JP2016222706A - ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物 - Google Patents

ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2016222706A
JP2016222706A JP2016150353A JP2016150353A JP2016222706A JP 2016222706 A JP2016222706 A JP 2016222706A JP 2016150353 A JP2016150353 A JP 2016150353A JP 2016150353 A JP2016150353 A JP 2016150353A JP 2016222706 A JP2016222706 A JP 2016222706A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disorder
substituted
depression
buprenorphine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016150353A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6403726B2 (ja
Inventor
ディーバー，ダニエル
Deaver Daniel
エーリック，エリオット
Elliot Ehrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of JP2016222706A publication Critical patent/JP2016222706A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6403726B2 publication Critical patent/JP6403726B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】ブプレノルフィンおよびμ-オピオイド受容体アンタゴニストの組成物を提供すること。【解決手段】ブプレノルフィンおよびμオピオイド受容体アンタゴニストを含み、約0.7〜約2.2のアゴニストアンタゴニスト活性指数(AAnAI)を特徴とする、組成物。好ましくはＡＡｎＡＩが約０．８〜約２．１、より好ましくは、約０．９〜約２．０、もっと好ましくは約１．０〜約１．８、更に好ましくは、約１．１〜約１．６、特に好ましくは約１．４〜約１．６である組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ブプレノルフィンおよびμ-オピオイド受容体アンタゴニストの組成物に関する。
関連出願
本願は、2011年12月15日に出願された米国仮特許出願第61/576,233号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
背景
オピオイド神経ペプチド系は、気分障害の調節に重要な役割を果たす。[非特許文献１]。オピオイドペプチドおよびそれらの受容体は、新規の抗鬱剤治療の開発のための有力な候補である。内因性オピオイドおよびアヘン剤の作用は、異なる細胞内エフェクター系に結合する3種類の受容体型(μ、δおよびκ)により媒介される。[非特許文献２]。このように、選択性および感受性を有する1つ以上のオピオイド受容体型の作用を調節し得る薬剤は、オピオイド系により調節される種々の疾患および障害の治療に重要である。
μ-オピオイド系は、感情的な状態に対して大きな効果を有し、大鬱病性障害(MDD)の状況において調節され、感情的な状態において変化する。μ-オピオイド受容体は、ストレッサーへの応答ならびに感情的に大きな刺激の調節および統合に関連する脳の領域に存在して高濃度で分布している。この脳の領域としては、吻側前帯状皮質(rostral anterior cingulate)、前前頭皮質などの皮質領域が挙げられる[非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６]。μ-オピオイド系は、皮質下で、価値のあるものおよび価値のないものの両方の、顕著な刺激に対する評価および応答に関与する線条体淡蒼球系経路(側坐核、腹側淡蒼球)および関連のある回路(例えば扁桃、視床、島皮質)において、顕著な制御的な役割を有することが知られている[非特許文献７;非特許文献８;非特許文献９;非特許文献１０; Price 2000;非特許文献１１;非特許文献１２;非特許文献５]。μ-オピオイド受容体の活性化により、快楽的雰囲気および満足の感覚の増強などの抗鬱効果に寄与し得るドーパミンが増加するが、ドーパミンの増加が鬱病の症状の治療に必要されるよりも高くなると、濫用を引き起こす。
ヒトにおける陽電子断層撮影法(PET)研究により、気分の調節におけるμ-オピオイド系の機能的効果が示されている。扁桃下側頭皮質におけるインビボでのμ-オピオイド受容体の利用可能性は、負の感情的な挑戦(emotional challenge)の提示に対するこの領域の代謝的応答に逆相関することが見出されている[非特許文献１３]。その後のPET研究において、感情的な挑戦は、正常ヒト被験体、SSRI応答性MDDを有する患者、および治療抵抗性鬱病を有する患者の間で、脳のμ活性においてさらなる差を引き起こすことが示された[非特許文献１４]。
κ-受容体活性化の阻害は鬱病の治療に有利な治療効果を有する、という仮説が立てられている。この仮説は、過去20年間に最初に作成されたヒトおよび動物の証拠に基づく。その後の議論は、KnollおよびCarlezon, Jr.による最近の概説から改作(adapted)されている[非特許文献１５]。μ-オピオイド受容体の活性化は、ヒトにおいて気分の上昇をもたらすが、κ-オピオイド受容体の活性化は、不快気分および快感消失など、気分に対する有害な効果に関連する[非特許文献１６]。
解剖学的に、κ-オピオイド受容体および内因性の一次κリガンドであるジノルフィンは、鬱病の病態生理学において、辺縁系脳領野(limbic brain area)全体に発現する。不快気分および快感消失に加えて、κ活性化の有害な効果のいくつかの局面は、不安の増加に関与することが明らかとなっている。κ-オピオイド受容体およびジノルフィンは、扁桃および扁桃体延長部などの恐怖および不安に関連する脳の領野全体に発現する(Alheid 2003; Fallon and Leslie 1986; Mansour, 1995b]。ヒトにおけるκ阻害の効果は、ヒトにおいてはまだ試験されておらず、薬学的に許容され得る調査(probe)において、医薬的な化学努力(medicinal chemistry effort)はなされていない(eluded)。
治療抵抗性鬱病(TRD)は、MDDを有する患者がモノアミン再取り込みインヒビター抗鬱剤療法に対する適切な応答を達成しない広範囲な疾患である。ここ数十年で、多くの新規の治療剤が出現しているが、TRDは依然として、患者、家族および全体として社会に対して重大で有害な結果をもたらす、大きな臨床公衆衛生課題である[非特許文献１７;非特許文献１８]。モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤(TCA)の出現の前、オピオイドは、鬱病の主要な治療方法であった。内因性オピオイド系の最新の特徴付けは、ストレス応答挙動および快楽的な雰囲気の両方の調節において、オピオイド作動性ペプチドの役割を詳しく述べている。部分μ-オピオイドアゴニストであるブプレノルフィンは、他の利用可能な治療が不首尾に終わった患者における鬱病の治療に有用であることが報告されている。[非特許文献１９;非特許文献２０;非特許文献２１]。
オピオイドアゴニストは抗鬱効果を有するが、一般的には鬱病の治療には使用されていない。完全なμ-オピオイドアゴニストの長期的な使用は、患者にオピオイド依存の発症を引き起こすことがある。また、急性および慢性的なオピオイドの使用に伴う付加的な可能性(additive potential)、鎮静、呼吸低下、吐き気および便秘などの他の望ましくない副作用がある。ブプレノルフィンは、典型的なμ-オピオイドアゴニスト作用ならびに付加的な可能性および呼吸低下などの副作用を生じるが、ヘロインやメタドンなどの完全アゴニストの効果よりも低い最大効果を生じるμ-オピオイド部分アゴニストである。低用量では、ブプレノルフィンは、オピオイド依存個体が、禁断症状を経験することなくオピオイドの誤用を中断することを可能にするのに十分なμ-アゴニスト効果を生じる。
多くの周知のオピオイド受容体結合化合物があるが、一連の抗鬱剤に応答しない鬱病の治療技術を誘導するための証拠はほとんどない。治療無反応性(treatment-refractory)の鬱病は、重大な公衆衛生課題であり、臨床実務を通知するために多大な実際的な試みが必要である。[非特許文献２２]。
Machado-Viera R. et al; Depression and Anxiety, 28 (4) 2011, 267-281 Berrocoso E. et al., Current Pharmaceutical Design, 15(14) 2009, 1612-22 Eisenberger, Science 302, 2003, 290-2 Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11), 2006, 1199-208 Zubieta, Science, 293 2001, 311-5 Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60(11), 2003, 1145-53 Anderson AK, and Sobel N. Neuron 39(4) 2003, 581-3 Horvitz JC, Behav Neurosci. 114(5), 2000, 934-9 Koob and Le Alcoholism Clinical & Experimental Research, 2001 25(5 Suppl.) 2001, 144S-15 IS Napier and Mitrovic, Ann N Y Acad Sci., 1999, 176-201 Quirarte, Brain Res., 808(2), 1998, 134-40. Steiner and Gerfen, Exp Brain Res., 60-76, 1998 Liberzon, Proc Natl Acad Sci. 99(10): 2002, 7084-9 Kennedy, Curr. Psychiatry Rep. 8(6), 2006, 437-44 Brain Res. 2010, 56-73, 2010 Pfeiffer, Horm Metab Res.,18(12): 1986, 842-8 Gibson, J., Manag. Care, 16:370-377, 2010 Sackeim, J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16: 10-17, 2001 Callaway, Soc. Biol. Psychiatry, 39, 1996, 989-990 Emrich et. al, Neuropharmacology, 22, 1983, 385-388 Bodkin et. al, J. Clin. Psychopharmacology, 15, 49-57, 1995 Stimpson et al., The British Journal of Psychiatry, (2002) 181: 284-294
