JP2005525388A - 新規アルコキシピリジン−誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｒ１がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、ＡがＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、Ｂが３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ８によって置換された３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８イル、またはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルである）の化合物は、効果的なｉＮＯＳインヒビターである。

Description

本発明は、新規アルコキシ−ピリジン誘導体に関し、この場合、これらは医薬組成物を製造するための製薬工業において使用されるものである。

ドイツ特許出願ＤＥ２５０４２５２およびヨーロッパ特許出願ＥＰ０１２５７５６において、抗潰瘍活性を有する３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］誘導体が記載されている。

驚くべきことに、特に有利な特性を有するアルコキシ−ピリジン誘導体が見出された。以下に詳細を示す。

したがって本発明は、式Ｉ

［式中、Ｒ１はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
ＡはＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｂは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素で完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２１１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、フェニル部分はＲ２２によって置換されており、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、ピリジル部分はＲ２４によって置換されており、
その際、Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルであり、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである］の化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩に関する。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例としてはブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例としてはヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレンは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。挙げられてもよい例は、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）およびテトラメチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。挙げられてもよい炭素原子１〜４個を有するアルコキシ基は、たとえばブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、この場合、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。

Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の一つであり、この場合、これらは、前記Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基の一つによって置換されていてもよい。Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−１〜２Ｃ−アルキル、特にＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル基がこれに関連して好ましい。挙げられてもよい例はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル基である。

本発明の意味の範囲内でのハロゲンはヨウ素、臭素、塩素またはフッ素である。

フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、たとえば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、この場合、ジフルオロメトキシ基が好ましい。これに関連して「大部分」とは、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の水素原子の半分以上が、フッ素原子によって置換されていることを意味する。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の一つを意味し、この場合、これらは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基と同様のものかまたは他のものによって置換されている。挙げられてもよい例は２−（メトキシ）エトキシ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）および２−（エトキシ）エトキシ基（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の一つによって置換された前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の一つである。挙げられてもよい例は２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル基である。

モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、１個または２個の前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基を含有する。好ましくは、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。

モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基の他に、前記モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基の一つを含有している。挙げられてもよい例は、Ｎ−メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジエチルおよびＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。

モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニルは、前記モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノの一つと結合したスルホニル基を示す。挙げられてもよい例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニル基である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ基は、たとえばプロピオニルアミノ［Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］およびアセチルアミノ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ基は、たとえば、プロピルスルホニルアミノ［Ｃ_３Ｈ_７Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−］およびメチルスルホニルアミノ基［ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−］である。

Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルが、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の一つが結合したカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］およびエトキシカルボニル［ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。

フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の一つを意味し、この場合、これらはフェニル基によって置換されていてもよい。挙げられてもよい例はベンジルオキシおよびフェネトキシ基である。

フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の一つを意味し、この場合、これらはフェニル基によって置換されていてもよい。挙げられてもよい例は、フェニルエチル基およびベンジル基である。

ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基の一つを意味し、この場合、これらはピリジル基によって置換されていてもよい。挙げられてもよい例はピリジルエチルおよびピリジルメチル基である。

Ｎ−オキシドは、Ｒ１によって置換されたピリジン上のＮ−オキシドを意味する。

Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基、この場合、挙げられていてもよいのは、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−ヒドロキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メトキシ−エトキシ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（１，１，１−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（フェニルエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（トリルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−４−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−２−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（ピリド−３−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−（４−メトキシピリド−２−イルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ｎ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（ピリド−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−フェニルスルホニルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（３，５−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−（４−ベンジルオキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである。

挙げられてもよいＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イル基は、６−メトキシ−９Ｈ−プリン−８−イル、６−エトキシ−９Ｈ−プリン−８−イル、２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル、２−エチル−９Ｈ−プリン、−８−イル、２−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イル、２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イルおよび２−フェニル−９Ｈ−プリン−８−イルである。

式Ｉの化合物の適した塩は、置換基に依存して、すべての酸付加塩またはすべての塩基との塩である。特に、製剤において常用の、薬理学的に認容性の無機酸または有機酸および塩基が挙げられてもよい。このような適したものは、一方では、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ブチル酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボニック酸（embonic acid）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸であり、その際、酸は塩生成において使用され、モノ塩基性酸かポリ塩基性酸が考慮されるかによって、かついずれの塩が好ましいかに依存して、等モル量比または異なるモル量比で使用される。

他方では、塩基との塩は、置換基に依存してさらに適している、塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジン塩が挙げられてもよく、その際、塩基は、塩生成において等モル量比かまたは異なるモル量比で使用される。

薬理学的に非許容性の塩は、たとえば、本発明による化合物の工業的規模での製造において包含されるプロセス産物として得ることができるものであり、当業者に公知の方法によって、薬理学的に認容性の塩に変換されてもよい。

当業者によれば、本発明の化合物およびこれらの塩は、たとえば、結晶の形で単離される場合には、種々の量の溶剤を含有していてもよい。したがって、本発明の範囲に含まれるのは、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物および特に水解物、ならびに式Ｉの化合物のすべての溶媒和物および特に水解物である。

本発明による化合物は、当業者のその知識に基づいて、融合イミダゾ環を考慮して、異なる互変異性型、たとえば１−Ｈ型であるか、あるいは好ましくは３−Ｈ型で存在していてもよい。本発明はすべての考えられうる互変異性型を純粋な形で、同様に任意の混合比で含む。特に本発明は、純粋な１−Ｈおよび好ましくは３−Ｈ互変異性型ならびにこれらの任意の混合物を含む。

本発明の実施態様（実施態様ａ）は、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素により完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２１１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、ピリジル部分はＲ２４によって置換されていてもよく、その際、
Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ２４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ５はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イルまたは９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２２によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル基がＲ２４によって置換されたピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、その際、
Ｒ２１がシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２２はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ２４はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、
式Ｉの化合物、これら化合物の塩およびＮ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩である。

特に好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イルまたは９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
Ｒ２はヨウ素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシカルボニル、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２２によって置換されたフェニル、フェニルエチル、ベンジル、フェニルプロピル、フェニルエチルであり、その際、フェニル部分はＲ２２によって置換されており、ベンジル、その際、フェニル部分はＲ２２によって置換されており、フェニルエトキシ、ピリジル、ピリジルエチル、ピリジル部分はＲ２４によって置換されたピリジルエチル、その際、
Ｒ２１はシアノ、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、メチル、メトキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはベンジルオキシであり、
Ｒ２１１は塩素、フッ素またはメトキシであり、
Ｒ２２は臭素またはメチルであり、
Ｒ２４はメトキシであり、
Ｒ３はメチルである、式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシおよびＮ−オキシドの塩である。

本発明の他の実施態様は、
Ｒ１がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
ＡがＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、フェニル部分はＲ２２によって置換されており、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、ピリジル部分はＲ２４によって置換されており、その際、
Ｒ２１はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノまたはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニルであり、
Ｒ２２は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２３は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルであり、
Ｒ５は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである、式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

挙げられてもよい実施態様ｂの化合物は、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素により完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フェニル、Ｒ２１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル部分がＲ２４によって置換されたピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、Ｒ２１はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ２２は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ２３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、
Ｒ２４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
Ｒ４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
Ｒ５は塩素、臭素、フッ素またはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、
の式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

特に挙げられてもよい実施態様ｂの化合物は、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２イルまたは９Ｈ−プリン−８−イルである、式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

式Ｉの好ましい化合物は、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
８−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５−メトキシ−３−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−シクロヘキシルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロムフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロムベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−フェニルエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ｐ−トリルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２，７−ｂｉｓ−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−［２−（４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）エチル］）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである、
式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

本発明の化合物の特に好ましい実施態様は、Ｒ１がメトキシである式Ｉの化合物を含む。

本発明の化合物の特に好ましい実施態様は、Ａがエチレンである式Ｉの化合物を含む。

本発明の他の特に好ましい実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、かつＡがエチレンである式Ｉの化合物を含む。

本発明のさらに他の好ましい実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、かつＢが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルであるか、あるいはＲ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである、式Ｉの化合物を含む。

さらに、本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンであり、かつＢが９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルである、式Ｉの化合物を含む。

本発明による式Ｉの化合物は、たとえば、本明細書中で以下に記載したようにして（たとえば、詳細には以下の例によって）、および／または以下の反応式またはこれと類似するか同等のもので記載したようにして製造することができる。

以下の反応式において、Ｒ１がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ａがエチレンであり、かつＢが非置換かまたはＲ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基である式Ｉの化合物の合成が記載されている。

第１反応工程において、商業的に入手可能な４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドのニトロ基を、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基で交換する。生じる４−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド（式ＶＩＩＩの化合物）をその後に再構築（rearrangement）および酸化工程を介して、４−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式ＶＩの化合物）に変換する。

式ＶＩの化合物の２位における炭素鎖は、たとえば縮合（マロン酸誘導体との）および引き続いての水素化反応によって延長される。二者択一的に、炭素鎖は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いて、その後に水素化反応によって延長される。

最終工程において、メチル−３−（４−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシピリジン−２−イル）プロピオネート（式ＩＶの化合物）または相当する酸（式ＩＩＩの化合物）を、２，３−ジアミノピリジン誘導体（式ＩＩの化合物）と一緒に変換し、式Ｉの化合物を得た。

４−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒドの合成（式ＶＩの化合物）は、たとえばＡｓｈｉｍｏｒｉら、Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ３８，２４４６−２４５８（１９９０）に記載されている。

３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（式ＩＩＩの化合物）の合成は、出発化合物のパラグラフにおいて記載されている。

Ｒ２およびＲ３が前記意味を有する式ＩＩの化合物は公知であるか、あるいは、以下の例で記載したような公知方法またはそれと同様または類似の方法で製造することができる。

Ｂが、非置換またはＲ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基の代わりに、非置換またはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イル基を示す、式Ｉの化合物は、２，３−ジアミノピリジン誘導体の代わりに５，６−ジアミノピリミジン誘導体を用いて、本明細書中で示されおよび／または説明された合成経路で同様に製造することができる。

