BRPI0714648B1 - preparação de 3-[(1r,2r)-3-(dimetilamino)-1etil-2-metilpropil] fenol - Google Patents
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Abstract
PREPARAÇÃO DE 3-[(1R,2R)-3-(DIMETILAMINO)-1-ETIL-2-METILPROPIL] FENOL. A presente invenção se relaciona com um processo melhorado para preparação de monohidrocloruro de 3-[(1R, 2R)-3-(DIMETILAMINO1-ETIL-2-METILPROPIL] FENOL.
Description
A presente invenção se relaciona a um processo melhorado para a preparação de monohidrocloreto de 3-[(1R, 2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] 5 fenol
Tapentadol é a DCI (Denominação Comum Internacional) do monohidrocloreto de 3- [(1R, 2R)-3 (dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil] fenol cujo composto é representado pela fórmula:
A estrutura química do tapentadol tem sido divulgada em EP-A-0,693, 475 como composto (+21). A síntese do tapentadol é descrita no Exemplo 1 e Exemplo 24 passos 1 a 3 e se resume a continuação usando os números de composto segundo mencionados em dito EP-A-0,693,475.
O precursor sintético do tapentadol no esquema acima é (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina (intermédio (+23) no esquema acima) que 5 pode ser obtido removendo-se o grupo hidroxi terciário de (2S,3R)-1-(dimetilamino)- 3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol mediante conversão consecutiva no correspondente halogêneo com cloreto de tionil e posterior remoção do Cl mediante tratamento com borohidreto de zinco, cianoborohidreto de zinco e/ou cianoborohidreto de estanho.
Este procedimento tem a desvantagem de que o composto halogêneo é preparado usando uma quantidade excessiva de cloreto de tionil que é um agente de cloração agressivo. Ademais, os reagentes de hidrogenação tais como o borohidreto de zinco, cianoborohidreto de zinco e cianoborohidreto de estanho representam um perigo considerável em caso de incêndios e para a saúde quando 15 se utilizam a escala industrial.
WO-2004/108658 divulga um processo alternativo para obter (2R,3R)-3-3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina convertendo (2S,3S)-1- (dimetilamino)-3- (3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol em uma mistura de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina conforme mostrado abaixo.
A mistura resultante de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina tem que separar-se em seus estereoisômeros individuais a fim de obter a desejada (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina, que pode então ser convertida em tapentadol, por exemplo, aquecendo com ácido bromídrico concentrado conforme descrito na EP-A-0,693,475.
WO-2005/000788 divulga um processo alternativo para obter (2R,3R}-3-(3-metoxifenil)-N-N,2-trimetilpentanamina pela conversão do (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol em uma mistura de (2R,3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina conforme mostrado abaixo.
A mistura resultante de (2R.3R) e (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina deve separar-se em seus estereoisômeros individuais a fim de obter a desejada (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina, que pode então converter-se em tapentadol, por exemplo, aquecendo com ácido bromídrico concentrado conforme descrito na EP-A-0,693,475.
Ambos os processos alternativos de WO-2004/108658 e WO- 2005/00078 tem a desvantagem que [3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina se obtém como uma mistura dos estereoisômeros (2R,3R) e (2R,3S) que devem ser separados a fim de obter o desejado estereoisômero (2R,3R). O não desejado estereoisômero (2R,3S) não pode ser convertido no desejado estereoisômero (2R,3R) e deve ser eliminado como lixo químico, o que não é economicamente desejável na produção em escala industrial.
O objetivo da presente invenção é proporcionar um método melhorado para a síntese de (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina que é mais conveniente e eficiente que os métodos conhecidos anteriormente.
A presente invenção alcança este objetivo proporcionando um processo melhorado para a preparação de (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N,2- trimetilpentanamina ou um sal de adição de ácido da mesma.