気分障害、特に大鬱病性障害の効果的な治療を開発する必要が依然として残っている。
発明の概要
本発明は、ブプレノルフィンおよびμ-オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物に関し、ここで該組成物は、約0.70〜約2.2のアゴニスト:アンタゴニスト活性指数(Agonist: Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし；
Figure 2016222706
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され；
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され；
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され；
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物のピーク血清濃度を表し、nMで表される。
本発明はさらに、鬱病の治療を必要とする被験体に、本発明の組成物を投与する工程を含む、鬱病の治療に関する。
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕ブプレノルフィンおよびμオピオイド受容体アンタゴニストを含む、組成物であって、
該組成物は、約0.7〜約2.2のアゴニストアンタゴニスト活性指数(Agonist Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし；
Figure 2016222706
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され；
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され；
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され；
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物の血清ピーク濃度を表し、nMで表される、組成物、
〔２〕前記AAnAIが、約0.8〜約2.1、または約0.9〜約2.0、または約1.0〜約1.8、または約1.1〜約1.6、または約1.2〜約1.4である、〔１〕記載の組成物、
〔３〕前記アンタゴニストが、式I：
Figure 2016222706
(式中、
sは、0、1または2であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり；
Xは、SまたはOであり；
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し；各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔１〕記載の組成物、
〔４〕前記アンタゴニストが、式II：
Figure 2016222706
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり；
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し；
R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔３〕記載の組成物、
〔５〕前記アンタゴニストが：
Figure 2016222706
Figure 2016222706
から選択される、〔４〕記載の組成物、
〔６〕ブプレノルフィンおよび式I：
Figure 2016222706
(式中、
sは、0、1または2であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり；
Xは、SまたはOであり；
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し；各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物、
〔７〕前記式Iの化合物が、式II：
Figure 2016222706
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり；
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し；
R5およびR11は独立してH、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oもしくは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔６〕記載の組成物、
〔８〕前記式Iの化合物が：
Figure 2016222706
Figure 2016222706
から選択される、〔６〕記載の組成物、
〔９〕前記式Iの化合物が：
Figure 2016222706
またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔３〕または〔６〕記載の組成物、
〔１０〕抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、前記いずれかの組成物を投与する工程を含む、抑鬱性障害を治療する方法、
〔１１〕前記抑鬱性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される、〔１０〕記載の方法、
〔１２〕前記抑鬱性障害が大鬱病性障害である、〔１０〕記載の方法、
〔１３〕前記大鬱病性障害が2種類以上の抗鬱剤に対して抵抗性である、〔１１〕記載の方法、
〔１４〕該抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、〔１２〕記載の方法、
〔１５〕前記抑鬱性障害が治療抵抗性鬱病である、〔１０〕記載の方法、
〔１６〕該組成物が、経口的または舌下的に投与される、〔１０〕〜〔１５〕いずれか記載の方法、
〔１７〕前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、末端の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、〔１０〕〜〔１６〕いずれか記載の方法、
〔１８〕前記μオピオイドアンタゴニストが：
Figure 2016222706
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔１０〕〜〔１７〕いずれか記載の方法、
〔１９〕約1mg〜約100mgのブプレノルフィンおよび約0.25〜約100mgの式Iの化合物を含む、組成物、
〔２０〕約2mg〜約50mgのブプレノルフィンを含む、〔１９〕記載の組成物、
〔２１〕約3〜約25mgのブプレノルフィンを含む、〔１９〕記載の組成物、
〔２２〕約3〜約10mgのブプレノルフィンを含む、〔１９〕記載の組成物、
〔２３〕約0.25〜約50mgの式Iの化合物を含む、〔２０〕〜〔２２〕いずれか記載の組成物、
〔２４〕約0.5〜約25mgの式Iの化合物を含む、〔１９〕〜〔２２〕いずれか記載の組成物、
〔２５〕約1.0〜約20mgの式Iの化合物を含む、〔１９〕〜〔２２〕いずれか記載の組成物、
〔２６〕約2.0〜約10mgの式Iの化合物を含む、〔１９〕〜〔２２〕いずれか記載の組成物、
〔２７〕前記式Iの化合物が式IIの化合物である、〔１９〕〜〔２６〕いずれか記載の組成物、
〔２８〕前記式Iの化合物が：
Figure 2016222706
Figure 2016222706
から選択される、〔１９〕〜〔２７〕いずれか記載の組成物、
〔２９〕前記式Iの化合物が：
Figure 2016222706
またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔１９〕〜〔２７〕いずれか記載の組成物、
〔３０〕大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、〔１〕〜〔１０〕または〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害を治療する方法、
〔３１〕強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、〔１〕〜〔１０〕または〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害を治療する方法、
〔３２〕前記組成物が約1.3のAAnAIを有する、〔１〕〜〔１０〕または〔１９〕〜〔２９〕のいずれか一項に記載の組成物
に関する。
本発明により、ブプレノルフィンおよびμ-オピオイド受容体アンタゴニストの組成物が提供され得る。
本発明の前述およびその他の主題、特徴および利点は、添付の図面において図示されるように、本発明の好ましい態様の以下のより具体的な記載から明白である。図面中の同じ参照記号は、異なる図面を通じて同じ部分を言及する。図面は、必ずしも同じ縮尺ではなく、代わりに、本発明の原理の説明に重点が置かれる。
図1は、皮下(SC)投与後の0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kgおよび1mg/kgの用量でのブプレノルフィンの投与後の側坐核殻(nucleus accumbens shell)中のドーパミンの流出量である。 図2は、増加用量でのブプレノルフィンの(SC)投与後の平均ドーパミン流出量である。 図3は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)と併用した化合物-1、化合物-10、ナルトレキソンおよびナルメフェンの投与後の、側坐核殻中のドーパミンの流出量の減少である。 図4は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)と併用した化合物-1、化合物-10、ナルトレキソンおよびナルメフェンについての、対数活性指数(Log Activity Index)(Log AAnAI) 対 ドーパミン流出量である。 図5は、ブプレノルフィン(0.1 mg/kg)で処理したWKYラットの強制水泳試験における増加濃度の化合物-1後の不動の増加である。 図6は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)での処理後に強制水泳試験に供したWKYラットにおけるドーパミン流出量に対する化合物-1の効果である。 図7は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)での処理後に強制水泳試験に供したWKYラットにおける5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)放出に対する化合物1の流出量である。