Ｒ２がＲ２１によって置換されたフェニルである式Ｉの化合物は、たとえば以下の例において記載されたようにしてか、あるいは文献から公知の方法によって、Ｒ２またはＲ３がハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である式Ｉの相当する化合物から出発して、たとえば公知の金属触媒されたＣＣ−カップリング反応、たとえばＳｕｚｕｋｉ反応によって製造することができる。たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ反応は当業者に公知の方法によって実施することができるか、あるいは以下の実施例中で、たとえば適切なホウ素酸またはホウ素酸誘導体ならびに適切な金属触媒、好ましくは遷移金属触媒（たとえば、パラジウム触媒）を用いて、場合によっては、無機リチウム塩、好ましくは塩化リチウムの存在下で実施することができる。このようなホウ素酸またはホウ素酸誘導体は、公知の方法で、たとえば以下の例において、Ｒ２１置換されたフェニルハロゲン化物またはトリフラートから、たとえばビス−（ピナコレート）−ジブロンを用いて製造することができる。

Ｒ２がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物は、たとえば、以下の例で記載されたようにしてか、あるいは当業者に公知の方法で、たとえば金属（たとえば、遷移金属、好ましくはパラジウム）による、Ｒ２またはＲ３がハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である相当する式Ｉの化合物の、適したアルコールの存在下での接触反応によって製造することができる。

Ｒ２１がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノである式Ｉの化合物は、たとえば、以下の例によって、文献から公知の方法またはそれと同様かまたは類似の方法によって記載されているように、たとえばＲ２１がアミノである相当する式Ｉの化合物から出発して、たとえば、当業者に公知のアクリル化またはスルホニル化反応によって製造することができる。

式Ｉの化合物は、場合によっては、たとえばメタノール中で過酸化水素を用いてか、あるいはジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて（たとえば、同様または類似の方法で以下の例において例証されたように）、そのＮ−オキシドに変換することができる。当業者はその知識に基づいて、Ｎ−オキシド化を実施するのに特に必要な反応条件を設定することができる。

変換を、当業者に公知の方法と同様または類似の方法で、たとえば、以下の例において記載された方法で実施するのが適している。

当業者に公知の方法において、出発または中間化合物上での多くの反応中心が存在する場合には、保護基によって一時的に１個またはそれ以上の反応中心をブロックすることが必要であってもよく、これによって反応を、好ましい反応中心で特異的におこなうことが可能である。多くの保護基の使用に関する詳細については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ，Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｓｔｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。

本発明による物質は、当業者に公知の方法、たとえば、真空下で溶剤を留去することによって、かつ適した溶剤から得られた残留物を結晶化するか、あるいは通常の精製方法の一つ、たとえばカラムクロマトグラフィーを適した支持材料上でおこなうことによって単離および精製する。

塩は適した溶剤（たとえばケトン、たとえばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩化炭化水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム、低分子脂肪族アルコール、たとえばエタノール、イソプロパノール）中に、遊離化合物を溶解することによって得られ、この場合、これらは好ましい酸を含有するか、あるいはこれに好ましい酸をその後に添加する。塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤を用いての沈殿によってか、あるいはその後に溶剤を蒸発させることによって得られる。得られた塩は、塩基性化によって遊離化合物に変換することができ、その後に塩に変換することができる。この方法において、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換することができる。

さらに、当業者は、本発明（たとえば、本発明による化合物の特徴および／または性質に基づくもの）の開示（たとえば、明示、暗示または固有に開示されたもの）に基づいて、かつ医学、薬学におけるその知識に基づいて、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏのスクリーニングまたは試験系、および／または製薬学的に活性の化合物を同定するための方法、すなわち、他の製薬学的に活性および許容性の化合物、たとえば本発明による化合物の誘導体、アナログまたはホモログについての同定方法を知ることができる。これらすべての製薬学的に活性の化合物および許容可能な化合物、たとえば本発明の化合物の誘導体、アナログまたはホモログもまた、本発明の範囲の一部分である。

以下の例は本発明を詳細に制限することなく例証する。同様に、その製造方法が例証されていない式Ｉの他の化合物は、通常の製造方法を用いて、同等の手段でかまたは当業者に公知の手段で製造することができる。

