CN104159586A - 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物 - Google Patents

丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104159586A
CN104159586A CN201280062291.6A CN201280062291A CN104159586A CN 104159586 A CN104159586 A CN 104159586A CN 201280062291 A CN201280062291 A CN 201280062291A CN 104159586 A CN104159586 A CN 104159586A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
group
depression
compound
approximately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280062291.6A
Other languages
English (en)
Inventor
D·迪弗
E·厄尔里奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharma International Ltd
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Elan Pharma International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma International Ltd filed Critical Elan Pharma International Ltd
Priority to CN201611052441.1A priority Critical patent/CN106727562B/zh
Publication of CN104159586A publication Critical patent/CN104159586A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数(AAnAI)介于约0.7与约2.2之间；其中；

Description

丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物
相关申请
本申请要求2011年12月15日提交的美国临时申请号61/576,233的权益。上述申请的全部教义以引用的方式并入本文中。
发明背景
阿片神经肽系统在调节情绪障碍中起到重要的作用。[Machado-Viera R.等人；Depression and Anxiety,28(4)2011,267-281]。阿片肽及其受体是用于开发新型的抗抑郁治疗的潜在候选物。内源性阿片和鸦片剂的作用受到偶合至不同的细胞内效应系统的三种受体类型(μ、δ和κ)的介导。[Berrocoso E.等人,Current PharmaceuticalDesign,15(14)2009,1612-22]。因此，可以选择性且灵敏性调节一种或多种阿片受体类型的作用的药剂对于治疗受阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。
μ阿片系统对情绪状态具有深远的影响并且在重度抑郁症(MDD)和情绪状态变化的情形下被调节。μ阿片受体存在并密集分布在对应激物和情绪显著刺激的调节和整合的响应中所涉及的脑部区域中。这些包括皮层区域，其包括喙前扣带回、前额叶皮层[Eisenberger,Science302,2003,290-2；Kennedy Arch Gen Psychiatry63(11),2006,1199-208；Zubieta,Science,2932001,311-5；Zubieta,Arch GenPsychiatry,60(11),2003,1145-53]。在皮层下，已知μ阿片系统在对有益和非有益的显著刺激的评估和响应中所涉及的纹状体苍白球途径(伏隔核、腹侧苍白球)和相关回路(例如，杏仁核、丘脑、岛叶皮层)中具有突出的调节作用[Anderson AK和Sobel N.Neuron39(4)2003,581-3；Horvitz JC.,Behav Neurosci.114(5),2000,934-9；Koob和LeAlcoholism Clinical&Experimental Research,200125(5增刊)2001,144S-151S；Napier和Mitrovic,Ann N Y Acad Sci.,1999,176-201；Price2000；Quirarte,Brain Res.,808(2),1998,134-40；Steiner和Gerfen,ExpBrain Res.,60-76,1998；Zubieta,Science,2932001,311-5]。μ阿片受体的活化使多巴胺增加，这可能有助于抗抑郁作用，包括增强快感度和知足感，但当多巴胺的增加高于治疗抑郁症状所需时还将导致滥用。
在人中的正电子发射断层扫描(PET)研究已显示μ阿片系统在情绪调节中的功能作用。已发现体内μ阿片受体在杏仁核下颞叶皮层中的可用性与这个区域对负面情绪激发的呈现的代谢反应成反相关[Liberzon,Proc Natl Acad Sci.99(10):2002,7084-9]。在后续PET研究中，显示情绪激发在正常人受试者、SSRI反应性MDD患者与难治性抑郁症患者之间引起大脑μ活性的进一步差异[Kennedy,Curr.Psychiatry Rep.8(6),2006,437-44]。
已经假设了κ受体活化的阻断在抑郁症治疗中将具有有益的治疗作用。所述假设是基于过去二十年中主要产生的人和动物证据。下面的讨论是改编自Knoll和Carlezon,Jr.的最近评述[Brain Res.2010,56-73,2010]。μ阿片受体活化在人中导致情绪高涨，而κ阿片受体活化对情绪产生不良影响，包括烦躁不安和快感缺乏[Pfeiffer,HormMetab Res.,18(12):1986,842-8]。
在解剖学上，κ阿片受体和强啡肽(主要的内源性κ配体)在抑郁症的病理生理学中所牵涉的整个边缘脑区中表达。除烦躁不安和快感缺乏之外，κ活化的嫌恶作用的一些方面似乎涉及焦虑增加。κ阿片受体和强啡肽在恐惧和焦虑所涉及的整个脑区(包括杏仁核和杏仁核周边区(extended amygdala))内表达(Alheid2003；Fallon和Leslie1986；Mansour,1995b]。κ阻断在人中的作用尚未在人中测试；药学上可接受的探针未能实现药物化学的努力。
难治性抑郁症(TRD)是其中MDD患者对单胺再摄取抑制剂抗抑郁疗法未达到充分反应的一种普遍疾病。尽管近几十年来出现了多种新型治疗剂，但TRD仍然是一个严重的临床和公共健康问题，其对患者、家庭和社会整体产生显著的不良后果[Gibson,J.,Manag.Care,16:370-377,2010；Sackeim,J Clin Psychiatry,62增刊16:10-17,2001]。在单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环抗抑郁剂(TCA)出现之前，阿片是抑郁症的主要治疗模式。内源性阿片系统的现代化表征已经阐述了阿片能肽在应激反应行为与快感度的调节中的作用。已经报道了丁丙诺啡(一种部分μ阿片激动剂)可用于治疗其他可用疗法已经失败的患者中的抑郁症。[Callaway,Soc.Biol.Psychiatry,39,1996,989-990；Emrich等人,Neuropharmacology,22,1983,385-388；Bodkin等人,J.Clin.Psychopharmacology,15,49-57,1995]。
尽管阿片激动剂具有抗抑郁作用，但它们一般不用于治疗抑郁症。完全μ阿片激动剂的长期使用可能导致患者中发展阿片依赖性。另外，存在其他不期望的副作用，包括成瘾可能性(additive potential)、镇静、呼吸抑制、恶心和便秘，其将伴随着短期和长期的阿片使用。丁丙诺啡是一种μ阿片部分激动剂，其产生典型的μ阿片激动剂作用和副作用，如成瘾可能性和呼吸抑制，同时产生小于完全激动剂如海洛因和美沙酮的作用的最大作用。丁丙诺啡产生充分的μ激动剂作用以使得阿片成瘾个体能够停止阿片的误用而不经历戒断症状。
尽管存在许多众所周知的阿片受体结合化合物，但几乎没有证据来指导尚未对一个疗程的抗抑郁剂有反应的抑郁症的管理。难治性抑郁症是一个重要的公共健康问题并且需要大量务实的试验来教导临床实践。[Stimpson等人The British Journal of Psychiatry,(2002)181:284-294]。仍然需要开发对于情绪障碍、特别是重度抑郁症的有效治疗。
发明内容
本发明涉及一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激动剂:拮抗剂活性指数(AAnAI)介于约0.70与约2.2之间；其中；
其中，EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度，以nM表示；
IC50表示μ阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度，以nM表示；