A presente invenção se relaciona com um processo que se caracteriza pelas etapas de a) acilar um composto de fórmula (VI) onde R representa Ci-6 alquil, C3-8CÍcloalquil, Cvealquilcarbonil, tetrahidropiranil ou Ci.6alquil substituído com fenil ou naftil - com a condição que se exclua R=CH3.
com um agente acilante; b) hidrogenólises estéreo seletiva do assim obtido composto de fórmula (VII) 
usando um catalisador adequado num solvente inerte à reação em presença de hidrogênio resultando em um produto VIII, que tem R1=H (já desprotegido no passo b)) ou o grupo de proteção R ainda é parte do produto VIII. Neste caso (R1#H no composto VIII) o grupo R do composto obtido de fórmula VIII pode ser desprotegido no passo c) 
e d) convertendo opcionalmente o produto desprotegido obtido num sal de adição de ácido.
De preferência R representa etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, tert-butil, n-pentil, n-hexil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, benzeno, feniletil, tetrahidropiranil, -(C=O)-CH3, -(C=O)-CH2CH3, ou -(C=0)-C(CH3)3, nos compostos de fórmula (VI), (VII) e (VIII). Mais preferencialmente R representa etil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, benzeno, feniletil, tetrahidropiranil ou - (C=0)-CH3, nos compostos de fórmula (VI), (VII) e (VIII). Ainda mais preferencialmente R representa benzeno ou tetrahidropiranil nos compostos de fórmula (VI), (VII) e (VIII).
Por exemplo, no caso R = benzeno o passo de desproteção c) não é necessário, porque o composto VII se transforma diretamente em VIII com R1=H mediante o passo de hidrogenação. O grupo benzênico é muito preferido para substituto R, que pode substituir-se opcionalmente, por exemplo, com substituintes halogêneos e/ou grupos-nitro.
O agente acilante do passo a) é um halogêneo acil orgânico ou anidrido de ácido orgânico selecionado de anidrido acético, cloreto acetílico, anidrido trifluoracético, anidrido cloro acético, cloro acetilclorídrico, anidrido dicloro acético, anidrido tricloroacético, anidrido benzóico, cloreto de benzila, anidrido ftálico, bicloruro de ftaloilo, tereftaloildicloruro, anidrido succínico, cloruro de succinilo, - cloreto de etil oxálico, cloreto de metil oxálico, ácido de Meldrum, etil cloro formato, metilcloroformato, cloreto de acetilsalicílico ou qualquer outro agente acilante adequado.
O catalisador do passo b) é selecionado de um catalisador de paládio ou qualquer outro catalisador adequado tal como, por exemplo, níquel Raney, platino, platino sobre carbono, rutênio ou ródio sobre carbono.
O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador Pd homogêneo, como por exemplo, Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzillideno acetona) dipaládio), paládio tiometilfeniloglutaramida metalaciclo e similares, ou um catalisador Pd heterogêneo, como por exemplo paládio sobre carvão, paládio sobre óxidos metálicos, paládio sobre zeolitas. De preferência, o catalisador de paládio é um catalisador Pd heterogêneo, de preferência paládio sobre carvão ou paládio sobre carbono (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável é estável e relativamente barato. Pode separar-se com facilidade (filtração) da mistura de reação, reduzindo desse modo o risco de rastros Pd no produto final. O uso de Pd/C evita também a necessidade de ligações, tais como, por exemplo, ligações de fosfina, que são caras, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
O solvente inerte à reação do passo b) é selecionado do éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano ou misturas deles.
Os agentes preferidos para a desproteção no passo c) são iodotrimetilsilano, sódio etil sulfídrico, iodeto de lítio, ácido hidrobrômico; de preferência ácido hidrobrômico.
Numa modalidade da presente invenção, os passos a) e b) são executados como um procedimento de "síntese num só tubo".