実施例において例証された化合物ならびにこれらの化合物の塩は、本発明の好ましい化合物である。
実施例
最終生成物
１．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
撹拌しながら、メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート ０．６４３ｇ（出発材料Ａ２）、２，３−ジアミノピリジン ０．３５９ｇおよびポリリン酸（ＰＰＡ） １０ｇを１６０℃で、１時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を氷水 約５０ｍｌ中に注ぎ入れ、その後に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性化した（ｐＨ７〜８）。混合物をジクロロメタン／メタノール９：１で３回に亘って抽出し、組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール１５：１）上でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製した画分の濃縮によって、油 ０．３６ｇが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した。生成物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化し、融点１１６〜１１７℃の薄いベージュ色の粉末として標題化合物 ０．２７８ｇが得られた；質量スペクトルは、ＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋の分子ピーク、２５５．３および５３０．９Ｄａを示した。
２．８−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン
例１と同様に、メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（出発材料Ａ２） ０．３８４ｇ、４，５−ジアミノピリミジン ０．２１６ｇおよびＰＰＡ ４ｇを、１４０℃で２時間に亘って加熱することで、融点１５０〜１５２℃の標題化合物０．１７５ｇが得られた（酢酸エチル／石油エーテルから）。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で２５６．３および５３２．８Ｄａを示した。
３．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、メチル ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピロピオネート（出発材料Ａ２） ０．７６６ｇ、２，３−ジアミノ−４−メチルピリジン ０．４８１ｇおよびＰＰＡ ８ｇを氷水で希釈した後に中和することで、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化された固体が得られた。これは、融点１４３〜１４４℃を有する標題化合物 ０．４９５ｇであった。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で２６９．３および５５８．９Ｄａを示した。
４．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例３と同様に、メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（出発材料Ａ２） ０．３５ｇ、２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン ０．２４５ｇおよびＰＰＡ ３．５ｇを、氷水での希釈の後に中和することによって、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化された固体が得られた。これは、融点１７６〜１７８℃を有する標題化合物 ０．３３５ｇであった。質量スペクトルは分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で、２８３．３および５８７．０Ｄａを示した。
５．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピロピオネート（出発材料Ａ２） ０．３１６ｇ、２，３−ジアミノ−６−メトキシピリジン ０．２２５ｇおよびＰＰＡ ４ｇを、１４０℃で２時間に亘って加熱した後に、トルエン／アセトン ２：１を用いてクロマトグラフィーをおこない、融点９３〜９５℃の標題化合物（酢酸エチル／石油エーテル）を有する標題化合物 ０．１０３ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋、ＭＮａ^＋および２ＭＮａ^＋で２８５．３、３０７．２および５９１．０Ｄａを示した。
６．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ３．７４ｇ、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン ３．００ｇおよびＰＰＡ １２０ｇから出発し（１４０℃で２４時間に亘って加熱した後に）、氷水で希釈し、かつ中性化し、酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した固体が得られた。これによって、融点２０７〜２０９℃を有する標題化合物 ３．４８ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３３５．１Ｄａを示した。
７．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピロピオン酸（出発材料Ａ１） ４．９８ｇ、２，３−ジアミノ−５−ヨードピリジン ５．８８ｇ（Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996））およびＰＰＡ ９０ｇから出発して（１４０℃で２４時間に亘って加熱する）、融点２０６〜２０８℃を有する標題化合物 ７．０８ｇ（２−プロパノールから結晶化したもの）が得られた。質量スペクトルは分子ピークＭＨ^＋で３８１．２Ｄａが示された。
８．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料 Ａ１）０．６２ｇ、２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン ０．４８ｇ（Cai et al., J. Med. Chem. 40, 3679-3686 (1997) )およびＰＰＡ １２ｇ（１４０℃で２４時間に亘っての加熱）から出発して、融点２４８〜２４９℃を有する標題化合物 ０．１１５ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で３００．２および６２０．７Ｄａを示した。
９．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．３９２ｇ、２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（出発材料Ｂ１） ０．４８ｇおよびＰＰＡ １２ｇ（１２５℃で２４時間に亘って加熱した）から出発して、融点２０４〜２０６℃を有する標題化合物 ０．１０ｇ（酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した）が得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３２３．１Ｄａを示した。
１０．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．５７２ｇ、２，３−ジアミノ−５−フェニルピリジン（出発材料Ｃ１） ０．４９ｇおよびＰＰＡ １５ｇ（１１０℃で２４時間に亘って、酢酸エチル／メタノール１０：１を用いてのクロマトグラフィーによって）から出発して、融点１８２〜１８３℃を有する標題化合物 ０．４７ｇが得られた（酢酸エチルから結晶化した）。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３３１．２Ｄａを示した。
１１．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．４２８ｇ、２，３−ジアミノ−５−メチルピリジン ０．２６ｇ（Lappin et al., J. Amer. Chem Soc. 72, 2806 (1950) ）およびＰＰＡ ８ｇ（１４０℃で４時間に亘って）から出発して、融点１５０〜１５２℃を有する標題化合物 ０．２５ｇ（酢酸エチルから晶出した）が得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で２６９．３および５５９．１Ｄａを示した。
１２．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸 ０．４３７ｇ（出発材料Ａ１）、２，３−ジアミノ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン（出発材料Ｄ１） ０．４９ｇおよびＰＰＡ ５ｇ（５時間に亘って１４０℃で、ジクロロメタン／メタノール３０：１を用いてのクロマトグラフィーによって）から、融点１１１〜１１３℃を有する標題化合物 ０．１５１ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３１１．３Ｄａを示した。
１３．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−シクロヘキシルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．２７５ｇ、２，３−ジアミノ−５−シクロヘキシルメチルピリジン（出発材料Ｅ１） ０．２８ｇおよびＰＰＡ １０ｇ（１４５℃で１０時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン／メタノール１５：１を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、褐色の油として標題化合物０．１８３ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３５１．４Ｄａを示した。
１４．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピロピオン酸 ０．６９ｇ（出発材料Ａ１）、２，３−ジアミノ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン（出発材料Ｆ１） ０．７４ｇおよびＰＰＡ １２ｇ（１４０℃で２４時間に亘って加熱して、ジクロロメタン／メタノール３０：１を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点８６〜８８℃を有する標題化合物０．９１ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークでＭＨ^＋で３５９．４Ｄａを示した。
１５．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．１６ｇ、２，３−ジアミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン（出発材料Ｇ１） ０．７４ｇおよびＰＰＡ １０ｇ（１４０℃で２４時間に亘って、ジクロロメタン／メタノール１８：１を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点２１７〜２１８℃を有する標題化合物 ０．１２ｇが得られた。質量スペクトルは、３９９．３および４０１．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
１６．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．３５ｇ、２，３−ジアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピリジンン（出発材料Ｈ１） ０．４２５ｇおよびＰＰＡ １５ｇ（１３５℃で２０分に亘って、ジクロロメタン／メタノール９８：１＋１％トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１９３〜１９４℃を有する標題化合物０．２５ｇが得られた。質量スペクトルは分子ピークＭＨ^＋で、４０９．３および４１１．３Ｄａを示した。
１７．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．３６ｇ、２，３−ジアミノ−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン（出発材料Ｉ１） ０．７４ｇおよびＰＰＡ １４ｇ（１１５℃で２４時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン／メタノール１８：１を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１６９〜１７０℃を有する標題化合物 ０．３９ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で４２３．３Ｄａを示した。
１８．７−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．５６ｇ、２，３−ジアミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（出発材料Ｊ１） ０，５１５ｇおよびＰＰＡ ８ｇ（１１５℃で７時間に亘って、ジクロロメタン／メタノール １８：１を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１２９〜１３１℃を有する標題化合物 ０．２１ｇが得られた。質量スペクトルは分子ピークＭＨ^＋で３２９．２Ｄａを示した。
１９．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−フェニルエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．３７４ｇ、２，３−ジアミノ−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン（出発材料Ｋ１） ０．４７３およびＰＰＡ ８ｇ（１００℃で２４時間に亘って、ジクロロメタン／メタノール１８：２を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、油としての標題化合物 ０．０９７ｇが得られた。この場合、これらは放置することで結晶化した。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３７５．３Ｄａを示した。
２０．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．３４ｇ、２，３−ジアミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（出発材料Ｌ１） ０．３６ｇおよびＰＰＡ ６ｇ（１００℃で７時間に亘って、ジクロロメタン／メタノール１８：２を用いてクロメトグラフィーをおこなって）から、融点１５４〜１５５℃を有する標題化合物 ０．１１ｇが得られた。質量スペクトルは、分子ピークＮＨ^＋で３５３．３Ｄａを示した。
２１．７−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．５１ｇ、２，３−ジアミノ−４−ベンジルオキシピリジン（出発材料Ｍ１） ０．４９ｇおよびＰＰＡ ６．５ｇ（１３０℃で１時間に亘って加熱し、かつジクロロメタン／メタノール１８：２＋１％トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって）、融点１２２〜１２４℃を有する標題化合物 ０．１９ｇが得られた。質量スペクトルは分子ピークＮＨ^＋で２７１．１Ｄａを示した。
２２．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ｐ−トリルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸 ０．５３ｇ（出発材料Ａ１）、２，３−ジアミノ−４−（２−ｐ−トリルエチル）ピリジン ０．５１ｇ（出発材料Ｎ１）およびＰＰＡ ９．０ｇ（１２０℃で２４時間に亘ってジクロロメタン／メタノール２５：１＋１％トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフィーをおこなって）から、融点１３７〜１３８℃を有する標題化合物 ０．４９ｇ（酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した）が得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋で３７３．４および７６７．１Ｄａを示した。
２３．２，７−ビス−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミアゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．５６ｇ、２，３−ジアミノ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピリジン（出発材料Ｏ１） ０．５８ｇおよびＰＰＡ １７．０ｇ（１２０℃で２４時間に亘って加熱し、ジクロロメタン／メタノール２５：１＋１％トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１３７〜１３８℃を有する標題化合物 ０．４９ｇ（酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した）が得られた。質量スペクトルは、分子ピークＮＨ^＋および２ＭＮａ^＋で３９０．４および８０１．１Ｄａを示した。
２４．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．５４４ｇ、２，３−ジアミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピリジン（出発材料Ｐ１） ０．４９５ｇおよびＰＰＡ １５ｇ（１２０℃で２４時間に亘って、ジクロロメタン／メタノール２０：１＋１％エチルアミンを用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１２３℃〜１２４℃を有する標題化合物 ０．４５ｇ（酢酸エチル／石油エーテルから結晶化されたもの）が得られた。質量スペクトルは３６０．３および７４０．９Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋を示した。
２５．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸 ０．５２ｇ（出発材料Ａ１）、２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリルピリジン（出発材料Ｑ１） ０．４４ｇおよびＰＰＡ １０ｇ（１１５℃で２４時間に亘って加熱し、ジクロロメタン／メタノール１８：２を用いてクロマトグラフィーをおこなって）から、融点１６８〜１７０℃を有する標題化合物 ０．１３ｇ（酢酸エチル／石油エーテルからのもの）が得られた。質量スペクトルは、分子ピークＭＨ^＋で３４５．２Ｄａを示した。
２６．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
例１と同様に、３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（出発材料Ａ１） ０．２５ｇ、２，３−ジアミノ−５−ピリジン−３−イル−ピリジン（出発材料Ｒ１） ０．２ｇおよびＰＰＡ ８．０ｇ（１２０℃で２４時間に亘って加熱し、ジクロロメタン／メタノール２５：１＋１％トリエチルアミンを用いてクロメトグラフィーをおこなって）から、融点１０７〜１０９℃を有する標題化合物 ０．０５ｇ（酢酸エチル／石油エーテルから）が得られた。質量スペクトルは、３３２．２および６８４．９Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋を示した。
２７．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例６） ０．１６６ｇおよび４−アミノフェニルホウ素酸 ０．１３ｇを、脱気したジオキサン ８ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水６．５ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．０５８ｇ中の炭酸カリウム０．２１ｇと塩化リチウム ０．０４２ｇの溶液を添加した。この混合物をＮ_２の還流下で２４時間に亘って加熱し、冷却しかつ水を添加した後に、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール３０〜１５：１）。クロマトグラフィーによる純粋な画分の濃縮によって、融点１１７〜１１９℃を有する黄色の固体として標題化合物 ０．０９ｇがえられた。質量スペクトルは、３４６．３Ｄａでの分子ピーク ＭＨ^＋を示した。
２８．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例７） ０．７６ｇおよび４−ヒドロキシフェニルホウ素酸 ０．５５ｇを、脱気されたジオキサン ３０ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水２６ｍｌ中の炭酸カリウム ０．５５ｇおよび塩化リチウム ０．１７ｇの溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．２３ｇ中を添加した。混合物を、Ｎ_２の還流下で５６時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、ｐＨを７に調製し、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール ３０〜１０：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、融点２０６〜２０８℃を有する固体として標題化合物 ０．３０ｇが得られた。質量スペクトルは、３４７．３および７１４．９Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋が得られた。
２９．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例６） ０．１６６ｇおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルホウ素酸 ０．２５ｇを、脱気したジオキサン ８ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水 ６．５ｍｌ中の炭酸カリウム ０．１３８ｇと塩化リチウム ０．０４２ｇの溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０５８ｇを添加した。混合物をＮ_２の還流下で２４時間に亘って加熱し、かつ冷却および水の添加後に、ジクロロメタンを用いて３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール３０〜２６：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、融点１７６〜１７８℃を有する黄色の固体として標題化合物 ０．１７ｇが得られた。質量スペクトルは、３７４．４および７６９．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋を示した。
３０．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例６） ０．１６６ｇおよび４−トリフルオロメチルフェニルホウ素酸 ０．２８５ｇを、脱気したジオキサン ８ｍｌ中に溶解した。その後に、炭酸カリウム ０．１３８ｇおよび塩化リチウム ０．０４２ｇの脱気した水 ６．５ｍｌ中での溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．０５８ｇを添加した。混合物をＮ_２の還流下で４８時間に亘って加熱し、かつ冷却および水の添加の後に、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール３０〜２６：１）。クロマトグラフィーによって精製した画分の濃縮によって、融点１９１〜１９２℃を有する無色の固体として標題化合物 ０．１１５ｇが得られた。質量スペクトルは、３９９．４Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
３１．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例６） ０．５０ｇおよび３，４−ジメトキシフェニルホウ素酸 ０．４１ｇを、脱気したジオキサン ２５ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水１９ｍｌ中の炭酸カリウム ０．４１５ｇおよび塩化リチウム ０．１２７ｇの溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．１７３ｇを添加した。混合物を、Ｎ_２下で４８時間に亘って還流することによって加熱し、冷却し、かつ水を添加した後に、ジクロロメタンを用いて３回に亘って抽出した。組合せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール３０〜２６：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点１８５〜１８６℃を有する黄色みかがった固体としての標題化合物 ０．１８ｇが得られた。質量スペクトルは、３９１．３および８０３．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋を示した。
３２．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例７） ０．３８ｇおよび４−ベンジルオキシフェニルホウ素酸 ０．３４２ｇを、脱気されたジオキサン １６ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水 １３ｍｌ中の炭酸カリウム ０．２７６ｇおよび塩化リチウム ０．８５ｇの溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．１１５ｇを添加した。この混合物をＮ_２の還流下で２０時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、ｐＨ７．０に調製し、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール ３０〜２６：１）。クロマトグラフィーよって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点１６１〜１６２℃を有する無色の固体としての標題化合物 ０．２８ｇが得られた。質量スペクトルが、４３７．３および８９４．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋および２ＭＮａ^＋を示した。
３３．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例７） ０．３８ｇおよび４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルホウ素酸 ０．３７ｇを、脱気したジオキサン １６ｍｌ中に溶解した。その後に、脱気した水１３ｍｌ中の炭酸カリウム ０．２７６ｇおよび塩化リチウム ０．８５ｇの溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．１１５ｇを添加した。混合物をＮ_２での還流によって１８時間に亘って加熱し、冷却し、水を添加した後に、ｐＨ７に調製し、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール２８：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および酢酸エチルからの結晶化によって、融点１６９〜１７０℃を有する黄色の固体としての標題化合物 ０．２１ｇが得られた。質量スペクトルは、４５５．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
３４．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
脱気したジオキサン２０ｍｌ中の４−ブロモベンゾニトリル ０．３６４ｇ、ビス−（ピナコレート）−ジボロン ０．５６ｇ、１，１’− ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ０．０３４ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム−ジ−クロリド ０．０４４ｇ、酢酸カリウム ０．５８８ｇの溶液を、Ｎ_２下で１６時間に亘って還流下で加熱した。得られた混合物に、脱気したジオキサン１３ｍｌ、２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例７） ０．４５６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０） ０．１３９ｇおよび脱気した水１０ｍｌ中の炭酸カリウム０．３３２ｇおよび塩化リチウム ０．１０２ｇの溶液をＮ_２下で添加した。混合物を、Ｎ_２の還流下で３０時間に亘って加熱し、かつ冷却し、水を添加した後に、ｐＨ７に調製し、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／エタノール２５〜２０：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮、および酢酸エチルからの結晶化によって、融点２４１〜２４２℃を有する固体としての標題化合物０．２ｇが得られた。質量スペクトルは、３５６．４Ｄａでの分子ピークＮＭ^＋を示した。
３５．２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
メタノール ２００ｍｌ、２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例７） ４．０ｇ、トリエチルアミン ９．８ｍｌ、トリフェニルホスフィン １．２４ｇおよび酢酸パラジウム（ＩＩ） ０．３７８ｇをＮ_２で３回に亘ってフラッシし、かつ一酸化炭素（５バール）で加圧した。オートクレーブを１００℃で加熱した油浴中におき、かつすべての混合物を１８時間に亘って撹拌した。