発明の詳細な説明
本発明は、ブプレノルフィンおよび別のオピオイド受容体結合化合物を含む組成物に関し、ここで該オピオイド受容体結合化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニストであり、該組成物は、約0.70〜約2.2のアゴニスト:アンタゴニスト活性指数(AAnAI)を有し；
Figure 2016222706
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され；
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され；
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され；
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物のピーク血清濃度を表し、nMで表される。
ブプレノルフィン(BUP)は、変動量のオピオイドアンタゴニスト、化合物-1と組み合わせて研究された。この研究では、患者における安全性および許容性を評価するために、μオピオイド受容体アンタゴニスト化合物-1とブプレノルフィンの二つの比を使用し、投与されるそれぞれの薬物の量(mg)で定義される比は：a) 1:8およびb) 1:1であった。1:8(化合物1-BUP)は、抗鬱効果を示したが、プラシーボからの変化は統計的に有意ではなかった。1:1の比は、より良好に許容されることが明らかにされただけでなく、予期せずに、この試行の持続時間にわたり、鬱病の明確な改善(プラシーボに対して統計的に有意であり臨床的に有意)がもたらされた。なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、低い比(1:8)では、より高いμアゴニスト活性により、抗鬱効果のより高い改善が生じると考えられた。より高い比(1:1)で示されるようにより低いμ活性は、抗鬱効果の発揮に適切であるだけでなく、効果は、1:8の比で観察されたものよりも高いことが予期されずに見出された。上記の比は送達される薬物の質量に基づくが、分子薬理学において、達成される全身濃度(意図される経路およびクリアランスによるバイオアベイラビリティの関数)およびアゴニスト:アンタゴニスト活性の相対的な程度が評される場合には、正味のオピオイドアゴニスト活性は、1:8と1:1の比の両方で生じることが明らかであった。このアプローチにより、望ましくない効果、例えばオピオイドの常用の可能性(addictive potential)に関連する高揚を排除しながら、抗鬱の発現について、アゴニストとアンタゴニストの活性のバランスの好ましい程度の決定が可能になった。化合物-1:BUPの1:8の比では、統計的または臨床的に有意な鬱病の改善は生じず、この比では、患者は依然として、「高揚」および鎮静を報告し、計算された「アゴニスト:アンタゴニスト活性指数(agonist : antagonist activity index)」(AAnAI)は、13.4であった。対照的に、1:1の比について、AAnAIは1.3であった。本明細書で使用する場合、用語「常用の可能性」は、物質依存についての最新のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)の定義のことをいい、化合物または物質が生理学的依存、耐性または禁断の兆候を発揮する(illicit)能力と定義される。なんら特定の理論に拘束されないが、所望の抗鬱効果を達成するための好ましいAAnAIは、約0.5〜5.0、好ましくは約0.7〜約2.2の値であると考えられる。一態様において、AAnAIは、約0.6〜4.0である。一態様において、AAnAIは、約0.7〜3.0である。好ましい態様において、AAnAIは、約0.8〜約2.1、好ましくは約1.0〜約2.0、好ましくは約1.0〜約1.8、好ましくは約1.1〜約1.6、好ましくは約1.2〜約1.4、最も好ましくは約1.3である。
AAnAIは、ブプレノルフィンについて、およびμ受容体アンタゴニストであることを特徴とする任意の化合物について決定され得る。μ受容体アンタゴニストには以下：1) GTPγSアッセイに基づくIC50；および2) 投与後のCmax濃度の情報が必要である。ブプレノルフィンについては、以下：1) GTPγSアッセイに基づくEC50；および2) 投与後のCmax濃度が必要である。cAMPまたは受容体活性化後の他の下流の終点に基づいた他の機能的アッセイも使用し得るが、GTPγSが好ましいアプローチである。ブプレノルフィンまたはμオピオイド受容体アンタゴニストについてのCmax値を生じる用量は、投与経路によって変化し得る。AAnAIはCmaxに基づくので、組み合わせについては任意の投与経路について計算できる。したがって、AAnAIは、以下：
Figure 2016222706
に示すような、ブプレノルフィンとμ受容体アンタゴニストの活性の比である。
ブプレノルフィン(BUP)と化合物-1のEC50値とIC50値を、以下の表-1に示す。これらの値は、GTPγS機能的アッセイを用いて決定された。
Figure 2016222706
ブプレノルフィンと化合物-1の血漿濃度は、異なる投与模範後の患者において決定された。(表2)それぞれの薬物についてのCmax値を以下に報告する。典型的には、Cmax値は、質量/mLで報告される。これらのパラメーターは、ブプレノルフィンとμオピオイド受容体アンタゴニストの能力を反映する。
Figure 2016222706
Figure 2016222706
化合物-1のCmaxは、μオピオイド受容体を阻害するためのそのIC50値の3.7〜77倍の範囲であるが、ブプレノルフィンのCmaxは、部分アゴニストとしてのそのEC50の約57〜99倍の範囲である。低い比(1:8)では、部分μアゴニスト活性は優先的である。しかし、高い比(1:1)では、μシグナル伝達は大きく低下した。このことは、観察された臨床データとよく一致する。「高揚」および依存の発症を排除しながら、鬱病を治療するためにBUPと併用される任意のμアンタゴニストについて必要とされる所望の比も確立される。この比についての所望の範囲は、本明細書においてAAnAIと定義され、μ受容体でアンタゴニスト活性を示す、化合物-1、ナルトレキソンおよびナルメフェンなどの任意の薬物については約0.5〜約5である。これらの比では、μシグナル伝達は、患者が、オピオイド、特にブプレノルフィンの常用の可能性に関連する兆候を経験することなく、抗鬱効果を発揮するのに適している。
任意のμオピオイドアンタゴニストについてAAnAIを計算し得る。ナルトレキソンおよびナルメフェンは、2つの共通のμオピオイドアンタゴニストである。以下の例において、ナルトレキソンについてのAAnAIは、8mgのブプレノルフィンの用量に基づいたCmax値の範囲について示される。ナルトレキソンについての機能的IC50値は4.8nMであるので、化合物-1と同じAAnAIを達成するためにはより高いCmaxが必要である(表3)。1〜2の比の「BUPアゴニスト:アンタゴニスト活性」比をカバーするためのナルトレキソンの推定用量範囲は、350〜1050mgである。
Figure 2016222706
アンタゴニストの能力の違いに加えて、化合物のADME(吸収、分布、代謝および排出)特性は、投与用量に基づいた簡単な比が、鬱病を治療するためのブプレノルフィンとオピオイドアンタゴニストの組み合わせの能力を予測するためには使用できない理由を説明する。例として、再度ナルトレキソンを使用して、50mgの用量のナルトレキソンで達成される血漿濃度を説明する。ナルトレキソンについてのCmaxは、約10ng/mLである。ナルトレキソンは、はっきりと用量に比例した薬物動力学を示す。結果的に、所望のAAnAIを達成するのに必要なナルトレキソンの経口用量は、約350〜750mgである。重要なことに、ブプレノルフィン-化合物-1の組み合わせについて明確な臨床的な利益を有することが示された同じAAnAIを達成するために必要とされるナルトレキソンの用量は、約625mgであり、経口用量に基づく簡単な比は、ほぼ80:1である。
IC50について公開された文献の値(13nM)に基づくナルメフェン(表4)および報告された経口投与後の血漿濃度について、同様の計算ができる。所望のAAnAIを達成するための利用可能な文献に基づくと、約210〜400ng/mLの血漿濃度が必要である。
Figure 2016222706
ナルメフェンについてのIC50は、本明細書に記載の方法を使用して決定され、文献に以前に記載されたものよりも有力であることが見出された。2.2nMのIC50に基づくAAnAI値を、以下の表4Aに示す。
Figure 2016222706
いくつかの態様において、約0.5〜約5.0、好ましくは約0.7〜2.2のAAnAI を生じるアンタゴニストの投与により、ドーパミン放出が調節される。一態様において、本発明のブプレノルフィンとアンタゴニストの組み合わせの投与により、ブプレノルフィン単独の投与と比較して、側坐核殻におけるドーパミンの産生の低下が生じる。好ましい態様において、約0.7〜約2.2の活性指数を有するブプレノルフィンと化合物-1の組み合わせの投与により、ブプレノルフィン単独の投与と比較して、ドーパミン放出の低下が生じる。好ましい態様において、本発明のブプレノルフィンとアンタゴニストの組み合わせにより、約1pg/試料〜約2pg/試料の平均ドーパミンレベルが生じるが、ブプレノルフィン単独の投与(0.1mg/kg)では、2時間後に、約3pg/試料が生じる。一態様において、約0.7〜約2.2のAAnAIを有する本発明のブプレノルフィンとアンタゴニストの組み合わせでは、刺激したドーパミン流出量試験において、ブプレノルフィン単独の投与と比較して、約25%〜約75%のドーパミン放出の低下が生じる。なんら特定の理論に拘束されないが、ドーパミン放出の低下は、抗鬱効果に寄与する特性は維持されながら、ブプレノルフィンの薬物志向性(drug liking)および常用の可能性の低減に有用であると仮定される。重要なことに、0.5未満のAAnAIを達成することによるμ-オピオイドシグナル伝達のさらなる減衰は、抗鬱効果の消失を有し望ましくない。
好ましい態様において、μオピオイド受容体アンタゴニストは、式I：
Figure 2016222706
(式中、
sは、0、1または2であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり；
Xは、SまたはOであり；
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的にR2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成し；
ここで、各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=Xを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
より好ましい態様において、μ受容体アンタゴニストは、式II：
