 1為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，R 1為芳烷基。在某些情況下，R 1為經取代之芳烷基。在某些情況下，R 1為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之芳烷基。在某些情況下，R 1為(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3或(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為1至10之整數。在某些情況下，R 1為CH 2(C 6H 4)-COOH、-CH 2(C 6H 4)-COOCH 3或-CH 2(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式PC-(II)中，R 1為芳基。在某些情況下，R 1為經取代之芳基。在某些情況下，R 1為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之鄰位、間位或對位取代之芳基。在某些情況下，R 1為-(C 6H 4)-COOH、-(C 6H 4)-COOCH 3或-(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在式PC-(II)中，各R 2可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 2為氫或烷基。在某些情況下，R 2為氫。在某些情況下，R 2為烷基。在某些情況下，R 2為醯基。在某些情況下，R 2為胺醯基。
在式PC-(II)中，各R 3可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 3為氫或烷基。在某些情況下，R 3為氫。在某些情況下，R 3為烷基。在某些情況下，R 3為醯基。在某些情況下，R 3為胺醯基。
在某些情況下，R 2和R 3為氫。在某些情況下，在相同碳上之R 2和R 3二者均為烷基。在某些情況下，在相同碳上之R 2和R 3均為甲基。在某些情況下，在相同碳上之R 2和R 3均為乙基。
在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為烷基且相鄰之R 3和R 3均為氫。在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為乙基並且相鄰之R 3和R 3均為氫。在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為甲基並且相鄰之R 3和R 3均為氫。
在某些情況下，式PC-(II)中之-[C(R 2)(R 3)] n-的鏈中，並非每個碳都被取代。在某些情況下，在 -[C(R 2)(R 3)] n-的鏈中存在不同烷基取代基之組合，例如甲基或乙基。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 1為烷基。在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為烷基，且相鄰之R 3和R 3均為氫，而R 1為烷基。在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為乙基且相鄰之R 3和R 3均為氫，而R 1為烷基。在某些情況下，相鄰之R 2和R 2均為甲基，相鄰之R 3和R 3均為氫，而R 1為烷基。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 1為經取代之烷基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 1為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 1為 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3或 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為1至10之整數。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 1為羧醯胺。
在式PC-(II)中，R 2和R 3與其所接附之碳可一起形成環烷基、或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基或經取代之環烷基。在某些情況下，R 2和R 3與其所接附之碳可一起形成環烷基。因此，在某些情況下，在相同碳上之R 2和R 3一起形成螺環。在某些情況下，R 2和R 3與其所接附之碳可一起形成經取代之環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。
在某些情況下，R 2和R 3與其所接附之碳可一起形成芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子可一起形成芳基或經取代之芳基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成經取代之苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成萘環。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為胺醯基。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為包含苯二胺之胺醯基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者或二者為
Figure 02_image033
；其中各R 10係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基，且R 11為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為醯基。在某些情況下，R 10中至少一者為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為氫。在某些情況下，二個R 10均為氫。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image035
；其中R 10為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 10為醯基。在某些情況下，R 10為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10為氫。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image037
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為1至5之數字。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image039
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image041
；其中R 10a為烷基且各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image043
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為從1至5之數字。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為
Figure 02_image045
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 2和R 3中之一者為為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中各R 10a和R 10b係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為經取代之烷基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。在某些情況下，R 2和R 3中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為經取代之甲基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。
在某些情況下，R 2或R 3可調節分子內環化之速率。當與其中R 2和R 3均為氫之對應分子相比較時，R 2或R 3可加快分子內環化之速率。在某些情況下，R 2或R 3包含拉電子基團或供電子基團。在某些情況下，R 2或R 3包含拉電子基團。在某些情況下，R 2或R 3包含供電子基團。
能作為拉電子取代基之原子和基團為有機化學領域中所熟知。它們包括陰電性原子和含有陰電性原子之基團。該等基團之作用為經由誘導性拉回電子密度來降低在β位置中親核性氮之鹼度或質子化狀態。該等基團亦可位於延著該伸烷基鏈的其他位置。實例包括鹵原子(例如氟原子)、醯基(例如烷醯基、芳醯基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、或胺羰基(諸如胺甲醯基、烷胺羰基、二烷胺羰基、或芳胺羰基))、側氧(=O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)、和在鄰位、對位或鄰位和對位二者處帶有取代基之苯基，各取代基係獨立選自鹵原子、氟烷基(諸如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。各個拉電子取代基可獨立選自該等基團。
在某些情況下，-[C(R 2)(R 3)] n-係選自 -CH(CH 2F)CH(CH 2F)-；-CH(CHF 2)CH(CHF 2)-； -CH(CF 3)CH(CF 3)-；-CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH(F)CH 2-；-CH 2C(F 2)CH 2-； -CH 2CH(C(O)NR 20R 21)-；-CH 2CH(C(O)OR 22)-； -CH 2CH(C(O)OH)-；-CH(CH 2F)CH 2CH(CH 2F)-； -CH(CHF 2)CH 2CH(CHF 2)-；-CH(CF 3)CH 2CH(CF 3)-； -CH 2CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH 2CH(C(O)NR 23R 24)-； -CH 2CH 2CH(C(O)OR 25)-；和-CH 2CH 2CH(C(O)OH)-，其中R 20、R 21、R 22和R 23各自獨立地代表氫或(1-6C)烷基，且R 24和R 25各自獨立地代表(1-6C)烷基。
在式PC-(II)中，n代表從2至4之整數。n值之一實例為2。n值之一實例為3。n值之一實例為4。
在式PC-(II)中，於一實施態樣中，R 4代表 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2。於另一實施態樣中，R 4代表 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。
在式PC-(II)中，提及R 5時，特定值之實例為： 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯基或N-胡椒基； 在胺基酸方面：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸；且 在二肽方面：獨立選自下列群組之任意二種胺基酸的組合：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
胺基酸可為天然存在之胺基酸。應理解的是，天然存在之胺基酸通常具有L-構型。
在式PC-(II)中，在R 5方面之特定值的實例為： 氫原子； 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯基，或N-胡椒基；且 在胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物的殘基方面：甘胺醯或N-乙醯甘胺醯基 。
在式PC-(II)中，於一實施態樣中，R 5代表N-乙醯基、甘胺醯基或N-乙醯甘胺醯基，諸如N-乙醯基。
在式PC-(II)中，由-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)代表之基團的實例為N-乙醯精胺醯基或N-乙醯離胺醯基。
在式PC-(II)中，在某些情況下，R 5代表經取代之醯基。在某些情況下，R 5可為丙二醯基或琥珀醯基。
在式PC-(II)中，在某些情況下，由 -C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)代表之基團為N-丙二醯精胺醯基、N-丙二醯離胺醯基、N-琥珀醯精胺醯基和N-琥珀醯離胺醯基。 式 PC-(III)
該實施態樣提供醫藥組成物，其包含通式PC-(III)所示之化合物： X-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(III)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基； n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基(包括N-取代之醯基)、胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物(包括N-取代之醯基衍生物)的殘基。
在式PC-(III)中，X中提供之酚型類鴉片之值的實例為羥嗎啡酮、氫嗎啡酮和嗎啡。
在式PC-(III)中，R 1之值的實例為甲基和乙基。
在式PC-(III)中，各R 2和R 3之值的實例為氫原子。
在式PC-(III)中，n之值的實例為2。
在式PC-(III)中，於一實施態樣中，R 4代表 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2。於另一實施態樣中，R 4代表 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。
在式PC-(III)中，關於R 5之特定值的實例為： 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯基，或N-胡椒基； 在胺基酸方面：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸；且 在二肽方面：獨立選自下列群組之任意二種胺基酸的組合：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
胺基酸可為天然存在之胺基酸。應理解的是，天然存在之胺基酸通常具有L-構型。
在PC-(III)中，R 5方面之特定值的實例為： 氫原子； 在N-醯基方面：N-(1-4C)烷醯基，諸如乙醯基、N-芳醯基，諸如N-苯甲醯基，或N-胡椒基；且 在胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物的殘基方面：甘胺醯或N-乙醯甘胺醯基 。
在PC-(III)中，於一實施態樣中，R 5代表N-乙醯基、甘胺醯基或N-乙醯甘胺醯基，諸如N-乙醯基。
在PC-(III)中，由-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)代表之基團的實例為N-乙醯精胺醯基或N-乙醯離胺醯基。
在式PC-(III)中，在某些情況下，R 5代表經取代之醯基。在某些情況下，R 5可為丙二醯基或琥珀醯基。
在式PC-(III)中，在某些情況下，由 -C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)代表之基團為N-丙二醯精胺醯基、N-丙二醯離胺醯基、N-琥珀醯精胺醯基和N-琥珀醯離胺醯基。
於某些實施態樣中，該經酚改質之類鴉片前藥為氫嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。於某些實施態樣中，該經酚改質之類鴉片前藥為羥嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。於某些實施態樣中，該經酚改質之類鴉片前藥為嗎啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
於一些實施態樣中，該經酚改質之類鴉片前藥包括國際專利公開案WO 2007/140272；WO 2010/045599 ；WO 2011/133149和WO 2011/133178中所描述者，其揭示內容以引用方式併入本文。 經酮改質之類鴉片前藥
本揭示提供經酮改質之類鴉片前藥，其提供經酶控制釋放之含酮型類鴉片。如本文所用，含酮型類鴉片為含有可烯醇化之酮基團的類鴉片。在經酮改質之類鴉片前藥中，前體部分係透過該酮部分之烯醇氧原子接附至該含酮型類鴉片上。在經酮改質之類鴉片前藥中，該含酮型類鴉片之對應的烯醇基團的氫原子被連接至前體部分的共價鍵取代。
如本文所揭示者，胰蛋白酶可裂解之經酮改質的類鴉片前藥為包含前體部分之經酮改質的類鴉片前藥，該前體部分包含胰蛋白酶可裂解部分，即，具有容易被胰蛋白酶裂解之位點的部分。該等前藥包含與前體部分共價結合之含酮型類鴉片，該前體部分包含胰蛋白酶可裂解部分，其中該胰蛋白酶可裂解部分被胰蛋白酶裂解時介導藥物之釋放。裂解可起始、促成或影響藥物釋放。
於實施態樣中，該含酮型類鴉片可包括，但不限於乙醯嗎啡酮、氫可酮、氫嗎啡酮、酮貝米酮、美沙酮、納洛酮、納曲酮、N-甲基納洛酮、N-甲基納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮和戊嗎啡酮。 具有包含可環化之間隔子離去基和可裂解部分之前體部分的經酮改質之類鴉片前藥
根據某些實施態樣，提供經酮改質之類鴉片前藥，該經酮改質之類鴉片前藥提供經酶控制釋放之含酮型類鴉片。本揭示提供經酮改質之類鴉片，其中該前體部分包含可環化之間隔子離去基和可裂解部分。於某些實施態樣中，該含酮型類鴉片為其中該烯醇氧原子具有取代基之對應化合物，該取代基為被酶可裂解之部分保護之攜帶氮親核基的間隔子離去基，該間隔子離去基和氮親核基之構型使得該可裂解部分被酶裂解時，該氮親核基能夠形成環狀脲，將該化合物從間隔子離去基中釋放，從而提供含酮型類鴉片。
該對應之前藥提供投予後活化之經控制釋放的含酮型類鴉片。該前藥需要酶催化裂解以起始該含酮型類鴉片釋放，因此該含酮型類鴉片之釋放速率取決於酶催化裂解速率和環化速率二者。因此，該前藥對意外過量給藥或濫用之易感性降低，無論是由故意過量給藥、透過不適當之途徑投予(諸如藉由注射)、或藉由使用容易取得之家用化學品進行化學改質所造成者。該前藥經過配置從而使其若被不適當投予時，將不提供過高之血漿活性藥物水準，且除了藉由酶催化裂解及隨後之經控制的環化外，不能輕易地被分解以提供該活性藥物。
該透過醯胺鍵來與氮親核基連接之酶可裂解部分可為，例如，胺基酸或肽、或胺基酸或肽之(α)N-醯基衍生物(例如醫藥上可接受之羧酸的N-醯基衍生物)的殘基。該肽可含有，例如至多約100個胺基酸殘基。各胺基酸可有利地為天然存在之胺基酸，諸如L-胺基酸。天然存在之胺基酸的實例為丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。因此，酶可裂解之部分的實例包括上文列出之L-胺基酸及其N-醯基衍生物，以及由至少二種上文列出之L-胺基酸形成之肽及其N-醯基衍生物的殘基。
當釋放含酮型類鴉片時形成之環狀基團可方便地為醫藥上可接受的，特別是為醫藥上可接受之環狀脲。應理解的是，環狀脲通常非常穩定且毒性低。 式 KC-(I)
於其一組成態樣中，本實施態樣提供式KC-(Ia)所示之化合物：
Figure 02_image047
其中： R a為氫或羥基； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基； n為從2至4之整數； R 3為氫或(1-4C)烷基； R 4為
Figure 02_image049
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳基烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
於其一組成態樣中，本實施態樣提供式KC-(Ib)之化合物：
Figure 02_image051
其中： R a為氫或羥基； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n為從2至4之整數； R 3為氫或(1-4C)烷基； R 4為
Figure 02_image053
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
當提及式KC-(I)時意味著包括式KC-(Ia)和KC-(Ib)之化合物。
在式KC-(I)中，R a可為氫或羥基。在某些情況下，R a為氫。在其他情況下，R a為羥基。
在式KC-(I)中，R 5可選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基。在某些情況下，R 5為(1-6C)烷基。在其他情況下，R 5為(1-4C)烷基。在其他情況下，R 5為甲基或乙基。在其他情況下，R 5為甲基。在某些情況下，R 5為乙基。
在某些情況下，R 5為經取代之烷基。在某些情況下，R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 5為-(CH 2) n-COOH、 -(CH 2) n-COOCH 3、或-(CH 2) n-COOCH 2CH 3，其中n為從1至10之數目。在某些情況下，R 1為-(CH 2) 5-COOH、 -(CH 2) 5-COOCH 3、或-(CH 2) 5-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式KC-(I)中，R 5為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，在式KC-(I)中，R 5為芳烷基。在某些情況下，R 5為經取代之芳烷基。在某些情況下，R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之芳烷基。在某些情況下，R 5為-(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3、或-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為1至10之整數。在某些情況下，R 5為 -CH 2(C 6H 4)-COOH、-CH 2(C 6H 4)-COOCH 3或 -CH 2(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式KC-(I)中，R 5為芳基。在某些情況下，R 5為經取代之芳基。在某些情況下，R 5為在鄰位、間位或對位被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之芳基。在某些情況下，R 5為-(C 6H 4)-COOH、 -(C 6H 4)-COOCH 3或-(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在式KC-(I)中，各R 1可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 1為氫或烷基。在某些情況下，R 1為氫。在某些情況下，R 1為烷基。在某些情況下，R 1為醯基。在某些情況下，R 1為胺醯基。
在式KC-(I)中，各R 2可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 2為氫或烷基。在某些情況下，R 2為氫。在某些情況下，R 2為烷基。在某些情況下，R 2為醯基。在某些情況下，R 2為胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2為氫。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2均為烷基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2為均為甲基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2均為乙基。
在某些情況下，相鄰之R 1和R 1均為烷基且相鄰之R 2和R 2均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1均為乙基且相鄰之R 2和R 2均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1均為甲基且相鄰之R 2和R 2均為氫。