オートクレーブの内容物を冷却した後に濾過し、この濾液を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール２５〜２０：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および乾燥によって、融点１７４〜１７６℃を有する固体としての標題化合物 ３．３ｇが得られた。質量スペクトルは、３１３．８Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
３６．Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−アセトアミド
酢酸無水物 ０．０２５ｍｌを、ジクロロメタン ２ｍｌ中の２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例２７） ０．０８６ｇに添加し、かつ混合物を、３時間に亘って周囲温度で撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上で（ジクロロメタン／メタノール１８：１＋２％アンモニア水溶液（２５％濃度）で）クロカトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮し、かつ乾燥させることによって、融点２２０〜２２１℃を有する標題化合物 ０．０８５ｇが得られた。質量スペクトルは、３８８．４および７９７．０Ｄａでの分子ピークＭＨ＋および２ＭＮａ＋を示した。
３７．Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
塩化スルホニルベンゼン ０．０４７ｍｌを、ピリジン １ｍｌ中の２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例２７） ０．１１５ｇに添加し、かつ混合物を３時間に亘って周囲温度で撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール３０〜２０：１＋１％トリエチルアミン）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮によって、かつ乾燥によって、融点２５１〜２５３℃を有する固体としての標題化合物 ０．０９３ｇが得られた。質量スペクトルは、４８６．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
３８．２−［２−（４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）エチル］）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン １２ｍｌ中に溶解された２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（例１） ０．５１４ｇに、３−クロロ過安息香酸 ０．５２３ｇを０℃で添加した。１時間に亘って撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、かつ有機相を分離した。溶剤を真空下で蒸発させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール１０〜５：１）。クロマトグラフィーによって精製された画分の濃縮および乾燥によって、黄色のフォームとして標題化合物 ０．１９２ｇが得られた。質量スペクトルは、２７１．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
出発材料：
Ａ１ ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸
メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（出発材料Ａ２） ４１．９５ｇを、テトラヒドロフラン７００ｍｌ中に溶解し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ２１７ｍｌを添加した。混合物をこれ以上出発材料が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって検出されなくなるまで室温で撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸溶液 ２１７ｍｌを用いて中性化し、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させることによって乾燥させ、かつ高圧下で乾燥させた。無色の残留物を粉砕し、かつジクロロメタン／メタノール（９：１）で４回に亘って抽出した。組み合わせた抽出物を蒸発させ、乾燥させた。融点１３１〜１３２℃を有する無色の粉末としての標題化合物３３．２ｇが得られた。質量スペクトルは、１８２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。

Ａ２． メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート
メタノール６００ｍｌ中の メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート（出発材料Ａ３）４３．１ｇを、出発材料が検出されなくなるまで（ＴＬＣ）、１０％濃度のＰｄ／Ｃ ３．０ｇ上で水素化した。触媒を濾別し、かつその後に混合物を濃縮し、高圧下で乾燥させた。これによって、薄い黄色の油としての標題化合物 ４１．９５ｇが得られた。質量スペクトルは、１９６Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。

Ａ３ メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート
ピリジン ７００ｍｌ中の４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド ４５ｇ（Ashimori at al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)）、塩酸ピリジン ７５．８ｇ、モノエチルマロネートカリウム塩 １０２．４５ｇおよびピペリジン４．１ｍｌを、ゆっくりと撹拌しながら１２０℃に加熱した。ガスの発生が開始した時点で、熱源を一時的に除去し、紫色になりすぎることから反応を停止した。反応がひくやいなや、混合物を１２０℃でさらに２．５時間に亘って撹拌し、かつピリジンをその後に減少させた圧力下で留去した。残留物を酢酸エチル／水との間に分離し、かつ有機相を水で洗浄し乾燥させた。濃縮後に得られた残留物をシリカゲルカラム上で、酢酸エチル／石油エーテル２：１を用いてクロマトグラフィーをおこなった。これは最初に、黄色のオイルとして標題化合物 ４３．２ｇが得られ、この場合、これは放置することにより結晶化し、その後に、融点８０〜８２℃を示した。質量スペクトルは１９４Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｂ１．２，３−ジアミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン
メタノール５０ｍｌ中に溶解された２−アミノ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピペリジン ０．４４ｇ（出発材料Ｂ２）を、１０％濃度のＰｄ／Ｃ ０．５５ｇ上で、出発材料がＴＬＣによってもはや検出されなくなるまで水素化した。

濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ固体残留物を真空下で乾燥させた。これによって、融点９７〜９９℃を有する標題化合物 ０．３６６ｇが得られた。質量スペクトルは、１７８．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｂ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン
２−トリフルオロメチル−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート １．７ｇ（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)）および２−ニトロ−１，１−エタンジアミン ０．５３ｇ（Troschuetz et al., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.)324, 73-77 (1991)）を、ピリジン ４８ｍｌ中に溶解した。混合物を２４時間に亘って還流し、その後に溶剤を真空下で除去し、トルエンで２回に亘って同時に蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタンと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／石油エーテル４：１＋１％トリエチルアミン）。精製された画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１１０〜１１２℃を有する標題化合物 ０．４７ｇが橙黄色の粉末 ０．４７ｇとして得られた。２０８．０Ｄａでの分子ピークＮＭ^＋が示された。
Ｃ１．２，３−ジアミノ−５−フェニルピリジン
２−アミノ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン（出発材料Ｃ２） ０．４６ｇをメタノール５０ｍｌ中に溶解したものを、１０％濃度のＰｄ／Ｃ上で、出発材料がＴＬＣによってもはや検出されなくなるまで水素化した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール２０：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、標題化合物 ０．３８ｇが褐色がかった油として得られた。質量スペクトルは１８６．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｃ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン
Ｂ２と同様に、ピリジン９０ｍｌ中の２−フェニル−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムパーコレート（Jutz et al., Chem. Ber. 102, 2301-2318 (1969)） ４．８５ｇおよび２−ニトロ−１，１−エタンジアミン １．６５ｇから、融点１８６〜１８８℃を有する標題化合物 ０．６７ｇ（トルエン／アセトン２０：１＋１％トリエチルアミンでのクロマトグラフィー後に）が得られた。
Ｄ１．２，３−ジアミノ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン
２−アミノ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン ０．４６ｇ（出発材料Ｄ２）を、メタノール２０ｍｌ中に溶解し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃ ０．０５ｇ上で、出発材料がＴＬＣによって検出されなくなるまで水素化した。濾過後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール ２５：１）。精製された画分の濃縮および真空下での乾燥によって、油としての標題化合物０．３４ｇが得られた。質量スペクトルは、１６６．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｄ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン
小さい加圧容器中で、２−クロロ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン（出発材料Ｄ３） １．１６ｇを、メタノール中のアンモニア５Ｍ溶液 ７ｍｌ中に溶解し、１００℃で１０時間に亘って加熱した。冷却した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／石油エーテル５：１）。精製された画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、標題化合物 ０．４９ｇが油として得られ、この場合、これらは放置することによって結晶化した（融点１４７〜１４９℃）。質量スペクトルは、１９６．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｄ３．２−クロロ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン（出発材料Ｄ４） １．７ｇおよびオキシ塩化リン １５ｍｌの混合物を１２０℃での還流下で、２時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷／水に添加し、その後にナトリウム−炭酸水素塩で中性化し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（酢酸エチル／石油エーテル１：１５）。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、橙色の油として標題化合物 １．１７ｇが得られた。
Ｄ４．２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−メチルプロピル）ピリジン
２−（２−メチルプロピル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574 (2000)） ９．８４ｇおよび２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ３．６３ｇ（Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を１−プロパノール ５０ｍｌ中で、還流下で２４時間に亘って加熱した。冷却した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（トルエン／アセトン４：１）。純粋な画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、融点１６１〜１６３℃を有する標題化合物 １．８０ｇが黄色の粉末として得られた。質量スペクトルは、１９７Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｅ１．２，３−ジアミノ−５−シクロヘキシルメチルピリジン
例Ｃ１と同様に、２−アミノ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチル−ピリジン（出発材料Ｅ２） ０．３６５ｇの水素化によって、暗色の粉末として標題化合物 ０．２９ｇが得られた（ジクロロメタン／メタノール９９：１でのクロマトグラフィー後）。質量スペクトルは、２０５Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｅ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチルピリジン
小さい加圧容器において、２−クロロ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチルピリジン ０．７８ｇ（出発材料Ｅ３）をメタノール中の５Ｍアンモニア溶液 ７ｍｌ中に溶解し、かつ１００℃で１０時間に亘って加熱した。氷浴中での冷却時に、標題化合物を結晶化し、かつ吸引によって単離した。質量スペクトルは、２３５．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｅ３．２−クロロ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチルピリジン
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチルピリジン（出発材料Ｅ４） １．８ｇおよびオキシ塩化リン １３ｍｌの混合物を、２時間に亘って１２０℃に還流したながら加熱した。冷却後に混合物を注意深く氷／水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（酢酸エチル／石油エーテル １：１５）。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、橙色の油としての標題化合物 ０．８４ｇが得られた。
Ｅ４．２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−シクロヘキシルメチルピリジン
２−シクロヘキシルメチル−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート（Saari et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)） １１．０５ｇおよび２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ３．６３ｇ（Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を、１−プロパノール ４５ｍｌ中で、２４時間に亘って還流下で加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発し、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル（トルエン／アセトン ４：１）上でクロマトグラフィーをおこなった。精製した画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物２．２２ｇが得られた。質量スペクトルは、２３７．４Ｄａでの分子ピークＮＨ^＋を示した。
Ｆ１．２，３−ジアミノ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン
例Ｃ１と同様に、２−アミノ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）−ピリジン ０．９２ｇ（出発材料Ｆ２）の水素化によって、融点８７〜８８℃を有する黄褐色粉末として標題化合物 ０．７６ｇが得られた（ジクロロメタン／メタノール３０：１を用いてのクロマトグラフィー後）。質量スペクトルは、２１４．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｆ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン
小さい加圧容器中で、２−クロロ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン １．４１ｇ（出発材料Ｆ３）を、メタノール中で５Ｍアンモニア溶液 ８ｍｌ中に溶解したものを、１００℃で１０時間に亘って加熱した。冷却時に氷浴中で、標題化合物を結晶化し、かつ吸引によって単離した（融点１４５〜１４６℃）。質量スペクトルは、２４３Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｆ３．２−クロロ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン（出発材料Ｆ４） ３．２３ｇと、オキシ塩化リン ３０ｍｌとの混合物を、還流下で１２０℃で２．５時間に亘って加熱した。冷却後に混合物を注意深く氷／水に添加し、その後に、炭酸水素ナトリウムで中和し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組合せた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（酢酸エチル／石油エーテル１：１５）。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、融点７６〜７８℃を有する黄色の結晶として標題化合物 １．４２ｇが得られた。質量スペクトルは、２６１．１Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｆ４．２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン
１−プロパノール ２０ｍｌ中の２−（２−フェニルエチル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート ７．５３ｇ（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)）および２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ２．４２ｇ（Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を還流下で、２４時間に亘って加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で蒸発させ、かつ濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（トルエン／アセトン４：１）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 １０８ｇが得られた。質量スペクトルは、２４５．３Ｄａで分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｇ１．２，３−ジアミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン
塩化第二鉄 ０．０５１ｇおよび活性炭 ０．０８５ｇを、メタノール１０ｍｌ中の２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｇ２）の懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 ０．２７０ｍｌをゆっくりと添加し、かつ還流を１２時間に亘って続けた。冷却後に混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−ＥＤＴＡ−溶液（０．２５Ｍ；ｐＨ９〜１０）とジクロロメタンとの間に分離した。有機相を蒸発させることによって、融点２０２〜２０４℃を有する黄色の固体としての標題化合物 ０．２０ｇが得られた。質量スペクトルは、２５４．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｇ２ ２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン
例Ｆ２と同様に、２−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｇ３） ０．８６５ｇおよびメタノール中の５Ｍアンモニア溶液 ５ｍｌによって、融点２５６〜２５７℃を有する黄色の結晶として標題化合物 ０．６３が得られた。質量スペクトルは２８４．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｇ３．２−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロピリジン
５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（出発材料Ｇ４） １．６ｇとオキシ塩化リン １０ｍｌとの混合物を、１２０℃で還流下で３時間に亘って加熱した。冷却後に、混合物を注意深く氷／水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウム塩で中性化し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル１：２０）上でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーよって精製した画分を濃縮することによって、黄色の結晶としての標題化合物 ０．８８ｇが得られた。質量スペクトルは３０２Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｇ４．５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート １２．５ｇ（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)）および２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ３．６３ｇ（Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を、１−プロパノール５０ｍｌ中で、還流下で２４時間に亘って加熱した。冷却後に溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で蒸発させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（トルエン／アセトン４：１）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、橙黄色の固体として標題化合物 １．７ｇが得られた。質量スペクトルは、２８４Ｄａで分子ピークＭ^＋を示した。
Ｈ１．２，３−ジアミノ−５−（４−ブロモフェニル）ピリジン
塩化第二鉄 ０．１４５ｇおよび活性炭 ０．１２ｇを、メタノール ３０ｍｌ中２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｈ２） ０．９８ｇの懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 ０．７２５ｍｌをゆっくりと添加し、かつ還流を２４時間に亘っておこなった。冷却後に、混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−ＥＤＴＡ−溶液（０．２５Ｍ；ｐＨ９〜１０）とジクロロメタンとの間に分離した。有機相を蒸発させ、融点１８７〜１８８℃を有する黄色の固体として標題化合物 ０．４５ｇを得た。質量スペクトルは、２６４．２Ｄａでの分子量ＭＨ^＋を示した。
Ｈ２．２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−ニトロピリジン
Ｆ２と同様に、２−クロロ−５−（４−ブロムフェニル）−３−ニトロピリジン １．４８ｇ（出発材料Ｈ３）およびメタノール中のアンモニア ５Ｍ溶液 １２ｍｌによって、標題化合物１．０８ｇが融点２１０〜２１１℃を有する橙色の結晶として得られた。質量スペクトルは２９３．１Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｈ３．２−クロロ−５−（４−ブロロフェニル）−３−ニトロピリジン
５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン １０．２ｇ（出発材料Ｈ４）とオキシ塩化リン ４０ｍｌとの混合物を、３時間に亘って１２０℃に加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷／水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（酢酸エチル／石油エーテル１：１２）。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することで、融点１１６〜１１７℃を有する標題化合物 １．５２ｇが得られた。質量スペクトルは、３１４Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｈ４．５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート ２５．６２ｇ（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)）および２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ７．２７ｇ（Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を、１−プロパノール ６０ｍｌ中で、還流下で２４時間に亘って加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（トルエン／アセトン５：１）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１０３〜１０５℃を有する橙黄色の固体として標題化合物 １０．３ｇが得られた。質量スペクトルは、２９４Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
１１．２，３−ジアミノ−５−（４−ブロモベンジル）ピリジン
塩化第二鉄 ０．０１２ｇおよび活性炭 ０．０２ｇを、メタノール２５ｍｌ中の２−アミノ−５−（４−ブロモベンジル）−３−ニトロピリジン（出発材料１２）の懸濁液に添加し、かつ混合物を還流下で加熱した。ヒドラジン水和物 ０．５ｍｌをゆっくりと添加し、かつ還流を２４時間に亘っておこなった。冷却後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をナトリウム−ＥＤＴＡ−溶液（０．２５Ｍ；ｐＨ９〜１０）とジクロロメタンとに分離した。有機相を蒸発させ、標題化合物 ０．６７ｇが得られた。質量スペクトルは２７８．２および２８０．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
１２．２−アミノ−５−（４−ブロムベンジル）−３−ニトロピリジン
例Ｆ２と同様に、２−クロロ−５−（４−ブロモベンジル）−３−ニトロピリジン（出発材料１３） １．２ｇおよびメタノール中の５Ｍアンモニウム溶液 １０ｍｌによって、橙色の結晶としての標題化合物 ０．８６ｇが得られた。質量スペクトルは３０８Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
１３．２−クロロ−５−（４−ブロモベンジル）−３−ニトロピリジン