Figure 2016222706
(式中、
Xは、SまたはOであり；
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、ここでnおよびmは独立して0、1、2または3であり；
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6とR7は一緒になって、-O-または-S-基を形成し；
R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5とR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
より好ましい態様において、μ受容体アンタゴニストは：
Figure 2016222706
Figure 2016222706
から選択される。
本発明はさらに、抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、本発明の組成物を投与する工程を含む、抑鬱性障害の治療に関する。好ましい態様において、該抑鬱性障害は、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される。好ましい態様において、該抑鬱性障害は、大鬱病性障害である。より好ましい態様において、該抑鬱性障害は、治療抵抗性鬱病である。
本発明はさらに、強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)の治療に関する。
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和され得るか（例えば単結合）、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重および/または三重結合を含み得る非芳香族部分のことをいう。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、炭素、水素または任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基および置換または非置換シクロアルキル基が挙げられ得ることが理解される。
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和もしくは完全飽和シクロアルキル、部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されたカルボニルのことをいう。例えば、アシルとしては(C1-C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチル等)、(C3-C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリダ-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等)、アロイル(例えばベンゾイル)およびへテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-2-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニル等)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。「任意に置換された」と示される場合、アシル基は、置換され得ないか、または「置換」についての定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)で任意に置換され得るか、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれ、置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストにおいて上述のように置換され得る。
用語「アルキル」には、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1〜約24個の炭素原子(「C1-C24」)を含む。他の好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子(「C1-C6」)など、または約1〜約3個の炭素原子(「C1-C3」)などの約1〜約8個の炭素原子(「C1-C8」)を含む。C1-C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルラジカルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C2-C24」)を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルなどの2〜約10個の炭素原子(「C2-C10」)を有する「低級アルケニル」ラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C2-C6」)を含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または代替的には「E」および「Z」配向を有するラジカルを包含する。
用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C2-C24」)を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルなどの2〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C2-C6」)を含む。
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子(「C3-C12」)を有する飽和炭素環式ラジカルのことをいう。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルのことをいう。2個の二重結合を含む(共役していてもしていなくてもよい)部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖由来の二価の基のことをいう。アルキレン基の例としては、限定されないがエチレン、プロピレン、ブチレン、3-メチル-ペンチレンおよび5-エチル-ヘキシレンが挙げられる。
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。アルケニレン基としては、限定されないが、例えばエテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、1-メチル-2-ブテン-1-イレン等が挙げられる。
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。代表的なアルキニレン基としては、限定されないが、例えばプロピニレン、1-ブチニレン、2-メチル-3-ヘキシニレン等が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、それぞれが1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1〜約10個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルラジカルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルのことをいう。
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、1、2または3個の環を含む芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式(pendent manner)で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、フラニル、キナゾリニル、ピリジルおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」、「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、飽和、部分不飽和および不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」とも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等)；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、モルホリニル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、チアゾリジニル等)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルなどの中に5価の窒素を含み得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールラジカルまたはシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等)等；1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル等)等；酸素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等；硫黄原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチエニル等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等)等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等)等；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)等が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換されたアルキルラジカルのことをいう。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」ラジカルである。
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、1〜約10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含むラジカルのことをいう。好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」ラジカルであるアルキルラジカルを有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。かかる低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリール置換されたアルキルラジカルのことをいう。
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアリールラジカルのことをいう。
