JP2016222706A - ブプレノルフィンおよびμ−オピオイド受容体アンタゴニストの組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年12月15日に出願された米国仮特許出願第61/576,233号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
オピオイド神経ペプチド系は、気分障害の調節に重要な役割を果たす。[非特許文献1]。オピオイドペプチドおよびそれらの受容体は、新規の抗鬱剤治療の開発のための有力な候補である。内因性オピオイドおよびアヘン剤の作用は、異なる細胞内エフェクター系に結合する3種類の受容体型(μ、δおよびκ)により媒介される。[非特許文献2]。このように、選択性および感受性を有する1つ以上のオピオイド受容体型の作用を調節し得る薬剤は、オピオイド系により調節される種々の疾患および障害の治療に重要である。
本発明は、ブプレノルフィンおよびμ-オピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物に関し、ここで該組成物は、約0.70〜約2.2のアゴニスト:アンタゴニスト活性指数(Agonist: Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし;
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され;
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され;
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され;
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物のピーク血清濃度を表し、nMで表される。
〔1〕ブプレノルフィンおよびμオピオイド受容体アンタゴニストを含む、組成物であって、
該組成物は、約0.7〜約2.2のアゴニストアンタゴニスト活性指数(Agonist Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし;
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され;
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され;
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され;
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物の血清ピーク濃度を表し、nMで表される、組成物、
〔2〕前記AAnAIが、約0.8〜約2.1、または約0.9〜約2.0、または約1.0〜約1.8、または約1.1〜約1.6、または約1.2〜約1.4である、〔1〕記載の組成物、
〔3〕前記アンタゴニストが、式I:
(式中、
sは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
Xは、SまたはOであり;
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し;各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔1〕記載の組成物、
〔4〕前記アンタゴニストが、式II:
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり;
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し;
R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔3〕記載の組成物、
〔5〕前記アンタゴニストが:
から選択される、〔4〕記載の組成物、
〔6〕ブプレノルフィンおよび式I:
(式中、
sは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
Xは、SまたはOであり;
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し;各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物、
〔7〕前記式Iの化合物が、式II:
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり;
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し;
R5およびR11は独立してH、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oもしくは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔6〕記載の組成物、
〔8〕前記式Iの化合物が:
から選択される、〔6〕記載の組成物、
〔9〕前記式Iの化合物が:
またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔3〕または〔6〕記載の組成物、
〔10〕抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、前記いずれかの組成物を投与する工程を含む、抑鬱性障害を治療する方法、
〔11〕前記抑鬱性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression);月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される、〔10〕記載の方法、
〔12〕前記抑鬱性障害が大鬱病性障害である、〔10〕記載の方法、
〔13〕前記大鬱病性障害が2種類以上の抗鬱剤に対して抵抗性である、〔11〕記載の方法、
〔14〕該抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、〔12〕記載の方法、
〔15〕前記抑鬱性障害が治療抵抗性鬱病である、〔10〕記載の方法、
〔16〕該組成物が、経口的または舌下的に投与される、〔10〕〜〔15〕いずれか記載の方法、
〔17〕前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、末端の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、〔10〕〜〔16〕いずれか記載の方法、
〔18〕前記μオピオイドアンタゴニストが:
またはその塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔10〕〜〔17〕いずれか記載の方法、
〔19〕約1mg〜約100mgのブプレノルフィンおよび約0.25〜約100mgの式Iの化合物を含む、組成物、
〔20〕約2mg〜約50mgのブプレノルフィンを含む、〔19〕記載の組成物、
〔21〕約3〜約25mgのブプレノルフィンを含む、〔19〕記載の組成物、
〔22〕約3〜約10mgのブプレノルフィンを含む、〔19〕記載の組成物、
〔23〕約0.25〜約50mgの式Iの化合物を含む、〔20〕〜〔22〕いずれか記載の組成物、
〔24〕約0.5〜約25mgの式Iの化合物を含む、〔19〕〜〔22〕いずれか記載の組成物、
〔25〕約1.0〜約20mgの式Iの化合物を含む、〔19〕〜〔22〕いずれか記載の組成物、
〔26〕約2.0〜約10mgの式Iの化合物を含む、〔19〕〜〔22〕いずれか記載の組成物、
〔27〕前記式Iの化合物が式IIの化合物である、〔19〕〜〔26〕いずれか記載の組成物、
〔28〕前記式Iの化合物が:
から選択される、〔19〕〜〔27〕いずれか記載の組成物、
〔29〕前記式Iの化合物が:
またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、〔19〕〜〔27〕いずれか記載の組成物、
〔30〕大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病;月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、〔1〕〜〔10〕または〔19〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病;月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害を治療する方法、
〔31〕強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、〔1〕〜〔10〕または〔19〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害を治療する方法、
〔32〕前記組成物が約1.3のAAnAIを有する、〔1〕〜〔10〕または〔19〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の組成物
に関する。
本発明は、ブプレノルフィンおよび別のオピオイド受容体結合化合物を含む組成物に関し、ここで該オピオイド受容体結合化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニストであり、該組成物は、約0.70〜約2.2のアゴニスト:アンタゴニスト活性指数(AAnAI)を有し;
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され;
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され;
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され;
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物のピーク血清濃度を表し、nMで表される。
に示すような、ブプレノルフィンとμ受容体アンタゴニストの活性の比である。
(式中、
sは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
Xは、SまたはOであり;
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的にR2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成し;
