KR101433685B1 - ３―［（１ｒ,２ｒ）―３―（디메틸아미노）―１―에틸―２―메틸프로필］페놀의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀, 타펜타돌

Description

３―［（１Ｒ,２Ｒ）―３―（디메틸아미노）―１―에틸―２―메틸프로필］페놀의 제조 방법{Preparation of 3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol}
본 발명은 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
타펜타돌(tapentadol)은 하기 화학식의 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드의 INN(International Non-proprietary Name: 국제 일반명)이다.
Figure 112009011449585-pct00001
타펜타돌의 화학식은 화합물(+21)로서 유럽 공개특허공보 제0,693,475호에 기재되어 있다. 타펜타돌의 합성이 실시예 1 및 실시예 24의 단계 1 내지 3에 기재되어 있고, 상기 유럽 공개특허공보 제0,693,475호에 언급된 바와 같이 화합물 번호를 사용하여 다음과 같이 제시되어 있다.
Figure 112009011449585-pct00002
상기 반응식에서 타펜타돌의 합성 전구체는 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민(상기 반응식에서 중간체(+23))이며, 이는, 티오닐 클로라이드에 의한 상응하는 할로게나이드로의 연속 전환, 및 아연 보로하이드라이드, 아연 시아노보노하이드라이드 및/또는 주석 시아노보로하이드라이드에 의한 처리로 인한 Cl의 후속적인 제거에 의해 (2S,3R)-1-(디메틸아미노)-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-펜탄올의 3급 하이드록시 그룹을 제거함으로써, 수득할 수 있다. 당해 방법은, 할로게나이드 화합물이 공격적인 염소화제인 과량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조된다는 단점을 갖는다. 또한, 아연 보로하이드라이드, 아연 시아노보노하이드라이드 및 주석 시아노보로하이드라이드와 같은 수소화 시약은 공업적 규모로 사용시 상당한 화재 및 건강상의 위험이 존재한다.
국제 공개공보 제WO 2004/108658호에는 하기 제시된 바와 같이 (2S,3S)-1-(디메틸아미노)-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-펜탄올을 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민과 (2R,3S)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민의 혼합물로 전환시킴으로써 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민을 수득하는 대안적인 방법이 기재되어 있다.
Figure 112009011449585-pct00003
생성된 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민 및 (2R,3S)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민의 혼합물을 이의 개별적인 입체 이성체로 분리하여 목적하는 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민을 수득한 다음, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0,693,475호에 기재된 바와 같이 진한 브롬화수소산과 함께 가열하여 타펜타돌로 전환시킬 수 있다.
국제 공개공보 제WO 2005/000788호에는 하기 제시된 바와 같이 (2S,3S)-1-(디메틸아미노)-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-펜탄올을 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민과 (2R,3S)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민의 혼합물로 전환시킴으로써 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민을 수득하는 대안적인 방법이 기재되어 있다.
Figure 112009011449585-pct00004
생성된 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민 및 (2R,3S)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민의 혼합물을 이의 개별적인 입체 이성체로 분리하여 목적하는 (2R,3R)-3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민을 수득한 다음, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0,693,475호에 기재된 바와 같이 진한 브롬화수소산과 함께 가열하여 타펜타돌로 전환시킬 수 있다.
국제 공개공보 제WO 2004/108658호 및 제WO 2005/000788호의 대안적인 방법은 둘 다, [3-(3-메톡시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민이, 목적하는 (2R,3R) 입체 이성체를 수득하기 위해 분리되어야 하는 (2R,3R)과 (2R,3S)의 혼합물로서 수득된다는 단점을 갖는다. 원치않는 (2R,3S) 입체 이성체는 목적하는 (2R,3R) 입체 이성체로 전환될 수 없고, 화학적 폐기물로서 폐기되어야 하며, 이는 공업적 규모의 제조시 경제적으로 바람직하지 못하다.
본 발명의 목적은 앞서 공지된 방법보다 편리하고 더욱 효율적인, (2R,3R)-3-(3-하이드록시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민의 개선된 합성법을 제공하는 것이다.
본 발명은 (2R,3R)-3-(3-하이드록시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민 또는 이의 산 부가염의 개선된 제조 방법을 제공함으로써 상기 목적을 성취한다.