在某些情況下，在式KC-(I)中之 -[C(R 1)(R 2)] n-的鏈中，並非每個碳均被取代。在某些情況下，在-[C(R 1)(R 2)] n-之鏈中存在不同烷基取代基，諸如甲基或乙基之組合。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為烷基，且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為乙基，且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為甲基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為經取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3、或 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧醯胺取代之烷基。
在式KC-(I)中，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基或經取代之環烷基。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基。因此，在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2一起形成螺環。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。
在式KC-(I)中，R 1和R 2與其所接附之碳原子可一起形成芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成芳基或經取代之芳基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成經取代之苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成萘環。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2其中一者或二者為包含苯二胺之胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image055
；其中各R 10係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基，且R 11為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為醯基。在某些情況下，R 10中至少一者為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為氫。在某些情況下，二個R 10均為氫。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image057
；其中R 10為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 10為醯基。在某些情況下，R 10為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10為氫。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image059
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為從1至5之數字。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image061
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image063
；其中R 10a為烷基且各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image065
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為從1至5之數字。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image067
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中各R 10a和R 10b係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為經取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為甲基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。
在某些情況下，R 1或R 2可調節分子內環化之速率。當與其中R 1和R 2均為氫之對應分子相比較，R 1或R 2可加快分子內環化之速率。在某些情況下，R 1或R 2包含拉電子基團或供電子基團。在某些情況下，R 1或R 2包含拉電子基團。在某些情況下，R 1或R 2包含供電子基團。
能作為拉電子取代基之原子和基團為有機化學領域中所熟知。其包括陰電性原子和含有陰電性原子之基團。該等基團之作用為經由誘導性拉回電子密度來降低β位置中之親核性氮的鹼度或質子化狀態。該等基團亦可位於延著該伸烷基鏈的其他位置上。實例包括鹵原子(例如氟原子)、醯基(例如烷醯基、芳醯基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基或胺羰基(諸如胺甲醯基、烷胺羰基、二烷胺羰基或芳胺羰基))、側氧(=O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)、和在鄰位、對位或鄰位和對位二者帶有取代基之苯基，各取代基係獨立選自鹵原子、氟烷基(諸如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。各個拉電子取代基可獨立選自該等基團。
在某些情況下，-[C(R 1)(R 2)] n-係選自 -CH(CH 2F)CH(CH 2F)-；-CH(CHF 2)CH(CHF 2)-； -CH(CF 3)CH(CF 3)-；-CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH(F)CH 2-；-CH 2C(F 2)CH 2-； -CH 2CH(C(O)NR 20R 21)-；-CH 2CH(C(O)OR 22)-； -CH 2CH(C(O)OH)-；-CH(CH 2F)CH 2CH(CH 2F)-； -CH(CHF 2)CH 2CH(CHF 2)-；-CH(CF 3)CH 2CH(CF 3)-； -CH 2CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH 2CH(C(O)NR 23R 24)-； -CH 2CH 2CH(C(O)OR 25)-；和-CH 2CH 2CH(C(O)OH)-，其中R 20、R 21、R 22和R 23各自獨立地代表氫或(1-6C)烷基，且R 24和R 25各自獨立地代表(1-6C)烷基。
在式KC-(I)中，n可為從2至4之整數。在某些情況下，n為2。在其他情況下，n為3。在其他情況下，n為4。
在式KC-(I)中，R 3可為氫或(1-4C)烷基。在某些情況下，R 3為氫或甲基。在某些情況下，R 3為氫。在某些情況下，R 3為甲基。在某些情況下，R 3為乙基。在某些情況下，R 3為丙基或丁基。
在式KC-(I)中，R 4可為選自下列群組之L-胺基酸的殘基或該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸；或為由至少二個獨立選自下列群組之L-胺基酸殘基所組成之肽的殘基或其N-醯基衍生物的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該等肽之長度可為2至約100個胺基酸。N-醯基衍生物之實例包括乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基衍生物。
在某些情況下，R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基，或L-精胺酸或L-離胺酸之N-醯基衍生物的殘基。
在某些情況下，在式KC-(I)中，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基。在某些情況下，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基，且第一個殘基與至少一個獨立選自下列群組之另外的L-胺基酸殘基相連接：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該肽之末端殘基可為該等L-胺基酸任一者之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 4為二肽或其N-醯基衍生物。在某些情況下，R為三肽或其N-醯基衍生物。
在式KC-(I)中，R 4為
Figure 02_image069
。
在式KC-(I)中，各R 6可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式KC-(I)中，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6為氫。在某些情況下，R 6為烷基。在某些情況下，R 6為經取代之烷基。在某些情況下，R 6為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，R 6為雜芳烷基或經取代之雜芳烷基。
在某些情況下，R 6為胺基酸之側鏈，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在某些情況下，R 6為L-胺基酸之側鏈，諸如L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-甘胺酸、L-麩胺醯胺、L-麩胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸或L-纈胺酸。
在某些情況下，R 6為 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。
在式KC-(I)中，各W可獨立地為-NR 8-、-O-或-S-。在某些情況下，W為-NR 8-。在某些情況下，W為 -O-。在某些情況下，W為-S-。
在式KC-(I)中，各R 8可獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、或經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式KC-(I)中，R 8為氫或烷基。在某些情況下，R 8為氫。在某些情況下，R 8為烷基。在某些情況下，R 8為芳基。在某些情況下，R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式KC-(I)中，p可為從1至100之整數且各R 6可獨立選自任何胺基酸之側鏈。在某些情況下，p為從1至50之整數。在某些情況下，p為從1至90、80、70、60、50、40、30、20或10之整數。在某些情況下，p為約100。在某些情況下，p為約75。在某些情況下，p為約50。在某些情況下，p為約25。在某些情況下，p為約20。在某些情況下，p為約15。在某些情況下，p為約10。在某些情況下，p為約9。在某些情況下，p為約8。在某些情況下，p為約7。在某些情況下，p為約6。在某些情況下，p為約5。在某些情況下，p為約4。在某些情況下，p為約3。在某些情況下，p為約2。在某些情況下，p為約1。
在某些情況下，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4之R 6為-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，且任一另外之R 6可為獨立選自下列群組之任何胺基酸的側鏈：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在式KC-(I)中，R 7可選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基。
在某些情況下，R 7為氫、烷基、醯基、或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為氫。在某些情況下，R 7為烷基。在某些情況下，R 7為醯基或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為醯基。在某些情況下，R 7為經取代之醯基。在某些情況下，R 7可為乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基。 式 KC-(II)
式KC-(II)之化合物為其中R 5係選自下列群組之式KC-(I)所示的化合物：(1-6C)烷基、(1-6C)經取代之烷基、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3和 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數；n為2或3；R 3為氫；R 4為L-胺基酸或肽，其中該肽可由L-胺基酸所組成。於其一組成態樣中，本實施態樣提供式KC-(II)所示之化合物：
Figure 02_image071
其中： R a為氫或羥基； R 5係選自(1-6C)烷基、(1-6C)經取代之烷基、 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3和 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n為2或3； R 3為氫； R 4為選自下列群組之L-胺基酸的殘基或該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸；或為由至少二個獨立選自下列群組之L-胺基酸殘基所組成之肽的殘基或其N-醯基衍生物之殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
於式KC-(II)之某些實施態樣中，R 4為選自精胺酸和離胺酸之L-胺基酸的殘基。
在某些情況下，在式KC-(II)中，當R 4為包含多於一個胺基酸之肽時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基。在某些情況下，R 4為二肽或其N-醯基衍生物。在某些情況下，R 4為三肽或其N-醯基衍生物。
在式KC-(II)之某些實施態樣中，R 4為其N-醯基衍生物之殘基。在某些情況下，R 4為其N-醯基衍生物之殘基，其中該N-醯基衍生物為經取代的，諸如，但不限於丙二醯基和琥珀醯基。 式 KC-(III)
於其一組成態樣中，本實施態樣提供式KC-(IIIa)所示之化合物：
Figure 02_image073
其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團的氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基； n為從2至4之整數； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image075
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
於其一組成態樣中，本實施態樣提供式KC-(IIIb)所示之化合物：
Figure 02_image077
其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團的氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基或經取代之環烷基； n為從2至4之整數； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image079
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
當提及式KC-(III)時意味著包括式KC-(IIIa)和KC-(IIIb)之化合物。
在式KC-(III)中，R 5可選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基。在某些情況下，R 5為(1-6C)烷基。在其他情況下，R 5為(1-4C)烷基。在其他情況下，R 5為甲基或乙基。在其他情況下，R 5為甲基。在某些情況下，R 5為乙基。
在某些情況下，R 5為經取代之烷基。在某些情況下，R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 5為-(CH 2) n-COOH、 -(CH 2) n-COOCH 3、或-(CH 2) n-COOCH 2CH 3，其中n為從1至10之數字。在某些情況下，R 1為-(CH 2) 5-COOH、 -(CH 2) 5-COOCH 3或-(CH 2) 5-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式KC-(III)中，R 5為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，在式KC-(III)中，R 5為芳烷基。在某些情況下，R 5為經取代之芳烷基。在某些情況下，R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之芳烷基。在某些情況下，R 5為-(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3、或(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數。在某些情況下，R 5為-CH 2(C 6H 4)-COOH、-CH 2(C 6H 4)-COOCH 3或-CH 2(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在某些情況下，在式KC-(III)中，R 5為芳基。在某些情況下，R 5為經取代之芳基。在某些情況下，R 5為在鄰位、間位或對位被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之芳基。在某些情況下，R 5為-(C 6H 4)-COOH、-(C 6H 4)-COOCH 3或-(C 6H 4)-COOCH 2CH 3。
在式KC-(III)中，各R 1可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 1為氫或烷基。在某些情況下，R 1為氫。在某些情況下，R 1為烷基。在某些情況下，R 1為醯基。在某些情況下，R 1為胺醯基。
在式KC-(III)中，各R 2可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 2為氫或烷基。在某些情況下，R 2為氫。在某些情況下，R 2為烷基。在某些情況下，R 2為醯基。在某些情況下，R 2為胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2為氫。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2均為烷基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2為均為甲基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2均為乙基。
在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為烷基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為乙基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為甲基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。
在某些情況下，在式KC-(III)中之 -[C(R 1)(R 2)] n-的鏈中，並非每個碳均被取代。在某些情況下，在-[C(R 1)(R 2)] n-之鏈中存在不同烷基取代基，諸如甲基或乙基之組合。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為烷基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為乙基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為甲基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為經取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3、或 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧醯胺取代之烷基。
在式KC-(III)中，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基或經取代之環烷基。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基。因此，在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2一起形成螺環。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。
在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成芳基或經取代之芳基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成經取代之苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成萘環。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2其中一者或二者為包含苯二胺之胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image081
；其中各R 10係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基，且R 11為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為醯基。在某些情況下，R 10中至少一者為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10中至少一者為氫。在某些情況下，二個R 10均為氫。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image083
；其中R 10為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 10為醯基。在某些情況下，R 10為烷基或經取代之烷基。在某些情況下，R 10為氫。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image085
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為從1至5之數字。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image087
；其中各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image089
；其中R 10a為烷基且各R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image091
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基，且b為從1至5之數字。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為
Figure 02_image093
；其中R 10獨立地為氫、烷基、經取代之烷基或醯基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中各R 10a和R 10b係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基和醯基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為經取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為烷基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為胺醯基，諸如-C(O)NR 10aR 10b，其中R 10a為甲基且R 10b為被羧酸或羧基酯取代之烷基。