Cmax(BUP)表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的μ阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血浆浓度，以nM表示；以及
Cmax(拮抗剂)表示μ阿片拮抗剂和/或所述μ阿片拮抗剂的μ阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度，以nM表示。
本发明进一步涉及抑郁症的治疗，包括向有需要的受试者施用根据本发明的组合物。
附图简述
根据本发明的优选实施方案的下列更具体描述，本发明的前述和其他目的、特征和优点将变得显而易见，如附图中所说明，其中在不同的视图中相同的参考符号是指相同的部件。附图不一定按比例，而是将重点放在说明本发明的原理。
图1：在以0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg和1mg/kg剂量皮下(SC)施用丁丙诺啡之后伏隔核壳中的多巴胺流出。
图2：在以递增剂量(SC)施用丁丙诺啡之后的平均多巴胺流出。
图3：在丁丙诺啡(0.1mg/kg)下施用化合物-1、化合物-10、纳曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene)之后伏隔核壳中多巴胺流出的减少。
图4：在丁丙诺啡(0.1mg/kg)下关于化合物-1、化合物-10、纳曲酮和纳美芬的Log活性指数(Log AAnAI)对多巴胺流出的曲线。
图5：在用丁丙诺啡(0.1mg/kg)处理的WKY大鼠中在强迫游泳试验中在递增浓度的化合物-1之后的静止增加。
图6：在用丁丙诺啡(0.1mg/kg)处理之后在经历强迫游泳试验的WKY大鼠中化合物-1对多巴胺流出的影响。
图7：在用丁丙诺啡(0.1mg/kg)处理之后在经历强迫游泳试验的WKY大鼠中化合物-1对5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)释放的影响。
发明详述
本发明涉及一种包含丁丙诺啡和另一种阿片受体结合化合物的组合物，其中所述阿片受体结合化合物为μ阿片受体拮抗剂，并且所述组合物具有介于约0.70与约2.2之间的激动剂:拮抗剂活性指数(AAnAI)；其中；
其中，EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度，以nM表示；
IC50表示μ阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度，以nM表示；
Cmax(BUP)表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的μ阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血浆浓度，以nM表示；以及
Cmax(拮抗剂)表示μ阿片拮抗剂和/或所述μ阿片拮抗剂的μ阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度，以nM表示。
研究了丁丙诺啡(BUP)与不同量的阿片拮抗剂化合物-1组合。这项研究利用两种比率的μ阿片受体拮抗剂化合物-1与丁丙诺啡，其中比率由所施用各药物的量(mg)限定为a)1:8和b)1:1以评估在患者中的安全性和耐受性。1:8(化合物1-BUP)的确显示抗抑郁作用，然而其相比于安慰剂的变化不具统计学显著性。1:1比率不仅证实被更好耐受，而且在这个试验的持续时间内出人意料地提供了抑郁症的明显改善(相对于安慰剂具统计学显著性和临床意义)。虽然不希望受任何特定理论束缚，但已认为在较低的比率(1:8)下，更大的μ激动剂活性将产生抗抑郁作用的更大改善。出人意料地发现，如由较高比率(1:1)所例示的较小μ活性不仅足以发挥抗抑郁作用，而且所述作用大于在1:8比率下所观察到的作用。尽管上述比率是基于所递送药物的质量，但在分子药理学下，评估所达到的全身浓度(随预期途径和清除率而变化的生物利用率的函数)和激动剂:拮抗剂活性的相对程度，显然在1:8和1:1比率下都存在净阿片激动剂活性。这种方法允许针对抗抑郁表现确定激动剂与拮抗剂活性之间的优选平衡程度，同时消除不期望的作用，例如，与阿片成瘾可能性相关的兴奋。1:8比率的化合物-1:BUP不会导致抑郁症中产生统计学或临床上有意义的改善，并且在这个比率下患者仍报道为“兴奋”和镇静；所计算的“激动剂:拮抗剂活性指数”(AAnAI)为13.4。与之相比，1:1比率下的AAnAI为1.3。如本文所用，术语“成瘾可能性”是指目前对于物质依赖性的精神病症的诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM-IV)定义，定义为：化合物或物质引起生理依赖性、耐受性或戒断的证据的能力。不希望受任何特定理论约束，据认为为了实现期望的抗抑郁作用，优选的AAnAI介于约0.5与5.0的数值之间，优选介于约0.7与约2.2的数值之间。在一个实施方案中，AAnAI介于约0.6与4.0之间。在一个实施方案中，AAnAI介于约0.7与3.0之间。在一个优选的实施方案中，AAnAI介于约0.8与约2.1之间，优选介于约1.0与约2.0之间，优选介于约1.0与约1.8之间，优选介于约1.1与约1.6之间，优选介于约1.2与约1.4之间，最优选为约1.3。
可以测定丁丙诺啡和任何被表征为μ受体拮抗剂的化合物的AAnAI。μ受体拮抗剂需要以下信息：1)基于GTPγS测定的IC50；和2)给药之后的Cmax浓度。对于丁丙诺啡，需要以下：1)基于GTPγS测定的EC50；和2)给药之后的Cmax浓度。还可使用基于cAMP或受体活化后的其他下游终点的其他功能测定。然而，GTPγS是优选的方法。丁丙诺啡或μ阿片受体拮抗剂产生Cmax值的剂量可随施用途径而改变。因为AAnAI是基于Cmax，所以其可以针对组合针对任何施用途径进行计算。因此AAnAI是如下所示的丁丙诺啡与μ受体拮抗剂的活性之间的比率：
丁丙诺啡(BUP)的EC50值和化合物-1的IC50值示于下表1中。这些值是使用GTPγS功能测定而测定的。
表1
在不同的给药范例之后的患者中测定丁丙诺啡和化合物-1的血浆浓度。(表2)下文报道各药物的Cmax值。Cmax值通常以质量/毫升报道。这些参数反映丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的效能。
表2
化合物-1的Cmax范围为其抑制μ阿片受体的IC50值的3.7至77倍，而丁丙诺啡的Cmax范围为其作为部分激动剂的EC50的约57-99倍。在较低比率(1:8)下，部分μ激动剂活性将占主导地位。而在较高比率(1:1)下，μ信号传导将极大地减少。这与所观察到的临床数据充分一致。其还确定了任何μ拮抗剂与BUP组合用于治疗抑郁症并且同时消除“兴奋”和依赖性发展所需的期望比率。对于针对μ受体显示拮抗剂活性的任何药物(包括化合物-1、纳曲酮和纳美芬)，本文定义为AAnAI的这个比率的期望范围将为约0.5至约5。在这些比率下，μ信号传导足以发挥抗抑郁作用，而患者未经历与阿片、特别是丁丙诺啡的成瘾可能性相关的征象。
可以计算任何μ阿片拮抗剂的AAnAI。纳曲酮和纳美芬是两种常见的μ阿片拮抗剂。在下文实施例中，基于8mg的丁丙诺啡剂量，显示了多个Cmax值下的纳曲酮的AAnAI。因为纳曲酮的功能IC50值为4.8nM，所以需要更高的Cmax值来实现与化合物-1相同的AAnAI。(表3)纳曲酮的预计剂量范围将介于350mg与1050mg之间以覆盖介于1与2之间的“BUP激动剂:拮抗剂活性”比率的比率。
表3
药物 Cmax(ng/ml) Cmax(nM) Cmax/IC50 AAnAI
纳曲酮 10 29 6.1 16.6
50 146 30.5 3.3
100 293 61.0 1.7
150 439 91.5 1.1
200 586 122 0.8
除了拮抗剂的效能差异之外，化合物的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质说明了为什么基于所施用剂量的简单的比率不能用于预测丁丙诺啡与阿片拮抗剂的组合治疗抑郁症的能力。再次使用纳曲酮作为实例，说明了用50mg剂量的纳曲酮所达到的血浆浓度。纳曲酮的Cmax为约10ng/mL。纳曲酮显示出相当的与剂量成比例的药物动力学。因此，达到期望AAnAI所需的纳曲酮的口服剂量将介于约350mg与750mg之间。重要的是，为了达到显示丁丙诺啡-化合物-1组合具有明显的临床益处的相同AAnAI，所需的纳曲酮剂量将为约625mg并且基于口服剂量的简单比率将为几乎80:1。
可以基于IC50的公开文献值(13nM)和经口施用后所报道的血浆浓度对纳美芬作出类似计算(表4)。基于达到期望AAnAI的可用文献，需要约210至400ng/mL的血浆浓度。
表4
药物 Cmax(ng/ml) Cmax(nM) Cmax/IC50 AAnAI
纳美芬 25 74 5.7 17.8
100 295 22.7 4.5
200 589 45.3 2.2
300 884 68.0 1.5
400 1178 90.7 1.1
500 1473 113.3 0.9
使用本文所述的方法测定纳美芬的IC50并发现其比文献中先前所述的更有效。基于2.2nM的IC50的AAnAI值提供于下文表4A中。
表4A
药物 Cmax(ng/ml) Cmax(nM) Cmax/IC50 AAnAI
纳美芬 6.25 18.5 8.4 12.0
12.5 37 16.8 6.0
25 74 33.6 3.0
100 295 134 0.75
200 589 267 0.38