본 발명은
a) 화학식 VI의 화합물을 아실화제로 아실화시키는 단계,
b) 수득된 화학식 VII의 화합물을 수소의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서 적합한 촉매를 사용하여 입체 선택적으로 가수소분해시켜, R1이 H[단계 b)에서 이미 탈보호된 경우]인 화학식 VIII의 생성물을 수득하거나, 보호 그룹 R이 여전히 화학식 VIII의 생성물의 일부인 화학식 VIII의 생성물을 수득하는 단계들을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112009011449585-pct00005
Figure 112009011449585-pct00006
위의 화학식 VI 및 VII에서,
R은 C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 6알킬카보닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 페닐이나 나프틸에 의해 치환된 C1 - 3알킬이고, 단 R은 CH3이 아니다.
이 경우(즉, 화학식 VIII에서 R1이 H가 아닌 경우), 수득된 화학식 VIII의 그룹 R은 단계 c)에서 탈보호될 수 있고, 단계 d)에서, 수득된 탈보호 생성물을 임의로 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009011449585-pct00007
위의 화학식 VIII에서,
R1은 H[단계 b)에서 이미 탈보호된 경우] 또는 보호 그룹 R이다.
바람직하게는, 화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물에서 R은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 벤질, 페닐에틸, 테트라하이드로피라닐, -(C=O)-CH3, -(C=O)-CH2CH3 또는 -(C=O)-C(CH3)3이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물에서 R은 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, 페닐에틸, 테트라하이드로피라닐 또는 -(C=O)-CH3이다. 더욱 더 바람직하게는, 화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물에서 R은 벤질 또는 테트라하이드로피라닐이다.
예를 들면, R이 벤질인 경우 탈보호 단계 c)는 불필요한데, 이는 화합물 VII이 수소화 단계를 통해 R1이 H인 화합물 VIII로 직접 변환되기 때문이다. 벤질 그룹은 치환체 R에 대해 매우 바람직하며, 이는 임의로, 예를 들면, 할로겐 치환체 및/또는 니트로-그룹에 의해 치환될 수 있다.
단계 a)의 아실화제는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 클로로 아세틸클로라이드, 디클로로아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤조일 클로라이드, 프탈산 무수물, 프탈로일 디클로라이드, 테레프탈로일디클로라이드, 석신산 무수물, 석시닐 클로라이드, 에틸 옥살릴 클로라이드, 메틸 옥살릴 클로라이드, 멜드럼 산(Meldrum's acid), 에틸클로로포르메이트, 메틸클로로포르메이트, 아세틸살리실로일 클로라이드 또는 임의의 다른 적합한 아실화제로부터 선택되는 유기 아실 할라이드 또는 유기산 무수물이다.
단계 b)의 촉매는 팔라듐 촉매 또는 다른 적합한 촉매, 예를 들면, 라니 니켈, 백금, 탄소상 백금, 루테늄 또는 탄소상 로듐으로부터 선택된다.
팔라듐(Pd) 촉매는 균질 Pd 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐), 팔라듐 티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 불균질 Pd 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐, 산화금속상 팔라듐, 제올라이트상 팔라듐일 수 있다. 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 불균질 Pd 촉매이고, 더욱 바람직하게는 목탄상 팔라듐 또는 탄소상 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수 가능한 촉매이며 안정하고 비교적 저렴하다. Pd/C는, 반응 혼합물로부터 용이하게 분리(여과)됨으로써, 최종 생성물에서의 미량의 Pd의 위험성을 감소시킬 수 있다. 또한, Pd/C를 사용함으로써, 비싸고 독성이며 합성 생성물을 오염시키는 리간드, 예를 들면, 포스핀 리간드의 필요성이 없어진다.
단계 b)의 반응-불활성 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
단계 c)에서 탈보호를 위한 바람직한 제제는 요오도트리메틸실란, 나트륨 에틸설파이드, 요오드화리튬, 브롬화수소산, 더욱 바람직하게는 브롬화수소산이다.
본 발명의 한 양태로, 단계 a) 및 b)는 "원 포트 합성(one pot synthesis)"으로서 수행된다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 신규 화합물에 관한 것이다.