ここで、各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=Xを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
(式中、
Xは、SまたはOであり;
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、ここでnおよびmは独立して0、1、2または3であり;
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6とR7は一緒になって、-O-または-S-基を形成し;
R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5とR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
実施例1-無作為化二重マスクプラシーボコントロール試験を行って、ブプレノルフィンと化合物-1の組み合わせの安全性および許容性を評価した。試験は、抗鬱剤療法に対して不適切な応答を有した、大鬱病性障害を有する32名の成人で行った。この試験において、被験体には、プラシーボまたは化合物-1-BUPを、0.25:2mg/0.5:4mgおよび4:4mg/8:8mgの上昇用量(escalating dose)に対応する1:8または1:1の用量比でそれぞれ、1日に1回、7日間、舌下で投与した。
コホートB:化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
コホートB:化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
コホートB:化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)
Claims (32)
- ブプレノルフィンおよびμオピオイド受容体アンタゴニストを含む、組成物であって、
該組成物は、約0.7〜約2.2のアゴニストアンタゴニスト活性指数(Agonist Antagonist Activity Index)(AAnAI)を特徴とし;
式中、EC50は、ブプレノルフィンの最大半量有効血清濃度を表し、nMで表され;
IC50は、ヒトにおけるμオピオイドアンタゴニストの最大半量阻害濃度を表し、nMで表され;
Cmax(BUP)は、ブプレノルフィンおよび/またはブプレノルフィンのμオピオイド受容体アゴニスト代謝産物の血清または血漿のピーク濃度を表し、nMで表され;
Cmax(アンタゴニスト)は、μオピオイドアンタゴニストおよび/または前記μオピオイドアンタゴニストのμオピオイド受容体アンタゴニスト代謝産物の血清ピーク濃度を表し、nMで表される、組成物。 - 前記AAnAIが、約0.8〜約2.1、または約0.9〜約2.0、または約1.0〜約1.8、または約1.1〜約1.6、または約1.2〜約1.4である、請求項1記載の組成物。
- 前記アンタゴニストが、式I:
(式中、
sは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
Xは、SまたはOであり;
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し;各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になってC=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項1記載の組成物。 - 前記アンタゴニストが、式II:
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり;
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し;
R5およびR11は独立して、H、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oまたは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項3記載の組成物。 - ブプレノルフィンおよび式I:
(式中、
sは、0、1または2であり;
tは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
Xは、SまたはOであり;
R1は、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-NR20R21、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-N(R20)C(O)R21、-CF3、-CN、-NO2、-N3、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
各R9およびR10は、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルから選択され;
代替的に、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の2つは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、R2およびR3は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成し;各R20およびR21は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-CF3、-CN、-NO2、-N3、-C(O)OH、-C(O)NH2、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
代替的に、R9およびR10は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された環を形成するか;代替的に、2つのR5基、またはR5およびR6基は、それらが結合する炭素と一緒になって、C=X基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。 - 前記式Iの化合物が、式II:
(式中、
R1は、-(CH2)n-c-C3H5、-(CH2)n-c-C4H7、-(CH2)n-c-C5H9、-(CH2)n-CH=CH2または-(CH2)n-CH=C(CH3)2であり、nおよびmは独立して、0、1、2または3であり;
R6およびR7は独立して、H、-OHであるか、またはR6およびR7は一緒になって、-O-もしくは-S-基を形成し;
R5およびR11は独立してH、-OH、OCH3であるか、またはR5およびR1は一緒になって、=Oもしくは=CH2基を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項6記載の組成物。 - 抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、前記請求項いずれかの組成物を投与する工程を含む、抑鬱性障害を治療する方法。
- 前記抑鬱性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression);月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される、請求項10記載の方法。
- 前記抑鬱性障害が大鬱病性障害である、請求項10記載の方法。
- 前記大鬱病性障害が2種類以上の抗鬱剤に対して抵抗性である、請求項11記載の方法。
- 該抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、請求項12記載の方法。
- 前記抑鬱性障害が治療抵抗性鬱病である、請求項10記載の方法。
- 該組成物が、経口的または舌下的に投与される、請求項10〜15いずれか記載の方法。
- 前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、末端の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、請求項10〜16いずれか記載の方法。
- 約1mg〜約100mgのブプレノルフィンおよび約0.25〜約100mgの式Iの化合物を含む、組成物。
- 約2mg〜約50mgのブプレノルフィンを含む、請求項19記載の組成物。
- 約3〜約25mgのブプレノルフィンを含む、請求項19記載の組成物。
- 約3〜約10mgのブプレノルフィンを含む、請求項19記載の組成物。
- 約0.25〜約50mgの式Iの化合物を含む、請求項20〜22いずれか記載の組成物。
- 約0.5〜約25mgの式Iの化合物を含む、請求項19〜22いずれか記載の組成物。
- 約1.0〜約20mgの式Iの化合物を含む、請求項19〜22いずれか記載の組成物。
- 約2.0〜約10mgの式Iの化合物を含む、請求項19〜22いずれか記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が式IIの化合物である、請求項19〜26いずれか記載の組成物。
- 大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病;月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害の治療を必要とする被験体に、請求項1〜10または19〜29のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病;月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される抑鬱性障害を治療する方法。
- 強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、請求項1〜10または19〜29のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、強迫性障害、神経性大食症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、月経前不快気分障害(PMDD)、社会性不安障害および全般性不安障害(GAD)から選択される疾患または障害を治療する方法。
- 前記組成物が約1.3のAAnAIを有する、請求項1〜10または19〜29のいずれか一項に記載の組成物。
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