在某些情況下，R 1或R 2可調節分子內環化之速率。當與其中R 1和R 2均為氫之對應分子相比較，R 1或R 2可加快分子內環化之速率。在某些情況下，R 1或R 2包含拉電子基團或供電子基團。在某些情況下，R 1或R 2包含拉電子基團。在某些情況下，R 1或R 2包含供電子基團。
能作為拉電子取代基之原子和基團為有機化學領域中所熟知。其包括陰電性原子和含有陰電性原子之基團。該等基團之作用為經由誘導性拉回電子密度來降低β位置中之親核性氮的鹼度或質子化狀態。該等基團亦可位於延著該伸烷基鏈的其他位置。實例包括鹵原子(例如氟原子)、醯基(例如烷醯基、芳醯基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、或胺羰基(諸如胺甲醯基、烷胺羰基、二烷胺羰基或芳胺羰基))、側氧(=O)取代基、腈基、硝基、醚基(例如烷氧基)、和在鄰位、對位或鄰位和對位二者帶有取代基之苯基，各取代基係獨立選自鹵原子、氟烷基(諸如三氟甲基)、硝基、氰基和羧基。各拉電子取代基可獨立選自該等基團。
在某些情況下，-[C(R 1)(R 2)] n-係選自 -CH(CH 2F)CH(CH 2F)-；-CH(CHF 2)CH(CHF 2)-； -CH(CF 3)CH(CF 3)-；-CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH(F)CH 2-；-CH 2C(F 2)CH 2-； -CH 2CH(C(O)NR 20R 21)-；-CH 2CH(C(O)OR 22)-； -CH 2CH(C(O)OH)-；-CH(CH 2F)CH 2CH(CH 2F)-； -CH(CHF 2)CH 2CH(CHF 2)-；-CH(CF 3)CH 2CH(CF 3)-； -CH 2CH 2CH(CF 3)-；-CH 2CH 2CH(CHF 2)-； -CH 2CH 2CH(CH 2F)-；-CH 2CH 2CH(C(O)NR 23R 24)-； -CH 2CH 2CH(C(O)OR 25)-；和-CH 2CH 2CH(C(O)OH)-，其中R 20、R 21、R 22和R 23各自獨立地代表氫或(1-6C)烷基，且R 24和R 25各自獨立地代表(1-6C)烷基。
在式KC-(III)中，n可為從2至6之整數。在某些情況下，n為2。在其他情況下，n為3。在其他情況下，n為4。
在式KC-(III)中，R 3可為氫或(1-4C)烷基。在某些情況下，R 3為氫或甲基。在某些情況下，R 3為氫。在某些情況下，R 3為甲基。在某些情況下，R 3為乙基。在某些情況下，R 3為丙基或丁基。
在式KC-(III)中，R 4可為選自下列群組之L-胺基酸的殘基或該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸；或為由至少二個獨立選自下列群組之L-胺基酸殘基所組成之肽的殘基或其N-醯基衍生物之殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該等肽之長度可為從2至約100個胺基酸。N-醯基衍生物之實例包括甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基、丙醯基或琥珀醯基衍生物。
在某些情況下，R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基，或L-精胺酸或L-離胺酸之N-醯基衍生物的殘基。
在某些情況下，在式KC-(III)中，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基。在某些情況下，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基，且第一個殘基與至少一個獨立選自下列群組之另外的L-胺基酸殘基相連接：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該肽之末端殘基可為該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 4為二肽或其N-醯基衍生物。在某些情況下，R為三肽或其N-醯基衍生物。在式KC-(III)中，R 4為
Figure 02_image095
。
在式KC-(III)中，各R 6可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式KC-(III)中，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6為氫。在某些情況下，R 6為烷基。在某些情況下，R 6為經取代之烷基。在某些情況下，R 6為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，R 6為雜芳烷基或經取代之雜芳烷基。
在某些情況下，R 6為胺基酸之側鏈，該胺基酸為，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在某些情況下，R 6為L-胺基酸之側鏈，該L-胺基酸為，諸如L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-甘胺酸、L-麩胺醯胺、L-麩胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸或L-纈胺酸。
在某些情況下，R 6為 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。
在KC-(III)中，各W可獨立地為-NR 8-、-O-或-S-。在某些情況下，W為-NR 8-。在某些情況下，W為 -O-。在某些情況下，W為-S-。
在式KC-(III)中，各R 8可獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、或經取代之芳基，或者視需要地，R 6和R 8各自獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式KC-(III)中，R 8為氫或烷基。在某些情況下，R 8為氫。在某些情況下，R 8為烷基。在某些情況下，R 8為芳基。在某些情況下，R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式KC-(III)中，p可為從1至100之整數且各R 6可獨立選自任何胺基酸之側鏈。在某些情況下，p為從1至50之整數。在某些情況下，p為從1至90、80、70、60、50、40、30、20或10之整數。在某些情況下，p為約100。在某些情況下，p為約75。在某些情況下，p為約50。在某些情況下，p為約25。在某些情況下，p為約20。在某些情況下，p為約15。在某些情況下，p為約10。在某些情況下，p為約9。在某些情況下，p為約8。在某些情況下，p為約7。在某些情況下，p為約6。在某些情況下，p為約5。在某些情況下，p為約4。在某些情況下，p為約3。在某些情況下，p為約2。在某些情況下，p為約1。
在某些情況下，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4之R 6為-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，且任一另外之R 6可為獨立選自下列群組之任何胺基酸的側鏈：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在式KC-(III)中，R 7可選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基。
在某些情況下，R 7為氫、烷基、醯基、或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為氫。在某些情況下，R 7為烷基。在某些情況下，R 7為醯基或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為醯基。在某些情況下，R 7為經取代之醯基。在某些情況下，R 7可為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基、丙醯基或琥珀醯基。
於某些實施態樣中，該經酮改質之類鴉片前藥為如下式所示之化合物KC-8 (N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸)：
Figure 02_image097
或其可接受之鹽、溶劑化物和水合物。化合物KC-8為提供經控制釋放之羥考酮的活性劑前藥。
於某些實施態樣中，該經酮改質之類鴉片前藥為如下式所示之化合物KC-7 (N-1-[(S)-2-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2-羰基-肌胺酸-乙胺]-精胺酸-甘胺酸-乙酸化物)：
Figure 02_image099
或其可接受之鹽、溶劑化物和水合物。化合物KC-7為提供經控制釋放之羥考酮的活性劑前藥。
於一些實施態樣中，該經酮改質之類鴉片前藥包括那些描述於國際專利公開案WO 2011/031350中；WO 2012/096887；WO 2012/096886和WO 2011/133149 (其揭示內容以引用方式併入本文)中者。 苯異丙胺前藥
本揭示提供苯異丙胺前藥，該苯異丙胺前藥提供經酶控制釋放之苯異丙胺。在苯異丙胺前藥中，前體部分係經由胺基團之改質來接附至苯異丙胺。苯異丙胺係指藉由調節神經遞質(諸如多巴胺、5-羥色胺(serotonin)和去甲腎上腺素)來發揮其藥理作用之化學物質。於某些實施態樣中，苯異丙胺為具有藥效基團之化合物，該藥效基團可穿越血腦屏障且具有CNS刺激和中樞食慾抑制作用。參見，例如Foye's Principles of Medicinal Chemistry, Sixth Edition, ed. T.L. Lemke and D.A. Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 2008，特別是第13章，p.392-416。
“含胺基之苯異丙胺類似物”或“苯異丙胺類似物”係指含胺基之苯異丙胺的類似物或衍生物。例如，下列苯丙胺類似物含有胺基，該胺基可為透過胺基接附至前體部分的點：苯丙胺(benzedrine)(即， dl-苯異丙胺)、右旋苯異丙胺(即， d-苯異丙胺)、左苯異丙胺(即， l-苯異丙胺)、4-氟苯異丙胺(4-FA)、3-氟苯異丙胺(3-FA)、2-氟苯異丙胺(2-FA)、4-甲硫基苯異丙胺(4-MTA)、3,4-伸甲基二氧基苯異丙胺(MDA)、對-甲氧基苯異丙胺(PMA)、3-甲氧基苯異丙胺(3-MeOA)、4-乙氧基苯異丙胺(4-ETA)、2,5-二甲氧基-4-乙氧基苯異丙胺(MEM)、2,5-二甲氧基-4-丙氧基苯異丙胺(MPM)、4-甲基苯異丙胺(4-MA)、2-甲基苯異丙胺(2-MA)、3-甲基苯異丙胺(3-MA)、3,4-二甲基苯異丙胺 、3-甲氧基-4-甲基苯異丙胺(MMA)、3-三氟甲基苯異丙胺、3-羥基苯異丙胺、4-羥基苯異丙胺、(1 R,2 S)-3-[-2-胺基-1-羥基-丙基]酚、2,5-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺(DOM)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺(Ψ-DOM)、二氫茚基苯異丙胺、5-(2-胺丙基)-2,3-二氫苯并呋喃(5-APDB)、6-(2-胺丙基)-2,3-二氫苯并呋喃(6-APDB)、5-(2-胺丙基)吲哚(5-IT)、萘胺基丙烷(NAP)、苯丙醇胺(PPA)、 d-去甲擬麻黃鹼(norpseudoephedrine)、苯甲醯乙胺、對-溴苯異丙胺(PBA)、對-氯苯異丙胺(PCA)、對-碘苯異丙胺(PIA)、α,β-二甲基苯異丙胺 、鄰-氯-α,α-二甲基苯乙胺、3,4-二羥基苯異丙胺(3,4-DHA)、2,4-二甲氧基苯異丙胺(2,4-DMA)、2,5-二甲氧基苯異丙胺(2,5-DMA)、3,4-二甲氧基苯異丙胺(3,4-DMA)、α-甲基去甲腎上腺素(α-Me-NE)、2,5-二甲氧基-4-甲硫基苯異丙胺(Aleph)、2,5-二甲氧基-4-乙硫基苯異丙胺(Aleph-2)、2,5-二甲氧基-4-異丙硫基苯異丙胺(Aleph-4)、2,5-二甲氧基-4-苯硫基苯異丙胺(Aleph-6)、2,5-二甲氧基-4-丙硫基苯異丙胺(Aleph-7)、2,5-二甲氧基溴苯異丙胺(DOB)、2,5-二甲氧基氯苯異丙胺(DOC)、2,5-二甲氧基氟乙基苯異丙胺(DOEF)、2,5-二甲氧基乙基苯異丙胺(DOET)、2,5-二甲氧基氟苯異丙胺(DOF)、2,5-二甲氧基碘苯異丙胺(DOI)、2,5-二甲氧基硝基苯異丙胺(DON)、2,5-二甲氧基丙基苯異丙胺(DOPR)、2,5-二甲氧基三氟甲基苯異丙胺(DOTFM)、2-甲基-3,4-伸甲基二氧基苯異丙胺(2-甲基-MDA)、3-甲基-4,5-伸甲基二氧基苯異丙胺(5-甲基-MDA)、3-甲氧基-4,5-伸甲基二氧基苯異丙胺(MMDA)、2-甲氧基-4,5-伸甲基二氧基苯異丙胺(MMDA-2)、2-甲氧基-3,4-伸甲基二氧基苯異丙胺(MMDA-3a)、4-甲氧基-2,3-伸甲基二氧基苯異丙胺(MMDA-3b)、2-甲硫基-3,4-伸甲基硫代氧基苯異丙胺(2T-MMDA-3a)、2-甲氧基-4,5-伸甲基硫代氧基苯異丙胺(4T-MMDA-2)、3,4,5-三甲氧基苯異丙胺(TMA)、2,4,5-三甲氧基苯異丙胺(TMA-2)、2,3,4-三甲氧基苯異丙胺(TMA-3)、2,3,5-三甲氧基苯異丙胺(TMA-4)、2,3,6-三甲氧基苯異丙胺(TMA-5)、2,4,6-三甲氧基苯異丙胺(TMA-6)、2,5-二甲氧基-3,4-二甲基苯異丙胺、2,5-二甲氧基-3,4-伸甲基二氧基苯異丙胺(DMMDA))、酪胺(tyramine)、芬特明(phentermine)、α-烯丙基-苯乙胺、(1-(8-溴苯并[1,2-b;4,5-b]二呋喃-4-基)-2-胺基丙烷(溴-DragonFLY)、3,4,5-三甲氧基苯乙胺(mescaline)、2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺(2C-B)、2,5-二甲氧基-4-氯苯乙胺(2C-C)、2,5-二甲氧基-4-碘苯乙胺(2C-I)、2,5-二甲氧基-4-苯乙胺(2C-D)、2,5-二甲氧基-4-乙基苯乙胺(2C-E)、2,5-二甲氧基-4-正丙基苯乙胺(2C-P)、2,5-二甲氧基-4-氟苯乙胺(2C-F)、2,5-二甲氧基-4-硝基苯乙胺(2C-N)、2,5-二甲氧基-4-乙硫基-苯乙胺(2C-T-2)、2,5-二甲氧基-4-異丙硫基-苯乙胺(2C-T-4)、2,5-二甲氧基 -4-丙硫基-苯乙胺(2C-T-7)、2,5-二甲氧基-4-環丙基甲硫基-苯乙胺(2C-T-8)、2,5-二甲氧基-4-第三丁硫基-苯乙胺(2C-T-9)、2,5-二甲氧基-4-(2-氟乙硫基)-苯乙胺(2C-T-21)、麻黃鹼、擬麻黃鹼，及類似物。 式 AM-(I)
本揭示提供苯異丙胺前藥，其中該前體部分係透過苯異丙胺之胺基團接附。本揭示提供通式AM-(I)所示之化合物：
Figure 02_image101
其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。 式 AM-(II)
該實施態樣包括式AM-(II)所示之化合物：
Figure 02_image103
其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。
在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1為胺基酸之側鏈，該胺基酸為，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在某些情況下，R 1為L-胺基酸之側鏈，該L-胺基酸為，諸如L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-麩胺酸、L-麩胺醯胺、甘胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸或L-纈胺酸。
在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1為-CH 2CH 2CH 2NH(C(=NH)(NH 2))或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1為-CH 2CH 2CH 2NH(C(=NH)(NH 2))或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 1所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中之構型。在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1為-CH 2CH 2CH 2NH(C(=NH)(NH 2))，R 1所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中之構型。在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1為CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 1所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中之構型。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 2為醯基。在某些情況下，R 2為經取代之醯基。在某些情況下，R 2為乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基。在某些情況下，R 2為乙醯基、丙二醯基或琥珀醯基。在某些情況下，R 2為乙醯基。在某些情況下，R 2為丙二醯基。在某些情況下，R 2為琥珀醯基。在某些情況下，R 2為肽之N-醯基衍生物。
在某些情況下，R 2之式(R 4) p所示之肽，其中p為從1至100之整數，且各R 4為獨立地選擇之胺基酸，其中在肽之末端的R 4經N-醯基化。在某些情況下，各R 4為獨立地選擇之L-胺基酸。在某些情況下，p為從1至90、80、70、60、50、40、30、20或10之整數。在某些情況下，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些情況下，該肽之末端經N-醯基化，其中該醯基為乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基。在某些情況下，該肽之末端經N-醯基化，其中該醯基為乙醯基、丙二醯基或琥珀醯基。在某些情況下，該肽之末端經N-醯基化，其中該醯基為乙醯基。在某些情況下，該肽之末端經N-醯基化，其中該醯基為丙二醯基。在某些情況下，該肽之末端經N-醯基化，其中該醯基為琥珀醯基。
於某些實施態樣中，在式AM-(I)和AM-(II)中，-C(O)-CH(R 1)-NHR 2為GI酶可裂解之部分。該GI酶可裂解部分為能夠被GI酶裂解之結構部分。在某些情況下，GI酶可裂解部分包含帶電荷之部分，該部分可擬合入GI酶之活性位點中且能夠將前藥定向以在易斷裂之鍵處裂解。例如，該帶電荷部分可為在生理學pH下以帶電荷部分形式存在之鹼性部分。
例如，為了形成GI酶可裂解之部分，R 1可包括，但不限於離胺酸(諸如L-離胺酸)之側鏈、精胺酸(諸如L-精胺酸)之側鏈、高離胺酸之側鏈、高精胺酸之側鏈和鳥胺酸之側鏈。其他GI酶可裂解之部分包括，但不限於精胺酸模擬物、精胺酸同源物、精胺酸截短物、具有不同氧化態之精胺酸(例如代謝物)、離胺酸模擬物、離胺酸同源物、離胺酸截短物和具有不同氧化態之離胺酸(例如代謝物)。精胺酸和離胺酸模擬物之實例包括芳基胍、芳基脒(經取代之苯甲脒)、苯甲胺和(雙環[2.2.2]辛-1-基)甲胺及其衍生物。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R 2係選自醯基、經取代之醯基和肽之N-醯基衍生物。在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 2為肽之N-醯基衍生物。該肽可包括1至100個胺基酸，其中各胺基酸可獨立地選擇。在某些情況下，該肽中具有1至50個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有1至90、80、70、60、50、40、30、20或10個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約100個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約75個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約50個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約25個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約20個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約15個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約10個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約9個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約8個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約7個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約6個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約5個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約4個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約3個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約2個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約1個胺基酸。
於某些實施態樣中，在式AM-(I)和AM-(II)中，-C(O)-CH(R 1)-NHR 2為胰蛋白酶可裂解部分。胰蛋白酶可裂解部分為能夠被胰蛋白酶裂解之結構部分。在某些情況下，胰蛋白酶可裂解部分包含帶電荷之部分，該部分可擬合入胰蛋白酶之活性位點中且能夠將前藥定向以使其在易斷裂之鍵處裂解。例如，該帶電荷部分可為在生理學pH下以帶電荷部分形式存在之鹼性部分。
於某些實施態樣中，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1代表胺基酸之側鏈或胺基酸側鏈之衍生物，其使 -C(O)-CH(R 1)-NHR 2成為胰蛋白酶可裂解之部分。衍生物係指已藉由修飾、部分取代、同源化、截斷或氧化態之變化而從另一種物質改變而來變的物質。
例如，為了形成胰蛋白酶可裂解部分，R 1可包括，但不限於離胺酸(諸如L-離胺酸)、精胺酸(諸如L-精胺酸)、高離胺酸、高精胺酸和鳥胺酸之側鏈。R 1之其他值包括，但不限於精胺酸模擬物、精胺酸同源物、精胺酸截短物、具有不同氧化態之精胺酸(例如代謝物)、離胺酸模擬物、離胺酸同源物、離胺酸截短物和具有不同氧化態之離胺酸(例如代謝物)。精胺酸和離胺酸模擬物之實例包括芳基胍、芳基脒(經取代之苯甲脒)、苯甲胺和(雙環[2.2.2]辛-1-基)甲胺及其衍生物。
在某些情況下，在式AM-(I)和AM-(II)中，R 1代表-CH 2CH 2CH 2NH(C(=NH)(NH 2))或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 1所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中之構型。