화학식 VII
Figure 112009011449585-pct00008
상기한 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조에 사용되는 아실화제가 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 클로로 아세틸 클로라이드, 디클로로아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물, 메틸 옥살릴 클로라이드, 에틸 옥살릴 클로라이드, 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 벤조산 무수물, 벤조일 클로라이드 또는 아세틸살리실로일 클로라이드로부터 선택되는 경우, 화학식 VII의 화합물의 아실 그룹은 CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO-, CCl3-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3CH2O-CO-CO-, 페닐-CO- 또는 메타-CH3COO-페닐-CO-이다. 화학식 VII의 화합물에서 R 그룹은 C1 - 6알킬, C3 - 8사이클로알킬, C1 - 6알킬카보닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 페닐이나 나프틸에 의해 치환된 C1 - 3알킬이고, 단 R이 메틸인 경우는 배제된다.
본 발명의 바람직한 양태(R=벤질)는 아래에 상세한 예시로 기술한다.
본 발명의 방법을 위한 출발 물질, 즉 (2S,3R)-1-(디메틸아미노-3-(3-벤질옥시)페닐)-2-메틸-3-펜탄올(화합물 4)은 (2S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온(화합물 3)과 에틸마그네슘 브로마이드를 그리나드(Grignard) 반응 조건하에 THF 중에서 반응시켜 제조한다.
Figure 112009011449585-pct00009
그리나드 시약과 케톤 화합물(3)의 반응은 제2 비대칭 탄소 원자를 도입시킨다. (2S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온(화합물 3)과 에틸마그네슘 할라이드와의 그리나드 반응은 상당히 입체 특이적인데, 이는 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드의 광학적 순도가 99%이기 때문이다.
화합물(4)는, 화합물(4)를 트리플루오로아세트산 무수물로 아실화시키고, 후속적으로, 용매로서의 2-메틸테트라하이드로푸란 및 침전제로서의 염화수소를 사용하여 팔라듐 촉매 상에서 벤질 에테르 그룹을 가수소분해 및 개열시키는 "원 포트 합성" 방법으로, 화합물(5)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009011449585-pct00010
당해 반응 단계는 상당히 입체 선택적인데, 이는 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드의 광학적 순도가 99%이기 때문이다.
화합물(5)의 염 형성은 화합물(5)의 광학적 순도를 추가로 개선시킨다.
실시예 1: 3-(디메틸아미노)-1-(3-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 메틸 -1- 프로판온(1)의 합성
Figure 112009011449585-pct00011
실온에서, 오버-헤드 교반기 및 온도계가 장착된 500㎖ 3구 환저 플라스크에서, 1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-온(145.0g, 0.6mol)을 아세토니트릴(375㎖)에 용해시키고, 교반하에 N-메틸-N-메틸렌-메탄아미늄 클로라이드(57.0g, 0.61mol) 및 아세틸 클로라이드(5㎖)를 첨가하였다. 첨가한 후, 온도를 10℃만큼 상승시켰다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디에틸 에테르(375㎖)를 첨가하고, 생성물을 3시간 이내에 5 내지 10℃로 냉각시켜 결정화시켰다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 45℃ 및 100mbar에서 건조시켰다. 생성물은 50% 수율(94g)로 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: (2S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온(3)의 합성 및 분리
Figure 112009011449585-pct00012
디벤조일 타르타르산 일수화물(78.0g, 0.2mol)을, 온도계가 장착된 500㎖ 반응 용기에서 35 내지 40℃로 가온시킴으로써 무수 에탄올(360㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 에탄올 중의 (2RS)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온(1)의 용액(230㎖)에 첨가하였다. 결정화를 완수하기 위해, 배치를 5 내지 8℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 에탄올로 세척한 다음, 45℃/100mbar에서 16시간 동안 건조시켰다. 생성물은 65% 수율(85.0g)로 무색 고체로서 수득하였다.