在一些实施方案中，导致AAnAI介于约0.5至约5.0、优选介于约0.7至2.2的拮抗剂的施用可调节多巴胺释放。在一个实施方案中，丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合的施用导致相比于丁丙诺啡的单独施用伏隔核中多巴胺的产生减少。在一个优选的实施方案中，具有介于约0.7与约2.2之间的活性指数的丁丙诺啡与化合物-1的组合的施用导致相比于丁丙诺啡的单独施用多巴胺释放减少。在一个优选的实施方案中，丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合导致平均多巴胺水平介于约1pg/样品至约2pg/样品，而丁丙诺啡(0.1mg/kg)的单独施用在2小时后导致平均多巴胺水平为约3pg/样品。在一个实施方案中，在受刺激多巴胺流出试验中，相比于丁丙诺啡的单独施用，具有介于约0.7至约2.2的AAnAI的丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合导致多巴胺的释放减少约25％至约75％。不希望受任何特定理论约束，假定多巴胺释放的减少可用于减少药物喜好和丁丙诺啡的成瘾可能性，同时保持有助于抗抑郁作用的性质。重要的是，通过实现AAnAI小于0.5使μ阿片信号传导进一步衰减将为不期望的，其伴有抗抑郁作用损失。
在一个优选的实施方案中，μ阿片受体拮抗剂为式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中；
s为0、1或2；
t为0、1、2、3、4、5、6或7；
X为S或O；
R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基；
各R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基；
可选地，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，R2和R3与其所连接的碳一起形成C＝X基团；
其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基；以及
可选地，R9和R10与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成C＝X基团。
在一个更优选的实施方案中，μ受体拮抗剂为式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中；
X为S或O；
R1为-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH＝CH2或-(CH2)n-CH＝C(CH3)2，其中n和m独立地为0、1、2或3；
R6和R7独立地为H、-OH或R6与R7一起形成-O-或-S-基团；以及
R5和R11独立地为H、-OH、OCH3或R5与R1一起形成＝O或＝CH2基团。
在一个更优选的实施方案中，μ受体拮抗剂选自：
本发明进一步涉及抑郁症的治疗，其包括向有需要的受试者施用根据本发明的组合物。在一个优选的实施方案中，所述抑郁症选自重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症；经前综合征、经前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍。在一个优选的实施方案中，抑郁症是重度抑郁症。在一个更优选的实施方案中，抑郁症是难治性抑郁症。
本发明进一步涉及强迫症、神经性贪食症、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、经前烦躁症(PMDD)、社交焦虑症和广泛性焦虑症(GAD)的治疗。
定义
下文列出用于描述本发明的多种术语的定义。除非在具体情形中另外限制，否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求书中单独地或作为较大基团的一部分使用的术语。
术语“脂族基团”或“脂族基”是指可为饱和的(例如单键)或含有一个或多个不饱和单元(例如，双键和/或三键)的非芳族部分。脂族基团可为直链、支链或环状的，含有碳、氢或任选地一个或多个杂原子并且可被取代或未被取代。除脂族烃基之外，脂族基团包括例如聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。这些脂族基团可进一步被取代。应了解，脂族基团可包括如本文所述的烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、以及被取代或未被取代的环烷基。
术语“酰基”是指被氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基或杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括诸如以下基团：(C1-C6)烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可为各自的定义中所述的基团中的任一者。当指示为“任选被取代”时，酰基可为未被取代的或任选被一个或多个独立地选自下文在“被取代的”定义中所列出的取代基群组的取代基(典型地，一个至三个取代基)取代，或酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可如上文在取代基的优选和更优选列表中分别所述被取代。
术语“烷基”意欲包括具有指定碳数目的支链和直链、被取代或未被取代的饱和脂族烃基/基团。优选的烷基包含约1个至约24个碳原子(“C1-C24”)。其他优选的烷基包含约1个至约8个碳原子(“C1-C8”)，例如约1个至约6个碳原子(“C1-C6”)、或例如约1个至约3个碳原子(“C1-C3”)。C1-C6烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。这些基团优选含有约两个至约二十四个碳原子(“C2-C24”)。其他优选的烯基为具有两个至约十个碳原子(“C2-C10”)的“低级烯基”，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。优选的低级烯基包括2个至约6个碳原子(“C2-C6”)。术语“烯基”和“低级烯基”涵盖具有“顺式”和“反式”取向或可选地“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。这些基团优选含有约两个至约二十四个碳原子(“C2-C24”)。其他优选的炔基为具有两个至约十个碳原子的“低级炔基”，例如炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔、2-丁炔基和1-戊炔基。优选的低级炔基包括2个至约6个碳原子(“C2-C6”)。
术语“环烷基”是指具有三个至约十二个碳原子(“C3-C12”)的饱和碳环基。术语“环烷基”涵盖具有三个至约十二个碳原子的饱和碳环基。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”是指具有三个至十二个碳原子的部分不饱和碳环基。作为含有两个双键(其可能共轭或可能不共轭)的部分不饱和碳环基的环烯基可以被称为“环烷基二烯基”。更优选的环烯基为具有四个至约八个碳原子的“低级环烯基”。这些基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用的术语“亚烷基”是指衍生自具有指定碳原子数目的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括(但不限于)亚乙基、亚丙基、亚丁基、3-甲基-亚戊基和5-乙基-亚己基。
如本文所用的术语“亚烯基”表示衍生自具有至少一个碳碳双键的含指定碳原子数目的直链或支链烃部分的二价基团。亚烯基包括(但不限于)例如亚乙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、1-甲基-2-亚丁烯-1-基等。
如本文所用的术语“亚炔基”表示衍生自具有至少一个碳碳三键的含指定碳原子数目的直链或支链烃部分的二价基团。代表性亚炔基包括(但不限于)例如亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-甲基-3-亚己炔基等。
术语“烷氧基”是指各具有含一个至约二十四个碳原子或优选一个至约十二个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基为具有一个至约十个碳原子并且更优选具有一个至约八个碳原子的“低级烷氧基”。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”是指具有连接至烷基的一个或多个烷氧基的烷基，即，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。
单独或组合的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的芳族系统，其中这些环可以侧接方式连接在一起或可稠合。术语“芳基”涵盖诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满呋喃基、喹唑啉基、吡啶基和联苯基的芳族基团。
术语“杂环基”、“杂环(heterocycle)”、“杂环状”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和、部分不饱和以及不饱和的含杂原子的环状基团，其还可以被相应称为“杂环基”、“杂环烯基”和“杂芳基”，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团(例如吗啉基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团(例如，噻唑烷基等)。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基可包括五价氮，例如在四唑鎓和吡啶鎓基团中。术语“杂环”还涵盖其中杂环基与芳基或环烷基稠合的基团。这些稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。
术语“杂芳基”是指不饱和芳族杂环基。杂芳基的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如，四唑并[1,5-b]哒嗪基等)等；含有氧原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，吡喃基、呋喃基等；含有硫原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)等；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。
术语“杂环烷基”是指被杂环取代的烷基。更优选的杂环烷基是在杂环基中具有一个至六个碳原子的“低级杂环烷基”。
术语“烷硫基”是指含有连接至二价硫原子的含一个至约十个碳原子的直链或支链烷基的基团。优选的烷硫基具有含一个至约二十四个碳原子或优选一个至约十二个碳原子的烷基。更优选的烷硫基具有作为具有一个至约十个碳原子的“低级烷硫基”的烷基。最优选的为具有含一个至约八个碳原子的低级烷基的烷硫基。这些低级烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。
术语“芳氧基”是指通过氧原子连接至其他基团的芳基。
术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通过氧原子连接至其他基团的芳烷基。
术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。优选的氨基烷基具有含约一个至约二十四个碳原子或优选一个至约十二个碳原子的烷基。更优选的氨基烷基为具有含一个至约十个碳原子的烷基的“低级氨基烷基”。最优选者为具有含一个至八个碳原子的低级烷基的氨基烷基。这些基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基等。
术语“烷基氨基”表示被一个或两个烷基取代的氨基。优选的烷基氨基具有含约一个至约二十个碳原子或优选一个至约十二个碳原子的烷基。更优选的烷基氨基是具有含一个至约十个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”。最优选者为具有含一个至约八个碳原子的低级烷基的烷基氨基。合适的低级烷基氨基可为单取代的N-烷基氨基或二取代的N,N-烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。
术语“被取代的”是指用指定取代基的基团置换给定结构中的一个或多个氢基，所述取代基包括(但不限于)：卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环基和脂族基。应了解，取代基可被进一步取代。
为简单起见，在通篇中定义和提及的化学部分在本领域技术人员所了解的适当结构情形下可以为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)或多价部分。例如，“烷基”部分可以被称作单价基团(例如CH3-CH2-)，或在其他情形下，二价连接部分可以为“烷基”，在所述情况下本领域技术人员应了解，烷基为二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等效于术语“亚烷基”。类似地，在其中需要二价部分并被称为“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷硫基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂族基”或“环烷基”的情形下，本领域技术人员应了解，术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷硫基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂族基”或“环烷基”是指相应的二价部分。
如本文所用的术语“卤素”或“卤基”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用的术语“化合物”、“药物”和“前药”都包括具有如本文所述的式的化合物、药物和前药的药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物、多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物等。
指示为通过可变连接点连接的取代基可以连接至环结构上的任何可用位置。
如本文所用，关于主题治疗方法的术语“有效量的主题化合物”是指一定量的主题化合物，其当作为期望给药方案的一部分递送时使疾病或病症的管理达到临床上可接受的标准。
“治疗”是指用于在患者中获得有益或期望的临床结果的方法。就本发明的目的来说，有益或期望的临床结果包括(但不限于)下列中的一种或多种：症状减轻、疾病程度降低、疾病状态的稳定化(即，未恶化)、预防疾病的发生或复发、延迟或减缓疾病进程、疾病状态改善、以及缓解(部分或完全)。
如本文所用，使用术语“重度抑郁症”(MDD)因为该术语为本领域所理解，并且是指由精神病症的诊断与统计手册第四版(DSM-IV)或ICD-10或类似命名法中所列出的诊断标准所指导的诊断。
罹患“难治性抑郁症”的患者包括(1)对最少持续6周连续施用的标准剂量的抗抑郁剂(例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))没有反应(即，在双盲研究中显著优于安慰剂)的患者，和(2)对最少持续12周连续施用的标准剂量的抗抑郁剂(例如单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))(单一疗法)没有反应的患者。用于测定患者的抑郁症是否抵抗抗抑郁剂治疗的一个标准在于在6周、8周或12周试验结束时是否达到临床总体印象-改善(CGI-I)评分为1(极大改善)或2(明显改善)。CGI-I量表定义于Guy,W.(编):ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology,修订版,DHEWPub.No.(ADM)76-338,Rockville,Md.,National Institute of MentalHealth,1976中。
实施例
实施例1-进行随机化、双盲、安慰剂对照研究来评估丁丙诺啡与化合物-1的组合的安全性和耐受性。在32名患有重度抑郁症并对抗抑郁剂疗法反应不足的成人中进行所述研究。在这项研究中，受试者接受每天一次舌下剂量的安慰剂或剂量比率为1:8或1:1的化合物-1-BUP，相应递增剂量分别为0.25:2mg/0.5:4mg和4:4mg/8:8mg，持续7天。
最常见的不良事件包括头晕、恶心、呕吐和镇静(所有这些不良事件在1:8比率组(A组)的受试者中相对于1:1比率(B组)或安慰剂组的受试者中的报道频率更大)。例如，A组中约28.5％报道镇静或嗜睡，而B组中仅7％报道镇静或嗜睡。头晕发生率在A组(57％)相比于B组(29％)中也显著较高。最常见不良事件(即，在任何处理组中由≥10％受试者所报道的不良事件)的概述提供于表A中：
表A：安慰剂、A组和B组之间最常见不良事件(在任何组中>10％) 的比较
*来自各活动组的一名受试者由于呕吐而停止。
A组：1:8比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为0.25mg:2mg以及第4天至第7天为0.5mg:4mg)
B组：1:1比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为4mg:4mg以及第4天至第7天为8mg:8mg
在17项汉密尔顿抑郁评定量表(17-item Hamilton Rating Scale forDepression，HAM-D-17)和蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(Montgomery-Depression Rating Scale，MADRS)中通过从基线至第7天的变化来测量功效。对于用1:8和1:1剂量比率的化合物-1-BUP或安慰剂处理的受试者，在HAM-D-17总评分中从基线至第7天的平均(标准偏差)变化分别为-5.0(6.1)、-6.7(3.4)和-1.0(4.2)(p＝0.032，1:1比率相对于安慰剂)，并且在MADRS总评分中从基线至第7天的平均(SD)变化分别为-8.5(.4)、-11.4(6.6)和-3.5(5.8)。参见表B和表C。
表B：通过汉密尔顿抑郁评定量表-17(总评分)评估的安慰剂、A 组和B组之间的治疗功效的比较
*来自精确威尔科克森(Wilcoxon)检验的p值
A组：1:8比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为0.25mg:2mg以及第4天至第7天为0.5mg:4mg)
B组：1:1比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为4mg:4mg以及第4天至第7天为8mg:8mg
表C：通过蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(总评分)评估的安慰 剂、A组和B组之间的治疗功效的比较
A组：1:8比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为0.25mg:2mg以及第4天至第7天为0.5mg:4mg)
B组：1:1比率的化合物1:丁丙诺啡(第1天至第3天为4mg:4mg以及第4天至第7天为8mg:8mg
使用视觉类比量表(VAS)来评估药物喜好和其他主观药物作用。使用1:8比率的活性药物的受试者相比于1:1比率经历更多的“感觉兴奋”(表D)和“感觉镇静”(表E)的主观经历。VAS结果报道为给药前和给药后评分，其显示主观经历的差异量值。例如，在第7天，“感觉兴奋”的给药前A组VAS评分为5.8并且给药后评分为32.9，显示给药前与给药后的评分差异为27.1。在B组的情况下，给药前VAS评分为14.5并且给药后为19.6，显示仅增加5.1。两组之间的比较显示，相比于B组，A组在给药后经历“感觉兴奋”的显著增加。
表D：“感觉兴奋”的视觉类比量表(VAS)结果
表E：“感觉镇静”的视觉类比量表(VAS)结果
用于测定化合物-1的Cmax的生物分析方法：一种方法被确认用于测量人血浆(K2EDTA)中的化合物-1。使用50μL等分试样体积和蛋白质沉淀萃取程序以及接着液相色谱/串联质谱法(LC/MS/MS)来分析样品。使用纳曲酮-d3作为内标物利用1/x2线性回归在0.250至100ng/mL的浓度范围内计算化合物-1浓度。对于两种分析物，在400ng/mL下成功地测试十倍稀释物。在用于检测通过电喷雾离子化形成的化合物-1、纳曲酮-d3阳离子的优化条件下在选择反应监测(SelectedReaction Monitoring，SRM)模式中操作API5000。
用于测定丁丙诺啡的Cmax的生物分析方法：一种方法被确认用于测量人血浆(K2EDTA)中的丁丙诺啡。使用400μL等分试样体积和固相萃取程序以及接着液相色谱/串联质谱法(LC/MS/MS)来分析样品。利用1/x2线性回归在0.250至100ng/mL的浓度范围内计算丁丙诺啡浓度。在用于检测通过电喷雾离子化形成的丁丙诺啡和丁丙诺啡-d4阳离子的优化条件下在选择反应监测(SRM)模式中操作API5000。
[35S]GTPγS测定通过定量在使用稳定转染细胞的研究中在激动剂结合之后的G蛋白活化水平来测量化合物的功能性质，并且被视为化合物功效的量度。将来自稳定表达克隆的人μ阿片受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞的膜用于实验中。在0.5mL的最终体积中，将12种不同浓度的化合物-1与7.5μg稳定表达人μ阿片受体的CHO细胞膜一起温育。测定缓冲液由50mM Tris-HCl(pH7.4)、3mMMgCl2、0.2mM EGTA、3μM GDP和100mM NaCl组成。[35S]GTPγS的最终浓度为0.080nM。通过包括10μM GTPγS来测量非特异性结合。通过添加所述膜来起始结合。在30℃下温育60分钟后，通过Schleicher&Schuell32号玻璃纤维过滤器来过滤样品。用冷50mMTris-HCl(pH7.5)洗涤过滤器三次，并且在2mL Ecoscint闪烁液中计数。数据为平均Emax和EC50值±S.E.M。对于Emax值的计算，将基础[35S]GTPγS结合设定为0％，并且将100％[35S]GTPγS结合水平设定为用DAMGO达到的最大结合。
实施例2-在大鼠中进行实验来评估阿片拮抗剂在脑部的中脑边缘区域的伏隔核壳(NAc-sh)区域中调节丁丙诺啡诱导的多巴胺流出的能力。将体重为300-400克的雄性大鼠用于所有研究。为了测量NAc-sh中多巴胺的流出，在自由移动的大鼠中利用体内微透析方法。这种方法允许从目标特定脑区进行细胞外脑脊髓液(CSF)取样并且在利用HPLC-EC对所取样的透析液进行分析之后测量神经递质浓度。
对每只大鼠进行微透析引导套管(CMA12，CMA Microdialysis)的手术植入以便于稍后微透析探针的插入。用氯胺酮/赛拉嗪的混合物(80/6mg/kg腹膜内(IP))将大鼠麻醉并放置在立体定位装置中。使用前囟和颅骨作为参考点，通过大鼠脑立体定位图谱(The Rat Brain inStereotaxic Coordinates)(Paxinos和Watson,2006)测定伏隔核壳的最终坐标(+1.7A/P、+-0.80M/L、-7.8D/V)，并且将引导套管垂直降至位置(距颅骨为D/V＝-5.8)中并用牙科用丙烯酸玻璃离子体固定至颅骨。用虚探针对引导套管封盖直至微透析探针插入为止。在实验前的一天(手术后第3-4天)，对动物进行称重以确定测试物品的适当剂量。然后通过引导套管插入微透析探针(CMA12，2mm膜，CMAmicrodialysis)。将微透析探针连接至允许自由移动的栓系系统并且经由微量注射泵以0.25μL/分钟的速率通过探针泵送无菌人工CSF(aCSF)(CMA microdialysis)整夜，在实验之前持续约16小时。在插入探针后第二天，使无菌aCSF灌注增加至2.0μl/分钟并且在起始CSF的连续收集之前确定至少1.5小时的基线前平衡期。在平衡期之后，经1.75小时测定每只动物的基线神经递质水平。在这个基线期之后，施用拮抗剂加丁丙诺啡(0.1mg/kg，皮下(SC))并且进行微透析液的连续取样再持续4.25小时。在连续收集的同时，在整个6.0小时收集期(1.75小时基线阶段和4.25小时处理阶段)内使用冷却的微级分收集器将CSF自动分级成多个15分钟时期。通过HPLC-EC分析每个样品以基于六点标准曲线测定多巴胺的神经递质浓度。在处理组之间在所有比较中使用在4.25小时处理阶段内每个样品的平均多巴胺。
在大鼠中，在0.01mg/kg和1mg/kg的剂量之间，丁丙诺啡导致NAc-sh多巴胺流出的剂量依赖性增加(图1和图2)。在0.1mg/kg和1.0mg/kg的剂量下，观察到丁丙诺啡的行为作用，包括初始镇静、接着极度活跃。因此所有关于μ阿片拮抗剂的其他实验使用剂量为0.1mg/kg的丁丙诺啡，因为其表示与明确的行为作用相关的最低剂量。如图3中所示，所评估的四种拮抗剂中的每种导致NAc-sh多巴胺流出的线性剂量依赖性降低。然而，明显效能范围是相当大的。基于AAnAI概念，预期到这种结果，因为既未考虑到针对μ阿片受体的效能差异，又未考虑到拮抗剂的药物动力学性质的差异。
表F：在丁丙诺啡(0.1mg/kg)下化合物-1、化合物-10、纳曲酮和 纳美芬的C max 值
实施例3-AAnAI概念适用于所得研究结果，其中NAc-sh多巴胺流出随着四种μ阿片受体拮抗剂的剂量增加而衰减。由于与PK取样相关的固有轻微应力，以及神经化学对于这种应力的敏感性，因此需要不同组的动物来确定在所评估的各剂量水平下的丁丙诺啡和拮抗剂的循环浓度。将体重介于300-400克(微透析研究中使用相同的体重范围)的雄性大鼠用于这些PK实验。因为所有动物都接受固定剂量的丁丙诺啡，所以用无菌盐水将丁丙诺啡的商业制剂(Buprenex(Reckitt Benckiser))稀释至0.1mg/ml，然后用作所需剂量的化合物1、化合物-10、纳曲酮和纳美芬的媒介物。这种方法确保在所研究的拮抗剂的每种剂量下，所伴随的丁丙诺啡的剂量将为0.1mg/kg。通过皮下途径在表G中所示的剂量下进行所有注射。经皮下给予测试制剂(拮抗剂与0.1mg/kg丁丙诺啡的组合)的无菌溶液(指定为时间0)。在给药后5、15、30、60和120分钟采集血液样品。对于各血液采样时间点，使用(3％)异氟烷麻醉将大鼠轻微麻醉，并且使用27.5号针从侧尾静脉抽取约200μl血液并放置在冷却的K2EDTA管中。将采集管颠倒10-15次，然后在离心之前保持在冰上。通过在4℃下以14,000X g(11,500RPM，使用Eppendorf5417R离心机转子)将样品离心2分钟来获得血浆。将收集到的血浆样品冷冻在-80℃下直至测定丁丙诺啡和拮抗剂(化合物1、化合物10、纳曲酮或纳美芬)为止。在所评估的各剂量下每种拮抗剂的Cmax值示于表F中。在考虑到这些化合物之间的效能和PK性质的差异的情况下，使用这些值来计算与NAc-sh DA随着所施用拮抗剂剂量增加而降低相关的AAnAI指数。如从图3可见，通过考虑到体外效能和所达到的Cmax，基本上消除了表E中所示的NAc-sh多巴胺在不同拮抗剂(化合物1、化合物-10和纳曲酮)之间的可变性。在丁丙诺啡诱导的NAc-sh多巴胺流出的衰减中，纳美芬似乎更有效，这指示在大鼠中其他因素可能影响NAc-sh多巴胺对纳美芬的反应。
表G：在丁丙诺啡(0.1mg/kg)下不同剂量的化合物-1、化合物-10、 纳曲酮和纳美芬的AAnAI计算值