A presente invenção se relaciona também com compostos novos de fórmula (VII)
O grupo de acilos em compostos de fórmula (VII) representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2CI-CO-, CHCI2-CO-, CCI3-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O- CO-, CH3CH2O-CO-CO, fenil-CO-, ou meta-CH3COO-fenil-CO- quando o agente acilante usado para preparar os compostos de fórmula (III), segundo o exposto acima, é selecionado a partir de anidrido acético, acetil clorídrico, anidrido trifluoracético, anidrido cloro acético, cloro acetilclorídrico, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, clorídrico de metil oxálico, cloreto de etil oxálico, metil cloro formato, etil cloro formato, anidrido benzóico, cloreto de benzeno, ou cloreto de acetilsalicílico. O grupo R em compostos de fórmula (VII) representa Cvβalquil, C3. ecicloalquil, Cvealquilcarbonil, tetrahidropiranil ou Ci.3alquil substituídos com fenil ou naftil -com a condição de que se exclua R=Metil -
Uma modalidade preferida da invenção (R=benzeno) é descrita em detalhe a modo de exemplo nos seguintes parágrafos;
A matéria prima para o processo da presente invenção, isto é, (2S,3R)-1- (dimetilamino-3-(3-(benzilóxi)fenil)-)-2-metil-3-pentanol (composto 4), preparou-se reagindo (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-metil-1-propanona(compost 3) com brometo de etil magnésio em THF em condições de reação Grignard
A reação do reagente Grignard com o composto (3) de cetona introduz um segundo átomo de carbono assimétrico. A reação Grignard de (2S)-3- (dimetilamino)-l -(3-(benzilóxi)fenil)-2-metil-1 -propanona(composto3)com um halogêneo de etil magnésio é altamente estéreo específica, já que a pureza óptica 10 do monohidrocloreto de 3[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol é 99%.
O composto (4) pode converter-se no composto (5) mediante 1.) acilação de composto (4) com anidrido trifluoracético e 2.) posterior hidrogenólises e desdobramento do grupo éter benzílico sobre um catalisador de paládio usando 2- metiltetrahidrofurano como um solvente e 3.)cloreto de hidrogênio como agente 15 precipitante, num procedimento de "síntese num só tubo".
Este passo da reação é altamente estéreo seletivo, já que a pureza óptica do monohidrocloreto de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol é 99%.
A formação de sal do composto (5) melhora ainda mais a pureza óptica do composto (5).
Exemplo 1: Síntese de 3-(dimetilamino)-1-(3-(benciloxi)fenil)-2- metil- 1- propanona (1)
A temperatura ambiente a 1-(3-{benzilóxi)fenil)propan-1-ona (145.0 g; 0.6 mol) se dissolveu em acetonitrilo (375 mi) num matraz de fundo redondo e 3 pescoços de 500 ml equipado com um agitador superior e um termômetro, e durante a agitação se adicionou cloreto de N-Metil-N-metileno-metanoamínio (57.0 g; 0.61 mol) e cloreto acetil (5 ml). Depois da adição a temperatura aumentou em 10°C. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, se adicionou éter dietílico (375 ml) e o produto foi cristalizado resfriando para 5-10°C num período de 3 horas. O sólido resultante se filtrou mediante aspiração e se secou a 45°C e 100 mbar. O produto foi obtido como um sólido incolor em 50 % rendimento (94 g).
Exemplo 2: Síntese e isolamento de (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3- benciloxi)fenil)-2-metil-1 -oropanona (3)
Dissolveu-se ácido tartárico mono hidrato de dibenzilo (78.0 g; 0.2 mol) em etanol abs. (360 ml) por aquecimento a 35-40°C numa cuba de reação de 500 ml equipada com um termômetro. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e se adicionou a uma solução de (2RS)-3-(dimetilamino)-1-(3-(benzilóxi)fenil)-2-metil-1- propanona (1) em etanol abs. (230 ml). Para completar a cristalização, o lote foi agitado durante 16 horas a 5-8°C. Os cristais resultantes foram filtrados, enxaguados com etanol e secos a 45°C Z100 mbar durante 16 horas. O produto foi obtido como um sólido incolor em 65 % rendimento (85.0 g).
Se dissolveu (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-(benciloxi)fenil)-2-metil-1-propanona- (L)-(-)- tartarato de dibenzoil (85.5 g; 0.13 mol) em água numa cuba de reação de 1000 ml equipada com um termômetro e se adicionou 3-pentanona (200 ml). Um pH de 12-13 foi ajustado com hidróxido de sódio aq. (32 %; 25 ml; 0.28 mo)).As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato sódico e o solvente foi removido completamente ao vácuo a 45-50°C e 5-10 mbar. O produto obtido foi como um óleo em 87 % rendimento (33.6 g). [a] = +17°.