(2S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온 (L)-(-)-디벤조일 타트레이트(85.5g, 0.13mol)를, 온도계가 장착된 1000㎖ 반응 용기 중의 물에 용해시키고, 3-펜탄온(200㎖)을 첨가하였다. 수성 수산화나트륨(32%, 25㎖, 0.28mol)을 사용하여 pH 12 내지 13으로 조절하였다. 당해 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 45 내지 50℃ 및 5 내지 10mbar에서 진공하에 완전히 제거하였다. 생성물을 87% 수율(33.6g)로 오일로서 수득하였다. [α]= +17°.
실시예 3: (2S,3R)-1-(디메틸아미노)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-3-펜탄올(4)의 합성
Figure 112009011449585-pct00013
에틸마그네슘브로마이드의 용액(THF 중의 1M, 0.15mol, 150㎖)을 질소하에 오버-헤드 교반기, 온도계, 불활성 기체 공급기 및 부가 펀넬이 장착된 500㎖ 3구 환저 플라스크중 500㎖에 10℃에서 첨가하였다. 이 용액에, THF(150㎖)에 용해시킨 (2S)-3-(디메틸아미노)-1-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-1-프로판온(3)(33.0g, 0.11mol)을 10 내지 15℃에서 적가하였다. 부가를 마친 후, 배치를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 황산수소암모늄 용액(150㎖)으로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 3-펜탄온(150㎖)으로 재추출시켰다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 45 내지 50℃ 및 10mbar 미만에서 회전식 증발기에서 완전히 제거하였다. 황색 오일을 89% 수율(32.0g)로 수득하였다. [α]= -10.5°.
실시예 4: 3-[(1R,2R)-3-(디메틸아미노)-1-에틸-2-메틸프로필]페놀 모노하이드로클로라이드(5)의 합성
Figure 112009011449585-pct00014
교반기 및 온도계가 장착된 표준 실험실용 용기에, (2S,3R)-1-(디메틸아미노)-3-(3-(벤질옥시)페닐)-2-메틸-3-펜탄올(4)(21.0g, 0.064mol)을 메틸 테트라하이드로푸란(125㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(20g, 0.095)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하에 4시간 동안 40 내지 45℃로 가온하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Pd/C(5%, 2.5g, 1.9mol%)를 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 수소화 장치로 옮기고, 16시간 동안 3bar/800rpm에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 생성된 용액을 빙욕에서 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 물(1.1g, 0.06mol)을 첨가하고, 트리메틸클로로실란(6.95g, 0.064mol)을 적가하였다. 결정화를 위해, 혼합물을 5 내지 8℃에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 40 내지 45℃ 및 100mbar에서 16시간 동안 건조 오븐에서 건조시켰다. 생성물은 89% 수율(14.7g, 융점: 201℃, 에난티오머 순도: 99%, 순도: 97.7%; (HPLC); 검정: 95.5%(HPLC))로 무색의 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 5의 방법에 따라 제조되는 화합물(5)는 96.9%의 목적하는 (2R,3R) 에난티오머, 1%의 (2S,3S) 에난티오머 및 2.1%의 (2R,3S) 에난티오머를 포함하였다.

Claims (15)

  1. a) 화학식 VI의 화합물을 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 클로로 아세틸클로라이드, 디클로로아세트산 무수물 및 트리클로로아세트산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실화제로 아실화시키는 단계 및
    b) 수득된 화학식 VII의 화합물을 수소의 존재하에 반응-불활성 용매로서 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매를 사용하여 가수소분해시켜 화학식 VIII의 생성물을 수득하는 단계를 특징으로 하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
    화학식 VI
    Figure 112014022659171-pct00015
    화학식 VII
    Figure 112014022659171-pct00016
    화학식 VIII
    Figure 112014022659171-pct00017
    위의 화학식 VI, VII 및 VIII에서,
    R은 벤질이고,
    R1은 R 또는 H이고,
    아실 그룹은 CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO- 또는 CCl3-CO-이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H가 아닌 경우, 화학식 VIII의 그룹 R1을 탈보호시키는 단계 c)를 추가로 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수득된 탈보호 생성물을 산 부가염으로 전환시키는 단계 d)를 추가로 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아실화제가 트리플루오로아세트산 무수물인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 탄소상 팔라듐인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서, (2R,3R)-3-(3-하이드록시페닐)-N,N,2-트리메틸펜탄아민을 이의 상응하는 염산 부가염으로 전환시키는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 a) 및 b)를 원-포트 반응(one-pot reaction)으로 수행하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 산 부가염의 제조 방법.