实施例4-实现临床抗抑郁作用的期望AAnAI范围介于约0.5与5的数值之间并且优选介于约0.7与2.2的数值之间。这些范围考虑到了对于非临床和临床研究用于实验测定丁丙诺啡的EC50值和其在血浆中的浓度值以及阿片拮抗剂的IC50值和其在血浆中的浓度值的测定方法的固有可变性。如实施例1中所引用，在导致AAnAI值大于5的丁丙诺啡和化合物1的血浆Cmax值下，患者报道经历更多的兴奋和镇静的主观感觉；这是意欲用于治疗抑郁症的丁丙诺啡和阿片拮抗剂组合的不期望的特性。在“强迫游泳试验”(FST)中，连续两天将大鼠放置在它们不能逃离的水槽中；第一天15分钟，并且第二天5分钟。尽管在水中它们会游泳，但试图爬上容器壁或变得“静止”而浮在水中。在第一天与第二天之间，大鼠静止的总时间增加。第2天，在人中具有抗抑郁作用的药物使静止时间缩短，并且这种模型频繁被用于评估药物的潜在抗抑郁样活性。大鼠品系也可影响总静止时间，其中Wistar-Kyoto(WKY)品系显示高静止时间。所述WKY大鼠具有自发高血压并显示激素和抑郁样行为异常。为了探索AAnAI范围的下端，在FST范例中使用三组大鼠进行实验。在第一次暴露于游泳槽之后1小时、19小时和23小时，大鼠接受单独的媒介物或丁丙诺啡(0.1mg/kg)与化合物-1(0.3或3.0mg/kg)的组合的三次独立的皮下注射。在第一次游泳后24小时，再测试大鼠5分钟。由对处理组不知情的评定者使用60秒区间的手动秒表对视频中的静止时间(秒)进行手动评分。如果大鼠只作出保持其头部高于水面所必需的动作，则判定其为静止的。这项研究的结果示于图5中。在给予丁丙诺啡和0.3mg/kg化合物1的组合的大鼠中，静止时间显著较低(p<0.05)，指示抗抑郁样作用。约2的AAnAI值与丁丙诺啡和化合物1的这个剂量组合相关。当拮抗剂的剂量升至3.0mg/kg并且当达到小于0.3的AAnAI时，所述组合的抗抑郁样作用消失。这些数据连同实施例1中所示的临床数据说明了AAnAI的上边界和下边界为了实现抗抑郁活性而无不期望副作用的重要性。图6和图7示出了对于NAc-sh多巴胺和5-HIAA，在最高剂量的化合物1下，丁丙诺啡作用完全衰减。这些数据进一步说明，在期望的剂量组合下，丁丙诺啡的作用被化合物1调节，但未消除。
尽管已参考本发明的优选实施方案对本发明进行了特定显示和描述，但本领域技术人员应了解，可在不背离由所附权利要求书所涵盖的本发明范围的情况下在其中对形式和细节作出各种改变。

Claims (32)

1.一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数(AAnAI)介于约0.7与约2.2之间；其中； 
其中，EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度，以nM表示； 
IC50表示所述μ阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度，以nM表示； 
Cmax(BUP)表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的μ阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血浆浓度，以nM表示；以及 
Cmax(拮抗剂)表示所述μ阿片拮抗剂和/或所述μ阿片拮抗剂的μ阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度，以nM表示。 
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述AAnAI介于约0.8与约2.1之间，或介于约0.9与约2.0之间，或介于约1.0与约1.8之间，或介于约1.1与约1.6之间，或介于约1.2与约1.4之间。 
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂为式I的化合物： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 
s为0、1或2； 
t为0、1、2、3、4、5、6或7； 
X为S或O； 
R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 
各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或被取代的杂 环基； 
各R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 
可选地，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，R2和R3与其所连接的碳一起形成C＝X基团；其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基；以及 
可选地，R9和R10与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成C＝X基团。 
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述拮抗剂为式II的化合物： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 
R1为-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH＝CH2或-(CH2)n-CH＝C(CH3)2，其中n和m独立地为0、1、2或3； 
R6和R7独立地为H、-OH或R6与R7一起形成-O-或-S-基团；以及 
R5和R11独立地为H、-OH、OCH3或R5与R1一起形成＝O或＝CH2基团。 
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述拮抗剂选自： 
6.一种组合物，其包含丁丙诺啡和式I的化合物： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 
s为0、1或2； 
t为0、1、2、3、4、5、6或7； 
X为S或O； 
R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 
各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷 基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 
各R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 
可选地，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，R2和R3与其所连接的碳一起形成C＝X基团；其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基；以及 
可选地，R9和R10与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成C＝X基团。 
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述式I的化合物为式II的化合物： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 
R1为-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH＝CH2或-(CH2)n-CH＝C(CH3)2，其中n和m独立地为0、1、2或3； 
R6和R7独立地为H、-OH或R6与R7一起形成-O-或-S-基团；以及 
R5和R11独立地为H、-OH、OCH3或R5与R1一起形成＝O或＝CH2基团。 
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述式I的化合物选自： 
9.根据权利要求3或6所述的组合物，其中所述式I的化合物为： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药。 
10.一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据前述权利要求中任一项所述的组合物。 
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症；经前综合征、经前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍。 
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症为重度抑郁症。 
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述重度抑郁症对两种或更多种抗抑郁剂有抗性。 
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自包括以下的组：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环抗抑郁剂。 
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症为难治性抑郁症。 
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中组合物经口或经舌下施用。 
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述受试者表现一种或多种选自以下的抑郁症状：易怒、绝望和无助感、注意力不集中、悲伤、失眠、食欲不振、对生命活动缺乏兴趣、自杀念头、头晕、恶心、呕吐、多汗、月经过多、四肢疼痛、便秘、镇静、疲劳、感觉异常、潮红和嗜睡。 
18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述μ阿片拮抗剂为： 
或其盐、酯或前药。 
19.一种组合物，其包含约1mg至约100mg的丁丙诺啡和约0.25mg至约100mg的式I的化合物。 
20.根据权利要求19所述的组合物，其包含约2mg至约50mg的丁丙诺啡。 