５−（ブロモベンジル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンン ９．７ｇ（出発材料１４）と、オキシ塩化燐 ３０ｍｌとの混合物を、還流下で１２０℃で３時間に亘って加熱した。冷却した後に、混合物を注意深く氷／水に添加し、その後に炭酸水素ナトリウムで中性化し、かつ酢酸エチルで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させることよって乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上（酢酸エチル／石油エーテル１：１０）でクロマトグラフィーをおこなった。クロマトグラフィーによって精製された画分を濃縮することによって、融点９４〜９６℃を有する黄色の結晶として標題化合物 １．４ｇが得られた。質量スペクトルは３２７Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
１４．５−（４−ブロモベンジル）−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン
２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ビス（ジメチルアミノ）トリメチニウム ヘキサフルオロホスフェート（Davies et al., J. Org. Chem. 65, 4571-4574(2000)） ２０．５ｇおよび２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩 ５．６３ｇ（Sarri et al., J. Med. Chem. 35, 3792-3802 (1992)）を、１−プロパノール ８０ｍｌ中で、還流下で７時間に亘って加熱した。冷却後に溶剤を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（トルエン／アセトン４：１）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、橙黄色の固体として標題化合物 ９．８ｇとして得られた。質量スペクトルは、３０７．１Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｊ１．２，３−ジアミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
２−ベンジルアミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｊ２） １．８７ｇを、メタノール ３０ｍｌと、２Ｎ塩酸水溶液 ６．１６ｍｌとの混合物中に溶解し、かつ炭素上１０％濃度のＰｄ ５００ｍｇ上で、５０℃で５時間に亘って水素化した。濾過および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ６．１６ｍｌの添加後に、混合物を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール ２５：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、褐色がかった油としての標題化合物０．８９ｇが得られた。質量スペクトルは１８４．０Ｄａでの分子ピークＭ^＋を示した。
Ｊ２．２−ベンジルアミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン
２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｊ３） ２．３２ｇ、炭酸カリウム ４．４４ｇおよびベンジルアミン １．１１ｍｌを、Ｎ−メチルピロリドン２５ｍｌ中で、室温で５時間に亘って撹拌した。混合物を水で希釈し、かつその後にジエチルエーテルで２回に亘って抽出した。組み合わされたエーテル相を水および塩水で洗浄し、その後に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（酢酸エチル／石油エーテル １：２）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 ２．０ｇが得られ、この場合、これは放置することで結晶化した（融点８１〜８３℃）。質量スペクトルは３０４．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｊ３．２−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン
ナトリウム２−メトキシエタノレートの溶液を、２−メトキシエタノール １．００ｍｌを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） １０ｍｌ中の水素化ナトリウム ０．４１６
ｇ（８０％濃度）の懸濁液に添加することによって製造した。この溶液をゆっくりと、テトラヒドロフラン ６０ｍｌ中に溶解された１，４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン ２．０２ｇ（Sledski et al.; J. Org. Chem. 65, 8114-8118 (2000)）に、ゆっくりと０℃で添加した。同じ温度での撹拌を０．５時間に亘っておこない、その後に水を添加し、かつ混合物を真空下で蒸発させることによって乾燥させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分離させ、硫酸ナトリウム上での乾燥の後に、有機相を濃縮し、かつ残留物を真空下で乾燥させた。これによって黄色の油として標題化合物 ２．３２ｇが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程に使用されるものである。質量スペクトルは２１７．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｋ１．２，３−ジアミノ−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン
メタノール３０ｍｌ中での、２−アミノ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ニトロピリジン １．１１ｇ（出発材料Ｋ２）、水素化ヒドラジン １．０ｍｌおよびラネーニッケル ０．１３０ｇの混合物を、還流下で出発材料がＴＬＣによってもはや検出されなくなるまで加熱した。濾過および溶剤の蒸発後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール２０：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、油としての標題化合物 ０．６８ｇが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した（融点８６〜８７℃）。質量スペクトルは、２３０．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｋ２．２−アミノ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ニトロピリジン
２−フルオロ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ニトロピリジン ２．０２ｇ（出発材料Ｋ３）を、メタノール中の５Ｍアンモニア溶液 １０ｍｌ中に溶解し、かつ周囲温度で１６時間に亘って撹拌した。溶剤を留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／石油エーテル４：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１３１〜１３２℃を有する標題化合物 １．１６ｇが得られた。質量スペクトルは、２６０．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｋ３．２−フルオロ−４−（２−フェニルエトキシ）−３−ニトロピリジン
例Ｊ３と同様に、２，４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン １．５７ｇ、２−フェニルエタノール １．１５ｍｌおよび水素化ナトリウム（８０％濃度） ０．３２４ｇから、黄色の油として標題化合物 ２．０２ｇが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程に使用された。
Ｌ１．２，３−ジアミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
２−ベンジルアミノ−３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（出発材料Ｌ２） ２．５１ｇを、エタノール ５０ｍｌと２Ｎ塩酸水溶液 ７．６６ｍｌとの混合物中に溶解し、かつ、炭素上の１０％濃度パラジウム ５００ｍｇ上で５０℃で８時間に亘って水素化した。濾過および２Ｎ水素化ナトリウム溶液 ７．６６ｍｌの添加後に、混合物を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール２０：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分を濃縮し、かつ真空下で乾燥させることによって、融点１２６〜１２８℃を有する褐色がかった結晶として標題化合物 ０．４３ｇが得られた。質量スペクトルは２０８．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｌ２．２−ベンジルアミノ−３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
２−フルオロ−３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（出発材料Ｌ３） ２．３２ｇ、炭酸カリウム ５．５２ｇおよびベンジルアミン １．３８ｍｌを、Ｎ−メチルピロリドン ３０ｍｌ中で、室温で５時間に亘って撹拌した。混合物を水で希釈し、その後にジエチルエーテルで２回に亘って抽出した。組み合わされたエーテル相を水および塩水で洗浄し、その後に真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上（酢酸エチル／石油エーテル１：５）でクロマトグラフィーをおこなった。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、黄色の油として標題化合物 ２．６５ｇが得られ、この場合、これらは放置することで結晶化した。質量スペクトルは３２８．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｌ３．２−フルオロ−３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
実施例Ｊ３と同様に、２，４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン １．５７ｇ、２−フェニルエタノール １．１５ｍｌおよび水素化ナトリウム（８０％濃度） ０．３２４ｇから、黄色の油として標題化合物 ２．０２ｇが得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程で使用された。質量スペクトルは、２４１．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｍ１．２，３−ジアミノ−４−ベンジルオキシピリジン
メタノール２５ｍｌ中での２−アミノ−４−ベンジルオキシ−３−ニトロピリジン（出発材料Ｍ２） ０．８８ｇ、水素化ヒドラジン ０．８１ｍｌおよびラネーニッケル ０．１００ｇの混合物を、還流下で出発材料がＴＬＣによってもはや検出されなくなるまで加熱した。濾過および溶剤の蒸発後に、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタノール ２０：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１３５〜１３６℃を有する褐色がかった固体として標題化合物 ０．６６ｇが得られた。質量スペクトルは２１６．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｍ２．２−アミノ−４−ベンジルオキシ−３−ニトロピリジン
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン（出発材料Ｍ３） ０．７３ｇを、メタノール中の５Ｍアンモニア水溶液 １０ｍｌ中に溶解し、かつ周囲温度で１６時間に亘って撹拌した。溶剤を留去し、かつ残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／石油エーテル４：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１４５〜１４７℃を有する黄色の固体として標題化合物 ０．５１ｇが得られた。質量スペクトルは、２４６．０Ｄａで分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｍ３．４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−ニトロピリジン
例Ｊ３と同様に、２，４−ジフルオロ−３−ニトロピリジン １．５ｇ、ベンジルアルコール ０．９７ｍｌおよび水素化ナトリウム（８０％濃度） ０．３０９ｇから、黄色の固体として標題化合物 ０．６９ｇ（融点９６〜９８℃）が得られ、この場合、これらはさらに精製することなく次の工程で使用される。質量スペクトルは、２４９．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｎ１．２，３−ジアミノ−４−（２−ｐ−トリル−エチル）ピリジン
２−アミノ−４−（２−ｐ−トリル−エテニル）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｎ２） １．５２ｇを、メタノール３０ｍｌ中に溶解し、かつ炭素上の１０％パラジウム ０．２５ｇを添加した後に、４５℃で１７時間に亘って水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させることで乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーをおこなった（ジクロロメタン／メタオール２５：１＋１％トリエチルアミン）。純粋な画分の濃縮および真空下での乾燥によって、融点１１９〜１２１℃を有する褐色がかった固体としての標題化合物 ０．８０ｇが得られた。質量スペクトルは２２８．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｎ．２ ２−アミノ−４−（２−ｐ−トリル−エテニル）−３−ニトロピリジン
２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン ２．０ｇ、４−メチルベンズアルデヒド １．５４ｍｌおよびピペリジン ０．４ｍｌの混合物を、１７０℃で１．５時間に亘って撹拌しながら加熱した。約６０〜７０℃に冷却した後に、メタノール２０ｍｌを添加し、かつさらに冷却した後に、形成された黄色の沈殿物を吸引によって単離した。これによって、融点１４２〜１４６℃を有する標題化合物 １．６７ｇが得られた。質量スペクトルは２５６．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｏ１．２，３−ジアミノ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピリジン
Ｎ１と同様に、２−アミノ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−３−ニトロピリジン ２．１４ｇ（出発材料Ｏ２） ２．１４ｇを水素化し、融点８９〜９１℃を有する標題化合物１．７７ｇが得られた。質量スペクトルは２４５．３Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｏ２．２−アミノ−４−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−３−ニトロピリジン
例Ｎ２と同様に、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン ２．５８ｇと４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド ２．２６ｇの縮合物（Ashimori at al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)）から、融点１７０〜１７２℃を有する標題化合物 ３．２８ｇが得られた。質量スペクトルは２７３．０Ｄａでの分子量ＭＨ^＋を示した。
Ｐ１．２，３−ジアミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ピリジン
例Ｎ１と同様に、２−アミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エテニル）−３−ニトロピリジン（出発材料Ｐ２） １．８５ｇを水素化することによって、褐色がかった油として標題化合物１．３４ｇが得られた。質量スペクトルは２１５．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｐ２．２−アミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エテニル）−３−ニトロピリジン
例Ｎ２と同様に、２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジン ２．５８ｇとピリジン−２−カルバルデヒド １．８ｇとの縮合物から、融点１６１〜１６３℃を有する標題化合物 ２．０３ｇが得られた。質量スペクトルは２４３．０Ｄａでの分子量ピークＭＨ^＋を示した。
Ｑ１．２，３−ジアミノ−５−ｐ−トリルピリジン
例Ｃ１と同様に、２−アミノ−３−ニトロ−５−ｐ−トリルピリジン（出発材料０Ｑ２） ０．６６ｇによって、褐色がかった油としての標題化合物 ０．４５ｇが得られた（ジクロロメタン／メタノール２４：１＋１％トリエチルアミンでのクロマトグラフィーの後）。質量スペクトルは、２００．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｑ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−ｐ−トリルピリジン
ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム ０．１９ｇ、４−トリル−ブロニカシド ０．７５４ｇおよび２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液 １２．５ｍｌを、脱気したジオキサン ２０ｍｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン ０．９３ｇの溶液に添加した。混合物をＮ_２での還流下で、２．５時間に亘って加熱し、かつ冷却した後に水を添加し、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥させ、かつ固体が沈殿し始めるまで濃縮した。石油エーテルの添加後に、橙色の固体は、吸引によって単離され、石油エーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させた。これによって、融点１８３〜１８４℃を有する標題化合物 ０．７３ｇが得られた。質量スペクトルは、２３０．１Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｒ１．２，３−ジアミノ−５−ピリジン−３−イル−ピリジン
例Ｃ１と同様に、２−アミノ−３−ニトロ−５−ピリジン−３−イル−ピリジン（出発材料Ｒ２） ０．５１ｇの水素化によって、褐色がかった油としての標題化合物 ０．２２ｇが得られ（ジクロロメタン／メタノール２４：１＋１％トリエチルアミンでのクロマトグラフィーの後に）、この場合、これは放置することで結晶化した（融点１２２〜１２４℃）。質量スペクトルは、１８７．０Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
Ｒ２．２−アミノ−３−ニトロ−５−ピリジン−３−イル−ピリジン
ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム ０．２１ｇ、３−ピリジル−ボロニカシド ０．６６ｇおよび２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液 １４ｍｌを、脱気されたジオキサン４０ｍｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン １．０２ｇの溶液に添加した。混合物をＮ_２の還流下に加熱し、かつ冷却し水を添加した後に、ジクロロメタンで３回に亘って抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルから結晶化した。これによって、融点２２６〜２２８℃を有する標題化合物が得られた。質量スペクトルは２１７．２Ｄａでの分子ピークＭＨ^＋を示した。
商業的利用性
本発明による化合物は、商業的に利用可能にする重要な製薬学的性質を有する。これらは、酵素誘導性窒素酸化物合成の選択的阻害剤である。窒素酸化物合成（ＮＯ−合成、ＮＯｓ）は、アミノ酸であるアルギニンから、ＮＯおよびシトルリンを生成する酵素である。特定の病態生理学的状態、たとえばアルギニン欠損またはテトラヒドロビオプテリン欠損の状態において、ＮＯに代わってかあるいはＮＯと共に、ＮＯ−シンターゼからのＯ_２を生成することが報告されている。ＮＯは、哺乳類およびヒトを含む大部分の生物におけるシグナル分子とし以前から知られている。ＮＯの最も重要な作用は、平滑筋弛緩作用であり、この場合、この作用は、分子レベルにおいて溶解性グアニレートシクラ−ゼの活性化によって引き起こされるものである。昨年、多くの他の酵素が、ＮＯまたはＮＯの反応産物によって調整されることが示された。２種の群に属し、かつその生理学的機能および分子学的性質において異なるＮＯ−シンターゼの３個のイソフォームが存在する。第１のクラスは、構成型ＮＯ−合成として知られるものであり、内皮型ＮＯ−シンターゼおよび神経型ＮＯ−シンターゼを包含する。双方のイソ酵素は、構成的に、種々の細胞型で発現するが、しかしながら、血管壁の内皮細胞（いわゆる内皮型ＮＯ−シンターゼ、ｅＮＯＳまたはＮＯＳ−ＩＩ）および神経細胞（いわゆる神経型ＮＯ−シンターゼ、ｎＮＯＳまたはＮＯＳ−Ｉ）で顕著に存在する。これら２個の酵素の活性化は、細胞内の遊離Ｃａ^２＋濃度の一時的に増加させることによって生じるＣａ^＋／カルモジュリンに依存するものである。構成型イソフォームの活性化は、窒素酸化物の一時的な放出（burst）導き、これによって、ナノモルの細胞性または組織的なＮＯ濃縮を生じる。内皮型イソフォームは、血圧の生理学的調整に含まれる。神経型イソフォームにより生成されたＮＯは、神経伝達機能を有するものとされ、かつ神経型イソフォームは、特に、記憶機能中に包含される他の多くの調整プロセスである（長期間に亘っての活性化作用）。