Exemplo 3: Síntese de (2S.3-1-(dimetilamino)-3-(3- (benzoiloxi)fenil)-2-metil-3-pentanol (4)
Uma solução de brometo de etil magnésio (1M em THF; 0.15 mols; 150 mi) foi carregada numa matraz de fundo redondo 3 pescoços de 500 ml com um agitador superior, um termômetro, subministrou de gás inerte e um funil de adição a 10°C sob nitrogênio. A esta solução adicionou-se (2S)-3-(dimetilamino)-1-(3-(benciloxi)fenil)-2-metil-1- propanona (3) (33.0 g; 0.11 mol) dissolvida em THF (150 ml) gota a gota a 10-15°C. Uma vez concluída a adição, o lote se agitou a temperatura ambiente durante 16 h e se esfriou com solução de sulfato ácido de amónio (150 ml). As fases se separaram e a fase aquosa se volveu a extrair com 3- pentanona (150 ml). As fases orgânicas combinadas se secaram sobre sulfato sódico e o solvente foi removido completamente num evaporador giratório a 45-50°C e <10 mbar. Se obteve um óleo amarelado em 89% rendimento (32.0 g). [a]= -10.5°C
Exemplo 4: Síntese de monohidrocloreto de 3-[(1R.2R)-3-(dimetilamino)-1-etil- 15 2-metilpropil]fenol (5)
Numa cuba de laboratório standard equipada com um agitador e um termômetro, se dissolveu (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-(benziloxi)fenil)-2-metil-3- pentanol (4) (21.0 g; 0.064 mol) em metil tetrahidrofurano (125 ml) e se adicionou anidrido trifluoracético (20 g, 0.095). A mistura foi aquecida a 40-45°C durante quatro horas sem deixar de agitar. A mistura foi então resfriada a temperatura ambiente e Pd/C (5 %; 2.5 g; 1.9 mol-%) foi adicionado numa atmosfera de nitrogênio. A mistura foi transferida a um dispositivo de hidrogenação e se hidrogenou a 3 bar / 800 rpm durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e a solução resultante foi resfriada a 5- 10°C num banho de gelo. Adicionou-se água (1.1 g; 0.06 mol) e Trimetilclorosilano (6.95 g; 0.064 mol) gota a gota. Para a cristalização, a mistura foi agitada a 5-8°C durante 16 horas. Os cristais foram filtrados, lavados com acetona e secos no forno de secagem a 40-45°C e 100 mbar durante 16 horas. O produto foi obtido como um sólido cristalino incolor em 89 % rendimento, (14.7 g; m. p. 201 °C, pureza enantiomérica: 99 %, pureza:: 97.7 %;; (HPLC); ensaio: 95.5 %(HPLC)).
O composto (5) preparado de acordo com o procedimento do Exemplo compreende 96.9% do enantiômero desejado (2R,3R), 1% do enantiômero (2S.3S) e 2.1% do enantiômero (2R,3S).
Claims (5)
1. “PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII), OU UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DESTE”, caracterizado por compreender os passos de: a) acilar um composto de fórmula (VI) onde R representa benzyl
com um agente acilante sendo anidrido trifluoroacético; b) hidrogenólises do composto assim obtido (VIl) 
em que acil é CF3-CO; usando um catalisador adequado selecionado a partir do grupo que consiste em níquel de Raney, paládio, paládio sobre carbono, platina, platina sobre carbono, rutênio ou ródio sobre carbono num solvente inerte à reação selecionado do grupo que consiste em éter dietílico, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e suas misturas na presença de hidrogênio resultando no produto VIII com R1=R ou H: 
c) desproteção opcional do grupo R1 de fórmula VIII em caso R1#H; e d) conversão opcional do produto desprotegido obtido num sal de adição de ácido.
2. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII), OU UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DESTE, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador do passo b) ser paládio sobre carbono.
3. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII), OU UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DESTE, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-,N,N,2- trimetilpentanamina ser convertido em seu correspondente sal de adição de ácido hidroclórico.
4. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII), OU UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DESTE, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelos passos a) e b) se realizarem numa reação num só tubo.
5. COMPOSTO DE FÓRMULA (VII), caracterizado pelo R representar benzil e acil representar CF3-CO-
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