21.根据权利要求19所述的组合物，其包含约3mg至约25mg的丁丙诺啡。 
22.根据权利要求19所述的组合物，其包含约3mg至约10mg的丁丙诺啡。 
23.根据权利要求20至22中任一项所述的组合物，其包含约0.25mg至约50mg的式I的化合物。 
24.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约0.5mg至约25mg的式I的化合物。 
25.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约1.0mg至约20mg的式I的化合物。 
26.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约2.0mg至约10mg的式I的化合物。 
27.根据权利要求19至26中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物为式II的化合物。 
28.根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物选自： 
29.根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物为： 
或其药学上可接受的盐、酯或前药。 
30.一种治疗选自以下的抑郁症的方法：重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性 抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症、经前综合征、经前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物的步骤。 
31.一种治疗选自以下的疾病或病症的方法：强迫症、神经性贪食症、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、经前烦躁症(PMDD)、社交焦虑症和广泛性焦虑症(GAD)，所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物的步骤。 
32.根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约1.3的AAnAI。 
CN201280062291.6A 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物 Pending CN104159586A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611052441.1A CN106727562B (zh) 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576233P 2011-12-15 2011-12-15
US61/576,233 2011-12-15
PCT/IB2012/002900 WO2013088243A1 (en) 2011-12-15 2012-12-14 Compositions of buprenorphine and mu-opioid receptor antagonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611052441.1A Division CN106727562B (zh) 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104159586A true CN104159586A (zh) 2014-11-19

Family

ID=47757653

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611052441.1A Active CN106727562B (zh) 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物
CN201280062291.6A Pending CN104159586A (zh) 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611052441.1A Active CN106727562B (zh) 2011-12-15 2012-12-14 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物

Country Status (24)

Country Link
US (8) US8822488B2 (zh)
EP (3) EP2790702B1 (zh)
JP (2) JP6038170B2 (zh)
KR (1) KR101996108B1 (zh)
CN (2) CN106727562B (zh)
AU (1) AU2012351806C1 (zh)
BR (1) BR112014012409B8 (zh)
CA (1) CA2858812C (zh)
CY (1) CY1121081T1 (zh)
DK (1) DK3153171T3 (zh)
EA (1) EA030609B8 (zh)
ES (2) ES2692771T3 (zh)
HR (1) HRP20181950T1 (zh)
HU (1) HUE041883T2 (zh)
IL (1) IL232785B (zh)
LT (1) LT3153171T (zh)
MX (1) MX2014007042A (zh)
PL (1) PL3153171T3 (zh)
PT (1) PT3153171T (zh)
RS (1) RS58322B1 (zh)
SI (1) SI3153171T1 (zh)
TR (1) TR201815154T4 (zh)
WO (1) WO2013088243A1 (zh)
ZA (1) ZA201405029B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043963T2 (hu) 2009-12-04 2019-09-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morfinán származékok gyógyszer-túladagolás kezelésére
AU2011293502B2 (en) 2010-08-23 2015-03-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EA030609B8 (ru) 2011-12-15 2018-10-31 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции бупренорфина и антагонистов мю-опиоидных рецепторов
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
EP3004114B1 (en) 2013-05-24 2019-12-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH581624A5 (zh) 1970-08-14 1976-11-15 Sumitomo Chemical Co
US3856795A (en) 1972-04-25 1974-12-24 American Home Prod Process for preparation of secondary amines from tertiary amines
US4032529A (en) 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US3957793A (en) 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4127577A (en) 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4649200A (en) 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
US4939264A (en) 1986-07-14 1990-07-03 Abbott Laboratories Immunoassay for opiate alkaloids and their metabolites; tracers, immunogens and antibodies
US5258386A (en) 1991-06-05 1993-11-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army (+)-3-substituted-N alkylmorphinans, synthesis and use as anticonvulsant and neuroprotective agents
US5607941A (en) 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
AR005423A1 (es) 1996-01-10 1999-06-23 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados.