構成型イソフォームとは対照的に、誘導型ＮＯ−合成（ｉＮＯＳ，ＮＯＳ−ＩＩ）の活性化、第２クラスの単独のものは、ｉＮＯＳ−促進剤の転写的活性化によって実施される。前炎症性刺激は、誘導型ＮＯ−合成のための遺伝子転写を導き、この場合、これらは、細胞内Ｃａ^２＋−濃度の増加を伴うことなく触媒的に活性である。誘導型ＮＯ−合成および長い半減期および酵素の未調整の活性に依存して、ＮＯの高い分子濃度は、長い期間に亘って生成される。単独でかまたは他の反応性ラジカル、たとえばＯ_２との協働作用によるこれらの高いＮＯ−濃度は細胞毒性である。したがって、細菌性感染の状態において、ｉＮＯＳは、早期の非特異的免疫応答の間においてマクロファージおよび他の免疫細胞による細胞殺傷に作用する。

多くの病態生理学的状態が存在し、特に、誘導型ＮＯ−シンターゼおよび随伴する高いＮＯまたはＯ_２濃度の高い発現によって特徴付けられる。これらの高いＮＯ濃度は単独または他のラジカルの種との組合せで、組織および器官のダメージを招き、結果としてこれらの病態学的状態を招く。炎症が、誘導型ＮＯ−シンターゼを含む前炎症性酵素の発現によって特徴付けられる場合には、急性および慢性の炎症性プロセスは、誘導型ＮＯ−シンターゼの選択的阻害の治療的適用のための主な疾病である。誘導型ＮＯ−シンターゼからの高いＮＯ−生成を含む他の病態生理学的状態は、ショックのいくつかの形である（敗血症、出血性およびサイトカイン誘導性のもの）。非選択的ＮＯ−シンターゼインヒビターが、構成的ＮＯ−シンターゼイソフォームの随伴的阻害によって、心臓血管的および神経的副作用を生じうることは明らかである。

敗血性ショックのｉｎ−ｖｉｖｏ動物モデルにおいて、ＮＯ−スカベンジャーまたは誘導性ＮＯ−シンターゼの抑制による循環血漿ＮＯ−レベルの減少は、体血圧を復旧させ、器官のダメージを減少させ、かつ生存率を増加させる（deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998）。敗血性ショックの間の増加したＮＯ生成が、心抑制および心不全を導くことが示されている（Sun et al., J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998）。さらに、ＮＯ−シンターゼインヒビターの存在下で、左の冠状動脈の閉塞後の、減少した梗塞の大きさを示す報告がされている（Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999）。顕著な誘導型ＮＯ−シンターゼの活性は、ヒトの心筋疾患および心筋炎中で見られ、その際、これらの病理学的状態において、ＮＯが少なくとも部分的に膨張および血管的収縮の原因となるといった仮説が支持される（de Belder et al. Br Heart. J. 4, 426-430, 1995）。

急性または慢性の炎症性動物モデルにおいて、誘導型ＮＯ−シンターゼのイソフォーム選択的または非選択的インヒビターによるか、あるいは遺伝的ノックアウトによる遮断は、治療結果を改善させるものである。これは、実験的な関節炎（Connor et al. Eur. J. Phatmacol. 273, 15-24, 1995）および変形性関節炎（Pelletier et al. Arthrits & Rheum. 41, 1275-1286, 1998）、実験的糸球体腎炎（Nartita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995）、実験的糖尿病（Corbett et al. PNAS90, 8992-8995, 1993）、ＬＰＳ−誘発性実験的肺疾患は、誘導性ＮＯ−シンターゼの阻害によってか、あるいはｉＮＯＳノックアウトマウスによって減少された（Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998）。ＮＯまたはＯ_２由来の誘導型ＮＯ−シンターゼの病理学的役割は、炎症性疾病、たとえば喘息、気管支炎またはＣＯＰＤにおいて論じられている。

さらに、ＣＮＳ、たとえばＭＰＴＰ−誘導型パーキンソン氏病症候群、アミロイドペプチド誘導性アルツハイマー氏病（Ishi et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000）、マロネート誘導性ハンチントン氏病（Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996）、試験的メネンギネス（menengitis）（Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996）および試験的脳炎（encephalitis）（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）において、ＮＯおよび誘導型ＮＯ−シンターゼの潜伏性関与が見出された。

増加したｉＮＯＳ発現は、ＡＩＤＳ患者の脳において見られ、かつＡＩＤＳ関連性痴呆におけるｉＮＯＳの役割の評価の指標となっている（Bargasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997）。

他の試験は、窒素酸化物を、潜在的な小グリア細胞依存型原発性脱髄疾患の化学伝達物質として、多発性スクレロシスの指標として包含している（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）。

誘導型ＮＯ−シンターゼの随伴的発現を含む炎症性反応は、さらに大脳虚血および再灌流中において生じる（Indecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996）。浸潤性好中球からのＮＯおよびＯ_２は、細胞性および器官性損傷に関与するものと考えられる。また、外傷性脳障害のモデルにおいて（Mesenge et al., J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurodurgery 43, 1427-1436, 1998）、ＮＯ−シンターゼインヒビターは、保護的性質を有するものであることが示されている。誘導性ＮＯ−シンターゼに関する調整的役割は、種々の腫瘍細胞系において報告されている（Tozer & Everett Clin Oncol. 9, 357-267, 1997）。

これらの誘導型ＮＯ−シンターゼ阻害特性から、本発明による化合物は、ヒトおよび獣医学および治療において使用することができ、その際、誘導型ＮＯ−シンターゼの活性の増加によって過剰量のＮＯまたはＯ_２を必要とする。これらは、以下の疾病の治療および予防のために制限されることなく使用することができる：
急性炎症性疾病：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ、溶血性ショック、サイトカイン治療（ＩＬ−２、ＴＮＦ）によって誘導されたショック状態、臓器移植および移植拒絶反応、脳の外傷、急性肺疾患、ＡＲＤＳ、炎症性皮膚疾患、たとえば日焼け、炎症性眼疾患、たとえばブドウ膜炎、緑内障および結膜炎。
末梢器官およびＣＮＳの慢性炎症性疾患：胃腸性炎症性疾患、たとえばクローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肺炎症性疾患、たとえば喘息およびＣＯＰＤ、関節性疾患、たとえば関節リューマチ、変形性関節症および痛風性関節炎、心臓疾患、たとえば心筋症および心筋炎、関節硬化症、神経性炎症、皮膚疾患、たとえば乾癬、皮膚炎および湿疹、糖尿病、糸球体腎炎；痴呆、たとえばアルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、全身性医学的症状、たとえばＡＩＤＳ−、パーキンソン氏病、ハンチントン氏病誘発性痴呆、ＡＬＳ、多発性硬化症；壊死性脈管炎、たとえば多発性動脈炎、血清病、ウエーグナー肉芽腫症、川崎病、頭痛、たとえば偏頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛および血管性頭痛、外傷後ストレス障害、疼痛疾患、たとえば神経性疼痛、心筋虚血および大脳虚血／再灌流障害である。