在式AM-(I)和AM-(II)中，R 2係選自醯基、經取代之醯基和肽之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 2為胺基酸之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 2為肽之N-醯基衍生物。該肽可包括1至100個胺基酸，且其中各胺基酸可獨立地選擇，且其中該末端胺基酸為N-醯基胺基酸。在某些情況下，該肽中具有1至50個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有1至90、80、70、60、50、40、30、20或10個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約100個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約75個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約50個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約25個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約20個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約15個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約10個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約9個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約8個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約7個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約6個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約5個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約4個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約3個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約2個胺基酸。在某些情況下，該肽中具有約1個胺基酸。
於某些實施態樣中，該苯異丙胺前藥為如下式所示之化合物AM-1 (苯異丙胺-精胺酸-乙酸化物)：
Figure 02_image105
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，該苯異丙胺前藥為如下式所示之化合物AM-2 (苯丙胺-精胺酸-丙二酸化物)：
Figure 02_image107
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，該苯異丙胺前藥為如下式所示之化合物AM-5 (苯異丙胺-離胺酸-乙酸鹽)：
Figure 02_image109
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，該苯異丙胺前藥為如下式所示之化合物AM-9 (苯丙胺-精胺酸-甘胺酸-乙酸化物)：
Figure 02_image111
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於某些實施態樣中，該苯異丙胺前藥為如下式所示之化合物AM-10 (苯丙胺-精胺酸-丙胺酸-乙酸化物)：
Figure 02_image113
或其鹽、水合物或溶劑化物。
於一些實施態樣中，該苯異丙胺前藥包括國際專利公開案WO 2011/133348 和WO 2020/181000 (其揭示內容以引用方式併入本文)中所描述者。 雜環連接之活性劑前藥 式 HC-(I)
本揭示之化合物包括如下式所示之式HC-(I)的化合物。本揭示之組成物亦包括如下式所示之式I化合物。本揭示之醫藥組成物和方法亦考量式I所示之化合物。
本實施態樣提供式I所示之化合物：
Figure 02_image115
其中 X係選自下列群組：含酮型活性劑之殘基，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基之氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；酚型活性劑之殘基 ，其中該酚羥基的氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；和含醯胺型活性劑之殘基，其中 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型活性劑連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體； 該A環為5至12員雜環； 各Y係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基，經取代之醯胺基和氰基； c為從0至3之數字； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基，經取代之醯胺基和氰基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基；或者 R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基； a為從1至8之整數； 惟當a為1時，該A環為6至12員雜環；而當該A環為5員雜環時，a為從2至8之整數； 各R 3係獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基； R 4為
Figure 02_image117
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所結合之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
在式HC-(I)中，各R 1可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 1為氫或烷基。在某些情況下，R 1為氫。在某些情況下，R 1為烷基。在某些情況下，R 1為醯基。在某些情況下，R 1為胺醯基。
在式HC-(I)中，各R 2可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基。在某些情況下，R 2為氫或烷基。在某些情況下，R 2為氫。在某些情況下，R 2為烷基。在某些情況下，R 2為醯基。在某些情況下，R 2為胺醯基。
在某些情況下，R 1和R 2為氫。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2二者均為烷基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2二者均為甲基。在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2二者均為乙基。
在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為烷基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為乙基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為甲基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫。
在某些情況下，在式KC-(III)中之 -[C(R 1)(R 2)] n-的鏈中，並非每個碳均被取代。在某些情況下，在-[C(R 1)(R 2)] n-之鏈中存在不同烷基取代基之組合，諸如甲基或乙基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為烷基，且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為乙基，且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。在某些情況下，相鄰之R 1和R 1二者均為甲基且相鄰之R 2和R 2二者均為氫，而R 5為烷基。
在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為經取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧基團(諸如羧酸、羧酸酯或羧醯胺)取代之烷基。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基且R 5為 -(CH 2) q(C 6H 4)-COOH、-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 3、 或-(CH 2) q(C 6H 4)-COOCH 2CH 3，其中q為從1至10之整數。在某些情況下，R 1和R 2中之一者為甲基、乙基或其他烷基，且R 5為被羧醯胺取代之烷基。
在式HC-(I)中，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基或經取代之環烷基。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基。因此，在某些情況下，在相同碳上之R 1和R 2一起形成螺環。在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成經取代之環烷基。
在某些情況下，R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成芳基或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成芳基或經取代之芳基。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成經取代之苯環。在某些情況下，在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子一起形成萘環。
在式HC-(I)中，R 4可為選自下列群組之L-胺基酸的殘基或該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸；或為由至少二個獨立選自下列群組之L-胺基酸殘基所組成之肽的殘基或其N-醯基衍生物之殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該等肽之長度可為2至約100個胺基酸。N-醯基衍生物之實例包括甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基、丙醯基或琥珀醯基衍生物。
在某些情況下，R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基，或L-精胺酸或L-離胺酸之N-醯基衍生物的殘基。
在某些情況下，在式HC-(I)中，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基 。在某些情況下，當p大於1時，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基且第一個殘基與至少一個獨立選自下列群組之另外的L-胺基酸殘基相連接：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。該肽之末端殘基可為該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物。在某些情況下，R 4為二肽或其N-醯基衍生物。在某些情況下，R為三肽或其N-醯基衍生物。在式HC-(I)中，R 4為
Figure 02_image119
。
在式HC-(I)中，各R 6可獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式HC-(I)中，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基。在某些情況下，R 6為氫。在某些情況下，R 6為烷基。在某些情況下，R 6為經取代之烷基。在某些情況下，R 6為芳烷基或經取代之芳烷基。在某些情況下，R 6為雜芳烷基或經取代之雜芳烷基。
在某些情況下，R 6為胺基酸之側鏈，該胺基酸為，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在某些情況下，R 6為L-胺基酸之側鏈，該L-胺基酸為，諸如L-丙胺酸、L-精胺酸、L-天冬醯胺、L-天冬胺酸、L-半胱胺酸、L-甘胺酸、L-麩胺醯胺、L-麩胺酸、L-組胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-離胺酸、L-甲硫胺酸、L-苯丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-酪胺酸或L-纈胺酸。
在某些情況下，R 6為 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2。
在式HC-(I)中，各W可獨立地為-NR 8-、-O-或-S-。在某些情況下，W為-NR 8-。在某些情況下，W為 -O-。在某些情況下，W為-S-。
在式HC-(I)中，各R 8可獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在某些情況下，在式HC-(I)中，R 8為氫或烷基。在某些情況下，R 8為氫。在某些情況下，R 8為烷基。在某些情況下，R 8為芳基。在某些情況下，R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式HC-(I)中，p可為從1至100之整數且各R 6可獨立選自任一胺基酸之側鏈。在某些情況下，p為從1至50之整數。在某些情況下，p為從1至90、80、70、60、50、40、30、20或10之整數。在某些情況下，p為約100。在某些情況下，p為約75。在某些情況下，p為約50。在某些情況下，p為約25。在某些情況下，p為約20。在某些情況下，p為約15。在某些情況下，p為約10。在某些情況下，p為約9。在某些情況下，p為約8。在某些情況下，p為約7。在某些情況下，p為約6。在某些情況下，p為約5。在某些情況下，p為約4。在某些情況下，p為約3。在某些情況下，p為約2。在某些情況下，p為約1。
在某些情況下，與-N(R 3)(R 4)之氮相鄰的R 4之R 6為-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，且任一另外之R 6可為獨立選自下列群組之任一胺基酸的側鏈：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。
在式HC-(I)中，R 7可選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基。
在某些情況下，R 7為氫、烷基、醯基、或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為氫。在某些情況下，R 7為烷基。在某些情況下，R 7為醯基或經取代之醯基。在某些情況下，R 7為醯基。在某些情況下，R 7為經取代之醯基。在某些情況下，R 7可為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基、丙醯基或琥珀醯基。 式 HC-(II)
本揭示之化合物包括如下式所示之式HC-(II)的化合物。本揭示之組成物亦包括如下式所示之式HC-(II)的化合物。本揭示之醫藥組成物和方法亦考量式HC-(II)所示之化合物。
本實施態樣提供式HC-(II)所示之化合物：
Figure 02_image121
其中 X係選自下列群組：含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基之氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；酚型類鴉片之殘基 ，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；和含醯胺型類鴉片之殘基，其中-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)- N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型類鴉片連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體； 該A環為5至12員雜環； 各Y係獨立選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基，經取代之醯胺基和氰基； c為從0至3之數字； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基，經取代之醯胺基和氰基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、醯基、經取代之醯基、羧基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、胺醯基、經取代之胺醯基、胺基、經取代之胺基、醯胺基、經取代之醯胺基和氰基；或者 R 1和R 2與其所接附之碳可一起形成環烷基或經取代之環烷基，或者在相鄰碳原子上的二個R 1或R 2基團與其所接附之碳原子可一起形成環烷基或經取代之環烷基； a為從1至8之整數； 惟當a為1時，該A環為6至12員雜環；而當該A環為5員雜環時，a為從2至8之整數； 各R 3係獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基； R 5係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基； b為從0至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
在式HC-(I)和HC-(II)中，X可選自下列群組：含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基之氫原子被連接至-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a- NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；酚型類鴉片之殘基 ，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代；和含醯胺型類鴉片之殘基，其中-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型類鴉片連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體。
在某些情況下，X為含酮型類鴉片，其中該酮之烯醇互變異構體的對應羥基的氫原子被連接至 -C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)- [C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代。
在某些情況下，X為含酮型類鴉片，其中該類鴉片係選自乙醯嗎啡酮、氫可酮、氫嗎啡酮、酮貝米酮、美沙酮、納洛酮、納曲酮、N-甲基納洛酮、N-甲基納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮和戊嗎啡酮。
在某些情況下，X為酚型類鴉片之殘基 ，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7之共價鍵取代。
在某些情況下，X為酚型類鴉片，其中該類鴉片係選自丁丙諾啡、二氫埃托啡、二丙諾啡、埃托啡、氫嗎啡酮、左啡諾、嗎啡、納布啡、納美芬、納洛啡、納洛酮、納曲酮、N-甲基二丙諾啡、N-甲基納洛酮、N-甲基納曲酮、東罌粟鹼、羥嗎啡酮、布托啡諾、地佐辛、酮貝米酮、美他嗪、鄰去甲基曲馬多、噴他佐辛、苯那佐辛和他噴他多。
在某些情況下，X為含醯胺型類鴉片之殘基，其中-C(O)-N[(A環)-Y c]-(CR 1R 2) a-NH-C(O)-CH(R 5)-N(R 3)-[C(O)-CH(R 6)-N(R 3)] b-R 7係透過該醯胺基之氧與含醯胺型類鴉片連接，其中該醯胺基係轉化為醯胺烯醇或亞胺互變異構體。
在某些情況下，X為含醯胺型類鴉片之殘基，其中該類鴉片係選自阿芬太尼(alfentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、芬太尼(fentanyl)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、奧美芬太尼(olmefentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)和舒芬太尼(sufentanil)。
於一些實施態樣中，該雜環連接之活性劑前藥包括國際專利公開案WO 2012/122422和美國專利案8,685,916中所描述者，其揭示內容以引用方式併入本文。 前藥中發現之胺基酸
“胺基酸”係指多肽之建構組元。如本文所使用之“胺基酸”包括20種常見之天然存在的L-胺基酸和所有胺基酸變體。於某些實施態樣中，胺基酸為胃腸道酶可裂解之受質。
“天然存在之胺基酸”係指20種常見之天然存在的L-胺基酸，即，丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩胺醯胺、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
“胺基酸變體”係指除了該20種常見之任一天然存在的L-胺基酸之外的胺基酸，其可被蛋白酶水解，該水解方式類似於該蛋白酶水解天然存在之L-胺基酸的能力。因此，胺基酸變體包括除了該20種天然存在之胺基酸以外的胺基酸或胺基酸類似物。胺基酸變體包括合成之胺基酸。胺基酸變體亦包括胺基酸衍生物。衍生物係指已藉由修飾、部分取代、同源化、截短或氧化狀態從另一種物質改變而來，但仍保留被GI酶裂解之能力的物質。
胺基酸變體之某些實例包括，但不限於： 2-胺基茚烷-2-羧酸、2-胺基異丁酸、4-胺基-苯丙胺酸、5-羥基離胺酸、聯苯丙胺酸、瓜胺酸、環己基丙胺酸、環己基甘胺酸、二乙基甘胺酸、二丙基甘胺酸、高精胺酸、高瓜胺酸、高苯丙胺酸、高脯胺酸、高絲胺酸、高酪胺酸、羥基脯胺酸、羊毛硫胺酸(lanthionine)、萘丙胺酸、正白胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸(4-氟)、苯丙胺酸(4-硝基)、苯甘胺酸、2-哌啶甲酸(pipecolic acid)、第三丁基丙胺酸、第三丁基甘胺酸、第三白胺酸、四氫異喹啉-3-羧酸、α-胺基丁酸、γ-胺基丁酸、2,3-二胺基丙酸、苯丙胺酸(2,3,4,5,6五氟)、胺基己酸及其衍生物。
胺基酸變體之某些實例，包括，但不限於：N-甲基胺基酸。例如N-甲基-丙胺酸、N-甲基天冬胺酸、N-甲基-麩胺酸、N-甲基-甘胺酸(肌胺酸)為N-甲基胺基酸。
胺基酸變體之某些實例包括，但不限於：脫氫丙胺酸、乙硫胺酸、羥腐胺離胺酸(hypusine)、羊毛硫胺酸、吡咯離胺酸、α-胺基異丁酸、硒代甲硫胺酸及其衍生物。
胺基酸變體之某些實例包括，但不限於：(3,2-胺基苯甲酸、2-胺甲基苯甲酸、2-胺基-3-胍基丙酸、2-胺基-3-甲氧基苯甲酸、2-胺基-3-脲基丙酸、3-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-胺甲基苯甲酸、4-硝基鄰胺苯甲酸、5-乙醯胺基-2-胺基苯甲酸、丁酸(HMB)、麩胱甘肽、高半胱胺酸、他汀、牛磺酸、β-丙胺酸、2-羥基-4-(甲硫基)、(3,4)-二胺基苯甲酸、(3,5)-二胺基苯甲酸及其衍生物。
胺基酸變體之某些實例包括，但不限於：(2胺乙基)半胱胺酸、2-胺基-3-乙氧基丁酸、丁硫胺酸、胱硫醚、半胱胺酸、乙硫胺酸、乙氧基苯胺酸(ethoxytheorine)、甲基絲胺酸、N-ε-ε-二甲基-離胺酸、 N-ω-硝基-精胺酸、酵母胺酸(saccharopine)、異絲胺酸和其衍生物，以及彼等之組合。
胺基酸變體之某些實例包括，但不限於： l-肉鹼、硒代半胱胺酸、 l-肌胺酸、 l-離胺醇、苯甲酸、檸檬酸、膽鹼、EDTA或琥珀酸及其衍生物。
胺基酸變體之某些實例為胺基醇。胺基醇之實例包括，但不限於：丙胺醇、茚醇、去甲麻黃鹼、天冬醯胺醇、天冬胺醇、麩胺醯胺醇、白胺醇、甲硫胺醇、苯丙胺醇、脯胺醇、色胺酸、纈胺醇、異白胺酸、精胺醇、絲胺醇、酪胺醇、蘇胺醇、半胱胺醇、離胺醇、組胺醇及其衍生物。
於一些實施態樣中，該活性劑前藥配係製成適合口服(包括口腔和舌下)投予之任何方便的形式，例如為片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑、分散劑或乳劑之形式。該活性劑前藥之醫藥組成物可包括一或多種醫藥上可接受之載體。醫藥上可接受之賦形劑已被充分描述於多種出版物中，包括，例如A. Gennaro (2000)“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc。例如，該一或多種賦形劑可包括蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚(乙二醇)、蔗糖或澱粉)、崩散劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、低取代之羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或十二烷基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、安定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)和底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