  8. 화학식 VII의 화합물.
    화학식 VII
    Figure 112014022659171-pct00018
    위의 화학식 VII에서,
    R은 벤질이고,
    아실 그룹은 CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO- 또는 CCl3-CO-이다.
  9. 제8항에 있어서, 아실이 CF3-CO-인, 화학식 VII의 화합물.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2046726T3 (pl) * 2006-07-24 2010-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Wytwarzanie (2R,3R)-3-metoksyfenylo)-N,N,2-trimetylopentanoaminy
CA2739936C (en) 2008-10-17 2017-12-12 Pharmacofore, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) * 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
EP2542521A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
WO2011128784A2 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
EP2560486B1 (en) 2010-04-21 2018-11-21 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable amphetamine prodrugs and inhibitors thereof
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN104725245A (zh) * 2010-06-15 2015-06-24 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
IT1401109B1 (it) * 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
KR20190026065A (ko) * 2010-07-23 2019-03-12 그뤼넨탈 게엠베하 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정
WO2012023147A1 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US8552219B2 (en) 2010-09-20 2013-10-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
WO2012089181A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Zentiva, K.S. O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same
EP2663187B1 (en) 2011-01-11 2016-06-01 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
US20130296608A1 (en) 2011-01-27 2013-11-07 Symed Labs Limited Novel stereospecific synthesis of (-) (2s, 3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
LT3287123T (lt) * 2011-03-04 2020-06-10 Grünenthal GmbH Vandeninė farmacinė tapentadolio kompozicija, skirta gerti
CA2827662C (en) 2011-03-09 2020-07-14 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN102924303B (zh) * 2012-10-31 2013-11-20 合肥市新星医药化工有限公司 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
WO2014141296A2 (en) * 2013-03-09 2014-09-18 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of tapentadol via novel intermediate
US9663456B2 (en) * 2013-11-01 2017-05-30 Sun Pharma Advanced Research Company Intermediate of tapentadol
CN103553940A (zh) * 2013-11-07 2014-02-05 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种新晶型盐酸他喷他多的制备方法
IN2013MU03670A (ko) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
EP3083551B1 (en) 2013-12-16 2018-02-14 Farma GRS, d.o.o. Crystalline form of tapentadol intermediate
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
US9556108B2 (en) 2014-07-10 2017-01-31 Mallinckrodt Llc Process for preparing substituted phenylalkanes
HUE058824T2 (hu) 2015-07-10 2022-09-28 SpecGx LLC Kétlépéses eljárás 3-szubsztituált fenilalkilaminok elõállítására
SK812017A3 (sk) 2017-08-18 2019-03-01 Saneca Pharmaceuticals A. S. Spôsob prípravy tapentadolu a jeho medziproduktov
EP4116288A1 (en) 2021-07-08 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Racemization of (s) and/or (r)-3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1- one and its mixtures

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2005000788A1 (de) 2003-06-23 2005-01-06 Grünenthal GmbH Verfahren zur dehydratisierung substituierter 4-dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-verbindungen und verfahren zur herstellung substituierter dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-verbindungen mittels heterogener katalyse

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4202327B2 (ja) * 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
US6399828B1 (en) * 2001-10-29 2002-06-04 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Preparation of amphetamines from phenylpropanolamines
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
PL2046726T3 (pl) * 2006-07-24 2010-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Wytwarzanie (2R,3R)-3-metoksyfenylo)-N,N,2-trimetylopentanoaminy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693475A1 (de) * 1994-07-23 1996-01-24 Grünenthal GmbH 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2005000788A1 (de) 2003-06-23 2005-01-06 Grünenthal GmbH Verfahren zur dehydratisierung substituierter 4-dimethylamino-2-aryl-butan-2-ol-verbindungen und verfahren zur herstellung substituierter dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-verbindungen mittels heterogener katalyse

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 Synthesis (1986) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL196626A0 (en) 2009-11-18
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NO341683B1 (no) 2017-12-18
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