さらに化合物は、窒素酸化物合成酵素を発現する癌の治療において使用することができる。

さらに本発明は、前記疾病の一つを患うヒトを含む哺乳類の治療方法に関する。方法は、１個またはそれ以上の本発明による化合物の治療的有効量および製薬学的効果量および許容量を、疾病を患う哺乳類に投与することを特徴とする。

さらに本発明は、本発明による化合物の、疾病、特に前記疾病の治療および／または予防のための使用に関する。

さらに本発明は、前記疾病の治療および／または予防に使用するための医薬組成物を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。

さらに本発明は、前記疾病の治療および／または予防のための医薬組成物に関し、この場合、これらは本発明による化合物の１個またはそれ以上を含有するものである。

医薬組成物は、当業者に公知の方法によって製造される。医薬組成物として、本発明による化合物（＝活性成分）は、それ自体で使用するか、あるいは好ましくは適した製薬学的助剤および／または賦形剤との組合せで、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ剤（たとえばＴＴＳ）、エマルション、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用されてもよく、その際、有効化合物含量は、有利には０．１〜９５％であり、かつ適した助剤および／または賦形剤の選択によって、活性の化合物および／または作用の好ましい開始に正確に適した医薬投与形（たとえば徐放形または腸溶形）で使用される。

当業者は、その有する知識に基づいて、好ましい医薬的処方に適した助剤および／または賦形剤を選択することができる。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物助剤、たとえば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存料、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透促進剤を使用することができる。

本発明による医薬組成物の投与は、当該技術分野において可能な一般に許容される任意の様式でおこなわれてもよい。投与に関する適した様式の例は、静脈内、経口、鼻腔内、非経口、局所、経皮および直腸投与である。経口および静脈内投与が好ましい。

呼吸器障害を治療するために、本発明による化合物はさらに、エアゾールの形で吸入されてもよく、その際、固体、液体または混合された組成物のエアゾール粒子は、好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍである。

エアゾールの製造は、たとえば、加圧ジェット式噴霧器または超音波噴霧器によっておこなわれてもよいが、しかしながら有利には、噴射剤による計量供給エアゾール剤によってか、あるいは吸入カプセルからの微細化された活性化合物を噴射剤なしで投与することによるものである。

使用される吸入系に依存して、活性化合物に加えて、投与形は付加的に必要とされる添加剤、たとえば噴射剤（計量供給エアゾールの場合にはたとえばフロンガス（Frigen））、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、充填剤（粉末吸入の場合にはたとえばラクトース）、または適切である場合には、他の有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、最適化された粒径のエアゾールを生成および投与することが可能な装置を、患者に適したような吸入技術を用いて利用することができる。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）およびペア−型の容器（たとえばＮｅｂｕｌａｔｏｒ^（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ^（Ｒ））、計量供給されたエアゾールのための緩衝液スプレーを放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ^（Ｒ））、特に粉末吸入の場合には、活性化合物の最適化された投与が達成されうる多くの技術的解法が可能である（たとえば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ^（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ^（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ^（Ｒ）またはヨーロッパ特許出願ＥＰ０５０５３２１で記載された吸入器）。

皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に、局所適用に適したこれらの医薬組成物の形で投与される。医薬組成物の製造に関して、本発明による化合物（＝活性の化合物）は、好ましくは適した医薬助剤と一緒に混合し、さらに適した医薬的処方に加工される。適した医薬的処方は、たとえば粉末、エマルション、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏剤、脂性軟膏剤、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。

本発明による医薬組成物は、自体公知の方法で製造される。活性化合物の投与量は、ｉＮＯＳインヒビターに関して常用の量で実施される。したがって、皮膚病の治療のための局所的適用形態（たとえば軟膏剤）では、たとえば０．１〜９９％の濃度での活性成分を含有する。吸入によって投与される用量は、一日当たり０．１〜１０ｍｇである。全身治療（p.o.）の場合の通常の用量は、一日当たり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、かつ静脈内注射（i.v.）では０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈである。
生物学的試験
誘導型ＮＯ−シンターゼ活性の測定
アッセイを、９６穴マイクロタイターＦ−プレート（Greiner, Frickenhausen, FRG）中で、全量１００μｌで、１００ｎＭ カルモジュリン、２２６μＭ ＣａＣｌ_２、４７７μＭ ＭｇＣｌ_２、５μＭフラビン−アデニン-ジヌクレオチド（ＦＡＤ）、５μＭフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、０．１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、７ｍＭ グルタチオン、１０μＭ ＢＨ４および１００ｍＭ ＨＲＰＥＳ ｐＨ７．２の存在下でおこなった。アルギニン濃度は、酵素阻害試験あたり０．１μＭである。１５００００ｄｐｍの［^３Ｈ］アルギニンをアッセイ混合物に添加した。酵素反応を、ヒト誘導型ＮＯ−シンターゼを含有する粗サイトソル画分４μｇを添加することによって開始し、かつ反応混合物を４５〜６０分に亘って３７℃でインキュベートした。酵素反応を、２Ｍ ＭＥＳ−バッファーｐＨ５．０ １０μｌを添加することによって停止させ、インキュベーション混合物 ５０μｌを、すでに５０μｌのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８カチオン交換樹脂（Biorad, Muenchen,FRG）を含むＭＡＤＰ Ｎ６５フィルタレーションマイクロタイタープレート（Millipore, Eschborn, FRG）に移した。Ｎａ充填型の樹脂を水で予め平衡化し、かつ７０μｌ（５０μｌの乾燥ビーズに相当する）を、８チャネルのピペットを用いての激しい撹拌下でピペッティングし、フィルタレーションプレート中に移した。酵素反応混合物 ５０μｌをフィルタレーションプレートにピペットで移した後に、プレートをフィルタレーションマニホールド（Porvair, Shepperton, UK）上に置き、かつ流液（flow through）を、Ｐｉｃｏシンチレーションプレートに捕集した（Packard, Meriden, CT）。フィルタレーションプレート中の樹脂を、７５μｌの水で洗浄し（１×５０μｌおよび１×２５μｌ）、この場合、これを、試料として同プレートに捕集した。１２５μｌの全流液を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０ シンチレーションカクテル（Packard） １７５μｌと一緒に混合し、かつシンチレーションプレートを、ＴｏｐＳｅａｌ Ｐ−ｆｏｉｌ（Packard）で密閉した。シンチレーションプレートを、シンチレーションカウンタ中でカウントした。

インヒビターの濃度を増加させる化合物の誘導型ＮＯ−シンターゼ阻害力を測定するために、インキュベーション混合物中に入れた。ＩＣ_５０−値を非直線最少二重法（nonliner least fitting）によって定められた濃度での阻害率から算出した。

本発明による化合物に関して測定された阻害値は、以下の表Ａに示し、その際、化合物の番号は実施例の番号に相当する。

Claims (12)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ１はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   ＡはＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
   Ｂは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イル、Ｒ４および／またはＲ５によって９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
   Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは部分的に置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２１１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されているフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル部分がＲ２４によって置換されたピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、
   Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２２はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ４はハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルであり、
   Ｒ５はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである］の化合物、これら化合物のＮ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
2. Ｒ１がＣ_１〜Ｃ４−アルコキシであり、
   ＡがＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンであり、
   Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、
   その際、Ｒ２は塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、Ｒ２１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル部分がＲ２４によって置換されたピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
   その際、Ｒ２１はシアノ、塩素、臭素、フッ素、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノスルホニルであり、
   Ｒ２２は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２３は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ４は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルであり、
   Ｒ５は塩素、臭素、フッ素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシである］の請求項１に記載の式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびこれらＮ−オキシドの塩。
3. Ｒ１はメトキシであり、
   Ａはエチレンであり、
   Ｂは３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、９Ｈ−プリン−８−イルまたはＲ４および／またはＲ５によって置換された９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
   Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２１１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、Ｒ２３によって置換されたピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル部分がＲ２４によって置換されたピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、
   Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２２はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、
   Ｒ２４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ４はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ５はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩。
4. Ｒ１がメトキシであり、
   Ａがエチレンであり、
   Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、Ｒ２および／またはＲ３によって置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは９Ｈ−プリン−８−イルであり、その際、
   Ｒ２はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フッ素によって完全にまたは大部分が置換されたフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、フェニル、Ｒ２１および／またはＲ２１１によって置換されたフェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル部分がＲ２２によって置換されたフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル部分がＲ２４によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、その際、
   Ｒ２１はシアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ２１１はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、
   Ｒ２２はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ４−アルキル、
   Ｒ２４はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、
   Ｒ３はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルである、請求項１に記載の式１の化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
5. Ｒ１がメトキシであり、
   Ａがエチレンであり、
   Ｂが３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは９Ｈ−プリン−８−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
6. ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ８−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−シクロヘキシルメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］６−（３，４−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ブロモベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ７−（２−メトキシエトキシ）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−フェニルエトキシ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ７−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ｐ−トリルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２，７−ビス−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−アミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
   ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
   Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−アセトアミド、
   Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−ベンズスルホンアミド、
   ２−［２−（４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）エチル］）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
   から成る群から選択された請求項１に記載の化合物、これら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
7. 疾病を治療するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
8. １種またはそれ以上の請求項１に記載の式Ｉの化合物と、常用の製薬学的助剤および／または賦形剤を含有する医薬組成物。
9. 急性炎症性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
10. 末梢器官およびＣＮＳの慢性炎症性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
11. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、急性炎症性疾患を治療する方法。
12. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、慢性炎症性疾患を治療する方法。