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
US7534866B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1353909B1 (en) 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
JP2005528359A (ja) * 2002-03-20 2005-09-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． うつ病の治療のためのブプレノルフィンの投与方法
DE60302157T2 (de) 2002-05-30 2006-07-27 Eli Lilly And Co., Indianapolis Opioidrezeptorantagonisten
CA2566601C (en) 2004-05-14 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Carboxamido opioid compounds
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
RU2415131C2 (ru) 2004-11-05 2011-03-27 Ренссилэйер Политекник Инститьют 4-гидроксибензоморфаны
PL1856093T3 (pl) 2005-03-02 2010-05-31 Takeda Gmbh Chlorowodorek (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pirydyn-3-ylo)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyn-2-olu
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
CN101827819B (zh) 2007-08-09 2013-06-12 伦斯勒理工学院 阿片样物质酰胺季铵盐
JP2011512360A (ja) * 2008-02-14 2011-04-21 アルカーメス，インコーポレイテッド 選択的オピオイド化合物
WO2009126931A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
CA2754984C (en) * 2009-03-19 2018-06-26 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives with high oral bioavailability
US20120149724A1 (en) 2009-06-04 2012-06-14 The General Hospital Corporation Modulating endogenous beta-endorphin levels
US8530479B2 (en) * 2009-08-10 2013-09-10 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides
HUE043963T2 (hu) * 2009-12-04 2019-09-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morfinán származékok gyógyszer-túladagolás kezelésére
EA030609B8 (ru) * 2011-12-15 2018-10-31 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции бупренорфина и антагонистов мю-опиоидных рецепторов
US9211293B2 (en) * 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EP3003311A2 (en) * 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Alkermes Initiates Clinical Study of ALKS 5461 for Treatment - Resistant Depression", 《BIOMEDICAL MARKET NEWSLETTER》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3153171B1 (en) 2018-09-19
ES2692771T3 (es) 2018-12-05
AU2012351806B2 (en) 2016-03-10
EP3415148A1 (en) 2018-12-19
WO2013088243A1 (en) 2013-06-20
US20180078543A1 (en) 2018-03-22
EA030609B1 (ru) 2018-08-31
US8822488B2 (en) 2014-09-02
US10188643B2 (en) 2019-01-29
PL3153171T3 (pl) 2019-02-28
CN106727562B (zh) 2019-07-05
US20210196703A1 (en) 2021-07-01
PT3153171T (pt) 2018-11-16
IL232785B (en) 2021-04-29
ZA201405029B (en) 2015-10-28
US20180078542A1 (en) 2018-03-22
CA2858812A1 (en) 2013-06-20
JP6403726B2 (ja) 2018-10-10
BR112014012409A2 (pt) 2017-06-13
US10314838B2 (en) 2019-06-11
EA030609B8 (ru) 2018-10-31
JP2016222706A (ja) 2016-12-28
EA201491153A1 (ru) 2015-04-30
DK3153171T3 (en) 2018-11-19
TR201815154T4 (tr) 2018-11-21
AU2012351806A1 (en) 2014-05-15
CY1121081T1 (el) 2019-12-11
JP2015505853A (ja) 2015-02-26
BR112014012409B1 (pt) 2022-08-23
HRP20181950T1 (hr) 2019-03-22
KR20140107258A (ko) 2014-09-04
LT3153171T (lt) 2018-12-10
EP2790702A1 (en) 2014-10-22
US20170056392A1 (en) 2017-03-02
US10806731B2 (en) 2020-10-20
NZ624056A (en) 2016-07-29
US20160256450A1 (en) 2016-09-08
JP6038170B2 (ja) 2016-12-07
US20190247387A1 (en) 2019-08-15
KR101996108B1 (ko) 2019-10-01
US20130190342A1 (en) 2013-07-25
HUE041883T2 (hu) 2019-06-28
EP2790702B1 (en) 2020-04-01
IL232785A0 (en) 2014-07-31
US9918978B2 (en) 2018-03-20
ES2791764T3 (es) 2020-11-05
CN106727562A (zh) 2017-05-31
US9498474B2 (en) 2016-11-22
AU2012351806C1 (en) 2016-06-16
US9913837B2 (en) 2018-03-13
RS58322B1 (sr) 2019-03-29
SI3153171T1 (sl) 2019-01-31
US20150051240A1 (en) 2015-02-19
EP3153171A1 (en) 2017-04-12
BR112014012409B8 (pt) 2022-09-13
CA2858812C (en) 2019-02-26
MX2014007042A (es) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104159586A (zh) 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物
JP2021523228A (ja) 物質乱用の治療方法
JP5415767B2 (ja) 依存症及び他の精神神経疾患の治療のための組成物及び方法
US20190282583A1 (en) Compositions and methods for the treatment of substance use disorders, addiction, and psychiatric disorders
NZ624056B2 (en) Compositions of buprenorphine and mu-opioid receptor antagonists
Bhatt et al. An update on clinical concepts of propofol
Droungas et al. Attributions for using cocaine, opiates, alcohol, and nicotine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141119