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアラルキルラジカルのことをいう。
用語「アミノアルキル」は、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルのことをいう。好ましいアミノアルキルラジカルは、約1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。かかるラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、1または2個のアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。適切な低級アルキルアミノは、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ等の一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
用語「置換」は、所定の構造中の1つ以上の水素ラジカルの、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式および脂肪族を含む特定の置換基のラジカルでの置き換えのことをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリール等)であり得るか、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル(例えばCH3-CH2-)のことをいい得るか、または他の例において、アルキルが二価のラジカル(例えば-CH2-CH2-)であることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分は「アルキル」であり得、用語「アルキレン」と等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であると記載される状況では、当業者は、用語アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分のことをいうと理解する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。
用語「化合物」「薬物」および「プロドラッグ」は全て、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ化合物等を含む。
結合の可変点を介して結合される場合に示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合し得る。
本明細書で使用する場合、目的の治療方法に関する用語「目的の化合物の有効量」は、所望の投与計画の一部として送達される場合、臨床的に許容され得る標準までの疾患または障害の管理を達成する目的の化合物の量のことをいう。
「治療(treatment)」または「治療する(treating)」は、患者において有利または所望の臨床結果を得るためのアプローチのことをいう。本発明の目的のための、有利または所望の臨床結果としては、限定されないが、以下：症状の緩和、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化(すなわち悪化しない)、疾患の発症または再発の予防、疾患の進行の遅延または疾患の進行を遅らせること、疾患状態の改善および寛解(部分的または全体的のいずれか)の1つ以上が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「大鬱病性障害」(MDD)は、当該技術分野において該用語が理解されるように使用され、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) or ICD-10、または同様の命名法に列挙される診断基準により導かれる診断のことをいう。
「治療抵抗性の鬱病」に苦しむ患者としては、(1)6週間の最小持続時間にわたり連続的に投与された抗鬱剤(例えばモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)、三環系抗鬱剤(TCA)、四環系抗鬱剤(TeCA)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI))の標準的な用量(すなわち二重マスク研究においてプラシーボよりも有意に優れる)に応答できない患者、および(2)12週間の最小持続時間にわたり連続的に投与された抗鬱剤(例えばモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)、三環系抗鬱剤(TCA)、四環系抗鬱剤(TeCA)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI))(単一療法)の標準的な用量に応答できない患者が挙げられる。患者の鬱病が抗鬱剤に対して治療抵抗性であるかどうかを決定するための一つの基準は、1(非常に大きな改善)または2(大きな改善)の臨床全般印象度-改善(Clinical Global Impression-Improvement)(CGI-I)スコアが6、8または12週間の試行の終わりまでに達成されないかどうかである。CGI-Iスケールは、Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976に規定される。
実施例
実施例1-無作為化二重マスクプラシーボコントロール試験を行って、ブプレノルフィンと化合物-1の組み合わせの安全性および許容性を評価した。試験は、抗鬱剤療法に対して不適切な応答を有した、大鬱病性障害を有する32名の成人で行った。この試験において、被験体には、プラシーボまたは化合物-1-BUPを、0.25:2mg/0.5:4mgおよび4:4mg/8:8mgの上昇用量(escalating dose)に対応する1:8または1:1の用量比でそれぞれ、1日に1回、7日間、舌下で投与した。
最も一般的な有害事象は、めまい、吐き気、嘔吐および鎮静(1:8の比の群(コホートA)の被験体 対 1:1の比の被験体(コホートB)またはプラシーボ群により頻繁に報告されたものの全て)であった。例えば、コホートAの約28.5%は鎮静または傾眠を報告したが、コホートBの7%のみが鎮静または傾眠を報告した。めまいの発症はまた、コホートB(29%)と比較してコホートAで有意に高かった(57%)。最も一般的な有害事象(すなわち、いずれかの治療群の被験体の≧10%に報告されたもの)のまとめを表Aに示す：
Figure 2016222706
Figure 2016222706
コホートA：化合物1:ブプレノルフィンの1:8の比(1〜3日目に0.25mg:2mgおよび4〜7日目に0.5mg:4mg)
コホートB：化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
17項目の鬱病についてのHamilton評価スケール(17-item Hamilton Rating Scale for Depression)(HAM-D-17)およびMontgomery-Asberg鬱病評価スケール(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)において、ベースラインから7日目までの変化により有効性を測定した。1:8および1:1の用量比の化合物-1-BUPまたはプラシーボで治療した被験体について、HAM-D-17におけるベースラインから7日目までの平均(標準偏差)変化の合計スコアは、それぞれ-5.0(6.1)、-6.7(3.4)および-1.0(4.2)であり(1:1の比 対 プラシーボについてp=0.032)、およびMADRSにおけるベースラインから7日目までの平均(SD)変化の合計スコアはそれぞれ-8.5(.4)、-11.4(6.6)、および-3.5(5.8)であった。表BおよびCを参照。
Figure 2016222706
Figure 2016222706
コホートA：化合物1:ブプレノルフィンの1:8の比(1〜3日目に0.25mg:2mgおよび4〜7日目に0.5mg:4mg)
コホートB：化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
Figure 2016222706
コホートA：化合物1:ブプレノルフィンの1:8の比(1〜3日目に0.25mg:2mgおよび4〜7日目に0.5mg:4mg)
コホートB：化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
視覚的アナログスケール(VAS)を使用して、薬物志向性(drug liking)および他の主観的な薬物の効果を評価した。1:8の比での活性薬物の被験体は、1:1の比と比較して、より高い主観的な「高揚した気分」(表D)および「落ち着いた気分(Feeling Sedated)」(表E)の経験した。VASの結果は、主観的な経験の差の規模を示す投与前および投与後のスコアとして報告される。例えば、7日目には、「高揚した気分」についての投与前コホートA VASスコアは、5.8であり、投与後スコアは32.9であり、投与の前後で27.1の差を示した。コホートBの場合、投与前VASスコアは14.5であり、投与後は19.6であり、5.1のわずかな増加を示した。二つのコホートの比較により、コホートAは、コホートBと比較して、投与後に「高揚した気分」の有意な増加を経験したことが示される。
Figure 2016222706
Figure 2016222706
化合物-1のCmaxを決定するために使用した生体分析法：ヒト血漿(K2EDTA)中の化合物-1を測定するために、方法を検証した。50μLアリコート体積およびタンパク質-沈殿抽出法、その後液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、試料を分析した。内部標準としてナルトレキソン-d3を使用して、0.250〜100ng/mLの濃度範囲にわたる1/x2直線回帰により化合物-1濃度を計算した。両方の被検物質について400ng/mLで、10倍希釈を成功裡に試験した。選択反応モニタリング(Selected Reaction Monitoring)(SRM)様式で、電子スプレーイオン化により形成された化合物-1、ナルトレキソン-d3の陽イオンの検出のために最適化された条件下で、API 5000を操作した。
ブプレノルフィンのCmaxを決定するために使用した生体分析法：ヒト血漿(K2EDTA)中のブプレノルフィンを測定するために、方法を検証した。400μLアリコート体積および固相抽出法、その後液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、試料を分析した。0.250〜100ng/mLの濃度範囲にわたる1/x2直線回帰により、ブプレノルフィン濃度を計算した。選択反応モニタリング(SRM)様式で、電子スプレーイオン化により形成されたブプレノルフィンおよびブプレノルフィン-d4陽イオンの検出のために最適化された条件下で、API 5000を操作した。