單位組成物(例如該活性劑前藥或其醫藥上可接受之鹽的膠囊或片劑)中之活性劑前藥的量可包含1 mg至400 mg之活性劑前藥或其醫藥上可接受之鹽，例如介於：1和10 mg之間、10和20 mg之間、20和30 mg之間、30和40 mg之間、40和50 mg之間、50和60 mg之間、60和70 mg 之間、70和80 mg之間、80和90 mg之間、90和100mg之間、100和110 mg之間、110和120 mg之間、120和130 mg之間、130和140 mg之間、140和150 mg之間、150和160 mg 之間、160和170 mg之間、170和180 mg之間、180和190 mg 之間、190和200 mg之間、200和210 mg之間、210和220 mg之間、220和230 mg之間、230和240 mg之間、240和250 mg之間、250和260 mg之間、260和270 mg之間、270和280 mg之間、280和290 mg之間、290和300 mg之間、300和310 mg之間、310和320 mg之間、320和330 mg之間、330和340 mg之間、340和350 mg之間、350和360 mg之間、360和370 mg之間、370和380 mg之間、380和390 mg以及介於390和400 mg 之間。
於一些實施態樣中，所欲之組成物包含緩衝劑水溶液。合適之緩衝劑水溶液包括，但不限於強度在約5 mM至約100 mM之間變化的乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽緩衝劑。於一些實施態樣中，該緩衝劑水溶液包含提供等張溶液之試劑。該等試劑包括，但不限於氯化鈉；和糖類，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖，及類似物。於一些實施態樣中，該緩衝劑水溶液進一步包含非離子性表面活性劑，諸如聚山梨醇酯20或80。在一些情況下，所欲之組成物進一步包括防腐劑。合適之防腐劑包括，但不限於苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯銨，及類似物。在許多情況下，該組成物係儲存在約4℃。亦可將調配物凍乾，在此情況下，其通常包含冷凍保護劑，諸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇，及類似物。凍乾之調配物可長期儲存，即使是在環境溫度下。
於一些實施態樣中，該活性劑前藥之醫藥組成物包括其他添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；及黏合劑，諸如結晶型纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；及崩散劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；以及潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；若需要時，加上稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑和調味劑。 口服投予之 納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的控釋型組成物
如上文中之摘述，本揭示之態樣包括納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物，其對個體提供延長期間之經控制釋放的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。如本文中所描述者，化合物納法莫司他係指6-脒基萘-2-基 4-(二胺基伸甲基胺基)苯甲酸酯：
Figure 02_image123
納法莫司他(6-脒基萘-2-基 4-(二胺基伸甲基胺基)苯甲酸酯)
於一些實施態樣中，組成物包括納法莫司他游離鹼。於其他實施態樣中，組成物包括納法莫司他之醫藥上可接受的鹽。於實施態樣中，納法莫司他之“鹽類”可包括，但不限於：(1)與無機酸一起形成之酸加成鹽，該無機酸為，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，及類似物；或與有機酸一起形成之酸加成鹽，該有機酸為，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸，及類似物；或(2)當存在於化合物中之酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺，及類似物)配位。於某些實施態樣中，該納法莫司他之鹽為納法莫司他甲磺酸鹽。
於實施態樣中，納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物對個體提供延長期間之投予後活化的、經控制釋放的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該控釋型組成物對該個體提供持續釋放之一或多個納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的劑量。在一些情況下，該納法莫司他之持續釋放為零級(zero-order)持續釋放。在其他情況下，該納法莫司他之持續釋放為一級(first-order)持續釋放。例如控釋型納法莫司他組成物可提供持續釋放0.000001μg/min或更多之納法莫司他，諸如0.000005μg/min或更多，諸如0.00001μg/min或更多，諸如0.0005μg/min或更多，諸如0.001μg/min或更多，諸如0.005μg/min或更多，諸如0.01μg/min或更多，諸如0.05μg/min或更多，諸如0.1μg/min或更多，諸如0.5μg/min或更多，諸如1μg/min或更多，諸如5μg/min或更多，諸如10μg/min或更多，諸如100μg/min或更多，且包括持續釋放250μg/min或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施態樣中，納法莫司他之控釋型組成物提供延遲立即釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。本文中所使用之術語“延遲立即釋放”係指投予後釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的時點，其中在對該個體投予後在預定期間從組成物中釋放一定量的納法莫司他。在一些情況下，納法莫司他之延遲立即釋放型組成物係經配製成在預定之期間釋放50%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受的鹽，諸如經配製成釋放60%或更多，諸如70%或更多，諸如80%或更多，諸如90%或更多，諸如95%或更多，諸如97%或更多，諸如99%或更多，且包括經配製成在對該個體投予組成物後在預定之期間內釋放該組成物中全部的納法莫司他(100%)。延遲釋放之期間可有變化，其中在一些情況下，所欲之組成物係配製成在對個體口服投予組成物後5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如20分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如45分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如6小時或更久，諸如8小時或更久，諸如10小時或更久，諸如12小時或更久，諸如18小時或更久且包括24小時或更久，釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
於一些實施態樣中，納法莫司他之控釋型組成物提供其中在投予後6小時內釋放50%或更多，諸如55%或更多，諸如60%或更多，諸如65%或更多，諸如70%或更多，諸如75%或更多，諸如80%或更多，諸如85%或更多，諸如90%或更多，諸如95%或更多，諸如97%或更多，諸如99%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的釋放輪廓，且包括經配製成在對個體投予該組成物後6小時內釋放該組成物中之所有納法莫司他(100%)。
於某些實施態樣中，該控釋型組成物提供在第一預定期間以第一釋放速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，隨後在第二預定期間以第二速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在一些情況下，該控釋型組成物經配置成在第一預定期間以0.000001μg/min或更高，諸如0.000005μg/min或更高，諸如0.00001μg/min或更高，諸如0.0005μg/min或更高，諸如0.001μg/min或更高，諸如0.005μg/min或更高，諸如0.01μg/min或更高，諸如0.05μg/min或更高，諸如0.1μg/min或更高，諸如0.5μg/min或更高，諸如1μg/min或更高，諸如5μg/min或更高，諸如10μg/min或更高，諸如100μg/min或更高之速率釋放納法莫司他，且包括在第一預定期間以250μg/min或更高之速率釋放納法莫司他。在一些情況下，該第一預定期間為5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如20分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如45分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如6小時或更久，諸如8小時或更久，諸如10小時或更久，例如12小時或更久，例如18小時或更久，且包括24小時或更久。在一些情況下，在第一期間之後，在第二預定期間以0.000001μg/min或更高，諸如0.000005μg/min或更高，諸如0.00001μg/min或更高，諸如0.0005μg/min或更高，諸如0.001μg/min或更高，諸如0.005μg/min或更高，諸如0.01μg/min或更高，諸如0.05μg/min或更高，諸如0.1μg/min或更高，諸如0.5μg/min或更高，諸如1μg/min或更高，諸如5μg/min或更高，諸如10μg/min或更高，諸如100μg/min或更高之速率來控制釋放納法莫司他，且包括在第二預定期間以250μg/min或更高之速率來控制釋放納法莫司他。在一些情況下，該第二預定期間為30分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如6小時或更久，諸如8小時或更久，諸如12小時或更久長，諸如24小時或更久，諸如48小時或更久，且包括72小時或更久。
於某些實施態樣中，納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物係配製成多種控釋型珠粒，其中各珠粒包括核心、具有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的活性劑層及具有一或多種聚合物之控釋層，該聚合物之配製量足以提供經控制釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施態樣中，該珠粒之直徑尺寸係在0.001mm至5mm之範圍內，諸如從0.005mm至4.5mm，諸如從0.01mm至4mm，諸如從0.05mm至3.5mm，諸如從0.1mm至3mm，諸如從0.5mm至2.5mm，諸如從1mm至3mm且包括直徑0.2mm和3mm。
在一些情況下，該核心係從惰性物質形成。該等物質包括纖維素聚合物、二氧化矽、糖、澱粉、或其組合。該糖可為葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、或其組合。於一些實施態樣中，該核心可從微晶型纖維素形成，例如Cellets®核心，諸如Cellets®100、Cellets®200、Cellets®350、Cellets®500、Cellets®700、或Cellets®1000 (GlattAir Techniques Inc.，紐澤西州Ramsey)。於其他實施態樣中，重新製備該核心，例如藉由製備聚合物混合物、擠出混合物並將該擠出之混合物滾圓以形成球形或半球形珠粒。於一些實施態樣中，該珠粒為可膨脹型，從而使其於暴露在水性介質時可導致它們膨脹並快速且有效地釋放該活性成分。於一些實施態樣中，該核心佔該最終配製之珠粒總重量的約10%至約50%。於一些實施態樣中，該核心佔該最終配製之珠粒總重量的約15%至約40%。於一些實施態樣中，該核心佔該最終配製之珠粒總重量的約20%至約30%。於一些實施態樣中，該核心佔該最終配製之珠粒總重量的約20%。於一些實施態樣中，該核心佔該最終配製之珠粒總重量的約25%。於某些實施態樣中，該核心為微晶型纖維素(MCC)珠粒，諸如Cellets微晶型纖維素珠粒。
於一些實施態樣中，在該核心上形成具有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽(例如納法莫司他或納法莫司他甲磺酸鹽)的活性劑層。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約1%至約50%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約2%至約40%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約5%至約30%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約7%至約25%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約8%至約15%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約8%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約10%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約12%。於一些實施態樣中，該活性劑層佔該珠粒總重量的約15%。
於一些實施態樣中，施加活性劑層導致重量較施加該活性劑層之前的重量增加約1%至約50%之間。因此，例如若施加該活性劑層之前該核心的重量為X，若重量增加1%，則在施加該活性劑層後各珠粒之重量為1.01X，或者若重量增加50%，則在施加該活性劑層後各珠粒之重量為1.5X。於一些實施態樣中，該重量增加係在約5%至約45%之間。於一些實施態樣中，該重量增加係在約5%至約40%之間。於一些實施態樣中，該重量增加係在約5%至約35%之間。於一些實施態樣中，該重量增加係在約5%至約30%之間。於一些實施態樣中，該重量增加係在約10%至約25%之間。
各珠粒之活性劑層中的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽之存在量可為0.000001 mg或更多，諸如0.00001 mg或更多，諸如0.0001 mg或更多，諸如0.001 mg或更多，諸如0.01 mg或更多，諸如0.1 mg或更多，諸如0.5 mg或更多，諸如1 mg或更多且包括2 mg或更多。於一些實施態樣中，各珠粒之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的載藥量為1% w/w至25% w/w，諸如2% w/w至24% w/w，諸如3% w/w至23% w/w，諸如4% w/w至22% w/w，諸如5% w/w至21% w/w，諸如6% w/w至20% w/w，諸如7% w/w至19% w/w，諸如從 8% w/w至18% w/w，諸如從9% w/w至15% w/w，且包括11% w/w至13% w/w。如下文中更詳細之描述，根據本揭示之實施態樣的納法莫司他口服組成物可包含10 mg或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，諸如15 mg或更多，諸如20 mg或更多，諸如25 mg或更多，諸如30 mg或更多，諸如35 mg或更多，諸如40 mg或更多，諸如45 mg或更多，諸如50 mg或更多，諸如60 mg或更多，諸如70 mg或更多，諸如80 mg或更多，諸如90 mg或更多，諸如100 mg或更多，諸如150 mg或更多，且包括200 mg或更多。
除了納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽外，該活性劑層可進一步含有黏合劑。該黏合劑可為醫藥上可接受之聚合物，諸如羥烷基纖維素、麥芽糖糊精、酞酸乙酸纖維素、蔗糖、經改質之澱粉、藻酸之鹽、可溶性膠、角叉菜膠、烷基纖維素、玉米澱粉、聚乙二醇、聚環氧乙烷、酞酸羥丙基甲基纖維素、不溶性膠、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、或聚乙烯基聚吡咯啶酮(PVPP)、聚乙烯醇、蟲膠和酞酸乙酸聚乙烯、或其任何組合。羥烷基纖維素可為羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或其任何組合。烷基纖維素可為纖維素、乙基纖維素、乙基甲基纖維素、或彼等之任何組合。於某些實施態樣中，該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。
於一些實施態樣中，該含有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的活性劑層可進一步包含防黏劑或助滑劑，諸如滑石、無定形二氧化矽諸如syloid (例如syloid 244FP)、甘油單酯、甘油二酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。
於其他實施態樣中，該含有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的活性劑層包括脂質賦形劑，諸如山嵛酸甘油酯、脂肪酸之甘油酯、二山嵛酸甘油酯、山嵛醯聚乙二醇甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、月桂醯聚乙二醇甘油酯、硬脂醯聚乙二醇甘油酯、abitec產品、單油酸甘油酯、中鏈單和二甘油酯、單辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化大豆油和蓖麻蠟、聚氧乙烯 8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯 6 辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯 32 月桂酸甘油酯、聚氧乙烯 6 丙二醇酯、聚氧乙烯 7 椰子甘油酯、聚氧乙烯 30 椰子甘油酯、聚氧乙烯 80 椰子甘油酯、聚氧丙烯 15 硬脂醚、聚氧乙烯 26 甘油醚、聚氧乙烯 35 大豆甘油酯、聚氧乙烯 20 山梨糖醇、聚氧丙烯肉荳蔻醚、聚氧丙烯 10 鯨蠟硬脂醚、棕櫚仁醯胺二乙醇醯胺、單油酸三甘油酯、sasol產品、氫化椰油酸甘油酯、棕櫚酸鯨蠟酯、三肉荳蔻酸甘油酯(trimyristin)、三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin)、三硬脂酸甘油酯(tristearin)、氫化棕櫚油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、癸酸甘油三酯、乙醯化甘油酯、椰油酸甘油酯和聚乙二醇、或其組合。
於某些實施態樣中，該含有納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的活性劑層包括納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽和羥丙基甲基纖維素。
於一些實施態樣中，該控釋型珠粒包括控釋層，該控釋層具有一或多種聚合物，該聚合物係配製成提供經控制釋放的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。該聚合物為醫藥上可接受的且適合用於在延長期間提供如上述之經控制釋放的納法莫司他達。在一些情況下，該控釋層之聚合物包括，但不限於纖維素醚，諸如Ethocel TM、丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、中性(甲基)丙烯酸酯為基底之聚合物，諸如Eudragit TMNE 30D、離子性(甲基)丙烯酸酯為基底之聚合物，諸如Eudragit TMRS或RL、聚乙酸乙烯酯、或其組合。於某些實施態樣中，該控釋層之聚合物係使用聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如Kollicoat TMSR穩定化。
於一些實施態樣中，該控釋層包括丙烯酸酯共聚物。丙烯酸酯共聚物可包括各種單體之共聚物，諸如“軟”單體、“硬”單體或“功能牲”單體。丙烯酸酯共聚物可由包括二元共聚物(即，由二個單體製成)、三元共聚物(即，由三個單體製成)、或四元共聚物(即，由四個單體製成)的共聚物、或具有更多數量之單體的共聚物組成。該丙烯酸酯共聚物可為交聯的或非交聯的。該聚合物可藉由已知方法交聯以提供所欲之聚合物。該來自丙烯酸酯共聚物之單體可包括二或更多種選自包括下列者之群組的組分：丙烯酸、丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸酯、可共聚化之二級單體或具有官能基之單體。單體(“軟”和“硬”單體)可為丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯，等。於某些實施態樣中，該控釋層包括甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物或二或更多種甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物之混合物。在一些情況下，所欲之甲基丙烯酸酯丙烯酸酯共聚物與如下述之Eudragit TM丙烯酸酯共聚物基本上相同。在某些情況下，該控釋層包括與Eudragit RS基本上相同之丙烯酸酯共聚物。在某些情況下，該控釋層包括與Eudragit RL基本上相同之丙烯酸酯共聚物。在某些情況下，該控釋層包括與Eudragit RS基本上相同之第一丙烯酸酯共聚物和與Eudragit RL基本上相同之第二丙烯酸酯共聚物。
於一些實施態樣中，該控釋層包括二種不同之聚合物(例如二種不同之丙烯酸酯共聚物)。在一些情況下，該第一聚合物在控釋層中之存在量係在0.01重量%至99.99重量%之範圍內，諸如0.1重量%至99.9重量%，諸如0.5重量%至99.5重量%，諸如1重量%至99重量%，諸如2重量%至98重量%，諸如3重量%至97重量%，諸如4重量%至96重量%，諸如5重量%至95重量%，諸如6重量%至94重量%，諸如7重量%至93重量%，諸如8重量%至92重量%，諸如9重量%至91重量%，諸如10重量%至90重量%，諸如15重量%至85重量%，諸如20重量%至80重量%，諸如25重量%至75重量%，諸如30重量%至70%重量%，諸如35重量%至65重量%，諸如40重量%至60重量%且包括45重量%至55重量%。在一些情況下，該第二聚合物在控釋層中之存在量係在0.01重量%至99.99重量%之範圍內，諸如0.1重量%至99.9重量%，諸如0.5重量%至99.5%，諸如1重量%至99重量%，諸如2重量%至98重量%，諸如3重量%至97重量%，諸如4重量%至96重量%，諸如5重量%至95重量%，諸如6重量%至94重量%，諸如7重量%至93重量%，諸如8重量%至92重量%，諸如9重量%至91重量%，諸如10重量%至90重量%，諸如15重量%至85重量%，諸如20重量%至80重量%，諸如25重量%至75重量%，諸如30重量%至70重量%，諸如35重量%至65重量%，諸如40重量%至60重量%，且包括45重量%至55重量%。
該控制釋放層中之第一聚合物(例如第一丙烯酸酯共聚物)對第二聚合物(例如第二丙烯酸酯共聚物)的重量比可有變化，諸如從1：99至99：1，諸如從5：95至95：5，諸如從10：90至90：10，諸如從20：80至80：20，諸如從30：70至70：30，諸如從40：60至60：40且包括其中該控釋層中第一聚合物對第二聚合物之重量比為50：50。於某些實施態樣中，該控釋層中第一聚合物對第二聚合物之重量比可為80：20，諸如第一聚合物對第二聚合物之比例為87：13，諸如第一聚合物對第二聚合物之比例為90：10，諸如第一聚合物對第二聚合物之比例為92：8，且包括第一聚合物對第二聚合物之比例為95：5。
在一些情況下，該控釋層包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯之共聚物。在某些情況下，該聚合物為含有季銨基團之聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。例如，該丙烯酸酯共聚物可為下列者之組合：1)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物含有約50 mEq之季銨基團(下文中稱為“丙烯酸酯共聚物A”；其中在一些情況下，丙烯酸酯共聚物A與Eudragit TMRL基本上相同)和2)聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物含有約25 mEq之季銨基團(下文中稱為“丙烯酸酯共聚物B”；其中在一些情況下，該丙烯酸酯共聚物B與Eudragit TMRS基本上相同)。在一些情況下，該控釋層之聚合物中的丙烯酸酯共聚物A之存在量係在0.01重量%至99.99重量%之範圍內，諸如0.1重量%至99.9重量%，諸如0.5重量%至99.5重量%，諸如1重量%至99重量%，諸如2重量%至98重量%，諸如3重量%至97重量%，諸如4重量%至96重量%，諸如5重量%至95重量%，諸如6重量%至94重量%，諸如7重量%至93重量%，諸如8重量%至92重量%，諸如9重量%至91重量%，諸如10重量%至90重量%，諸如15重量%至85重量%，諸如20重量%至80重量%，諸如25重量%至75重量%，諸如30重量%至70重量%，諸如35重量%至65重量%，諸如40重量%至60重量%，且包括45重量%至55重量%。在一些情況下，該控釋層之聚合物中的丙烯酸酯共聚物B之存在量係在0.01重量%至99.99重量%之範圍內，諸如0.1重量%至99.9重量%，諸如0.5重量%至99.5重量%，諸如1重量%至99重量%，諸如2重量%至98重量%，諸如3重量%至97重量%，諸如4重量%至96重量%，諸如5重量%至95重量%，諸如6重量%至94重量%，諸如7重量%至93重量%，諸如8重量%至92重量%，諸如9重量%至91重量%，諸如10重量%至90重量%，諸如15重量%至85重量%，諸如20重量%至80重量%，諸如25重量%至75重量%，諸如30重量%至70重量%，諸如35重量%至65重量%，諸如40重量%至60重量%，且包括45重量%至55重量%。
該控制釋放層中之丙烯酸酯共聚物A對丙烯酸酯共聚物B的重量比可有變化，諸如從1：99至99：1，諸如從5：95至95：5，諸如從10：90至90：10，諸如從20：80至80：20，諸如從30：70至70：30，諸如從40：60至60：40且包括其中該控釋層中之丙烯酸酯共聚物A對丙烯酸酯共聚物B之重量比為50：50。於某些實施態樣中，該控釋層包括丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A之比為80：20，諸如丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A之比為87：13，諸如丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A之比為90：10，諸如丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A之比為92：8且包括丙烯酸酯共聚物B對丙烯酸酯共聚物A之比為95：5。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含20重量%之丙烯酸酯共聚物B和80重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含50重量%之丙烯酸酯共聚物B和50重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含80重量%之丙烯酸酯共聚物B和20重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含100重量%之丙烯酸酯共聚物B。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含100重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含95重量%之丙烯酸酯共聚物B和5重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含93重量%之丙烯酸酯共聚物B和7重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含92重量%之丙烯酸酯共聚物B和8重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含90重量%之丙烯酸酯共聚物B和10重量%之丙烯酸酯共聚物A。
在某些情況下，該控釋層之聚合物包含87重量%之丙烯酸酯共聚物B和13重量%之丙烯酸酯共聚物A。
於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約1重量%至約50重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約2重量%至約40重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約5%至約30%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約7重量%至約25重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約8重量%至約15重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約8重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約10重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約12重量%。於一些實施態樣中，該控釋層佔該珠粒之總重量的約15重量%。
於一些實施態樣中，施加控釋層導致重量較施加該控釋層之前的重量增加約1%至約50%。因此，例如，若施加控釋層之前該核心和活性劑層之重量為X，若重量增加1%，則施加該控釋層之後各珠粒之重量為1.01X，或者若重量增加50%，則各珠粒之重量為1.5X。於一些實施態樣中，重量增加係約5%至約45%。於一些實施態樣中，重量增加係約5%至約40%。於一些實施態樣中，重量增加係約5%至約35%。於一些實施態樣中，重量增加係約5%至約30%。於一些實施態樣中，重量增加係約10%至約25%，諸如15%。
下列表1和2中提供納法莫司他甲磺酸鹽之組成物的一些非限制性實例：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
於一些實施態樣中，該控釋層進一步包括脫模劑，諸如甘油單硬脂酸酯。於一些實施態樣中，該控釋層亦含有一或多種塑化劑。於一些實施態樣中，該塑化劑係選自由下列所組成之群組：基於酞酸酯之塑化劑、偏苯三酸酯、基於己二酸酯之塑化劑、基於癸二酸酯之塑化劑、有機磷酸酯、馬來酸酯、磺醯胺、二醇或聚醚、乙醯化之甘油一酸酯和檸檬酸烷酯。於某些實施態樣中，該基於癸二酸酯之塑化劑為癸二酸二丁酯(DBS)。於某些實施態樣中，該塑化劑為檸檬酸三乙酯。於一些實施態樣中，該塑化劑之存在量為該控釋層之約1重量%至約20重量%、或約5重量%至約15重量%、或約7重量%至約10重量%。於某些實施態樣中，該控釋層可進一步含有調味劑。在某些情況下，該活性劑層和/或控釋層包含矽酸鎂。
於某些實施態樣中，多種控釋型珠粒包括塗覆在該控釋層上方之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的立即釋放層。在一些情況下，該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的立即釋放層係配製成在對該個體投予該組成物的10分鐘或更短的時間內釋放50%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，諸如60%或更多，諸如75%或更多，諸如90%或更多，諸如95%或更多，且包括在對該個體投予該組成物的10分鐘或更短的時間內釋放99%或更多。在某些情況下，該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的立即釋放層係配製成在對該個體投予該組成物的10分鐘或更短的時間內釋放所有(即，100%)納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。在某些情況下，該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的立即釋放層係配製成在對該個體投予該組成物後立即釋放50%或更多的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，諸如60%或更多，諸如75%或更多，諸如90%或更多，諸如95%或更多，且包括在對該個體投予組成物後立即釋放99%或更多。
各珠粒之立即釋放層中的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的存在量可為0.000001 mg或更多，諸如0.00001 mg或更多，諸如0.0001 mg或更多，諸如0.001 mg或更多，諸如0.01 mg或更多，諸如0.1 mg或更多，諸如0.5 mg或更多，諸如1 mg或更多且包括2 mg或更多。於一些實施態樣中，各珠粒之立即釋放層中的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的載藥量為1% w/w至25% w/w，諸如2% w/w至24% w/w，諸如3% w/w至23% w/w，諸如4% w/w至22% w/w，諸如5% w/w至21% w/w，諸如6% w/w至20% w/w，諸如7% w/w至19% w/w，諸如8% w/w至18% w/w，諸如9% w/w至15% w/w且包括11% w/w至13% w/w。
控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的口服組成物可配製成適合口服(包括口腔和舌下)投予之任何方便的形式，例如為片劑、膠囊、粉劑、懸浮劑、分散劑或乳劑之形式。該組成物可含有傳統用於藥學製劑中之組分，例如一或多種載體、黏合劑、潤滑劑、賦形劑(例如用於賦予控釋特性)、pH調節劑、甜味劑、填充劑、著色劑或如上述之其他活性劑。根據該實施態樣之醫藥組成物可進一步包含醫藥上可接受之載體。
單位組成物(例如控釋型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的膠囊)中之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的量可包括1 mg至500 mg之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，例如介於：1至10 mg、10至20 mg、20至30 mg、30至40 mg、40至50 mg、50至60 mg、60至70 mg、70至80 mg、80至90 mg、90至100mg、100至110 mg、110至120 mg、120至130 mg、130至140 mg、140至150 mg、150至160 mg、160至170 mg、170至180 mg、180至190 mg、190至200 mg、200至210 mg、210至220 mg、220至230 mg、230至240 mg、240至250 mg、250至260 mg、260至270 mg、270至280 mg、280至290 mg、290至300 mg、300至310 mg、310至320 mg、320至330 mg、330至340 mg、340至350 mg、350至360 mg、360至370 mg、370至380 mg、380至390 mg、390至400 mg、400至410 mg、410至420 mg、420至430 mg、430至440 mg、440至450 mg、450至460 mg、460至470 mg、470至480 mg、480至490 mg以及490至500 mg之間。
於某些實施態樣中，該控釋型口服組成物進一步包含一定量之立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，諸如包含在該控釋型珠粒之膠囊內。在一些情況下，該立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽係以粉末形式存在於該組成物中(例如在膠囊內)。在其他情況下，該立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽係以顆粒形式存在於該組成物中(例如在膠囊內)。該口服組成物中之立即釋放型納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的存在量可在1 mg至200 mg之範圍內，諸如2 mg至190 mg，諸如3 mg至180 mg，諸如4 mg至170 mg ，諸如5 mg至160 mg，諸如6 mg至150 mg，諸如7 mg至140 mg，諸如8 mg至130 mg，諸如9 mg至120 mg，且包括10 mg至100 mg。 用於投予活性劑前藥及口服投予之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的控釋型組成物之方法
本揭示之態樣亦包括用於對個體投予活性劑前藥和納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽的控釋型組成物之方法。於實行根據某些實施態樣之本方法時，將本文所描述之活性劑前藥的一或多個劑量與控釋型納法莫司他組成物一起口服(包括經由口腔或舌下)投予至個體。於某些實施態樣中，用於投予如本文所描述之活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物及適當劑量的所欲方案可由合格之醫療保健專業人員(例如醫師)決定。
本揭示之方法和組成物可用於治療或預防疼痛，包括，但不限於急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、急性創傷性疼痛、關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙科手術後疼痛、牙痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、內臟疼痛、糖尿病疼痛、肌肉疼痛、帶狀皰疹後神經痛、慢性骨盆腔疼痛、子宮內膜異位症疼痛、骨盆腔發炎性疼痛和分娩相關疼痛。急性疼痛包括，但不限於急性創傷性疼痛或術後疼痛。慢性疼痛包括，但不限於神經病變性疼痛、關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、牙痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、糖尿病疼痛、內臟疼痛、肌肉疼痛、帶狀皰疹後神經痛、慢性骨盆腔疼痛、子宮內膜異位症疼痛、骨盆腔發炎性疼痛和背痛。於某些實施態樣中，該方法和組成物可用於治療病症，諸如，但不限於注意力不足過動症(ADHD)、慢性疲勞症候群(CFS)、腦損傷、嗜睡症和肥胖症。
在一些情況下，該活性劑前藥係與該控釋型納法莫司他組成物同時投予。在同時投予活性劑前藥和該控釋型納法莫司他組成物之情況下，該活性劑前藥可以單獨之組成物形式(例如為含有該活性劑前藥和一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物形式)投予，或可與該控釋型納法莫司他組成物共同配製。在該活性劑前藥與該控釋型納法莫司他組成物係共同配製之情況下，可將該二種組分合併在膠囊中。在一些情況下，該二種組分(即，活性劑前藥和納法莫司他組成物)係共同混合在該膠囊內。在其他情況下，在該膠囊內的二種組分係，諸如使用屏障(例如水溶性膜)分開。
在一些情況下，該活性劑前藥和該控釋型納法莫司他組成物係依次投予。在一些情況下，在投予該活性劑前藥之前的預定期間對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。例如，可在投予該活性劑前藥之前1分鐘或更早之前，諸如2分鐘或更早，諸如3分鐘或更早，諸如4分鐘或更早，諸如5分鐘或更早，諸如10分鐘或更早，諸如15分鐘或更早，諸如30分鐘或更早，諸如45分鐘或更早，諸如60分鐘或更早，諸如2小時或更早，諸如3小時或更早，諸如4小時或更早，諸如6小時或更早，諸如8小時或更早，諸如12小時或更早，諸如16小時或更早，諸如20小時或更早之前，對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物，且包括在投予該活性劑前藥之前24小時或更早之前對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。
在一些情況下，在投予該活性劑前藥之後的預定期間對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。例如，可在投予該活性劑前藥之後1分鐘或更久，諸如2分鐘或更久，諸如3分鐘或更久，諸如4分鐘或更久，諸如5分鐘或更久，諸如10分鐘或更久，諸如15分鐘或更久，諸如30分鐘或更久，諸如45分鐘或更久，諸如60分鐘或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如6小時或更久，諸如8小時或更久，諸如12小時或更久，諸如16小時或更久，諸如20小時或更久之後，對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物，且包括在投予該活性劑前藥後24小時或更久之後對該個體口服投予該控釋型納法莫司他組成物。
投予該個體之該活性劑前藥的劑量可在每天約0.1 mg/kg至200 mg/kg的範圍內變化，諸如每天0.5 mg/kg至100 mg/kg，諸如每天1.0 mg/kg至50 mg/kg每天，諸如每天2 mg/kg至40 mg/kg，諸如每天5 mg/kg至30 mg/kg，且包括每天10 mg/kg至20 mg/kg。於實施態樣中，可每天一次、每天二次、每天三次、每天四次、每天五次、或以一些其他間隔對個體投予該活性劑前藥。於一實施態樣中，該活性劑前藥係以使該活性劑之血液濃度達到在0.001 ng/ml至500 ng/ml之範圍內，諸如從0.005 ng/ml至450 ng/ml，諸如從0.01 ng/ml至400 ng/ml，諸如從0.05 ng/ml至350 ng/ml，諸如從0.1 ng/ml至300 ng/ml，諸如從0.5 ng/ml至250 ng/ml，諸如從1 ng/ml至200 ng/ml，諸如從1.5 ng/ml至100 ng/ml，諸如從2 ng/ml至50 ng/ml，且包括從3 ng/ml至25 ng/ml的劑量投予。
使用該活性劑前藥之各治療間隔可為1天或更長，諸如2天或更長，諸如3天或更長，諸如4天或更長，諸如5天或更長，諸如6天或更長，諸如7天或更長，諸如2週或更長，諸如3週或更長，諸如4週或更長，諸如8週或更長，諸如12週或更長，諸如16週或更長，諸如20週或更長，諸如24週或更長，諸如28週或更長，諸如32週或更長，諸如36週或更長，諸如40週或更長，諸如44週或更長，諸如48週或更長，包括52週或更長。於某些實施態樣中，方案可包括多個劑量間隔。於實施本揭示之方法中，治療方案可包括二或更多個劑量間隔，諸如三或更多個劑量間隔，諸如四或更多個劑量間隔，諸如五或更多個劑量間隔，包括10或更多個劑量間隔。
在一些情況下，在一個週期中每天對該個體投予一或多次該活性劑前藥，該週期之持續時間為30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、 12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天 、或2天、或1天。在一些情況下，每天對該個體投予一次該活性劑前藥，持續約1天至約30天，諸如每天一次，持續約1天至約28天、1天至21天、7天至14天。在某些情況下，每天對該個體投予一次該活性劑前藥，持續14天。在其他情況下，每天對該個體投予二次該活性劑前藥，持續約1天至約30天，諸如每天投予一次，持續約1天至約28天、1天至21天、7天至14天。在某些情況下，每天投予二次該活性劑前藥，持續14天。
對該個體投予之控釋型納法莫司他組成物的劑量可在每天約0.01 mg/kg至20 mg/kg之範圍內變化，諸如每天0.05 mg/kg至19 mg/kg，諸如每天0.1 mg/kg至18 mg/kg，諸如每天0.5 mg/kg至17 mg/kg，諸如每天1 mg/kg至16 mg/kg，且包括每天1 mg/kg至15 mg/kg。於實施態樣中，可每天一次、每天二次、每天三次、每天四次、每天五次或以一些其他間隔對該個體投予該控釋型納法莫司他組成物。
使用該控釋型納法莫司他組成物之各個治療間隔可為1天或更長，諸如2天或更長，諸如3天或更長，諸如4天或更長，諸如5天或更長，諸如6天或更長，諸如7天或更長，諸如2週或更長，諸如3週或更長，諸如4週或更長，諸如8週或更長，諸如12週或更長，諸如16週或更長，諸如20週或更長，諸如24週或更長，諸如28週或更長，諸如32週或更長，諸如36週或更長，諸如40週或更長，諸如44週或更長，諸如48週或更長且包括52週或更長。於某些實施態樣中，方案可包括多個劑量間隔。於實行本揭示之方法中，治療方案可包括二或更多個劑量間隔，諸如3或更多個劑量間隔，諸如4或更多個劑量間隔，諸如5或更多個劑量間隔，包括10或更多個劑量間隔。
在一些情況下，在一個週期中每天對該個體投予一或多次該控釋型納法莫司他組成物，該週期之持續時間為30天、29天、28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天 、6天、5天、4天、3天、或2天、或1天。在一些情況下，每天對該個體投予一次該控釋型納法莫司他組成物，持續約1天至約30天，諸如每天投予一次，持續約1天至約28天、1天至21天、7天至14天。在某些情況下，每天對該個體投予一次該控釋型納法莫司他組成物，持續14天。在其他情況下，每天對該個體投予二次該控釋型納法莫司他組成物，持續約1天至約30天，諸如每天一次，持續約1天至約28天、1天至21天、7天至14天。在某些情況下，每天對該個體投予二次該控釋型納法莫司他組成物，持續14天。
在多劑量間隔治療方案中的劑量間隔之間的期間可能根據該個體之生理情況或由醫療保健專業人員決定之治療方案而變化。例如，在多劑量間隔治療方案中的劑量間隔之間的期間可為預定的且遵循規律的間隔。因此，介於劑量間隔之間的時間可變化且可為1天或更長，諸如2天或更長，諸如4天或更長，諸如6天或更長，諸如8天或更長，諸如12天或更長，諸如16天或更長且包括24天或更長。於某些實施態樣中，多劑量間隔方案提供1週或更長的介於劑量間隔之間的時間，諸如2週或更長，諸如3週或更長，諸如4週或更長，諸如5週或更長，包括6週或更長。
於一些實施態樣中，在該活性劑前藥和該控釋型納法莫司他組成物的投予週期中給藥。於一些實施態樣中，該週期為21天或更長，在一些情況下，該週期為28天或更長。投予藥物之週期可重複1、2、3、4、5、6、7、8或多於8個劑量週期，總期間為6個月、或1年、或2年、或3年、或4年或更長。該投予週期可重複，諸如2次或更多次，諸如3次或更多次，諸如4次或更多次，諸如5次或更多次，諸如6次或更多次，諸如7次或更多次，諸如8次或更多次，諸如9次或更多次且包括10次或更多次。
本文描述之主題的態樣，包括實施態樣，可單獨產生助益或與一或多個其他態樣或實施態樣組合產生助益。不受限於所描述者，下文提供編號1至34之揭示內容的某些非限制性態樣。如本技藝之技術熟習人士在閱讀本揭示內容時將清楚明白者，各個別編號之態樣可與前述或下列個別編號之態樣中任一者一起使用或組合。此意在為所有該等態樣的組合提供支持，且不限於下文中明確提供之態樣的組合：
1.一種組成物，其包含： 活性劑前藥，其包含與包含GI 酶可裂解部分之前體部分共價結合的活性劑，其中該GI 酶可裂解部分被GI酶裂解可介導該活性劑之釋放；和 口服組成物，其包含納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，其中該組成物對個體提供延長期間之經控制釋放的該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
2.如第1項之組成物，其中該納法莫司他組成物包含多種控釋型珠粒，各珠粒包含： 核心； 活性劑層，其包含納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽；和 控釋層，其包含一或多種聚合物，該一或多種聚合物之配製量足以提供經控制釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
3.如第2項之組成物，其中該核心包含纖維素聚合物、或二氧化矽、或選自由下列所組成之群組的糖：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇。
4.如第3項之組成物，其中該核心包含微晶型纖維素(MCC)。
5.如第1至4項中任一項之組成物，其中該活性劑層進一步包含黏合劑。
6.如第1至4項中任一項之組成物，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。
7.如第1至6項中任一項之組成物，其中該控釋層包含丙烯酸酯共聚物。
8.如第7項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。
9.如第8項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含含有季銨基團之聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。
10.如第9項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含下列者之組合： 丙烯酸酯共聚物A，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物包含約50 mEq之季銨基團；和 丙烯酸酯共聚物B，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100g聚合物包含約25 mEq之季銨基團。
11.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含20重量%之丙烯酸酯共聚物B和80重量%之丙烯酸酯共聚物A。
12.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含50重量%之丙烯酸酯共聚物B和50重量%之丙烯酸酯共聚物A。
13.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含80重量%之丙烯酸酯共聚物B和20重量%之丙烯酸酯共聚物A。
14.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含100重量%之丙烯酸酯共聚物A。
15.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含100重量%之丙烯酸酯共聚物B。
16.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含95重量%之丙烯酸酯共聚物B和5重量%之丙烯酸酯共聚物A。
17.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含93重量%之丙烯酸酯共聚物B和7重量%之丙烯酸酯共聚物A。
18.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含92重量%之丙烯酸酯共聚物B和8重量%之丙烯酸酯共聚物A。
19.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含90重量%之丙烯酸酯共聚物B和10重量%之丙烯酸酯共聚物A。
20.如第10項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物包含87重量%之丙烯酸酯共聚物B和13重量%之丙烯酸酯共聚物A。
21.如第7至20項中任一項之組成物，其中該丙烯酸酯共聚物佔該多種珠粒中的每一者之5重量%至30重量%。
22.如第2至21項中任一項之組成物，其中該活性劑層和該控釋層中之一或多者進一步包含矽酸鎂。
23.如第2至22項中任一項之組成物，其中該活性劑層和該控釋層中之一或多者進一步包含塑化劑。
24.如第23項之組成物，其中該塑化劑為檸檬酸三乙酯。
25.如第2至24項中任一項之組成物，其中該多種珠粒中的每一者包含5重量%至20重量%之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
26.如第25項之組成物，其中該多種珠粒中的每一者包含10重量%至15重量%之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
27.如第25項之組成物，其中該多種珠粒中的每一者包含11重量%至12重量%之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
28.如第1至27項中任一項之組成物，其中該多種珠粒經配置成在投予後6小時內釋放50%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
29.如第1至27項中任一項之組成物，其中該多種珠粒經配置成在投予後6小時內釋放75%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
30.如第1至27項中任一項之組成物，其中該多種珠粒經配置成在投予後6小時內釋放90%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
31.如第1至27項中任一項之組成物，其中該多種珠粒經配置成在第一預定期間以第一速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，隨後在第二預定期間以第二速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
32.如第1至31項中任一項之組成物，其進一步包含立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，其對個體提供立即釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
33.如第32項之組成物，其中該立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽包含粉末形式之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
34.如第32項之組成物，其中該立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽包含位於該多種控釋型珠粒之控釋層上的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽層。
35.如第32項之組成物，其中該立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽包含多種立即釋放型珠粒。
36.如第1至35項中任一項之組成物，其中該活性劑前藥為式KC-(IIIa)所示之化合物：
Figure 02_image129
其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團的氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基； n為從2至4之整數； R 3為氫或(1-4C)烷基； R 4為
Figure 02_image131
； 各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
37.如第36項之組成物，其中該含酮型類鴉片係選自乙醯嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、酮貝米酮、美沙酮、納洛酮、N-甲基納洛酮、納曲酮、N-甲基納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮和戊嗎啡。
38.如第37項之組成物，其中該含酮型類鴉片係選自羥考酮、氫可酮和美沙酮。
39.如第36至38項中任一項之組成物，其中R 5為甲基或乙基。
40.如第36至39項中任一項之組成物，其中R 5為甲基。
41.如第36至40項中任一項之組成物，其中R 1和R 2為氫。
42.如第36至41項中任一項之組成物，其中在相同碳上之R 1和R 2為烷基。
43.如第42項之組成物，其中在相同碳上之R 1和R 2為甲基。
44.如第36至42項中任一項之組成物，其中該相鄰之R 1和R 1二者均為烷基，且該相鄰之R 2和R 2二者均為氫。
45.如第44項之組成物，其中該相鄰之R 1和R 1二者均為甲基，且該相鄰之R 2和R 2二均者為氫。
46.如第37至45項中任一項之組成物，其中n為2或3。
47.如第37至46項中任一項之組成物，其中R 4為選自下列者之L-胺基酸的殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸，或該等胺基酸中任一者之N-醯基衍生物的殘基；或由至少二個獨立選自下列群組之L-胺基酸所組成之肽的殘基或其N-醯基衍生物之殘基：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、麩胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸的、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸。
48.如第47項之組成物，其中該N-醯基衍生物為乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基衍生物。
49.如第48項之組成物，其中R 4為L-精胺酸或L-離胺酸之殘基、或L-精胺酸或L-離胺酸之N-醯基衍生物的殘基。
50.如第36項之組成物，其中該類鴉片前藥為如下式所示之N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸，化合物KC-8：
Figure 02_image133
或其可接受之鹽、溶劑化物或水合物。
51.如第1至35項中任一項之組成物，其中該活性劑前藥為式PC-(I)所示之化合物 XC(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)(PC-(I)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基；n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中之構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基、或胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物之殘基。
52.如第51項之組成物，其中X為羥嗎啡酮、氫嗎啡酮或嗎啡。
53.如第51至52項中任一項之組成物，其中R 5為甲基或乙基。
54.如第51至53項中任一項之組成物，其中R 3為氫或甲基。
55.如第51至54項中任一項之組成物，其中R 4為精胺酸或N-乙醯精胺酸之殘基。
56.如第51至54項中任一項之組成物，其中R 4為離胺酸或N-乙醯離胺酸之殘基。
57.如第51項之組成物，其中該活性劑前藥包含氫嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
58.如第51項之組成物，其中該活性劑前藥包含羥嗎啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
59.如第51項之組成物，其中該活性劑前藥包含嗎啡3-(N-甲基-N-(2-N'-乙醯精胺醯胺基))乙基胺基甲酸酯或其醫藥上可接受之鹽。
60.如第1至35項中任一項之組成物，其中該活性劑前藥為式AM-(I)所示之化合物：
Figure 02_image135
其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
61.如第60項之組成物，其中R 1為 -CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 1所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中者。
62.如第60至61項中任一項之組成物，其中R 2為乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基或琥珀醯基。
63.如第62項之組成物，其中R 2為乙醯基或丙二醯基。
64.如第60至63項中任一項之組成物，其中R 2為式(R 4) p之肽，其中p為從1至100之整數且各R 4為獨立選擇之胺基酸，其中在該肽之末端的R 4為N-醯基化的。
65.如第64項之組成物，其中R 2係以選自乙醯基、苯甲醯基、丙二醯基、胡椒基和琥珀醯基之基團醯基化。
66.如第60項之組成物，其中該活性劑前藥包含選自化合物AM-1、化合物AM-2和化合物AM-5之化合物：
Figure 02_image137
或其鹽、水合物或溶劑化物。
67.如第60項之組成物，其中該活性劑前藥包含化合物AM-9：
Figure 02_image139
或其鹽、水合物或溶劑化物。
68.如第60項之組成物，其中該活性劑前藥包含化合物AM-10：
Figure 02_image141
或其鹽、水合物或溶劑化物。
69.如第1至68項中任一項之組成物，其中係該活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物為共同配製的。
70.如第69項之組成物，其中該活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物一起存在於膠囊中。
71.如第70項之組成物，其中該活性劑前藥和控釋型納法莫司他組成物係在膠囊中混合在一起。
72.一種方法，其包含對有其需要之個體投予第1至71項中任一項之組成物。
73.如第72項之方法，其中係同時投予該活性劑前藥和納法莫司他組成物。
74.如第72項之方法，其中係依次投予該活性劑前藥和納法莫司他組成物。
75.如第74項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之前的預定期間對該個體投予。
76.如第75項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之前0.5小時或更早對該個體投予。
77.如第75項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之前1小時或更早對該個體投予。
78.如第74項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之後的預定期間對該個體投予。
79.如第78項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之後1小時或更久對該個體投予。
80.如第78項之方法，其中該活性劑前藥係在投予該納法莫司他組成物之後2小時或更久對該個體投予。
81.如第72至80項中任一項之方法，其中該活性劑前藥係以每天0.1 mg/kg至每天100 mg/kg之量對該個體投予。
82.如第72至81項中任一項之方法，其中對該個體投予該活性劑前藥7天或更久。
83.如第72至82項中任一項之方法，其中對該個體投予之納法莫司他的劑量為每天0.01 mg/kg至每天20 mg/kg。
84.如第72至83項中任一項之方法，其中對該個體投予該納法莫司他組成物7天或更久。 [實施例]
提出下列實施例以對本技藝之一般技術人士提供關於如何製造和使用這些實施態樣之完整揭示和描述，而非意圖限制本發明者關於其發明之範圍的看法，亦不意圖表示下列實驗為全部或僅進行之實驗。已致力確保關於所使用之數字(例如量、溫度，等)的準確性，但應考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，份數為按重量計之份數，分子量為重均分子量，溫度係以攝氏溫度表示，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。可使用標準縮寫。
本實驗中使用之羥考酮衍生物在本文中稱為KC-8 (N-1-[3-(羥考酮-6-烯醇-羰基-甲基-胺基)-2,2-二甲基-丙胺]-精胺酸-甘胺酸-丙二酸)且具有如下式所示之結構。分子之左側為羥考酮基團。向右移為具有結構 -C(O)N(CH 3)CH 2C(CH 3) 2CH 2-之連接子，隨後為式Arg-Gly-Mal所示之肽。
Figure 02_image143
圖1顯示KC-8如何被消化系統活化。首先，藉由消化酶胰蛋白酶將連接子和肽基團之間的N-C鍵裂解或生物活化。因此，KC-8可稱為經胰蛋白酶活化的。接著，將連接子之終端胺基與肽保護基分開後，該連接子發生分子內環化，從而釋放出環狀脲副產物。結果形成羥考酮分子，該羥考酮分子可再引起藥理作用，諸如抑制疼痛。因此，可藉由胰蛋白酶(其為位於消化道中之酶)裂解N-C鍵來導致活性羥考酮藥物產生。 實施例1-納法莫司他對大鼠中之KC-8藥代動力學的影響
將藥物納法莫司他甲磺酸鹽加入含有KC-8羥考酮衍生物之調配物中。在本文描述之實施例中，術語“納法莫司他甲磺酸鹽”和“納法莫司他”可互換使用。
對大鼠口服投予含有KC-8和視需要地，納法莫司他的調配物。該KC-8劑量為5 mg/kg且納法莫司他濃度為0、0.1、0.5或1 mg/kg。在投予後24小時內之不同的時間間隔下測量活性羥考酮的血漿濃度。
如圖2所示，具有0或0.1 mg/kg之納法莫司他時，羥考酮濃度尖峰出現在約2小時處，濃度為約1.3或1.4 ng/ml。相反地，額外之納法莫司他會在約5小時處將最大羥考酮濃度降至峰值為約0.75 ng/ml。誤差棒代表一個標準偏差。
如圖3所示，對大鼠投予較高濃度之KC-8和納法莫司他，該濃度約等於若人類攝入10個KC-8丸劑時所接受之劑量。特別是，該大鼠接受50 mg/kg之KC-8和0、1、5或10 mg/kg之納法莫司他。在納法莫司他為零之情況下，血漿濃度在約2小時處經歷約22 ng/ml之最大值，其中該濃度之後迅速下降。與圖2之數據一致，較高濃度之納法莫司他在約8小時處將峰值濃度降至約3 ng/ml。
使用二氫嗎啡酮之衍生物(本文稱為PF329，其為另一已知之止痛藥)重複該大鼠實驗。圖4和5顯示出在投予1、3、6或10個丸劑(不添加或添加納法莫司他)之後的活性二氫嗎啡酮(HM)的血液濃度。換言之，圖5之丸劑含有納法莫司他，而圖4之丸劑則沒有。該圖形顯示在圖4中投予較多之丸劑導致二氫嗎啡酮濃度顯著增加，但圖5中由於納法莫司他之調節作用，二氫嗎啡酮濃度幾乎沒有增加。
因此，實驗1表明共同投予納法莫司他與羥考酮或二氫嗎啡酮衍生物會顯著降低血漿中之活性藥物的最大濃度，且亦導致該活性藥物之濃度隨著時間的推移更為穩定。 實施例2：納法莫司他對人體內KC-8之藥物動力學的影響
雖然實施例1實驗測試納法莫司他在大鼠中之作用，實驗2測量當對人類投予時的作用。人體中之藥物動力學似乎與大鼠不同。如圖6所示，將PF329之二氫嗎啡酮衍生物與0、1或10 mg之納法莫司他一起投予。使用0 mg之納法莫司他時，二氫嗎啡酮之血液濃度從0小時開始增加並達到約0.4 ng/ml。使用1或10 mg之納法莫司他時，該增加延遲1或2小時，但峰值濃度似乎亦達到約0.4 ng/ml。因此，納法莫司他在人體中之作用似乎與在大鼠中不同。 實施例3：立即釋放型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有納法莫司他組成物之立即釋放型珠粒。各立即釋放珠粒包括一個微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。
藉由將美多秀(methocel)加入水中並在250rpm攪拌25分鐘來製備納法莫司他甲磺酸鹽之塗層溶液。緩慢加入29g納法莫司他甲磺酸鹽並再攪拌5分鐘直至完全溶解。此可產生5 wt%納法莫司他甲磺酸鹽溶液。然後將剩餘之納法莫司他甲磺酸鹽在另外之10分鐘內加入並再混合10分鐘以產生白色均勻之懸浮液。將懸浮液攪拌隔夜。將該塗層溶液置於頂部盤式天平上並設立置頂式攪拌器以確保該溶液在整個塗層過程中保持完全分散。該立即釋放型納法莫司他塗層組成物之組分摘要於表3中。
Figure 02_image145
稱出700g之MCC CP-305球粒並裝載入容器中，開始塗層。每10至20分鐘將泵速從1 g/min逐漸增加，直到達到最大噴霧速率。不需要逆吹循環。塗層總共進行4.75小時，未觀察到任何明顯的黏貼(twinning)或結塊。在收集前將珠粒固化30分鐘。表4中呈現加工參數。通過600μm篩子收集珠粒，收集到698g可接受之個別珠粒，然而有72g為黏貼的。
Figure 02_image147
收集珠粒並通過600μm篩子，收集到698g之個別珠粒，然而有72g為黏貼的。共噴塗702g之塗層溶液，取得7.99% w/w之理論游離藥物裝載。對珠粒進行LOD、分析、相關物質、含水量測試。該珠粒顯示出良好之均勻性，表明已達到均勻塗層。 實施例4：控釋型納法莫司他組成物之活性劑層的製備方法
製備納法莫司他控釋型珠粒之活性劑層。從微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽塗層製備各珠粒。塗層溶液之組成顯示於表5中。
Figure 02_image149
依上文用於立即釋放型納法莫司他珠粒組成物之描述製備納法莫司他甲磺酸鹽之塗層溶液並攪拌隔夜。稱出650g之微晶型纖維素CP-305球粒並裝填入容器中，開始塗層。將泵速保持在1 g/min共15分鐘，然後增加至1.5 g/min。根據所做的觀察，在接下來的一小時內將泵速逐漸增加到3.0 g/min。在此期間，噴嘴壓力隨著泵速逐漸增加以保持良好的噴霧模式。該過程總共運行4.5小時，沒有任何堵塞或需要逆吹(blowback)特性。將珠粒在流化床容器中在40℃下固化30分鐘，塗層參數如表4所示。
收集珠粒並通過600μm篩子，收集532g之個別珠粒，然而有194g為黏貼的。共噴塗655g之塗層溶液，達到8.40% w/w之理論游離藥物裝載。對珠粒進行LOD、分析、相關物質、含水量測試。 實施例6：控釋型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有控釋型珠粒之納法莫司他組成物。各控釋型珠粒包括微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層，以及控釋聚合物塗層。依實施例4中所闡述者製備納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。依表6中所述製備Eudragit RS：Eudragit RL比為87：13的聚合物控釋塗層溶液。於另一實施態樣中，如表7中所示，該溶液中之滑石的比率相對於其他組分減半。
Figure 02_image151
Figure 02_image153
使用1L容器、0.4mm噴嘴且無wurster柱來設置Procept流化床。稱出250g之含有活性劑層的珠粒(依上述製備之具納法莫司他甲磺酸鹽塗層的微晶型纖維素)並填裝入容器中。製備塗層溶液以產生均勻分散之白色不透明溶液。將塗層溶液置於頂部盤式天平上，並將置頂式攪拌器設為250 rpm，以確保該溶液在整個塗層過程中保持完全分散。將塗層溶液灌注到管線j和噴槍中以檢查是否有洩漏/氣泡。
以0.5g/min之初始噴塗速率開始塗層，在整個塗層過程中逐漸增加噴塗速率，直到達到最大值2.5g /min 。觀察到明顯的靜電問題，大量珠粒黏在容器內部和過濾器上。幾乎必須不斷使用靜電槍以確保該珠粒不會積聚並停止流動。2.5小時後，由於開始形成珠粒團塊而停止該過程。注意到滑石已沉積在管線中，可能促成珠粒結塊。噴塗約207g塗層溶液導致塗層重量增加4.73%。使用600μm篩子以篩檢出黏貼之經ER塗層的珠粒。
圖12描述來自具有87：13 (Eudragit RS：Eudragit RL)之比率的控釋型珠粒之納法莫司他隨重量增加的釋放輪廓之比較。 實施例7：控釋型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有納法莫司他組成物之控釋型珠粒。各控釋型珠粒包括微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層，以及控釋型聚合物塗層。依實施例4中之闡述製備納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。依表8中所述製備Eudragit RS：Eudragit RL之比例為90：10之聚合物控釋型塗層溶液。
Figure 02_image155
為了產生具有緩慢釋放速率之控釋型珠粒，將Eudragit RS：Eudragit RL之比率改為90：10。依前述設置Procept流化床並稱出250 g之含有納法莫司他活性劑層的珠粒(如上述)且裝填入容器中。製備塗層溶液以產生均勻分散之白色不透明溶液。
開始塗層並在塗層過程期間保持在2.0 g/min。觀察到靜電問題，大量珠粒黏在容器內部和過濾器上。在此塗層運行中，過濾器壓力迅速增加，僅30分鐘就達到50毫巴。測試流化床上之逆吹特性，但其不會使過濾器壓力有任何顯著差異。因此，降低和嚴格控制氣流速度、噴嘴流和噴嘴壓力可使該過程持續較久。
該過程運行約4小時30分鐘，達到理論上之20%增重。取5%、10%和20%珠粒樣品。將散裝珠粒在容器中在40℃下固化30分鐘，並置於40℃之烤箱中隔夜固化。
第二天早上，使用該容器中之相同散裝珠粒和相同塗層溶液重新開始該過程。更換濾器，因其已超過75 mbar。此額外塗層之目的為嘗試並達成30%增重(在先前取得之20%上再增加10%)。將該過程再運行2小時，當重量增加30%時採取珠粒樣品並將其置於烤箱中。噴塗約772g塗層溶液可導致理論塗層增重30%。使用600μm篩子，篩檢出經ER塗層之珠粒中之黏貼者。採集所有增重樣品並分析溶解作用和LOD。圖13顯示來自具有90：10 (Eudragit RS:Eudragit RL)之比率的控釋型珠粒之納法莫司他隨重量增加的釋放輪廓之比較。 實施例8：控釋型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有納法莫司他組成物之控釋型珠粒。各控釋型珠粒包括微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層，以及控釋型聚合物塗層。依實施例4中之闡述製備納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。依表9中所述製備Eudragit RS：Eudragit RL之比例為80：20之聚合物控釋型塗層溶液。
Figure 02_image157
為了產生具有較快釋放速率之控釋型珠粒，將Eudragit RS：Eudragit RL之比率改為80：20。依前述設置Procept流化床，稱出250g之含有納法莫司他活性劑層的珠粒(如上述)並裝填入容器中。製備塗層溶液以產生均勻分散之白色不透明溶液。該試驗中之靜電很明顯，但可使用靜電槍控制。在過濾器底部形成鐘乳石，但其本身會自行分散。避免接觸協助減少珠粒在玻璃上堆積的玻璃容器。
該過程運行約3小時，達成15%增重。取5%和10%之珠粒樣品。將散裝珠粒在容器中固化，然後轉移入金屬托盤中並與樣品珠粒一起置入烤箱，在40℃下隔夜。藉由小心控制噴嘴壓力和流量，該過濾器未超過40 mbar，而允許該過程繼續順利運行。噴塗約369g之塗層溶液可導致理論塗層增重15%。使用600μm篩子，篩檢出經ER塗層珠粒中黏貼者。
圖14A中顯示具有不同Eudragit RS：Eudragit RL比之增重5%的塗層珠粒之納法莫司他平均釋放輪廓的比較。圖14B中顯示具有不同Eudragit RS：Eudragit RL比之增重10%的經塗層珠粒之納法莫司他平均釋放輪廓的比較。 實施例9：控釋型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有納法莫司他組成物之控釋型珠粒。各控釋型珠粒包括微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層，以及控釋型聚合物塗層。依實施例4中之闡述製備納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。依表10中所述製備Eudragit RS：Eudragit RL之比例為92：8之聚合物控釋型塗層溶液。由於噴嘴堵塞和生成之珠粒的黏貼增加，因而使用Syloid 244FP代替微粉化滑石。
Figure 02_image159
依前述設置Procept流化床，稱出250g之含有納法莫司他活性劑層的珠粒(如上述)並填裝入容器中。該過程運行約3小時，達成理論增重15%。將散裝珠粒在容器中在40℃下固化15分鐘，然後轉移入金屬托盤中並置入烤箱中在40℃下隔夜。在隔夜固化後進行LOD，發現與之前的批次(0.85%)相當。藉由小心控制噴嘴壓力和流量，該過濾器不超過40 mbar，可允許該過程繼續平穩運行。噴塗約385g之塗層溶液可導致塗層增重15%。使用600μm篩子，篩檢出經ER塗層珠粒中之黏貼者。圖15顯示來自(Eudragit RS：Eudragit RL)比為92：8之增重5%的控釋型珠粒之納法莫司他之釋放輪廓的比較。 實施例10：控釋型納法莫司他組成物之製備方法
製備含有納法莫司他組成物之控釋型珠粒。各控釋型珠粒包括微晶型纖維素核心和納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層，以及控釋型聚合物塗層。依實施例4中之闡述製備納法莫司他甲磺酸鹽之活性劑層。依表11中所述製備Eudragit RS：Eudragit RL比為92：8的聚合物控釋型塗層溶液。由於噴嘴堵塞和產生之珠粒黏貼增加，使用Syloid 244FP代替微粉化之滑石。
Figure 02_image161
依前述設置Procept流化床，稱出250g之含有納法莫司他活性劑層的珠粒(如上述)，並裝填入容器中。該過程運行約3小時，達成理論增重14.7%。將散裝珠粒在容器中在40℃下固化15分鐘，然後轉移入金屬托盤中並置入烤箱中在40℃下過夜。在隔夜固化後進行LOD，發現與之前的批次(0.68%)相當。藉由仔細控制噴嘴壓力和流量，該過濾器之壓力不超過40 mbar，允許過程繼續平穩運行。噴塗約324g之塗層溶液可導致塗層之理論增重14.7%。使用600μm篩子，篩檢出經ER塗層珠粒中之黏貼者。圖16顯示來自增重15%之控釋型珠粒的納法莫司他平均釋放輪廓之比較，該控釋型珠粒之控釋聚合物層中具有不同比率的Eudragit RS：Eudragit RL，並以syloid 244FP代替微粉化滑石。 實施例11：在小型豬中延長釋放和立即釋放納法莫司他
使用延長釋放型珠粒合成含有納法莫司他之藥物調配物。換言之，本實施例3研究使用在延長釋放型珠粒中之納法莫司他代替實施例1和2之藥物調配物(本文稱為立即釋放)中的納法莫司他之效果。藉由羥考酮之血液濃度來測量納法莫司他調配物的效果，該羥考酮係從亦一起投予之KC-8中釋放出來。
該延長釋放型藥物調配物為含有多種珠粒之膠囊，其中各珠粒具有微晶型纖維素之球形核心，該球形核心經活性劑層塗層，該活性劑層再經控釋層(即延長釋放層或修飾之釋放層)塗層。該活性劑層包括納法莫司他和羥丙甲纖維素(hypromellose)(其亦稱為羥丙基甲基纖維素(HPMC))的混合物。該控釋層包括不同比率之聚合物A和聚合物B，以及檸檬酸三乙酯和滑石。聚合物A為每100 g聚合物含有約50 mEq之季銨基團的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。聚合物A係以Eudragit RL之形式購買。聚合物B為每100 g聚合物含有約25 mEq之季銨基團的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)。聚合物B係以Eudragit RS之形式購買。
如下表所示，基於聚合物A對聚合物B之不同比率合成五種不同類型之控釋型珠粒。
Figure 02_image163
依下表中之描述進行六項不同的研究。在每項研究中，將KC-8與納法莫司他一起投予。研究1-5含有立即釋放或延長釋放之納法莫司他，而研究6包括等量之立即釋放和延長釋放之納法莫司他。
Figure 02_image165
研究1涉及投予KC-8和珠粒B、C或D。結果發現珠粒B和C對應於高的最大羥考酮濃度，而珠粒D導致較低之最大羥考酮濃度。
研究2涉及對小型豬投予KC-8，且不投予納法莫司他(對照組)或投予其中含有10、50或100 mg納法莫司他之珠粒D。結果顯示在圖7中。結果發現將納法莫司他濃度從0增加至10 mg，然後增加至50 mg會導致Tmax從2小時延遲至4小時，並使最大羥考酮濃度從10 ng/ml降低至約5 ng/ml。結果發現100 mg 納法莫司他珠粒D導致Tmax 延遲至6小時。
研究3涉及投予珠粒E，其聚合物A對聚合物B之比率為100：0。當將納法莫司他濃度從0增加至1、至5 mg/kg時，最大羥考酮濃度從約34 ng/ml降至約20 ng/ml，Tmax為1小時(如圖8所示)。10 mg/kg納法莫司他將達到最大羥考酮濃度的時間(Tmax)延遲至2小時。
研究4涉及投予非為延長釋放型珠粒之一部分的立即釋放型納法莫司他(如圖9所示)。將立即釋放型納法莫司他之量從0增加至50 mg導致最大羥考酮濃度從2 ng/ml降至1 ng/ml。進一步增加立即釋放型納法莫司他至100 mg可進一步將最大羥考酮濃度降低至約0.2 ng/ml。
研究5涉及投予珠粒F中之納法莫司他。如圖10所示，無納法莫司他時最大羥考酮濃度為2 ng/ml，但投予具有100 mg納法莫司他之珠粒F時最大羥考酮濃度只有約1.5 ng/ml，Tmax為2小時。將納法莫司他劑量增加至100 mg導致羥考酮血液濃度之Tmax為6 小時。
研究6涉及給予等量之立即釋放型納法莫司他和珠粒F納法莫司他。特別是，小型豬或是未接受納法莫司他(對照組)、或是接受25 mg立即釋放型納法莫司他和25 mg珠粒F之納法莫司他、或是接受100 mg立即釋放型納法莫司他和100 mg珠粒F之納法莫司他。圖11不僅顯示羥考酮之濃度，亦顯示KC-8之羥考酮衍生物的濃度。增加珠粒F納法莫司他與立即釋放型納法莫司他之組合的量會將最大羥考酮濃度從約2 ng/ml降低到約0.3或0.1 ng/ml。同時，KC-8濃度隨著珠粒F納法莫司他與立即釋放型納法莫司他之組合的增加而增加。 實施例12：使用KC-8和在立即釋放型和延長釋放型調配物中之納法莫司他的人體試驗
可進行人體試驗，其中檢查立即釋放和延長釋放型納法莫司他對KC-8代謝之效果。
該研究可涉及修改納法莫司他之劑量和/或在延長釋放型納法莫司他珠粒中之聚合物A對聚合物B之比率，諸如根據關於個體血液中之羥考酮濃度的觀察。換言之，可修改含有聚合物A和B之控釋層，從而可修改釋放動力學以獲得個體血液中羥考酮之最佳濃度。在一些情況下，該調配物亦可包括不在控釋型珠粒內之納法莫司他，例如以使其可在一些情況下可迅速用於藥學效果。
在健康個體中進行單劑量2部分研究以評估當與KC-8溶液共同投予時，為立即釋放型溶液和/或延長釋放型(ER)膠囊調配物形式之羥考酮、KC-8、PFR06082和納法莫司他之藥物動力學。
第1部分之主要目標可為用來評估當單獨投予KC-8溶液時，及與立即釋放型(IR)溶液和/或延長釋放型(ER)膠囊原型之納法莫司他一起投予時，羥考酮之藥物動力學(PK)。第2部分之主要目標可為用來測定所選定之納法莫司他IR溶液和/或ER原型膠囊之組合對多個KC-8溶液的劑量水準和選定之納法莫司他IR/ER調配物的羥考酮之PK的影響。 第 1 部分方法論
該研究之第1部分具有6期、隨機化、開放標籤設計。其計劃招募24名健康個體，其中男性和女性人數大致相等，他們將參加第1部分的所有6期。24名被招募之個體將由偶數之男性和偶數之女性組成(例如12名男性和12名女性；14名男性和10名女性等)，若可能的話，男女人數大致相等。然後將個體隨機分成二組(第1組或第2組)，各具有12名個體，以達到每組約8名可評估之個體。
在此二組中，個體將接受單獨之KC-8溶液(參考組；第1期)，以及同時使用納法莫司他(為IR溶液和/或E原型膠囊形式，在第2至6期)。此外，在所有期別中的每個方案之前和之後，個體將接受阻斷劑量的鴉片拮抗劑納曲酮(naltrexone)，以減少鴉片類藥物相關的副作用。
計劃對二組並行給藥(出於調度目的，給藥日具有一定的彈性)；然而，第3期(方案1C和2C)之後可選擇將群組合併。可在後續期別合併群組(所有個體在任何給藥期均接受相同的方案)，以在未來研究中可能進行之方案中增加PK參數精確度。若該選項繼續進行，亦可選擇將該合併之群組再次拆分為第1組和第2組以用於基於新出現之PK和安全數據的後續方案。
在第2、3、4和5期之後將對羥考酮、KC-8和PFR06082直至給藥後48小時之安全性和PK數據進行中期審查，以決定下列者：
在隨後之期別中將給予的納法莫司他調配物劑量(IR溶液之劑量，和/或ER原型膠囊之釋放速率和劑量，依適用情形)；
僅在第3期之後：是否合併或拆分群組；
僅在第4期之後(若第5期將拆分，則針對各組)：第5期之膳食狀態(進食與禁食)；
僅在第5期之後(若第6期將拆分，則針對各組)：第6期中之KC-8溶液和納法莫司他調配物二者之劑量水準。
延長釋放之原型膠囊調配物將從描述釋放速率(由Eudragit RS：RL塗層比率決定在2至16小時內釋放90%)和劑量(1至100 mg)之調配物變量的二維設計空間中選擇。
注意，欲在第5期中在進食狀態下給藥的納法莫司他調配物(IR和/或ER)將為該被選擇在研究之第2部分中給藥的調配物。
下一部分呈現之方案(IMP KC-8和納法莫司他，以及NIMP 納曲酮)將依順序投予各組。 第 2 部分方法論
該研究之第2部分具有5期、非隨機、開放標籤設計。計劃招募12名健康個體來納入研究之第2部分，以達到至少有8名可評估之個體。
個體將同時接受KC-8溶液與從第1部分選擇之納法莫司他IR溶液和/或ER原型膠囊的組合(定義為1個劑量單位；即，1個劑量單位=KC-8溶液[25 mg]+所選擇之納法莫司他調配物[IR和/或ER原型膠囊{ZZ mg}])。在各期中，該個體將接受增加數量之劑量單位。因此，將以增加之劑量水準投予固定比率之KC-8：納法莫司他，以模擬給藥過量。注意，此為對給藥過量之模擬；然而，KC-8之總劑量不會超過200 mg(相當於80 mg羥考酮)，此為第1階段中單一遞增劑量研究中所投遞者，因此將保持在安全和耐受良好之水準內。此外，所選擇之用於第2部分的固定比率將為較第1部分來得高之KC-8/納法莫司他劑量比。預計在第2部分中將使用10：1之KC-8對納法莫司他劑量比。計劃第1部分將使用較低之劑量，比率在1：1至2.5：1之範圍內；然而，這些比率可能根據從第1部分出現之PK數據進行修改。
此外，在各方案之前和之後，個體將接受鴉片拮抗劑納曲酮之劑量以減少鴉片樣物質相關之副作用。
納法莫司他IR溶液和/或ER原型膠囊之組合以及第1期(方案G)中欲投予之劑量將依循直至給藥後48小時之對第1部分安全性和PK數據的中期審查來確定。直至給藥後48小時之對安全性和PK數據之中期審查亦將在第1、2、3和4期之後進行，以決定是否可進行升級至下一個計劃之劑量單位數量，以及欲投予之劑量單位數量。此外，計劃在方案K (第5期)中評估納法莫司他PK，預計此為投予之最高劑量水準。然而，若該方案未投予第2部分中之最高劑量水準，則可選擇使用來自先前方案之PK備份樣本來分析先前方案之納法莫司他PK。該決定將在第4期之後的中期審查期間進行。
第5期後將進行最終審查，以便在臨床研究報告中報告數據之前查看中期數據。
將在第2部分中投予之KC-8溶液的最高劑量水準為200 mg(8 × 25 mg)，其相當於80 mg羥考酮。在先前使用KC-8之SAD研究中，證明高達200 mg(80 mg羥考酮)之劑量是安全且耐受性良好的。來自接受200 mg之健康志願者的SAD數據顯示出可投予之納法莫司他的最高劑量為200 mg，此劑量為安全且耐受性良好的。
雖然為了清楚理解之目的，前述發明已藉由說明和實例進行一些詳細的描述，但本技藝之一般技術人士鑑於本發明之教示可輕易明白在不背離所附之申請專利範圍之精神或範圍的情況下可對本發明做某些改變和修飾。
因此，前述僅說明本發明之原理。應理解的是，本技藝之技術熟習人士將能夠設計各種佈局，儘管在本文中未明確描述或顯示出，但這些佈局體現本發明之原理且包括在本發明之精神和範圍內。此外，本文中列舉之所有實例和條件語言主要意圖協助讀者理解本發明之原理和本發明者所貢獻之概念以促進本技藝，且應被解釋為不限於該等具體列舉之實例和狀況。再者，本文中引用本發明之原理、態樣和實施例，以及其具體實例的所有陳述旨在同時涵蓋其結構和功能等效物。此外，該等等效物意圖同時包括當前已知之等效物和未來開發之等效物，即，執行相同功能之任何研發的元件，無論結構如何。再者，本文所揭示之任何內容均不意圖貢獻給大眾，無論該等揭示內容是否明確記載在申請專利範圍中。
因此，本發明之範圍並不意圖侷限於本文所顯示和描述之示例性實施態樣。相反地，本發明之範圍和精神係由所附申請專利範圍體現。在申請專利範圍中，35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)被明確定義為僅在申請專利範圍中該等限制開始時引用確切之短語“means for”或確切之短語“step for”時才被援引作為申請專利範圍中之限制；若該等確切短語非用於申請專利範圍中之限制中，則不援引35 U.S.C.§ 112 (f)或35 U.S.C.§112(6)。
[圖1]顯示其中羥考酮衍生物藉由消化酶，諸如胰蛋白酶之作用轉化為活性羥考酮的生化機制。
[圖2]顯示經由口服投予5 mg/kg之羥考酮衍生物KC-8與0、0.1、0.5或1 mg/kg之納法莫司之大鼠中隨時間推移的羥考酮之平均血液濃度。
[圖3]顯示經由口服投予50 mg/kg之羥考酮衍生物KC-8與0、1、5或10 mg/kg之納法莫司之大鼠中隨時間推移的羥考酮之平均血液濃度。
[圖4]顯示經由口服投予1、3、6或10個含二氫嗎啡酮衍生物，但不含納法莫司他的丸劑之大鼠中的二氫嗎啡酮之平均血液濃度。
[圖5]顯示經由口服投予1、3、6或10個含二氫嗎啡酮衍生物，亦含有納法莫司的丸劑之大鼠中的二氫嗎啡酮之平均血液濃度。
[圖6]顯示在投予二氫嗎啡酮衍生物和0、1或10 mg之納法莫司他之後多名人類患者之二氫嗎啡酮的血液濃度。
[圖7]顯示經投予KC-8及珠粒D中之各種不同量的納法莫司他的小型豬之羥考酮濃度。
[圖8]顯示經投予KC-8及珠粒E中之納法莫司他的小型豬中之羥考酮濃度。
[圖9]顯示經投予KC-8及立即釋放型納法莫司他之小型豬中的羥考酮濃度。
[圖10]顯示經投予珠粒F中之納法莫司他的小型豬中之羥考酮濃度。
[圖11]顯示經投予立即釋放型納法莫司他和珠粒F中之納法莫司他的組合之小型豬中的羥考酮和KC-8濃度。
[圖12]顯示來自具有87：13 (Eudragit RS：Eudragit RL)之比率的控釋型珠粒之納法莫司他隨重量增加的釋放輪廓之比較。
[圖13]顯示來自具有90：10 (Eudragit RS:Eu dragit RL)之比率的控釋型珠粒之納法莫司他隨重量增加的釋放輪廓之比較。
[圖14A]顯示來自增重5%之控釋型珠粒的納法莫司他之平均釋放輪廓的比較，該控釋型珠粒在控釋型聚合物層中具有不同比率之Eudragit RS：Eudragit RL。[圖14B]顯示來自增重10%之控釋型珠粒的納法莫司他之平均釋放輪廓的比較，該控釋型珠粒在控釋型聚合物層中具有不同比率之Eudragit RS：Eudragit RL。
[圖15]顯示來自增重5%之具有92：8 (Eudragit RS：Eudragit RL)比率的控釋型珠粒之納法莫司他之釋放輪廓的比較。
[圖16]顯示來自增重15%之控釋型珠粒納的法莫司他之平均釋放輪廓的比較，該控釋型聚合物層中具有不同比率之Eudragit RS：Eudragit RL，且以syloid244FP代替微粉化之滑石。

Claims (15)

  1. 一種組成物，其包含： 活性劑前藥，其包含與包含GI酶可裂解部分之前體部分共價結合的活性劑，其中該GI酶可裂解部分被GI酶裂解可介導該活性劑之釋放；和 口服組成物，其包含納法莫司他(nafamostat)或其醫藥上可接受之鹽，其中該組成物對個體提供延長期間之經控制釋放的該納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之組成物，其中該納法莫司他的組成物包含多種控釋型珠粒，各珠粒包含： 核心； 活性劑層，其包含納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽；和 控釋層，其包含一或多種聚合物，該一或多種聚合物之配製量足以提供經控制釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之組成物，其中該核心包含纖維素聚合物、或二氧化矽、或選自由下列所組成之群組的糖：葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇。
  4. 如請求項1至3中任一項之組成物，其中該活性劑層進一步包含黏合劑。
  5. 如請求項2至4中任一項之組成物，其中該控釋層包含下列者之組合： 丙烯酸酯共聚物A，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物包含約50 mEq之季銨基團；和 丙烯酸酯共聚物B，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100g聚合物包含約25 mEq之季銨基團。
  6. 如請求項5之組成物，其中該控釋層包含： 丙烯酸酯共聚物，其包含：95重量%之丙烯酸酯共聚物B和5重量%之丙烯酸酯共聚物A； 丙烯酸酯共聚物，其包含：93重量%之丙烯酸酯共聚物B和7重量%之丙烯酸酯共聚物A； 丙烯酸酯共聚物，其包含：92重量%之丙烯酸酯共聚物B和8重量%之丙烯酸酯共聚物A； 丙烯酸酯共聚物，其包含：90重量%之丙烯酸酯共聚物B和10重量%之丙烯酸酯共聚物A； 丙烯酸酯共聚物，其包含：87重量%之丙烯酸酯共聚物B和13重量%之丙烯酸酯共聚物A； 丙烯酸酯共聚物，其包含：80重量%之丙烯酸酯共聚物B和20重量%之丙烯酸酯共聚物A；或 丙烯酸酯共聚物，其包含：70重量%之丙烯酸酯共聚物B和30重量%之丙烯酸酯共聚物A。
  7. 如請求項2至6中任一項之組成物，其中該控釋層中之該多種珠粒中的每一者之含量為5重量%至30重量%。
  8. 如請求項2至7中任一項之組成物，其中該活性劑層和該控釋層中一或多者進一步包含塑化劑。
  9. 如請求項2至8中任一項之組成物，其中該多種珠粒中的每一者包含5重量%至20重量%的納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項2至9中任一項之組成物，其中該組成物包含多種控釋型珠粒，各珠粒包含： 微晶型纖維素核心； 活性劑層，其包含納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽和水溶性甲基纖維素聚合物；和 控釋層，其包含： 第一聚合物，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物含有約50 mEq之季銨基團； 第二聚合物，其包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯三甲基銨乙酯)，每100 g聚合物含有約25 mEq之季銨基團； 檸檬酸三乙酯；及 助滑劑，其係選自微粉化滑石粉和syloid， 其中該控釋層經配製以提供經控制釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之組成物，其中該控釋層經配製以提供在投予後6小時內釋放60%或更多之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項10之組成物，其中該控釋層經配製以提供在第一預定期間以第一速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，隨後在第二預定期間以第二速率釋放納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之組成物，其進一步包含立即釋放型之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽，其對個體提供立即釋放之納法莫司他或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至13中任一項之組成物，其中該活性劑前藥為： 1) 式KC-(Ⅲa)所示之化合物：
    Figure 03_image001
    其中： X代表含酮型類鴉片之殘基，其中該酮之對應的烯醇基團的氫原子被連接至-C(O)-NR 5-(C(R 1)(R 2)) n-NR 3R 4之共價鍵取代； R 5係選自烷基、經取代之烷基、芳烷基、經取代之芳烷基、芳基和經取代之芳基； 各R 1係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 各R 2係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、醯基和胺醯基； 或者R 1和R 2與其所接附之碳一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基，或者在相鄰碳原子上的二個R 2或R 3基團與其所接附之碳原子一起形成環烷基、經取代之環烷基、芳基、或經取代之芳基； n為從2至4之整數； R 3為氫或(1-4C)烷基； R 4為
    Figure 03_image003
    各R 6係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基，或者視需要地，R 6和R 7與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； 各W係獨立地為-NR 8-、-O-或-S-； 各R 8係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基和經取代之芳基，或者視需要地，各R 6和R 8獨立地與其所鍵結之原子一起形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環； p為從1至100之整數；且 R 7係選自氫、烷基、經取代之烷基、醯基、經取代之醯基、烷氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳烷基和經取代之芳烷基； 或鹽、水合物或溶劑化物；或 2)式PC-(I)所示之化合物： X-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)   (PC-(I)) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X代表酚型類鴉片之殘基，其中該酚羥基之氫原子被連接至-C(O)-NR 1-(C(R 2)(R 3)) n-NH-C(O)-CH(R 4)-NH(R 5)之共價鍵取代； R 1代表(1-4C)烷基； R 2和R 3各自獨立地代表氫原子或(1-4C)烷基；n代表2或3； R 4代表-CH 2CH 2CH 2NH(C=NH)NH 2或 -CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2，R 4所接附之碳原子的構型對應於L-胺基酸中的構型；且 R 5代表氫原子、N-醯基、或胺基酸、二肽或胺基酸或二肽之N-醯基衍生物之殘基； 3) 式AM-(I)所示之化合物：
    Figure 03_image005
    其中 R 1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基和經取代之雜芳烷基；且 R 2為醯基、經取代之醯基、或肽之N-醯基衍生物； 或其鹽、水合物或溶劑化物。
  15. 一種方法，其包含對有其需要之個體投予如請求項1至14中任一項之組成物。
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