EA030609B1

EA030609B1 - КОМПОЗИЦИИ БУПРЕНОРФИНА И АНТАГОНИСТОВ μ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Info

Publication number: EA030609B1
Application number: EA201491153A
Authority: EA
Inventors: Дэниел Дивер; Эллиот Эрич
Original assignee: Алкермес Фарма Айэленд Лимитед
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2018-08-31
Also published as: EP3153171B1; ES2692771T3; AU2012351806B2; EP3415148A1; WO2013088243A1; US20180078543A1; US8822488B2; US10188643B2; PL3153171T3; CN106727562B; US20210196703A1; PT3153171T; IL232785B; ZA201405029B; US20180078542A1; CA2858812A1; JP6403726B2; BR112014012409A2; US10314838B2; EA030609B8

Abstract

Изобретение относится к композиции, содержащей бупренорфин и антагонист μ-опиоидных рецепторов, при этом указанная композиция характеризуется индексом активности агониста-антагониста (AAnAI), составляющим от примерно 0,7 до примерно 2,2; при этомгде указанный антагонист представляет собой соединение формулы IIили его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Настоящее изобретение также относится к способу лечения депрессивного расстройства, включающему введение композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.

Description

Изобретение относится к композиции, содержащей бупренорфин и антагонист μ-опиоидных рецепторов, при этом указанная композиция характеризуется индексом активности агонистаантагониста (AAnAI), составляющим от примерно 0,7 до примерно 2,2; при этом

030609 B1

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Настоящее изобретение также относится к способу лечения депрессивного расстройства, включающему введение композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.

030609

Родственная заявка

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США № 61/576233, поданной 15 декабря 2011 года. Полное содержание вышеуказанной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

Система опиоидных нейропептидов играет важную роль в регуляции расстройств настроения [Machado-Viera R. et. al.; Depression and Anxiety, 28 (4) 2011, 267-281]. Опиоидные пептиды и их рецепторы являются потенциальными кандидатами для разработки способов лечения новыми антидепрессантами. Действие эндогенных опиоидов и опиатов опосредовано тремя типами рецепторов (μ, δ и κ), которые связаны с различными системами внутриклеточных эффекторов [Berrocoso E. et. al., Current Pharmaceutical Design, 15(14), 2009, 1612-22]. Таким образом, агенты, которые могут модулировать действие одного или более типов опиоидных рецепторов с селективностью и чувствительностью, имеют большое значение для лечения различных заболеваний и расстройств, регулируемых системой опиоидов.

Система μ-опиоидных рецепторов оказывает сильное влияние на эмоциональное состояние и модулируется в случае больших депрессивных расстройств (БДР) и изменений эмоционального состояния. μОпиоидные рецепторы присутствуют и плотно распределены в областях головного мозга, вовлеченных в ответ на стрессоры, а также регуляцию и интеграцию эмоционально значимых стимулов. Данные области включают области коры, включая ростральную переднюю поясную кору (rostral anterior cingulated), префронтальную кору (prefrontal cortex) [Eisenberger, Science 302, 2003, 290-2; Kennedy Arch Gen Psychiatry, 63(11), 2006, 1199-208; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5; Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60(11), 2003, 1145-53]. Известно, что в подкорке система μ-опиоидных рецепторов играет значительную регуляторную роль в стриатопаллидальном пути (прилежащее ядро, вентральный палеостриатум) и сопряженных участках (например, миндалевидное тело, таламус, островковая кора), вовлеченных в оценку и ответ на яркие стимулы, как подкрепляющие, так и не подкрепляющие [Anderson A.K. and Sobel N. Neuron 39(4) 2003, 581-3; Horvitz J.C., Behav Neurosci. 114(5), 2000, 934-9; Koob and Le Alcoholism Clinical & Experimental Research, 2001 25(5 Suppl.) 2001, 144S-151S; Napier and Mitrovic, Ann N Y Acad Sci., 1999, 176-201; Price 2000; Quirarte, Brain Res., 808(2), 1998, 134-40; Steiner and Gerfen, Exp Brain Res., 60-76, 1998; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5]. Активация μ-опиоидных рецепторов увеличивает уровень дофамина, который может вносить вклад в действие антидепрессантов, включая усиление чувственного тона и чувства удовлетворения, но также будет приводить к злоупотреблению, когда увеличение уровня дофамина больше, чем необходимо для лечения симптомов депрессии.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей продемонстрировали функциональные эффекты системы д-опиоидных рецепторов в регуляции настроения. Было обнаружено, что наличие in vivo μ-опиоидных рецепторов в субминдалевидной височной коре обратно коррелирует с метаболическими реакциями данной области на представление отрицательного эмоционального стимула [Liberzon, Proc Natl Acad Sci. 99(10): 2002, 7084-9]. В последующем исследовании с использованием ПЭТ было показано, что эмоциональные стимулы выявляют дополнительные различия в μ-активности головного мозга среди субъектов, представляющих собой здоровых людей, пациентов с БДР, отвечающим на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и пациентов с терапевтически резистентной депрессией [Kennedy, Curr. Psychiatry Rep. 8(6), 2006, 437-44].

Была выдвинута гипотеза о том, что блокада активации κ-рецепторов будет оказывать ценный терапевтический эффект при лечении депрессии. Данная гипотеза основана на данных для человека и животных, полученных в основном на протяжении последних двух десятилетий. Следующее обсуждение основано на недавнем обзоре Knoll и Carlezon, Jr. [Brain Res. 2010, 56-73, 2010]. В то время как активация μ-опиоидного рецептора приводит к повышению настроения у людей, активация κ-опиоидного рецептора связана с отрицательным влиянием на настроение, включая дисфорию и ангедонию [Pfeiffer, Horm Metab Res., 18(12): 1986, 842-8].

С точки зрения анатомии κ-опиоидный рецептор и динорфин, первичный эндогенный лиганд крецепторов, экспрессируются во всех лимбических областях головного мозга, вовлеченных в патофизиологию депрессии. В дополнение к дисфории и ангедонии некоторые аспекты отрицательного влияния κактивации, по-видимому, включают повышенную тревогу. κ-Опиоидные рецепторы и динорфин экспрессируются во всех областях головного мозга, вовлеченных в страх и тревогу, включая миндалевидное тело и расширенное миндалевидное тело (Alheid 2003; Fallon and Leslie 1986; Mansour, 1995]. Влияние κблокады у людей еще должно быть протестировано у людей; медицинской химии не удавалось получить фармацевтически приемлемый образец.

Терапевтически резистентная депрессия (TRD) представляет собой широко распространенное заболевание, при котором пациенты с БДР не отвечают в достаточной степени на терапию антидепрессантами, представляющими собой ингибиторы обратного захвата моноаминов. Несмотря на появление многих новых терапевтических агентов в последние десятилетия, TRD остается основной клинической проблемой и проблемой здравоохранения, приводящей к значительным неблагоприятным последствиям для пациентов, их семей и общества в целом [Gibson I., Manag. Care, 16:370-377, 2010; Sackeim, J Clin Psy- 1 030609

chiatry, 62 Suppl 16:10-17, 2001]. До появления ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА) опиоиды являлись основным средством терапевтического воздействия на депрессию. Современная характеристика эндогеннной опиоидной системы конкретизировала роль опиоидергических пептидов в регуляции как поведенческих реакций на стресс, так и чувственного тона. Существуют данные о том, что бупренорфин (buprenorphine), частичный агонист μ-опиоидных рецепторов, подходит для лечения депрессии у пациентов, когда другие доступные виды терапии оказались неэффективными [Callaway, Soc. Biol. Psychiatry, 39, 1996, 989, 990; Emrich et. al., Neuropharmacology, 22, 1983, 385-388; Bodkin et. al., J. Clin. Psychopharmacology, 15, 49-57, 1995].

Несмотря на то что агонисты опиоидных рецепторов оказывают антидепрессивные эффекты, их, как правило, не применяют для лечения депрессии. Длительное применение полного агониста μопиоидных рецепторов может привести к развитию опиоидной зависимости у пациентов. Кроме того, существуют и другие нежелательные побочные эффекты, включая аддитивный потенциал, седативный эффект, угнетение дыхания, тошноту и запор, которые будут сопровождать кратковременное и постоянное применение опиоидов. Бупренорфин представляет собой частичный агонист μ-опиоидных рецепторов, оказывающий типичное агонистическое действие на μ-опиоидные рецепторы и вызывающий меньшие побочные эффекты, такие как аддитивный потенциал и угнетение дыхания, при этом оказывая максимальные эффекты по сравнению с побочными эффектами полных агонистов, таких как героин и метадон. Бупренорфин оказывает достаточное агонистическое действие на μ-рецепторы, которое позволяет индивидуумам с опиоидной зависимостью прекратить злоупотребление опиоидами, не испытывая при этом синдрома отмены.

Несмотря на то что существует много хорошо известных соединений, связывающих опиоидные рецепторы, имеется мало данных для управления депрессией, которая не отвечает на курс лечения антидепрессантами. Невосприимчивая к лечению депрессия является важной проблемой здравоохранения и необходимо проведение крупных исследований эффективности в условиях реальной клинической практики (pragmatic trials) для развития лечебной практики [Stimpson et al. The British Journal of Psychiatry, (2002) 181: 284-294]. По-прежнему существует необходимость в разработке эффективных способов лечения расстройств настроения, в частности больших депрессивных расстройств.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бупренорфин и антагонист μ-опиоидных рецепторов, при этом указанная композиция характеризуется индексом активности агониста: антагониста (AAnAI), составляющим от примерно 0,70 до примерно 2,2; при этом

С тяа(БУП)/

С тах( АНТ АГОНИСТ)

. /^/С50_

где

ЕС₅₀ представляет собой полумаксимальную эффективную концентрацию бупренорфина в сыворотке крови, выраженную в нМ;

IC₅₀ представляет собой полумаксимальную ингибирующую концентрацию антагониста μопиоидных рецепторов у людей, выраженную в нМ;

C_max (_БУП) представляет собой пиковую концентрацию бупренорфина и/или метаболита бупренорфина, представляющего собой агонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке или плазме крови, выраженную в нМ; и

C_max (_{АНТАГОНИСТ}) представляет собой пиковую концентрацию антагониста μ-опиоидных рецепторов и/или метаболита указанного антагониста μ-опиоидных рецепторов, представляющего собой антагонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке крови, выраженную в нМ,

где указанный антагонист представляет собой соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где

Ri представляет собой -(СН₂)_п-с-С₃Н₅, -(СН₂)_п-с-С₄Н₇, -(СН₂)_п-с-С₅Н₉, -(СН₂)_п-СН=СН₂ или -(СН₂)_пСН=С(СН₃)₂, где n независимо равно 0, 1, 2 или 3;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, -ОН или Re и R₇ совместно образуют группу -О- или -S-; и

- 2 030609

R₅ и Ru независимо представляют собой Н, -ОН, ОСН₃ или R₅ и Rj совместно образуют группу =0 или =СН₂.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения депрессивного расстройства, включающему введение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны исходя из следующего более подробного описания предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, проиллюстрированных на прилагаемых чертежах, на которых одинаковые условные обозначения относятся к одним и тем же элементам на всех различных изображениях. Указанные чертежи не обязательно представлены в масштабе, вместо этого особое внимание уделяется иллюстрации принципов настоящего изобретения.

Фиг. 1. Отток дофамина в оболочке прилежащего ядра после введения бупренорфина в дозах 0,001, 0,01, 0,1 и 1 мг/кг после подкожного (ПК) введения.

Фиг. 2. Средний отток дофамина после (подкожного) введения бупренорфина в возрастающих дозах.

Фиг. 3. Уменьшение оттока дофамина в оболочке прилежащего ядра после введения соединения-1, соединения-10, налтрексона (naltrexone) и налмефена (nalmefene) совместно с бупренорфином (0,1 мг/кг).

Фиг. 4. Log индекс активности (Log AAnAI) относительно оттока дофамина для соединения-1, соединения-10, налтрексона и налмефена совместно с бупренорфином (0,1 мг/кг).

Фиг. 5. Увеличение неподвижности после повышенных концентраций соединения-1 в тесте принудительного плавания у крыс линии WKY, получавших лечение бупренорфином (0,1 мг/кг).

Фиг. 6. Влияние соединения-1 на отток дофамина у крыс линии WKY, подвергающихся тесту принудительного плавания после лечения бупренорфином (0,1 мг/кг).

Фиг. 7. Влияние соединения-1 на высвобождение 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) у крыс линии WKY, подвергающихся тесту принудительного плавания после лечения бупренорфином (0,1 мг/кг).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей бупренорфин и другое соединение, связывающее опиоидные рецепторы, при этом указанное соединение, связывающее опиоидные рецепторы, представляет собой антагонист μ-опиоидных рецепторов, и указанная композиция имеет индекс активности агониста:антагониста (AAnAI), составляющий от примерно 0,70 до примерно 2,2; при этом

< niiixi >

С шах( АНТ АГОНИСТ) /

. /Чо.

где

C_max (_БУП) представляет собой пиковую концентрацию бупренорфина и/или метаболита бупренорфина, представляющего собой агонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке или плазме крови, выраженную в нМ; и C_max (а_Нтаг_ОНи_Ст) представляет собой пиковую концентрацию антагониста μ-опиоидных рецепторов и/или метаболита указанного антагониста μ-опиоидных рецепторов, представляющего собой антагонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке крови, выраженную в нМ.

Бупренорфин (БУП) исследовали в комбинации с различными количествами антагониста опиоидных рецепторов, соединения-1. В данном исследовании использовали два соотношения антагониста μопиоидных рецепторов, соединения-1, и бупренорфина, при этом указанные соотношения определялись вводимым количеством каждого лекарственного средства (в мг): а) 1:8 и b) 1:1, для оценки безопасности и переносимости у пациентов. При соотношении 1:8 (соединение 1-БУП) был показан антидепрессивный эффект, однако данное изменение относительно плацебо не было статистически значимым. Соотношение 1:1 не только оказалось лучше переносимым, но также неожиданно обеспечивало очевидное улучшение (статистически значимое и клинически значимое по сравнению с плацебо) при депрессии на протяжении данного исследования. Не придерживаясь какой-либо конкретной теории, считалось, что при более низком соотношении (1:8) большая активность μ-агониста приведет к большему повышению антидепрессивных эффектов. Было неожиданным открытием, что меньшая μ-активность, представленная в качестве примера более высоким соотношением (1:1), являлась не только достаточной для оказания антидепрессивного эффекта, но и данные эффекты были больше, чем наблюдаемые в случае соотношения 1:8. Тогда как вышеуказанные соотношения были основаны на массе доставляемого лекарственного средства, когда

- 3 030609

оценивали молекулярную фармакологию, достигаемые системные концентрации (функция биодоступности при предполагаемом пути и клиренс) и относительную степень активности агониста:антагониста, было очевидно, что чистая активность агониста опиоидных рецепторов присутствовала при соотношениях как 1:8, так и 1:1. Данный подход позволил определить предпочтительную степень равновесия между агонистической и антагонистической активностью для проявления антидепрессивного эффекта при одновременном устранении нежелательных эффектов, например, сильно связанных со аддиктивным потенциалом опиоидов. Соотношение соединение 1:БУД, составляющее 1:8, не приводило к статистически или клинически значимому улучшению при депрессии, и при данном соотношении пациенты попрежнему сообщали о "возбуждении" и седативном эффекте; рассчитанный "индекс активности агониста:антагониста" (AAnAI) составлял 13,4. В отличие от этого для соотношения 1:1 AAnAI составлял 1,3. В настоящем описании термин "аддиктивный потенциал" относится к современному определению руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV) для зависимости от веществ, формулируемому как способность соединения или вещества вызывать физиологическую зависимость, проявление толерантности или абстинентный синдром. Не являясь связанными рамками какой-либо конкретной теории, считается, что для достижения желаемого антидепрессивного эффекта предпочтительный AAnAI находится в диапазоне значений от примерно 0,5 до 5,0, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2,2. В одном из вариантов реализации AAnAI составляет от примерно 0,6 до 4,0. В одном из вариантов реализации AAnAI составляет от примерно 0,7 до 3,0. В предпочтительном варианте реализации AAnAI составляет от примерно 0,8 до примерно 2,1, предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 2,0, предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 1,8, предпочтительно от примерно 1,1 до примерно 1,6, предпочтительно от примерно 1,2 до примерно 1,4, наиболее предпочтительно примерно 1,3.

AAnAI может быть определен для бупренорфина и любого соединения, характеризующегося как антагонист μ-рецепторов. Для антагониста μ-рецепторов необходимы следующие сведения: 1) IC₅₀ на основе анализа GTPyS и 2) концентрация C_max после введения дозы. Для бупренорфина необходимы следующие данные: 1) EC₅₀ на основе анализа GTPyS и 2) концентрация C_max после введения дозы. Также можно использовать другие функциональные анализы на основе цАМФ или других последующих конечных точек после активации рецепторов; однако GTPyS представляет собой предпочтительный подход. Доза, дающая значение C_max для бупренорфина или антагониста μ-опиоидных рецепторов, может варьироваться в зависимости от пути введения. Поскольку AAnAI основан на C_max, его можно рассчитать для любого пути введения для указанной комбинации. Таким образом, AAnAI представляет собой соотношение между активностью бупренорфина и антагониста μ-рецепторов, приведенное ниже

С тах(£У77)/

С ПК1Х1 АНТАГОНИСТ)

Значения EC₅₀ и IC₅₀ для бупренорфина (БУП) и соединения-1 представлены в табл. 1 ниже. Данные значения определяли с использованием функционального анализа GTPyS.

Таблица 1

Бу пренорфи н	Соединение-1
ECso (нМ)	Ешах	ICso (нМ)	Imax
0,11	32%	0,9	> 95%

Концентрации бупренорфина и соединения-1 в плазме крови определяли у пациентов в соответствии с различными принципами введения доз (табл. 2) Ниже приведены значения C_max для каждого лекарственного средства. Значения C_max, как правило, приводят в виде масса/мл. Данные параметры отражают активность бупренорфина и антагониста μ-опиоидных рецепторов.

Таблица 2

Лекарственное	Доза	Наблюдаемая	нМ при	Cmax/IC	Индекс
средство	(мг)	Стах (нг/мл)	Стах	или ЕСго	ААпА
Соединение-1	ОД	1,4	зд	4,4	13,4
БУП	4	3,0	6,4	58,3
Соеднненне-1	8	25,8	69,6	79,1	13
БУП	8	5,2	ИД	101,1

C_max соединения-1 находится в диапазоне от 3,7 до 77Х значения его IC₅₀ в отношении ингибирова- 4 030609

ния μ-опиоидного рецептора, тогда как C_max бупренорфина находится в диапазоне от примерно 57-99Х его EC₅o в качестве частичного агониста. В более низком соотношении (1:8) преобладала бы частичная агонистическая активность в отношении μ-рецепторов. При этом в более высоком соотношении (1:1) передача сигнала μ-рецепторами была бы значительно снижена. Это хорошо согласуется с наблюдаемыми клиническими данными. Это также позволяет установить желаемое соотношение, которое было бы необходимым для любого антагониста μ-рецепторов в комбинации с БУП для лечения депрессии при одновременном устранении "возбуждения" и развития зависимости. Желаемый диапазон для данного соотношения, определяемого в настоящем описании как AAnAI, составил бы от примерно 0,5 до примерно 5 для любого лекарственного средства, демонстрирующего антагонистическую активность в отношении μ-рецептора, включая соединение-1, налтрексон и налмефен. В данных соотношениях передача сигнала μ-рецепторами является достаточной для оказания антидепрессивного эффекта, и пациент при этом не испытывает признаки связи с аддиктивным потенциалом опиоидов, в частности бупренорфина.

AAnAI можно рассчитать для любого антагониста μ-опиоидных рецепторов. Налтрексон и налмефен представляют собой два распространенных антагониста μ-опиоидных рецепторов. В примере ниже AAnAI для налтрексона представлен для диапазона значений C_max исходя из дозы бупренорфина 8 мг. Поскольку для налтрексона функциональное значение IC₅₀ составляет 4,8 нМ, необходимы более высокие значения C_max для достижения такого же AAnAI, что и в случае соединения-1 (табл. 3) Предполагаемый диапазон доз налтрексона составил бы от 350 до 1050 мг для покрытия соотношений "активность агониста БУП:антагониста" от 1 до 2.

Таблица 3

Лекарственное средство	Стах (нг/мл)	Стах (нМ)	СтаЛСзо	AAnAI
налтрексон	10	29	6,1	16,6
	50	146	30,5	3,3
	100	293	61,0	1,7
	150	439	91,5	1Д
	200	586	122	0,8

В дополнение к различиям в активности антагонистов свойства ADME (Абсорбция, Распределение, Метаболизм и Выведение) соединения иллюстрируют, почему простое соотношение на основе вводимой дозы не может быть использовано для прогнозирования способности комбинации бупренорфина и антагониста опиоидных рецепторов лечить депрессию. Снова с использованием налтрексона в качестве примера показаны концентрации в плазме крови, достигаемые в случае дозы налтрексона, составляющей 50 мг. C_max для налтрексона составляет приблизительно 10 нг/мл. Налтрексон демонстрирует довольно пропорциональную зависимость параметров фармакокинетики от дозы.

Следовательно, доза налтрексона для перорального введения, необходимая для достижения желаемого AAnAI, составила бы от примерно 350 до 750 мг. Важно то, что для достижения такого же AAnAI, который, как показано, оказывает очевидный полезный клинический эффект, для комбинации бупренорфин-соединение-1 необходимая доза налтрексона составила бы примерно 625 мг, а простое соотношение на основе дозы для перорального введения составило бы почти 80:1.

Подобные расчеты могут быть произведены для налмефена (табл. 4) на основе значений из опубликованной литературы для IC50 (13 нМ) и приведенных концентраций в плазме после перорального введения. На основе доступной литературы для достижения желаемого AAnAI необходимы концентрации в плазме крови, составляющие от примерно 210 до 400 нг/мл.

Таблица 4

Лекарственное средство	Стах (нг/мл)	Стах (НМ)	Стах/Юя	AAnAI
Налмефен	25	74	5,7	17,8
	100	295	22,7	4,5
	200	589	45,3	2,2
	300	884	68,0	1,5
	400	1178	90,7	1,1
	500	1473	113,3	0,9

IC50 для налмефена определяли с использованием способов, описанных в настоящем документе, и было обнаружено, что он более активен, чем описано ранее в литературе. Значения AAnAI на основе IC50, составляющей 2,2 нМ, приведены ниже в табл. 4А.

- 5 030609

Таблица 4А

Лекарственное средство	Стах (НГ/МЛ)	Стах (нМ)	Cmax/ICsO	AAnAI
Налмефен	6,25	18,5	8,4	12,0
	12,5	37	16,8	6,0
	25	74	33,6	3,0
	100	295	134	0,75
	200	589	267	0,38

В некоторых вариантах реализации введение антагониста, приводящее к AAnAI от примерно 0,5 до примерно 5,0, предпочтительно от примерно 0,7 до 2,2, модулирует высвобождение дофамина. В одном из вариантов реализации введение комбинации бупренорфина и антагониста согласно настоящему изобретению приводит к уменьшению выработки дофамина в оболочке прилежащего ядра по сравнению с введением одного бупренорфина. В предпочтительном варианте реализации введение комбинации бупренорфина и соединения-1, имеющей индекс активности от примерно 0,7 до примерно 2,2, приводит к уменьшению высвобождения дофамина по сравнению с введением одного бупренорфина. В предпочтительном варианте реализации комбинация бупренорфина и антагониста согласно настоящему изобретению приводит к среднему уровню дофамина от примерно 1 пг/образец до примерно 2 пг/образец, тогда как введение одного бупренорфина (0,1 мг/кг) приводит к примерно 3 пг/образец через 2 ч. В одном из вариантов реализации комбинация бупренорфина и антагониста согласно настоящему изобретению, имеющая AAnAI от примерно 0,7 до примерно 2,2, приводит к уменьшению высвобождения дофамина, составляющему от примерно 25% до примерно 75%, по сравнению с введением одного бупренорфина в тесте стимулированного оттока дофамина. Не являясь связанными рамками какой-либо конкретной теории, принимают, что уменьшение высвобождения дофамина полезно для уменьшения "привлекательности" лекарственного средства (drug liking) и аддиктивного потенциала бупренорфина с сохранением свойств, вносящих вклад в антидепрессивный эффект. Важно то, что ослабление передачи сигнала μопиоидными рецепторами дальше путем достижения AAnAI менее 0,5 было бы нежелательным и сопровождалось бы потерей антидепрессивного эффекта.

В предпочтительном варианте реализации антагонист μ-рецепторов представляет собой соединение формулы II

X представляет собой S или О;

R₁ представляет собой -(СН₂)_п-с-С₃Н₅, -(СН₂)_п-с-С₄Н₇, -(СН₂)_п-с-С₅Н₉, -(СН₂)_п-СН=СН₂ или -(СН₂)_пСН=С(СН₃)₂, где n и m независимо равны 0, 1, 2 или 3; R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, -ОН или R₆ и R₇ совместно образуют группу -О- или -S-; и

R₅ и Ru независимо представляют собой Н, -ОН, ОСН₃ или R₅ и Rn совместно образуют группу =O или =СН₂.

В более предпочтительном варианте реализации антагонист μ-рецепторов выбран из

- 6 030609

Настоящее изобретение также относится к лечению депрессивного расстройства, включающему введение композиции согласно настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту. В предпочтительном варианте реализации указанное депрессивное расстройство выбрано из большого депрессивного расстройства, хронической депрессии, эпизодов монополярной рекуррентной глубокой депрессии тяжелой степени, дистимического расстройства, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической депрессии, атипичной депрессии, реактивной депрессии, терапевтически резистентной депрессии, сезонного аффективного расстройства и детской депрессии; предменструального синдрома, предменструального дисфорического расстройства, приливов, биполярных расстройств или маниакальной депрессии, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа и циклотимического расстройства. В предпочтительном варианте реализации депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство. В более предпочтительном варианте реализации депрессивное расстройство представляет собой терапевтически резистентную депрессию.

Настоящее изобретение также относится к лечению обсессивно-компульсивного расстройства, нейрогенной булимии, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), социального тревожного расстройства и генерализованного тревожного расстройства (ГТР).

Определения.

Ниже приведены определения различных терминов, употребляемых для описания настоящего изобретения. Данные определения применимы к терминам по мере их употребления на всем протяжении настоящего описания и формулы изобретения, если в конкретных случаях не указано иное, либо индивидуально, либо как часть большей группы.

В настоящем описании термины "соединение" и "лекарственное средство" все включают фармацевтически приемлемые соли, сокристаллы, сольваты, гидраты, полиморфы, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и подобные формы соединений и лекарственных средств, имеющих формулы, приведенные в настоящем описании.

Заместители, указанные как присоединенные через различные точки присоединения, могут быть присоединены к любому доступному положению в кольцевой структуре.

В настоящем описании термин "эффективное количество рассматриваемых соединений" применительно к рассматриваемому способу лечения относится к количеству рассматриваемого соединения, которое при доставке в рамках желаемого режима дозирования позволяет управлять заболеванием или расстройством до клинически приемлемых стандартов.

Термин "лечение" или "осуществление лечения" относится к подходу для получения полезных или желаемых клинических результатов у пациента. Для целей настоящего изобретения полезные или же- 7 030609

лаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, один или более из следующих результатов: облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизация (т.е. не ухудшение) течения заболевания, предотвращение возникновения или рецидива заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности болезненного состояния и ремиссия (будь то частичная или полная).

В настоящем описании термин "большое депрессивное расстройство" (БДР) употребляется так, как данный термин понимается в данной области техники, и относится к диагнозу, который ставят исходя их диагностических показателей, перечисленных в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств, четвертое издание (DSM-IV) или МКБ-10 или в подобных перечнях.

Пациенты, страдающие "терапевтически резистентной депрессией", включают (1) тех, кто не отвечает на стандартные дозы (т.е. значительно превосходящие плацебо в двойных слепых исследованиях) антидепрессантов (таких как ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклические антидепрессанты (ТеЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН)) (монотерапия), вводимые непрерывно в течение минимального периода, составляющего 6 недель, и (2) тех, кто не отвечает на стандартные дозы антидепрессанта (такого как ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклические антидепрессанты (ТеЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонинанорэпинефрина (ИОЗСН)) (монотерапия), вводимые непрерывно в течение минимального периода, составляющего 12 недель. Одним из критериев для определения того, является ли депрессия у пациента резистентной к лечению антидепрессантом, является ситуация, когда показатель общего клинического впечатления - улучшение (CGI-I) 1 (очень большое улучшение) или 2 (большое улучшение) не достигается к концу 6- , 8- или 12-недельного исследования. Шкала CGI-I определена у Guy W. (ed): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976.

Примеры

Пример 1.

Проводили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и переносимости комбинации бупренорфина (BUP) и соединения-1. Исследование проводили на 32 взрослых людях с большим депрессивным расстройством, у которых была неадекватная реакция на лечение антидепрессантами. В этом исследовании пациенты получали один раз в день сублингвально дозу плацебо или соединения-1-BUP при соотношениях доз 1:8 или 1:1 с соответствующей эскалацией доз 0,25:2 мг/0,5:4 мг и 4:4 мг/8:8 мг соответственно в течение 7 дней.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений были головокружение, тошнота, рвота и седативный эффект (о каждом из которых чаще сообщали субъекты из группы с соотношением 1:8 (группа А) по сравнению с субъектами из группы с соотношением 1:1 (группа В) или группы плацебо). Например, около 28,5% субъектов из группы А сообщили о седативном эффекте или сонливости, и только 7% субъектов из группы В сообщили о седативном эффекте или сонливости. Возникновение головокружения также было значительно выше в группе А (57%) по сравнению с группой В (29%). Обобщенные результаты по наиболее распространенным нежелательным явлениям (то есть тем, о которых сообщили >10% пациентов в любой группе лечения), приведены в табл. А:

- 8 030609

Таблица А

Сравнение наиболее распространенных нежелательных явлений (>10% в любой группе) между группой плацебо, группой А и группой В

Нежелательные явления Термин пр е дп очтител ьного употребления (N, %)	Плацебо (N=4)	Группа А (N=14)	Группа В (N=14)
Головокружение	0	8(57)	4(29)
Тошнота	1(25)	4(29)	3(21)
Рвота	0	4(29)*	2(14)*
Гипергидроз	1(25)	2(14)	0
Меноррагия	1(25)	0	0
Боль в конечностях	1(25)	0	1(7)
Запор	0	2(14)	3(21)
Седативный эффект или СОНЛИВОСТЬ	0	4(28,5)	1(7)
Усталость	0	2(14)	1(7)
Необычное ощущение	0	0	2(14)
Гиперемия	0	2(14)	0

- один субъект из каждой активной группы прекратил участие в

исследовании в связи с рвотой,

группа А - соотношение 1:8 соединение 1:бупренорфин (0,25:2 мг с 1 по 3 день и 0,5:4 мг с 4 по 7 день),

группа В - соотношение 1: 1 соединение 1 :бупренорфин (4:4 мг с 1 по 3 день и 8:8 мг с 4 по 7 день).

Эффективность измеряли по изменению от исходного уровня на 7-й день по 17 пунктам шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D-17) и шкале для оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Для пациентов, получавших соединение-1-BUP при соотношениях 1:8 и 1:1 или плацебо, среднее (стандартное отклонение(SD)) изменения суммарного балла по HAM-D-17 от исходного уровня на день 7 составили -5.0 (6.1), -6,7 (3,4) и -1.0 (4.2) соответственно (р=0,032 для соотношения 1:1 по сравнению с плацебо) и среднее (SD) изменение суммарного балла по MADRS от исходного уровня на день 7 составили -8,5 (0,4), -11,4 (6,6) и -3,5 (5,8) соответственно (см. табл. В и С).

Таблица В

Сравнение эффективности лечения между группой плацебо, группой А и группой В, определенной по шкале Гамильтона для оценки депрессии-17 (суммарный балл)

Параметр		Плацебо (РВО)	Группа А (1:8)	Группа В (1:1)
Исходный уровень	#субъектов среднее (SD) медиана	N=4 19,0(3,2) 18,5	N=14 17,5 (2,0) 17,5	N=14 19,4(2,7) 19,0
Изменение от исходного уровня на День 7	#субъектов среднее (SD) медиана	N=4 -1,0 (4,2) 0	N=13 -5,0 (6,1) -4,0	N=13 -6,7 (3,4) -6,0
Сравнение изменений от исходного уровня			ГруппаА против РВО	Группа В против РВО
	среднее (SD) р-значение*		-4 (5,78) 0,337	-5,69 (3,57) 0,032

* - р-значение из точного критерия Уилкоксона,

группа А - соотношение 1:8 соединение-1:бупренорфин (0,25:2 мг с 1 по 3 день и 0,5:4 мг с 4 по 7 день),

группа В - соотношение 1:1 соединение-1:бупренорфин (4:4 мг с 1 по 3 день и 8: 8 мг с 4 по 7 день).

- 9 030609

Таблица С

Сравнение эффективности лечения между группой плацебо, группой А и группой В, определенной по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберг (суммарный балл)

Параметр		Плацебо	ГруппаА (1:8)	Группа В (1:1)
Исходный уровень	#субъектов среднее (SD) медиана	N=4 24,5 (7,9) 26,0	N=14 23,3(4,1) 23,5	N=14 26,4 (4,4) 26,0
Изменение от исходного уровня на День 7	# субъектов среднее (SD) медиана	N=4 -3,5 (5,8) -2,5	N=13 -8,5 (7,4) -9,0	N=13 -11,4 (6,6) -13,0
Сравнение изменений от исходного уровня			ГруппаА против РВО	Группа В против РВО
	среднее (SD) р-значение*		-4.96 (7Л0) 0,256	-7,88 (6,41) 0,054

Г руппа А - соотношение 1:8 соединение- 1:бупренорфин (0,25:2 мг с 1 по 3 день и 0,5:

4 мг с 4 по 7 день),

группа В - соотношение 1:1 соединение-1:бупренорфин (4:4 мг с 1 по 3 день и 8:

8 мг с 4 по 7 день).

Для оценки симпатии к лекарству и других субъективных эффектов использовали визуальные аналоговые шкалы (VAS). Субъекты, принимавшие активные препараты в соотношении 1:8, ощущали более сильное субъективное восприятие "чувства восторга" (табл. D) и "чувства успокоения седативным препаратом" (табл. Е) по сравнению с соотношением 1:1. Результаты VAS представлены как баллы перед введением дозы и после введения дозы и демонстрируют величину разности субъективного восприятия. Например, на 7-й день баллы VAS для "чувства восторга" в группе А перед введением дозы составили 5,8, а после приема балл составил 32,9, показывая разницу в 27,1 балла до и после приема препарата. В случае группы В баллы VAS перед приемом препарата составили 14,5, а после приема 19,6, что демонстрирует возрастание лишь на 5,1. Сравнение двух групп показывает, что в группе А наблюдали значительное увеличение "чувства восторга" после приема препарата по сравнению с группой В.

Таблица D

Результаты по визуальной аналоговой шкале (VAS) для "чувства восторга"

Временная точка	Плацебо (среди ee[SD])	ГруппаА(1:8) (среди ee[SD])	Группа В (1:1) (cpeAHee[SDJ)
День 1 До приема препарата	18,0 (20,98)	8,6(19,58)	9,1 (13,70)
После приема препарата	48,0 (32,04)	54,4 (36,63)	29,4 (30,87)
День 2 До приема препарата	6,8 (4,65)	14,8(16,97)	22,5 (23,63)
После приема препарата	9,0 (8,76)	39,3 (29,40)	31,5 (29,02)
День 3 До приема препарата	7,3 (2,63)	7,2(11,35)	22,7 (27,21)
После приема препарата	6,3 (8,66)	41,8(30,31)	35,5 (32,42)
День 4 До приема препарата	6,3 (4,92)	10,2 (9,94)	17,5(22,92)
После приема препарата	7,8(10,97)	57,1 (30,21)	19,1 (23,19)
День 5 До приема препарата	7,3 (10,59)	6,3 (4,52)	15,7 (20,68)
После приема препарата	23,8 (33,05)	35,1 (34,95)	19,5 (27,58)
День 6 До приема препарата	22,8 (25,68)	4,6(3,29)	15,5 (21,99)
После приема препарата	29,3 (32,35)	43,7 (30,21)	22,1 (30,36)
День 7 До приема препарата	24,5 (26,85)	5,8(5,37)	14,5(23,57)
После приема препарата	9,0 (8,76)	32,9(30,14)	19,6 (29,51)

- 10 030609

Таблица Е

Результаты по визуальной аналоговой шкале (VAS) для "чувства успокоения седативным препаратом"

Временная точка	Плацебо (cpeaHee[SD])	Группа А (1:8) (среди ee[SD])	Группа В (1:1) (cpeaHee[SD])
День 1 До приема препарата	5,3 (9,24)	17,5 (26,98)	3,0 (4,96)
После приема препарата	36,5 (38,73)	60,4 (28,73)	34,3 (31,51)
День 2 До приема препарата	5,5 (6,61)	11,5(12,80)	13,8(15,42)
После приема препарата	6,3 (6,75)	48,9 (28,69)	37,8(31,21)
День 3 До приема препарата	5,5 (5,32)	8,2 (8,64)	21,6 (27,76)
После приема препарата	4,5 (3,87)	49,0 (32,63)	31,2 (29,48)
День 4 До приема препарата	5,8 (6,02)	12,2(15,80)	22,4 (25,55)
После приема препарата	2,8 (2,22)	38,4 (34,01)	22,2 (24,54)
День 5 До приема препарата	4,0 (3,56)	9,5(13,69)	13,9(18,05)
После приема препарата	30,0 (34,55)	37,0 (31,65)	20,2 (23,79)
День 6 До приема препарата	9,8(14,93)	6,5 (5,68)	10,6(14,65)
После приема препарата	21,3 (25,62)	44,8(31,26)	19,5 (24,77)
День 7 До приема препарата	10,8(10,53)	17,0 (21,21)	9,7(12,91)
После приема препарата	5,3 (3,77)	30,3 (25,12)	14,5 (24,22)

Биоаналитический метод, использованный для определения C_max соединения-1.

Метод был одобрен для измерения соединения-1 в плазме крови человека (K2EDTA). Образцы анализировали с использованием аликвоты объемом 50 мкл и процедуры экстракции белка осаждением с последующей жидкостной хроматографией/тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Концентрации соединения-1 рассчитывали с линейной регрессией 1/х² в диапазоне концентраций от 0,250 до 100 нг/мл с использованием налтрексона-й3 в качестве внутреннего стандарта. Разведение в десять раз успешно прошло испытания при концентрации 400 нг/мл для обоих аналитов. API 5000 работал в режиме контроля селективных реакций (SRM) в оптимальных условиях для обнаружения соединения-1, налтрексон-с!3 положительных ионов, образующихся при электрораспылительной ионизации.

Биоаналитический метод, использованный для определения Cmax бупренорфина.

Метод был одобрен для измерения бупренорфина в плазме крови человека (K2EDTA). Образцы анализировали с использованием аликвоты объемом 400 мкл и процедуры твердофазной экстракции с последующей жидкостной хроматографией/тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Концентрации бупренорфина рассчитывали с линейной регрессией 1/х² в диапазоне концентраций от 0,250 до 100 нг/мл. API 5000 работал в режиме контроля селективных реакций (SRM) в оптимальных условиях для обнаружения бупренорфина и бупренорфин^ положительных ионов, образующихся при электрораспылительной ионизации.

Анализ [³⁵S] GTPyS измеряет функциональные свойства соединения путем количественного определения уровня активации G-белка, следующей за связыванием агониста в исследованиях с использованием стабильно трансфицированных клеток, и, как полагают, является мерой эффективности соединения. В экспериментах использовали мембраны клеток СНО (клетки яичника китайского хомячка), которые стабильно экспрессируют клонированный человеческий μ-опиоидный рецептор. В конечном объеме 0,5 мл инкубировали 12 различных концентраций соединения-1 с 7,5 мкг клеточных мембран СНО, которые стабильно экспрессировали человеческий μ-опиоидный рецептор. Буфер для анализа состоял из 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, 3 мМ MgCl2, 0,2 мМ EGTA, 3 мкМ ГДФ и 100 мМ NaCl. Конечная концентрация [35S]GTPyS составляла 0,080 нМ. Неспецифическое связывание измеряли по включению 10 мкМ GTPyS. Связывание инициировали добавлением мембран. После инкубации в течение 60 мин при 30°С образцы фильтровали через стекловолоконные фильтры Schleicher & Schuell № 32. Фильтры промывали три раза холодным 50 мМ трис-HCl, рН 7,5, и подсчитывали в 2 мл сцинтилляционной жидкости Ecoscint. Данные представили в виде средних значений Emax и EC50±стандартная ошибка среднего (S.E.M.). Для вычисления значений Emax нижний предел связывания [35S]GTPyS установили на 0%, а 100% уровень связывания [35S]GTPyS установили на максимальном связывании, достигнутом с DAMGO.

Пример 2.

Эксперименты проводили на крысах, чтобы оценить способность опиоидных антагонистов модулировать индуцированный бупренорфином отток дофамина в области оболочки прилежащего ядра (NAc- 11 030609

sh) мезолимбического участка мозга. Для всех исследований использовали самцов крыс весом 300-400 г. Для измерения оттока дофамина в NAc-sh использовали метод микродиализа in vivo на свободно передвигающихся крысах. Этот метод обеспечивает возможность отбора внеклеточной спинномозговой жидкости (ликвора) из конкретных областей мозга, представляющих интерес, и измерение концентрации нейромедиаторов с последующим анализом отобранного диализата на ВЭЖХ/ЭД.

Каждую крысу подвергали хирургической имплантации направляющей канюли для микродиализа (СМА 12, СМА Microdialysis) для облегчения последующей вставки микродиализного зонда. Крыс анестезировали смесью кетамин/ксилазин (80/6 мг/кг, интроперитонеально) и помещали в стереотаксический аппарат. Используя брегму и череп в качестве ориентиров окончательные координаты оболочки прилежащего ядра определяли по The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates (мозг крысы в стереотаксических координатах, Paxinos и Watson, 2006) (1,7 А/Р+/-0,80 M/L, -7,8 D/V), и направляющую канюлю опускали вертикально в положение (D/V=-5,8 от черепа) и закрепляли на черепе с помощью стеклоиономерного дентального акрила. Направляющие канюли были закрыты имитированными зондами до вставки микродиализного зонда. В день до эксперимента (через 3-4 дня после операции) животных взвешивали и определяли необходимую дозу тестовых образцов. Затем через направляющую канюлю вставляли микродиализный зонд (СМА 12, 2 мм мембрана, СМА Microdialysis). Микродиализный зонд был соединен с системой нитей, позволяющей свободное передвижение, и стерильный искусственный CSF (aCSF) (СМА Microdialysis) прокачивали через микрошприцевые насосы со скоростью 0,25 мкл/мин через зонд в течение ночи в течение приблизительно 16 ч до эксперимента. На следующий день после введения зонда перфузию стерильного aCSF увеличивали до 2,0 мкл/мин, и период уравновешивания, предшествующий определению исходного уровня, устанавливали по крайней мере на 1,5 ч до начала непрерывного отбора CSF. После периода уравновешивания для каждого животного определяли исходный уровень нейромедиатора в течение 1,75 ч. После периода определения исходного уровня вводили антагонист и бупренорфин (0.1 мг/кг, подкожно), и непрерывный отбор образцов микродиализата проводили в течение дополнительных 4,25 ч. Во время непрерывного отбора CSF автоматически делили на фракции, соответствующие 15-минутным периодам, с использованием охлажденного коллектора для микрофракций в течение всех 6,0 ч отбора (1,75 ч исходной фазы и 4,25 ч фазы лечения). Каждый образец анализировали с помощью ВЭЖХ/ЭД, чтобы определить концентрацию нейромедиатора дофамина на основе стандартной кривой из шести точек. Во всех сравнениях групп лечения использовали среднюю концентрацию дофамина в образце в течение 4,25 ч фазы лечения.

У крыс бупренорфин приводил к дозозависимому увеличению оттока дофамина из NAc-sh в диапазоне доз от 0,01 до 1 мг на кг (фиг. 1 и 2). При дозах 0,1 и 1,0 мг на кг наблюдали поведенческие эффекты бупренорфина, в том числе начальный седативный эффект с последующей гиперактивностью. Следовательно, во всех дополнительных экспериментах с μ-опиоидным антагонистом использовали дозу 0,1 мг на кг бупренорфина, так как она представляет собой самую низкую дозу, связанную с четкими поведенческими эффектами. Как показано на фиг. 3, каждый из четырех оцененных антагонистов привел к линейному дозозависимому снижению оттока дофамина из NAc-sh. Однако диапазон наблюдаемой эффективности был значительным. На основе подхода AAnAI (agonist:antagonist activity index, индекса активности агонист:антагонист) этот результат был ожидаем, поскольку различия в эффективности по отношению к μ-опиоидному рецептору или фармакокинетические свойства антагонистов не учитывали.

Таблица F

Значения C_max для соединения-1, соединения-10, налтрексона и налмефена с бупренорфином (0,1 мг/кг)

		Доза антагониста мг на кг
Антагонист	0,03	0,1	0,3	1,0
Соединение-1	...	...	11,8	75,5
Соединение-10	2,24	18,1	29,5
Налтрексон	...	19,27	76,9	169
Налмефен	...	14,13	25,6	162

Пример 3.

К полученным результатам исследования, где отток дофамина из NAc-sh ослаблялся с увеличением дозы четырех антагонистов μ-опиоидных рецепторов, применили подход AAnAI. Из-за возникающего незначительного стресса, связанного с отбором образцов при фармокинетическом (РК) анализе и чувствительности нейронной химии к этому стрессу, для оценки каждого уровня дозы были необходимы различные группы животных для создания циркулирующих концентраций бупренорфина и антагонистов. Самцов крыс весом 300-400 г, того же диапазона веса, который использовали в экспериментах по микродиализу, использовали для этих РК экспериментов. Так как все животные получали фиксированную дозу бупренорфина, коммерческий препарат бупренорфина (Buprenex (Reckitt Benckiser)) разбавляли до 0,1 мг/мл стерильным физиологическим раствором, а затем использовали в качестве носителя для создания

- 12 030609

требуемых доз соединения-1, соединения-10, налтрексона и налмефена. Это приблизительно гарантировало, что при каждой дозе изучаемого антагониста сопутствующая доза бупренорфина составит 0,1 мг на кг. Все инъекции делали подкожно в дозах, указанных в табл. G. Стерильные растворы исследуемых составов (комбинация антагониста с 0,1 мг/кг бупренорфина) вводили подкожно (обозначено как время 0). Образцы крови отбирали через 5, 15, 30, 60 и 120 мин после введения дозы. Для каждой временной точки отбора крови крыс подвергали легкой анестезии с использованием анестезии (3%) изофлураном и примерно 200 мкл крови отбирали из латеральной хвостовой вены с использованием иглы размером 27,5 и помещали в охлажденные пробирки K2 EDTA. Пробирки для отбора переворачивали 10-15 раз, а затем помещали на лед перед центрифугированием. Плазму крови получали центрифугированием образцов в течение 2 мин при 14000xg (11500 об/мин с использованием центрифуги с ротором 5417R Eppendorf) при 4°С. Собранные образцы плазмы замораживали при -80°С до анализа на бупренорфин и антагонистов (соединение-1, соединение-10, налтрексон или налмефен). Полученные значения C_max для каждого антагониста в определенной дозе показаны в табл. F. Эти значения использовали для расчета индекса AAnAI, связанного со снижением дофамина в NAc-sh с увеличением вводимых доз антагонистов, учитывающего различия в эффективности и фармакокинетических свойствах этих соединений. Как видно на фиг. 3, разброс концентрации дофамина в NAc-sh среди антагонистов, показанный в табл. Е, был фактически устранен для соединения-1, соединения-10 и налтрексона, путем учета активности in vitro и достигаемой C_max. Налмефен действительно оказался более эффективным в ослаблении индуцированного бупренорфином оттока дофамина из NAc-sh, что указывает на то, что у крыс другие факторы могут влиять на дофаминовый ответ NAc-sh на налмефен.

Таблица G

Рассчитанные значения AAnAI для различных доз соединения-1, соединения-10, налтрексона и налмефена бупренорфином (0.1 мг/кг)

		Доза антагониста мг на кг
Антагонист	IC50 (нМ) антагониста	0,03	0,1	0,3	1,0
Соединение-1	0.9	...	...	2,04	0,33
Соединение-10	0.23	2,58	0.92	0,2	...
Налтрексон	4,8	....	5,79	1,47	0,67
Налмефен	13		3,83	2,02	0,31

Пример 4.

Желаемый диапазон AAnAI для достижения клинического антидепрессивного эффекта составляет от 0,5 до 5 и предпочтительно от примерно 0,7 до 2,2. Эти диапазоны учитывают присущую изменчивость способов анализа, используемых для экспериментального определения значения EC₅₀ для бупренорфина и его концентрации в плазме крови и IC₅₀ опиоидных антагонистов и их концентрации в плазме крови как в доклинических, так и в клинических исследованиях. Как указано в примере 1, при значениях C_max бупренорфина и соединения-1 в плазме крови, в результате которых значение AAnAI составляет больше 5, пациенты сообщали о более сильных субъективных ощущениях чувства восторга и седативного эффекта; нежелательных свойствах для комбинации бупренорфина и опиоидных антагонистов, предназначенных для лечения депрессии. В "тесте принудительного плавания" (ТПП) крыс помещали в контейнер с водой, из которого они не могли сбежать, два дня подряд: на 15 мин в первый день и на 5 мин на второй день. Во время нахождения в воде крысы плавают, пытаясь подняться на стенки контейнера или становятся "неподвижными", держась на поверхности воды. Суммарное время нахождения крысы в неподвижности увеличивается между первым и вторым днями. Наркотики, которые оказывают антидепрессивные эффекты на людей, сокращают время неподвижности в день 2, и эта модель часто используется для оценки потенциальной подобной антидепрессивной активности лекарственных средств. Линия крыс также может влиять на общее время неподвижности, линия Wistar-Kyoto (WKY) показывает большое время неподвижности. WKY крысы являются спонтанно гиперчувствительными и отображают гормональные и сходные с депрессивными поведенческие нарушения. Чтобы исследовать нижний предел диапазона AAnAI, провели эксперимент с использованием трех групп крыс в модели ТПП. Крысы получили три отдельных подкожные инъекции либо только носителя, либо комбинации бупренорфина (0,1 мг/кг) и соединения-1 (0,3 или 3,0 мг/кг) через 1, 19, и 23 ч после первого погружения в плавательный водоем. Через 24 ч после первого плавания крыс повторно тестировали в течение 5 мин. Видео обрабатывали вручную для определения времени покоя (в секундах) с помощью ручного секундомера по 60секундным интервалам оценщиком, не знающем о группах лечения. Крысу признавали неподвижной, если он делала только движения, необходимые, чтобы держать голову над водой. Результаты этого исследования показаны на фиг. 5. Время покоя было значительно ниже (р<0,05) у крыс, получивших комбинацию бупренорфина и соединения-1 в дозе 0,3 мг/кг, что свидетельствует о воздействии, подобному антидепрессивному воздействию. Значение AAnAI около 2 было связано с этой дозой комбинации бупренорфина и соединения-1. Подобный антидепрессивному эффект комбинации исчезал, когда дозу ан- 13 030609

тагониста повышали до 3,0 мг/кг, когда достигался AAnAI менее 0,3. Эти данные вместе с клиническими данными, приведенными в примере 1, иллюстрируют важность обеих, верхних и нижних, границ AAnAI для достижения активности антидепрессанта без нежелательных побочных эффектов. фиг. 6 и 7 показывают полное ослабление эффектов бупренорфина при высоких дозах соединения-1 для дофамина и 5HIAA в NAc-sh. Эти данные иллюстрируют, что при желательных дозах комбинированные эффекты бупренорфина модулируются, но не устраняются соединением-1.

Хотя настоящее изобретение было подробно показано и описано со ссылками на предпочтительные варианты его реализации, специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях без отступления от объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая бупренорфин и антагонист μ-опиоидных рецепторов, при этом указанная композиция характеризуется индексом активности агониста-антагониста (AAnAI), составляющим от примерно 0,7 до примерно 2,2; при этом

где ЕС₅₀ представляет собой полумаксимальную эффективную концентрацию бупренорфина в сыворотке крови, выраженную в нМ;

IC₅₀ представляет собой полумаксимальную ингибирующую концентрацию антагониста μопиоидных рецепторов у людей, выраженную в нМ;

С_тах(_БУп) представляет собой пиковую концентрацию бупренорфина и/или метаболита бупренорфина, представляющего собой агонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке или плазме крови, выраженную в нМ;

C_max(_{АНТАГОНИСТ}) представляет собой пиковую концентрацию антагониста μ-опиоидных рецепторов и/или метаболита указанного антагониста μ-опиоидных рецепторов, представляющего собой антагонист μ-опиоидных рецепторов, в сыворотке крови, выраженную в нМ, где указанный антагонист представляет собой соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

где R₁ представляет собой -(СН₂)_п-с-С₃Н₅, -(СН₂)_п-с-С₄Н₇, -(СН₂)_п-с-С₅Н₉, -(СН₂)_п-СН=СН₂ или -(СН₂)_п-СН=С(СН₃)₂, где n независимо равно 0, 1, 2 или 3;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, -ОН или R₆ и R₇ совместно образуют группу -О- или -S-;

и

R₅ и R_n независимо представляют собой Н, -ОН, ОСН₃ или R₅ и R₁ совместно образуют группу =О или =СН₂.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный AAnAI составляет от примерно 0,8 до примерно 2,1, или от примерно 0,9 до примерно 2,0, или от примерно 1,0 до примерно 1,8, или от примерно 1,1 до примерно 1,6, или от примерно 1,2 до примерно 1,4.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный антагонист выбран из

- 14 030609

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный антагонист представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая бупренорфин и соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

где Ri представляет собой -(СН₂)_п-с-С₃Н₅, -(СН₂)_п-с-С₄Н₇, -(СН₂)_п-с-С₅Н₉, -(СН₂)_п-СН=СН₂ или -(СН₂)_п-СН=С(СН₃)₂, где n независимо равно 0, 1, 2 или 3;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, -ОН или R₆ и R₇ совместно образуют группу -О- или -S-; R₅ и R₁₁ независимо представляют собой Н, -ОН, ОСН₃ или R₅ и R₁ совместно образуют группу =О

или =СН₂.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанное соединение выбрано из

- 15 030609

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая от примерно 1 до примерно 100 мг бупренорфина и от примерно 0,25 до примерно 100 мг соединения формулы II

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,

где R₁ представляет собой -(СН₂)_п-с-С₃Н₅, -(СН₂)_п-с-С₄Н₇, -(СН₂)_п-с-С₅Н₉, -(СН₂)_п-СН=СН₂ или -(СН₂)_п-СН=С(СН₃)₂, где n независимо равно 0, 1, 2 или 3;

R₆ и R₇ независимо представляют собой Н, -ОН или R₆ и R₇ совместно образуют группу -О- или -S-; и

R₅ и R₁₁ независимо представляют собой Н, -ОН, ОСН₃ или R₅ и R₁₁ совместно образуют группу =О или =СН₂.

- 16 030609
9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая от примерно 2 до примерно 50 мг бупренорфина.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая от примерно 3 до примерно 25 мг бупренорфина.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая от примерно 3 до примерно 10 мг бупренорфина.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-11, содержащая от примерно 0,25 до примерно 50 мг соединения формулы II.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-11, содержащая от примерно 0,5 до примерно 25 мг соединения формулы II.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-11, содержащая от примерно 1,0 до примерно 20 мг соединения формулы II.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-11, содержащая от примерно 2,0 до примерно 10 мг соединения формулы II.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-15, отличающаяся тем, что указанное соединение выбрано из

или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой

- 17 030609

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, при этом указанная композиция имеет AAnAI, составляющий примерно 1,3.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая бупренорфин и соединение-1 в отношении 1:1 по массе, причем соединение-1 имеет структуру
20. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая от примерно 2 до примерно 50 мг бупренорфина.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая от примерно 0,5 до примерно 25 мг соединения-1.
22. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая от примерно 1,0 до примерно 20 мг соединения-1.
23. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая от примерно 2,0 до примерно 10 мг соединения-1.
24. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая примерно 2,0 мг соединения-1.
25. Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая примерно 2 мг бупренорфина.
26. Способ лечения депрессивного расстройства, включающий введение фармацевтической композиции по любому из вышеприведенных пунктов нуждающемуся в этом субъекту.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное депрессивное расстройство выбрано из большого депрессивного расстройства, хронической депрессии, эпизодов монополярной рекуррентной глубокой депрессии тяжелой степени, дистимического расстройства, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической депрессии, атипичной депрессии, реактивной депрессии, терапевтически резистентной депрессии, сезонного аффективного расстройства и детской депрессии; предменструального синдрома, предменструального дисфорического расстройства, приливов, биполярных расстройств или маниакальной депрессии, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа и циклотимического расстройства.
28. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное большое депрессивное расстройство является резистентным к двум или более антидепрессантам.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанные антидепрессанты выбраны из группы, включающей селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты.
31. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное депрессивное расстройство представляет собой терапевтически резистентную депрессию.
32. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что композицию вводят перорально или сублингвально.
33. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что указанный субъект демонстрирует один или более симптомов депрессии, выбранных из раздражительности, чувства безнадежности и беспомощности, неспособности концентрироваться, подавленности, бессонницы, потери аппетита, отсутствия интереса к жизни, суицидальных мыслей, головокружения, тошноты, рвоты, гипергидроза, меноррагии, боли в конечностях, запора, седативного эффекта, усталости, необычных ощущений, гиперемии и сонливости.
34. Способ по любому из пп. 26-31, отличающийся тем, что указанный антагонист μ-опиоидных рецепторов представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
35. Способ лечения депрессивного расстройства, выбранного из большого депрессивного расстройства, хронической депрессии, эпизодов монополярной рекуррентной глубокой депрессии тяжелой степени, дистимического расстройства, депрессивного невроза и невротической депрессии, меланхолической

- 18 030609

депрессии, атипичной депрессии, реактивной депрессии, терапевтически резистентной депрессии, сезонного аффективного расстройства и детской депрессии; предменструального синдрома, предменструального дисфорического расстройства, приливов, биполярных расстройств или маниакальной депрессии, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа и циклотимического расстройства, включающий этап введения композиции по любому из пп.1-25 нуждающемуся в этом субъекту.
36. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из обсессивно-компульсивного расстройства, нейрогенной булимии, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), социального тревожного расстройства и генерализованного тревожного расстройства (ГТР), включающий этап введения композиции по любому из пп.1-25 нуждающемуся в этом субъекту.
37. Способ по любому из пп.26-36, в котором композиция содержит от примерно 2 до примерно 50 мг бупренорфина.
38. Способ по любому из пп.26-37, в котором композиция содержит от примерно 0,5 до примерно 25 мг соединения-1.
39. Способ по любому из пп.26-38, в котором композиция содержит от примерно 1,0 до примерно 20 мг соединения-1.
40. Способ по любому из пп.26-39, в котором композиция содержит от примерно 2,0 до примерно 10 мг соединения-1.
41. Способ по любому из пп.26-40, в котором композиция содержит примерно 2 мг соединения-1.
42. Способ по любому из пп.26-41, в котором композиция содержит примерно 2 мг бупренорфина.

- 19 030609