安定にトランスフェクトされた細胞を使用した試験において、アゴニスト結合後にG-プロテイン活性化のレベルを定量化して、[35S]GTPγSアッセイにより、化合物の機能的特性を測定し、化合物の有効性の尺度とする。実験には、クローン化されたヒトμオピオイド受容体を安定に発現したCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞由来の膜を使用した。0.5mLの最終体積において、12種類の異なる濃度の化合物-1を、ヒトμオピオイド受容体を安定に発現する7.5μgのCHO細胞膜とインキュベートした。アッセイバッファは、50mM Tris-HCl、pH7.4、3mM MgCl2、0.2mM EGTA、3μM GDPおよび100mM NaClからなった。[35S]GTPγSの終濃度は0.080nMであった。10μM GTPγSを含んで非特異的な結合を測定した。膜を添加して結合を開始させた。30℃で60分のインキュベーション後、試料をSchleicher & Schuell No. 32ガラス繊維フィルターでろ過した。フィルターを冷50mM Tris-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscintシンチレーション液中で計測した。データは、平均EmaxおよびEC50値±S.E.Mである。Emax値の計算のために、ベースの[35S]GTPγS結合を0%に設定し、100%の[35S]GTPγS結合レベルを、DAMGOにより達成される最大結合に設定した。
実施例2-脳の中脳辺縁系領域の側坐核殻(NAc-sh)領域においてオピオイドアンタゴニストがブプレノルフィン誘導ドーパミン流出量を調節する能力を評価するために、ラットにおいて実験を行った。全ての試験に、体重300〜400グラムの雄ラットを使用した。NAc-shにおけるドーパミンの流出量を測定するために、自由に動けるラットにおいてインビボ微小透析法を使用した。この方法により、目的とする脳の特定の領域からから細胞外脳脊髄液(CSF)のサンプリング、およびサンプリングした透析液のHPLC-ECでの分析後の神経伝達物質濃度の測定が可能になる。
それぞれのラットで、後で微小透析プローブの挿入を容易にするための微小透析ガイドカニューレ(CMA 12, CMA Microdialysis)の外科的埋めこみを行った。ラットを、ケタミン/キシラジン(80/6mg/kg IP)の混合物で麻酔し、定位装置に載せた。参照点としてブレグマおよび頭蓋骨を使用して、側坐核殻について、The Rat Brain in Stereotaxic Coordinate (Paxinos and Watson, 2006)により最終的な座標を決定し(+1.7 A/P、+-0.80 M/L、-7.8 D/V)、ガイドカニューレを位置(頭蓋骨からD/V=-5.8)に垂直に下げて、ガラス-イオノマー歯科用アクリルにより頭蓋骨に固定した。微小透析プローブを挿入するまでガイドカニューレをダミープローブで覆った。実験の前日(手術の3〜4日後)に、動物を計量し、試験物について適切な用量を決定した。次いで微小透析プローブ(CMA 12、2mmの膜、CMA microdialysis)を、ガイドカニューレを介して挿入した。微小透析プローブを、係留システム(tether system)に連結することにより、自由な移動が可能になり、微小シリンジポンプにより、0.25μL/分の速度で、プローブを介して滅菌人工CSF(aCSF)(CMA microdialysis)を、実験前に約16時間、一晩かけてポンプ注入した。プローブ挿入の翌日、滅菌aCSFかん流を2.0μL/分に増加して、CSFの連続回収を始める前に、少なくとも1.5時間のベースライン前平衡化期間を設けた。平衡化期間の後、それぞれの動物について、1.75時間かけてベースライン神経伝達物質レベルを測定した。このベースライン期間の後、アンタゴニスト+ブプレノルフィン(0.1mg/kg、SC)を投与して、微小透析液の連続サンプリングをさらに4.25時間行った。連続回収しながら、冷却微小画分回収器を用いて、CSFを自動で15分間ずつ、合計6.0時間(1.75ベースライン相および4.25時間の処理相)の回収期間に分画した。それぞれの試料をHPLC-ECで分析し、6点標準曲線に基づいて、ドーパミンの神経伝達物質濃度を測定した。4.25の処理相にわたる試料あたりの平均ドーパミンを、処理群の間の全ての比較に使用した。
ラットにおいて、ブプレノルフィンは、1kgあたり0.01〜1mgの用量のNAc-shドーパミン流出量の用量依存的増加を生じた(図1および2)。1kgあたり0.1mgおよび1.0mgの用量で、多動後の最初の鎮静などのブプレノルフィンの挙動効果が観察された。結果的に、全てのμオピオイドアンタゴニストを用いた追加実験において、明確な挙動効果を伴う最低用量を示す、1kgあたり0.1mgの用量のブプレノルフィンを使用した。図3に示されるように、評価した4種類のアンタゴニストのそれぞれは、NAc-shドーパミン流出量の直線的な用量依存的な低下をもたらした。しかしながら、見かけ上の能力における範囲は無視できない程度であった。AAnAIの概念に基づいて、μオピオイド受容体での有効性またはアンタゴニストの薬物動態学的性質のいずれの差も考慮に入れなかったので、この結果が予測された。
Figure 2016222706
実施例3-増加用量の4種類のμ-オピオイド受容体アンタゴニスト(antagonist antagonists)によりNAc-shドーパミン流出量が減衰された、得られた試験結果にAAnAI概念を適用した。PKサンプリングに関連する固有の小ストレス(minor stress)およびこのストレスに対する神経化学の感度のために、評価されたそれぞれの用量レベルでブプレノルフィンおよびアンタゴニストの循環濃度を確立するために、異なる群の動物が必要であった。300〜400グラムの体重の雄ラット(同じ体重範囲を微小透析試験に使用した)をこれらのPK実験に使用した。全ての動物に固定用量のブプレノルフィンを与えたので、ブプレノルフィンの市販の製剤(Buprenex (Reckitt Benckiser))を、滅菌食塩水で0.1mg/mlに希釈し、次いで化合物-1、化合物-10、ナルトレキソンおよびナルメフェンの必要用量のためのビヒクルとして使用した。このアプローチにより、試験したアンタゴニストのそれぞれの用量で、同時用量(concomitant dose)のブプレノルフィンが、1kgあたり0.1mgとなることが確実になった。全ての注射は、表Gに示す用量で、皮下経路により行った。試験製剤の滅菌溶液(アンタゴニストと0.1mg/kgブプレノルフィンの組み合わせ)は、皮下で与えた(時間0と指定した)。血液試料は、投与後5、15、30、60および120分に回収した。それぞれの血液サンプリング時点について、イソフルラン(isoflourane)麻酔剤(3%)を使用して、ラットを軽く麻酔し、27.5ゲージの針を使用して約200μlの血液を、側尾静脈から採取し、冷却K2 EDTAチューブに入れた。回収チューブを10〜15回転倒混和し、遠心分離前に氷上に維持した。試料を4℃で2分間、14,000 X g (Eppendorf 5417R遠心分離ローターを使用して11,500 RPM)で遠心分離して血漿を得た。回収した血漿試料を-80℃で凍結し、その後ブプレノルフィンおよびアンタゴニスト(化合物1、化合物10、ナルトレキソンまたはナルメフェン)についてアッセイした。評価した用量でのそれぞれのアンタゴニストについてのCmax値を表Fに示す。これらの値を使用して、これらの化合物の間の能力およびPK特性の差を考慮に入れて、増加投与用量のアンタゴニストによるNAc-sh DAの減少に関連するAAnAI指数を計算した。図3からわかるように、達成されたインビトロ潜在力およびCmaxを考慮に入れることで、アンタゴニストと交差する表Eに示したNAc-shドーパミンの変動性を、化合物-1、化合物-10およびナルトレキソンについて本質的に排除した。ナルメフェンは、ブプレノルフィン誘導NAc-shドーパミン流出量の減衰においてより有力であることが明らかとなり、ラットにおいて、他の要因がナルメフェンに対するNAc-shドーパミン応答に影響を及ぼし得ることが示された。
Figure 2016222706
実施例4-臨床的な抗鬱効果を達成するための所望のAAnAIの範囲は、約0.5〜5、好ましくは約0.7〜2.2の値である。これらの範囲には、非臨床的試験および臨床的試験の両方についての、ブプレノルフィンのEC50および血漿中のその濃度ならびにオピオイドアンタゴニストのIC50および血漿中のその濃度の値を実験的に決定するために使用したアッセイ方法における固有の変動性が考慮に入れられている。実施例1に記載されるように、5より大きいAAnAI値を生じるブプレノルフィンおよび化合物1についての血漿Cmax値によって、患者は、高揚および鎮静のより大きな主観的感覚を経験したことを報告し、これは鬱病の治療のためのブプレノルフィンとオピオイドアンタゴニストの組み合わせについての望ましくない特徴であった。「強制水泳試験」(FST)において、逃げられないようにして、2日間連続してラットを水槽に置く；1日目は15分で2日目は5分。水中では、ラットは泳いで容器の壁を登ろうとするか、または水中で「動かずに」浮かぶ。ラットの不動の合計時間は、1日目と2日目の間で増加する。ヒトにおいて抗鬱効果を有する薬物は、2日目の不動時間を低下させ、このモデルを頻繁に使用して、薬物の潜在的な抗鬱様活性を評価する。ラットの系統も合計不動時間に影響を及ぼし、Wistar-Kyoto (WKY)系統は、高い不動時間を示す。WKYラットは、本態性高血圧であり、ホルモン性の鬱病様挙動異常を示す。AAnAIの範囲の下限を調べるために、FST模範において3種類のラットの群を使用して実験を行った。ラットには、ビヒクル単独またはブプレノルフィン(0.1mg/kg)と化合物-1(0.3または3.0mg/kg)の組み合わせのいずれかを、水泳槽に最初に置いてから1、19および23時間後に3回の別々の皮下注射で与えた。最初の水泳後の24時間の時点で、ラットを5分間再試験した。処理群について盲目な測定者により、60秒間隔で、手動ストップウォッチを用いて、不動時間(秒)についてビデオを手動で採点した。頭を水上に維持するのに必要な動きだけをした場合は、ラットは不動と判断した。この試験の結果を図5に示す。ブプレノルフィンと化合物1の組み合わせを0.3mg/kgで与えたラットにおいて、不動時間は有意に低く(p<0.05)、抗鬱様行動を示した。約2のAAnAI値は、ブプレノルフィンと化合物1のこの用量組み合わせに関連した。該組み合わせの抗鬱様効果は、アンタゴニストの用量を3.0mg/kgに上げて、0.3未満のAAnAIが達成された際に消失した。実施例1に示した臨床データと一致して、これらのデータは、望ましくない副作用なく、抗鬱活性を達成するために、AAnAIの上限および下限の両方が重要であることを説明する。図6および7は、NAc-shドーパミンおよび5-HIAAについての化合物1の最高用量で、ブプレノルフィンの効果が完全に消失することを示す。これらのデータはさらに、所望の用量で、化合物1によりブプレノルフィンの組み合わせ効果が調節されているが、排除されないことを示す。
本発明は、その好ましい態様に関して、特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。

Claims (32)

  1. ブプレノルフィンおよびμオピオイド受容体アンタゴニストを含む、組成物であって、
    該組成物は、約0.7〜約2.2のアゴニストアンタゴニスト活性指数(Agonist Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし；
    Figure 2016222706
    式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され；
    IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され；
    Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され；
    Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物の血清ピーク濃度を表し、nMで表される、組成物。
  2. 前記AAnAIが、約0.8〜約2.1、または約0.9〜約2.0、または約1.0〜約1.8、または約1.1〜約1.6、または約1.2〜約1.4である、請求項１記載の組成物。
  3. 前記アンタゴニストが、式I：
    Figure 2016222706
    (式中、
    sは、0、1または2であり；
    tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり；
    Xは、SまたはOであり；
    R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し；各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
    代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成する)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１記載の組成物。
  4. 前記アンタゴニストが、式II：
    Figure 2016222706
    (式中、
    R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり；
    R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し；
    R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３記載の組成物。
  5. 前記アンタゴニストが：
    Figure 2016222706
    Figure 2016222706
    から選択される、請求項４記載の組成物。
  6. ブプレノルフィンおよび式I：
    Figure 2016222706
    (式中、
    sは、0、1または2であり；
    tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり；
    Xは、SまたはOであり；
    R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され；
    代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し；各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
    代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか；代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成する)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
  7. 前記式Iの化合物が、式II：
    Figure 2016222706
    (式中、
    R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり；
    R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し；
    R5およびR11は独立してH、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oもしくは=CH2基を形成する)
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項６記載の組成物。
  8. 前記式Iの化合物が：
    Figure 2016222706
    Figure 2016222706
    から選択される、請求項６記載の組成物。
  9. 前記式Iの化合物が：
    Figure 2016222706
    またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項３または６記載の組成物。
  10. 抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、前記請求項いずれかの組成物を投与する工程を含む、抑鬱性障害を治療する方法。
  11. 前記抑鬱性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される、請求項１０記載の方法。
  12. 前記抑鬱性障害が大鬱病性障害である、請求項１０記載の方法。
  13. 前記大鬱病性障害が2種類以上の抗鬱剤に対して抵抗性である、請求項１１記載の方法。
  14. 該抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、請求項１２記載の方法。
  15. 前記抑鬱性障害が治療抵抗性鬱病である、請求項１０記載の方法。
  16. 該組成物が、経口的または舌下的に投与される、請求項１０〜１５いずれか記載の方法。
  17. 前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、末端の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、請求項１０〜１６いずれか記載の方法。
  18. 前記μオピオイドアンタゴニストが：
    Figure 2016222706
    またはその塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１０〜１７いずれか記載の方法。
  19. 約1mg〜約100mgのブプレノルフィンおよび約0.25〜約100mgの式Iの化合物を含む、組成物。
  20. 約2mg〜約50mgのブプレノルフィンを含む、請求項１９記載の組成物。
  21. 約3〜約25mgのブプレノルフィンを含む、請求項１９記載の組成物。
  22. 約3〜約10mgのブプレノルフィンを含む、請求項１９記載の組成物。
  23. 約0.25〜約50mgの式Iの化合物を含む、請求項２０〜２２いずれか記載の組成物。
  24. 約0.5〜約25mgの式Iの化合物を含む、請求項１９〜２２いずれか記載の組成物。
  25. 約1.0〜約20mgの式Iの化合物を含む、請求項１９〜２２いずれか記載の組成物。
  26. 約2.0〜約10mgの式Iの化合物を含む、請求項１９〜２２いずれか記載の組成物。
  27. 前記式Iの化合物が式IIの化合物である、請求項１９〜２６いずれか記載の組成物。
  28. 前記式Iの化合物が：
    Figure 2016222706
    Figure 2016222706
    から選択される、請求項１９〜２７いずれか記載の組成物。
  29. 前記式Iの化合物が：
    Figure 2016222706
    またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１９〜２７いずれか記載の組成物。
  30. 大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、請求項１〜１０または１９〜２９のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害を治療する方法。
  31. 強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、請求項１〜１０または１９〜２９のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害を治療する方法。
  32. 前記組成物が約1.3のAAnAIを有する、請求項１〜１０または１９〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
JP2016150353A 2011-12-15 2016-07-29 ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物 Expired - Fee Related JP6403726B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576233P 2011-12-15 2011-12-15
US61/576,233 2011-12-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014546667A Division JP6038170B2 (ja) 2011-12-15 2012-12-14 ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016222706A true JP2016222706A (ja) 2016-12-28
JP6403726B2 JP6403726B2 (ja) 2018-10-10

Family

ID=47757653

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014546667A Expired - Fee Related JP6038170B2 (ja) 2011-12-15 2012-12-14 ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物
JP2016150353A Expired - Fee Related JP6403726B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-29 ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014546667A Expired - Fee Related JP6038170B2 (ja) 2011-12-15 2012-12-14 ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物

Country Status (24)

Country Link
US (8) US8822488B2 (ja)
EP (3) EP2790702B1 (ja)
JP (2) JP6038170B2 (ja)
KR (1) KR101996108B1 (ja)
CN (2) CN106727562B (ja)
AU (1) AU2012351806C1 (ja)
BR (1) BR112014012409B8 (ja)
CA (1) CA2858812C (ja)
CY (1) CY1121081T1 (ja)
DK (1) DK3153171T3 (ja)
EA (1) EA030609B8 (ja)
ES (2) ES2692771T3 (ja)
HR (1) HRP20181950T1 (ja)
HU (1) HUE041883T2 (ja)
IL (1) IL232785B (ja)
LT (1) LT3153171T (ja)
MX (1) MX2014007042A (ja)
PL (1) PL3153171T3 (ja)
PT (1) PT3153171T (ja)
RS (1) RS58322B1 (ja)
SI (1) SI3153171T1 (ja)
TR (1) TR201815154T4 (ja)
WO (1) WO2013088243A1 (ja)
ZA (1) ZA201405029B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043963T2 (hu) 2009-12-04 2019-09-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morfinán származékok gyógyszer-túladagolás kezelésére
AU2011293502B2 (en) 2010-08-23 2015-03-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EA030609B8 (ru) 2011-12-15 2018-10-31 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции бупренорфина и антагонистов мю-опиоидных рецепторов
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
EP3004114B1 (en) 2013-05-24 2019-12-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
EA201792673A1 (ru) 2015-02-02 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146824A (ja) * 1983-12-06 1985-08-02 レキツト　アンド　コールマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛用組成物
WO2011068594A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH581624A5 (ja) 1970-08-14 1976-11-15 Sumitomo Chemical Co
US3856795A (en) 1972-04-25 1974-12-24 American Home Prod Process for preparation of secondary amines from tertiary amines
US4032529A (en) 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US3957793A (en) 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4127577A (en) 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4649200A (en) 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
US4939264A (en) 1986-07-14 1990-07-03 Abbott Laboratories Immunoassay for opiate alkaloids and their metabolites; tracers, immunogens and antibodies
US5258386A (en) 1991-06-05 1993-11-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army (+)-3-substituted-N alkylmorphinans, synthesis and use as anticonvulsant and neuroprotective agents
US5607941A (en) 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
AR005423A1 (es) 1996-01-10 1999-06-23 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinoides condensados con heterociclos (ii), su uso como sustancia terapeutica y para preparar medicamentos, composiciones farmaceuticasque los contienen y procedimiento para preparar dichos derivados.
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
US7534866B2 (en) * 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1353909B1 (en) 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
JP2005528359A (ja) * 2002-03-20 2005-09-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． うつ病の治療のためのブプレノルフィンの投与方法
DE60302157T2 (de) 2002-05-30 2006-07-27 Eli Lilly And Co., Indianapolis Opioidrezeptorantagonisten
CA2566601C (en) 2004-05-14 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Carboxamido opioid compounds
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
RU2415131C2 (ru) 2004-11-05 2011-03-27 Ренссилэйер Политекник Инститьют 4-гидроксибензоморфаны
PL1856093T3 (pl) 2005-03-02 2010-05-31 Takeda Gmbh Chlorowodorek (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pirydyn-3-ylo)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyn-2-olu
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
CN101827819B (zh) 2007-08-09 2013-06-12 伦斯勒理工学院 阿片样物质酰胺季铵盐
JP2011512360A (ja) * 2008-02-14 2011-04-21 アルカーメス，インコーポレイテッド 選択的オピオイド化合物
WO2009126931A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
CA2754984C (en) * 2009-03-19 2018-06-26 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives with high oral bioavailability
US20120149724A1 (en) 2009-06-04 2012-06-14 The General Hospital Corporation Modulating endogenous beta-endorphin levels
US8530479B2 (en) * 2009-08-10 2013-09-10 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides
EA030609B8 (ru) * 2011-12-15 2018-10-31 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Композиции бупренорфина и антагонистов мю-опиоидных рецепторов
US9211293B2 (en) * 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EP3003311A2 (en) * 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146824A (ja) * 1983-12-06 1985-08-02 レキツト　アンド　コールマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛用組成物
WO2011068594A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALKERMES INITIATES CLINICAL STUDY OF ALKS 5461 FOR TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION, JPN6015023236, 15 June 2011 (2011-06-15) *
JOURNAL OF SUBSTANCE ABUSE TREATMENT, vol. Vol.18, JPN6018005259, 2000, pages 277 - 281 *
日薬理誌, vol. Vol.130, JPN6016015992, 2007, pages 235 - 237 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3153171B1 (en) 2018-09-19
ES2692771T3 (es) 2018-12-05
AU2012351806B2 (en) 2016-03-10
EP3415148A1 (en) 2018-12-19
WO2013088243A1 (en) 2013-06-20
US20180078543A1 (en) 2018-03-22
EA030609B1 (ru) 2018-08-31
US8822488B2 (en) 2014-09-02
US10188643B2 (en) 2019-01-29
PL3153171T3 (pl) 2019-02-28
CN106727562B (zh) 2019-07-05
US20210196703A1 (en) 2021-07-01
PT3153171T (pt) 2018-11-16
IL232785B (en) 2021-04-29
ZA201405029B (en) 2015-10-28
US20180078542A1 (en) 2018-03-22
CA2858812A1 (en) 2013-06-20
JP6403726B2 (ja) 2018-10-10
BR112014012409A2 (pt) 2017-06-13
US10314838B2 (en) 2019-06-11
EA030609B8 (ru) 2018-10-31
EA201491153A1 (ru) 2015-04-30
DK3153171T3 (en) 2018-11-19
TR201815154T4 (tr) 2018-11-21
AU2012351806A1 (en) 2014-05-15
CY1121081T1 (el) 2019-12-11
JP2015505853A (ja) 2015-02-26
BR112014012409B1 (pt) 2022-08-23
HRP20181950T1 (hr) 2019-03-22
KR20140107258A (ko) 2014-09-04
LT3153171T (lt) 2018-12-10
EP2790702A1 (en) 2014-10-22
US20170056392A1 (en) 2017-03-02
US10806731B2 (en) 2020-10-20
NZ624056A (en) 2016-07-29
US20160256450A1 (en) 2016-09-08
JP6038170B2 (ja) 2016-12-07
US20190247387A1 (en) 2019-08-15
KR101996108B1 (ko) 2019-10-01
US20130190342A1 (en) 2013-07-25
HUE041883T2 (hu) 2019-06-28
EP2790702B1 (en) 2020-04-01
IL232785A0 (en) 2014-07-31
US9918978B2 (en) 2018-03-20
CN104159586A (zh) 2014-11-19
ES2791764T3 (es) 2020-11-05
CN106727562A (zh) 2017-05-31
US9498474B2 (en) 2016-11-22
AU2012351806C1 (en) 2016-06-16
US9913837B2 (en) 2018-03-13
RS58322B1 (sr) 2019-03-29
SI3153171T1 (sl) 2019-01-31
US20150051240A1 (en) 2015-02-19
EP3153171A1 (en) 2017-04-12
BR112014012409B8 (pt) 2022-09-13
CA2858812C (en) 2019-02-26
MX2014007042A (es) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6403726B2 (ja) ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物
JP2018518524A (ja) 物質使用障害、依存症及び精神障害の治療のための組成物及び方法
JP6246272B2 (ja) オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン（ａｌｋｓ ３３）
NZ624056B2 (en) Compositions of buprenorphine and mu-opioid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161115

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170426

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170726

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170925

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180413

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180829

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180911

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6403726

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees