CN1856493A - 氨基吡啶衍生物作为可诱导的no－合酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4的定义见说明书，它们是新的有效的iNOS抑制剂。
Description
本发明的应用领域
本发明涉及新的氨基吡啶衍生物，它用于生产药物组合物的制药工业中。
公知的技术背景
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中公开了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
国际申请WO 0049015描述了对一氧化氮的生产具有抑制活性的吡啶化合物。
本发明的详细说明
现在发现了氨基吡啶衍生物(更详细地在下文中记载)具有意想不到的、有原创性和复杂的结构特征以及特别优异的性能。
本发明在第一个实施方案中(实施方案a)涉及式I化合物
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主要由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基(其中苯基部分被R22取代)、苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、吡啶基-1-4C-烷基(其中吡啶基部分被R24取代)，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基、苯基-1-4C-烷氧基或-S(O)2-Het，其中
Het通过环氮原子连接到邻近的磺酰基上，并且是其中含有一个氮原子并且任选地含有一个选自N(R210)、氧和硫的其它杂原子的3-到7-元完全饱和的杂环，所述磺酰基连接到该氮原子上，其中R210是1-4C-烷基，
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
1-4C-烷基是直链或支链的烷基，具有1到4个碳原子，其实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基、丙基、异丙基，以及特别是乙基和甲基基团。
1-7C-烷基是具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基，其实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团。
1-4C-烷氧基是除了含有氧原子以外还含有具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，在本申请的上下文中提到的具有1-4个碳原子的烷氧基基团例如是丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、异-丙氧基，以及特别是乙氧基和甲氧基基团。
3-7G环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被一个上述3-7C-环烷基基团取代。3-7C-环烷基-1-2C-烷基，特别是3-7C-环烷基甲基基团在这方面被强调，可以提到的实例是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基基团。
本发明中的卤素是碘、溴、氯或氟。
完全或主要被氟-取代的1-4C-烷氧基例如是2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，并且特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中二氟甲氧基是优选的。本文中的″主要″是指1-4C-烷氧基中一半以上的氢原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基团之一，它们被相同或不同的上述1-4C-烷氧基基团取代，可以提到的实例是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基团(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C烷氧基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被一个上述1-4C烷氧基基团取代，可以提到的实例是2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基除了含有氮原子以外还含有一个或两个上述1-4C-烷基基团，优选双-1-4C-烷基氨基基团，特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基羰基基团除了含有羰基基团以外还含有一个上述的单-或双-1-4C-烷基氨基基团，可以提到的实例是N-甲基-N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基是磺酰基，其上连接了-个上述单-或双-1-4C烷基氨基基团，可以提到的实例是甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基基团。
1-4C-烷基羰基氨基基团例如是丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基基团[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基团例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰氨基基团[CH3S(O)2NH]。
1-4C-烷氧基羰基是羰基基团，其上连接了一个上述1-4C-烷氧基基团，其实例是甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)]基团。
苯基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基团之一，它们被苯基基团取代，可以提到的实例是苄氧基和苯基乙氧基基团。
苯基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被苯基基团取代，可以提到的实例是苯乙基和苄基基团。
吡啶基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被吡啶基基团取代，可以提到的实例是吡啶基乙基和吡啶甲基基团。
吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
N-氧化物是指吡啶N-氧化物，它们被R4取代。
Het通过环氮原子连接到邻近的磺酰基上，并且是3-到7-元完全饱和的杂环，含有一个氮原子，其上连接磺酰基，并且任选地含有一个选自N(R210)、氧和硫的其它杂原子。
Het的实例可以包括(非限定性地)吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、4N-(1-4C-烷基)-高哌嗪-1-基或4N-哌嗪-1-基，例如4N-甲基-哌嗪-1-基。
可以提到的本发明化合物包括式Ia化合物
其中R1和R4具有与上述相同的含义，A合适地包括3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-羟基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(2-甲氧基-乙氧基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(1，1，1-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(4-甲氧基吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苯基磺酰氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，5-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苄氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基-丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-环己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苄基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴-苯基-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙酰氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基羰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲氧基羰基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基-羰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(3-氟-4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、或6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，6-(3-羟基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，5-二氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(4-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
特别可以提到的本发明化合物包括例如上述的式Ia化合物，其中R1是氢，R4是甲基，和A具有前一段提到的含义之一。
式I化合物的合适的盐(依赖于取代)是所有的酸加成盐或所有与碱形成的盐，特别是与药学上可接受的无机和有机酸以及制药学上通常使用的碱形成的盐。一方面，它们可以是水不溶性的，特别是水-溶性的酸加成盐，酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、4，4，’-甲撑双(3-羟基-2-萘酸)(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸或3-羟基-2-萘酸。用于制备盐的酸(根据是否是单-或多元酸以及所需要的盐)可以是等摩尔量或不同摩尔量的比例。
另一方面与碱形成的盐(依赖于取代基)也是适用的，例如与碱形成的盐可以提到和锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺(meglumine)或胍盐，用于制备盐的碱可以是等摩尔量或不同摩尔量的比例。
可以得到的药学上可接受的盐(例如以工业规模制备本发明化合物期间作为过程产品)通常是通过本领域技术人员公知的方法转化为药学上可接受的盐。
按照专业人员的知识，本发明的化合物及其盐例如当以结晶形式游离时可以含有不同数量的溶剂，所有的溶剂均包括在本发明的范围之内，特别是式I化合物的水合物及所有的溶剂化物，特别是式I化合物的盐的所有水合物。
根据他/她的专业知识，本领域的技术人员知道本发明化合物能够针对稠合的咪唑环以不同的互变异构体形式存在，例如以1-H形式或优选的3-H形式存在，它们以式I表示。本发明包括所有纯的以及任何混合比例的可以想到的互变异构体。特别是本发明包括纯的1-H-，优选3-H-互变异构体以及任何它们的混合物。
按照本发明的最值得提到的实施方案的化合物是以下式I化合物，其中
R1是氢或1-2C-烷基，
R2是氢，卤素、苯基、或被R21-和/或R211-取代的苯基，其中
R21是1-4C-烷基、氰基、卤素、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基或-S(O)2Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(R210)-哌嗪-1-基，其中
R210是1-4C-烷基，
R211是卤素，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明的更值得提到的实施方案的化合物是以下的式I化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基，
R2是氢、碘、溴、苯基或被R21-和/或R211-取代的苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基、三氟甲基、二甲基氨基磺酰基、羟基、苄氧基、-S(O)2Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基，其中
R211是氯，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明的特别值得提到的实施方案的化合物是以下的式I化合物，其中
R1是氢或甲基，
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，并且是氢、碘、溴、苯基、3-羟基-苯基、4-(R21)-苯基或3，5-二氯-苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基、三氟甲基、二甲基氨基磺酰基、苄氧基、-S(O)2Het，其中，
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基，其中
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
本发明的第二个实施方案(实施方案b)涉及式I化合物，其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢，卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主要由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、被R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-1-4C-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C烷氧基，
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢，卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明实施方案b值得提到的化合物是式I化合物，其中
R1是氢或1-2C-烷基，
R2是氢、卤素、苯基或被R21-取代的苯基，其中
R21是1-4C-烷基、氰基、卤素、单-或双-1-4C-烷基氨基或三氟甲基，
R3是氢，
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明实施方案b更值得提到的化合物是式I化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基，
R2是氢、碘、溴、苯基或被R21-取代的苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基或三氟甲基，
R3是氢，
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
本发明第三个实施方案(实施方案c)涉及式I化合物，其中
R1是氢或1-4C-烷基；并且其中
或者
R2是R21-和R211-取代的苯基，其中
R21是1-4C-烷基、氰基、卤素、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基，和
R211是卤素，
或者
R2是R21-取代的苯基，其中
R21是单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基；以及其中
R3是氢，
R4是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
值得提到的本发明实施方案c的化合物是式I化合物，其中
R1是氢或1-2C-烷基；
并且其中
或者
R2是R21-和R211-取代的苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基、三氟甲基、二甲基氨基磺酰基、羟基、苄氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基，和
R211是氯，
或者
R2是R21-取代的苯基，其中
R21是二甲基氨基磺酰基、羟基、苄氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基；以及其中
R3是氢，
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
更值得提到的的本发明实施方案c的化合物是式I化合物，其中
R1是氢或甲基；以及其中
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，并且或者是二氯苯基，例如3，5-二氯苯基，或者是R21-取代的苯基，其中
R21是二甲基氨基磺酰基、羟基、苄氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基；以及其中
R3是氢，
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
本发明的第四个实施方案(实施方案d)涉及式I化合物，其中
R1是氢或甲基，
R2是R21-取代的苯基，其中
R21是氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明实施方案d的值得提到的化合物是式I化合物，其中
R1是氢，
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，并且是4-(R21)-苯基，其中R21是氨基磺酰基、单-或双-1-2C-烷基氨基磺酰基、或-
S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(1-2C-烷基)-哌嗪-1-基，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明实施方案d的更值得提到的化合物是上述式I化合物，
其中
R1是氢，
R4是甲基或甲氧基，并且
A是6-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(哌啶-1-磺酰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，或6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，
及其盐、N-氧化物所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明实施方案d的特别值得提到的化合物是上述式Ia化合物，其中
R1是氢，
R4是甲基，并且
A是6-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，
及其盐、N-氧化物所述化合物的N-氧化物的盐。
本发明所述的式I化合物(取决于R1的含义)是手性化合物，本发明包括可以想到的纯的对映体以及任何混合比例的外消旋体。
本发明化合物的具体实施方案包括其中R4是甲基的式I化合物。
本发明化合物的具体实施方案包括其中R4是甲氧基的式I化合物，并且其它取代基是在任何实施方案a到d中所定义的，或者是按照上述提到的本发明的任何化合物中所定义的。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R3是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是乙基或特别是甲基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1氢并且R4是甲基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是氢并且R4是甲氧基所述的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R4是甲基并且R3是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R4是甲氧基并且R3是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R4是甲基，R3是氢并且R1是乙基，或者特别是甲基，或更特别是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R4是甲氧基，R3是氢并且R1是乙基，或者特别是甲基，或更特别是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中取代基R2连接到咪唑并吡啶环体系6-位的式I化合物。
本发明式I化合物的取代基R2和R3可以连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环体系的吡啶部分的任何可能的环碳原子上，因此本发明化合物的具体实施方案包括以下式I化合物，其中R2连接到咪唑并吡啶环体系的6-位，并且R3是氢。
咪唑并吡啶环体系是：
本发明化合物的另一具体实施方案包括以下化合物，其中所述化合物包括下述的一个或多个：
R1是氢，
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，
R3是氢，并且
R4是甲基。
本发明化合物的取代基R21和R211对于连接的位置可以是邻位、间位或对位，其中苯环连接到咪唑并吡啶环体系，因此本发明化合物的具体实施方案是式I化合物，其中取代基R21连接到间位或特别是对位，以及本发明化合物的另一具体实施方案包括式I化合物，其中R211是氢并且取代基R21连接到对位。
本发明式I化合物例如可以按照下述具体的合成路线制备，或者以下述实施例所述的或类似或相同的方法制备。
下述反应方案1通过举例说明制备式I化合物，其中R1、R2、R3和R4有上述指出的含义。在第一个反应步骤中，式V的二氨基化合物，其中R2和R3有上述指出的含义，被转化为3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物(以文献中公知的方式或者使用文献中公知的类似或相同的方法)，例如所述式V化合物可以和式IV的羧酸或羧酸衍生物反应，其中R1有上述指出的含义，Y是合适的离去基团，特别是氯，X是氰基或羧基基团，在缩合反应中得到式III化合物，其中R1、R2、R3和Y有上述指出的含义，所述缩合反应对于本领域的技术人员是公知的，或者以举例的方式记载于以下实施例中，例如通过使用合适的缩合试剂如优选在合适的惰性溶剂中的多磷酸，或者优选不使用其它溶剂，而使用过量的缩合试剂，优选在提高的温度下，特别是130-170℃下进行。
另外式III化合物能够按照文献通过本领域公知的方法得到(例如L.Bukowski等人，Pharmazie 1999，54(9)，651-654或G.Cleve等人，Liebigs Ann.Chem.1971，747，158-171)，
式III化合物，其中R1、R2、R3和Y有上述指出的含义，使用某些膦烷能够转化为相应的盐，优选式III化合物和三丁基膦或三苯基膦反应得到相应的式II化合物，其中R1、R2、R3和Y有上述指出的含义，并且R是丁基或苯基。所述反应能够以本身常规的或者以下实施例所述的方式在合适的溶剂例如乙睛或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，在提高的温度下，优选90-150℃下进行，任选地在助剂如四丁基铵碘化物存在下进行。
反应方案1：
其中R1、R2、R3和Y具有上述指出的含义，并且R是丁基或苯基的式II化合物与式VI化合物反应，其中R4具有上述指出的含义，PG1表示合适的氨基保护基团，例如三苯甲基或乙酰基(例如化合物式Vla)，或在″有机合成中的保护基团″(T.Greene和P.Wuts，JohnWiley & Sons，Inc.1999，3′d Ed.)或″保护基团(ThiemeFoundations器官ic Chemistry Series NGroup″，P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)中提到的保护基。所述反应能够以下述实施例或本领域技术人员公知的方式按照维悌希(Wittig)反应进行，在本发明范围内，所述维悌希反应优选在合适的溶剂例如甲醇、四氢呋喃、甲苯或其混合物中进行，使用合适的碱例如氢化钠或甲醇钠，于室温或在提高的温度下，优选在20-80℃下进行。关于通过维悌希反应得到的环外双键的构型，结果可能是Z-或E-构型的产品，或者特别是它们的混合物。
在维悌希反应之后的步骤中，将得到的混合物以常规方式通过除去上述保护基团PG1转化为相应的游离氨基化合物，例如当PG1是三苯甲基时，例如使用含水乙酸可以除去三苯甲基(按照下述实施例说明的方法)，或者当PG1是乙酰基时，例如在含水硫酸中于提高的温度下，例如在10％浓度的硫酸中于沸腾温度下，可以完成脱乙酰基反应。
上述环外双键的还原反应及随后的脱保护反应导致所需的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4有上述相同的含义，该反应作为氢化反应按照本领域技术人员公知的方法或者按照以下实施例的方法在催化剂的存在下进行，反应在例如钯/活性炭铂二氧化物存在下在合适的溶剂(例如低级醇如甲醇)存在下进行，假如需要，酸如三氟乙酸或乙酸可以被加入到溶剂中。
式IV化合物在市场上可以买到或者以公知的方法得到。
式V化合物也可以在市场上买到或者是公知的，例如按照S.-X.Cai等人在J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3686中或按照Cugola等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，22，2749-2754中所述的方法制备，或者按照反应方案2的方法制备。
反应方案2：
如反应方案2所示，在第一步骤中，其中R3有上述含义，并且W1是合适的离去基团(例如碘或溴)的式VIII化合物与式R2-Z1的硼酸或硼酸酯反应，其中R2是合适的苯基，或者特别是被R21-和/或R211-取代的苯基以及Z1是硼酸基团或硼酸酯基团，在相应于Suzuki反应条件下得到相应的式VII化合物。
合适地，Suzuki反应如本领域普通技术人员公知的方法进行和/或以如下所述的方式进行，特别是按照以下实施例或类似或相同的方法进行。
式VII化合物中的硝基基团以本领域公知的方式或按照以下实施例(例如使用二氯化锡或通过在钯催化剂存在下进行氢化反应)所述的方法得到相应的式V的二氨基化合物。
式VIII化合物是公知的(例如可以买到)，或者按照公知或类似或相同的方法制备。
式R2-Z1化合物也是公知的(例如可以买到)，或者按照公知或类似或相同的方法制备。
其中R4有上述含义并且PG1表示上述合适的保护基团的式VI化合物，例如按照以下实施例或反应方案3所述的方法得到。
在第一步骤中，将其中R4有上述指出的含义并且-CO2R′部分优选是甲酯基团的式X的酯化合物的氨基基团，使用上述合适的保护基团PG1，优选三苯甲基进行保护，在标准条件下得到相应的式IX化合物。
反应方案3：
在第二步骤中，将其中R4有上述含义并且PG1表示上述合适的保护基团的式IX的化合物中的酯基团还原得到所需的式VI化合物，所述反应按照以下实施例所述进行，或者按照本领域技术人员已知的方式进行，使用选择性还原剂例如合适的金属氢化物，特别是二异丁基氢铝化物，在合适的溶剂(例如甲苯)中任选地在较低的温度下进行。
其中R4有上述含义式X的化合物，或者是公知的(参见例如D.Markees等人，J.Am.Chem.Soc.1956，78，4130-4133)，或者能够按照反应方案4制备。
通过实施例反应方案4显示了合成式X化合物的方法，其中R4是1-4C-烷基，特别是甲基，从相应的式XI化合物开始，其中PG2表示合适的保护基团，优选乙酰基，因此在第一步骤中，上述式XI化合物发生氧化反应，氧化反应按照本领域公知方式或按照以下实施例所述方式进行，使用合适的氧化剂，例如高锰酸钾，在第二步骤中，将氧化得到的化合物转化为相应的酯化合物-优选式X的甲酯化合物，所述转化按照本领域公知方式或以下实施例所述方式进行，例如使用甲醇盐酸，优选在沸腾温度下进行得到甲酯。
反应方案4：
式XI化合物是公知的(例如参见M.Belcher，J.Am.Soc.1952，74，1916-1918)或按照与公知方法类似或相同的方法制备。
另外，其中R4是甲基并且PG1有上述含义的式VI化合物，以及其中R4是甲基的式Vla化合物，能够按照反应方案5的方法制备。
反应方案5：
可选择地，其中R1是氢以及R2、R3和R4有上述相同的含义的式I化合物能够按照以下所述反应方案6制备，特别是按照以下实施例中的方法制备.
因此，其中R1和R2有上述相同的含义的式V的碳酸化合物被式XII或XIII的二氨基化合物酰胺化，其中R4和PG1有上述指出的含义，反应以对本领域技术人员来说是本身常规的方式、使用合适的酰胺键连接试剂(例如O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)进行，以本领域公知方式除去保护基团PG1，使用适当的缩合试剂(例如多磷酸)在提高温度下环化酰胺，假如该方法从式XIII化合物开始，使用标准方法将双键氢化。
因此式XII化合物能够从式XIII化合物通过环外双键的选择性氢化反应得到，反应以本领域公知的方法进行(例如在钯/C存在下)。
式XIII化合物能够从式VI化合物开始，通过环外碳链的延长而制备，例如通过维悌希反应或特别是通过缩合反应制备(使用丙二酸衍生物，特别是丙二酸酯衍生物)并且随后皂化酯基团。所述反应按照对本领域技术人员公知的方式进行，或者按照以下实施例或类似或相同的方法进行。
反应方案6：
另外，其中R1、R3、R4有上述相同的含义并且R2是苯基或R21-和/或R211-取代的苯基的式I化合物，能够按照反应方案7的方式以及以下实施例中的例举方法进行。
反应方案7：
其中R1、R3和R4具有上述指出的含义以及W2是合适的离去基团(例如碘或溴)的式XIV化合物与其中R2合适的苯基或者特别是R21-和/或R211-取代的苯基，并且Z1是硼酸基团或硼酸酯基团的硼酸或硼酸酯式R2-Z1反应，反应在对于Suzuki反应适当的条件下进行。
其中R1、R3和R4有上述指出的含义以及W2是合适的离去基团(例如碘或溴)的式XIV化合物，能够按照本发明公开的合成路线或过以下实施例或类似或相同的方法制备。
另外，其中R1是氢，R3和R4具有上述相同的含义以及R2是苯基或R21-和/或R211-取代的苯基的式I化合物，能够如反应方案8所示，特别是通过以下实施例例举的方法得到。
反应方案8：
如反应方案2所示，其中R3有上述含义和W3是合适的离去基团(例如碘或溴)的式XV化合物，能够使用其中R4和PG1具有上述含义的式XII化合物，通过酰胺键形成反应，除去保护基团PG1并且最后与其中R2是苯基或R21-和/或R211-取代的苯基并且Z1具有上述含义的式R2-Z1化合物，进行Suzuki反应，转化为相应的式I化合物，因此在对于Suzuki反应适当的条件下同时发生了环化作用。
合适地，本发明的Suzuki反应按照本领域普通技术人员公知的方法进行和/或按照以下所述的方式，特别是以下实施例或类似或相同的方法进行。
更详细地说，上述Suzuki反应单独地在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺中或在醚(例如二甲氧基醚，特别是二烷)或醇类溶剂及其混合物中，或者优选在含有有机溶剂(特别是二烷)和水的混合物中，采用有机碱(例如三乙胺)或优选无机碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸铯、氟化铯或碳酸钾)，在过渡金属催化剂，例如镍或特别是钯催化剂(例如Pd(OAc)2、PdCI2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、或PdCI2(PCy3)2)存在下，并且任选地在氯化锂存在下进行。反应的温度范围从20到160℃，通常为60到130℃，进行10分钟到5天，通常进行30分钟到24小时或48到70小时。有利地是将使用的溶剂脱气，并且反应在保护气体条件下进行。
其中R2和Z1有上述相同的含义的式R2-Z1的硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯)，是公知的或者能够按照本领域公知的方式或以与公知化合物类似的或相同的方法得到。式R2-Z1的硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯)例如能够按照以下实施例从三氟甲磺酸苯基酯或特别是苯基卤化物，特别是溴化物或碘化物开始，使用例如双-(频哪醇根合)-二硼在过度金属，优选钯催化剂的存在下进行。任选地将到的硼酸酯分离，或者特别地硼酸酯是就地产生的，并且用于随后的Suzuki反应，而不需要分离出来。
式XV化合物是公知的或者能够按照公知的方法或与公知化合物的类似或相同的方法制备。
其中R1、R2和R3具有上述相同的含义并且R4是1-4C-烷氧基的式I化合物，能够从相应的式VI和II化合物按照反应方案1得到，或者按照以下实施例所述的方法得到。
其中PG1有上述相同的含义，例如三苯甲基，并且R4是1-4C-烷氧基式VI的化合物，能够从相应的式X化合物按照反应方案3得到。其中R4是1-4C-烷氧基，特别是甲氧基，并且-CO2R′部分优选甲酯基团的式X化合物，能够按照反应方案9使用醇R4-H得到。相应的步骤通过以下实施例以实施例的方式被描述。
反应方案9：
(i)a：氯化；b：甲醇，二酯的形成；(ii)R4-H，亲核取代；(iii)单-皂化反应，(iv)(PhO)2P(O)N3，t-BuOH，Curtius重排(v)Boc脱保护
应该说明式I化合物能够按照本领域普通技术人员公知的方法或以下实施例所述的方法转化为另一式I化合物。
更具体地说，例如从其中R2或R3是溴或碘的式I化合物开始，相应的芳基化合物能够通过上述Suzuki反应得到；或者从其中R21是苄氧基的式I化合物，相应的游离羟基化合物能够通过脱苄基化反应得到；或者从其中R2是苯基的式I化合物出发，其中R2是被-SO2-Het取代的苯基的相应的化合物，能够通过两步反应被氯磺酰基化，然后与相应的杂环胺Het-H反应而得到。
任选式I化合物能够转化为它们的盐，或者任选式I化合物的盐能够转化为游离的化合物。相应的的方法是本领域技术人员公知的。
式I化合物能够任选地转化为N-氧化物，例如使用在甲醇中的过氧化氢或二氯甲烷中的间-氯过氧苯甲酸。本领域的专业人员根据他/她的专业知识熟悉其反应条件，所述条件对于完成N-氧化反应是必须的。
本领域的技术人员知道，假如在开始或中间化合物中存在多个反应中心，必须通过保护基团阻断一个或几个反应中心，以便允许反应在所需反应中心专一化地进行。使用大量保护基团的详细说明例如记载于T.Greene和P.Wuts，的″有机合成中的保护基团″(John Wiley& Sons，Inc.1999，3rd Ed.)，或者记载于P.Kocienski的″保护基团(Thieme Foundations器官ic Chemistry Series N Group″(Thieme Medical Publishers，2000)。
本发明化合物按照本身公知的方式被分离或提纯，例如于真空下蒸馏溶剂以及从合适的溶剂中重结晶所得到的残留物，或者实施常规定提纯方法，例如在合适的载体上的色谱方法。
通过将游离化合物溶解在含有所需的酸的合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚类如乙醚、四氢呋喃或二烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如乙醇、异丙醇)中，或者将所需的酸加入到其中而得到盐。通过过滤，再沉淀，使用加成盐的非-溶剂进行沉淀或通过蒸发溶剂来得到盐。得到的盐能够通过碱化而被转化为游离化合物，后者又可以转化为其盐，在上述方式中，药学上不允许的盐能够转化为药学上能够可接受的盐。
本发明提到的上述转化能够按照本领域技术人员熟悉的类似或相同的方法进行，例如以以下实施例所述的方式进行。
本领域的技术人员根据他/她的知识和所述的合成路线(它们公开或记载于本发明的说明书中)知道怎样发现本发明化合物的其它可能的合成路线，所有其它合成路线也属于本发明的一部分，
虽然详细地描述了本发明，但是本发明的范围不仅仅限于那些已经记载的特征或实施方案，对于本领域的技术人员来说，他们能够根据公知的知识和/或特别是根据本发明的公开(例如明确的、含蓄的或内在的公开)，在不脱离其后权利要求书所规定的本发明的精神和范围内，对于所述的发明作出改进、推导、变化、衍生、等同替换和调适。
以下实施例用于详细地说明本发明，但是本发明不受其限制，本发明的其它化合物(其制备方法没有明晰地说明)也能够按照类似的方法或按照本领域技术人员公知的方法，通过使用常规的制备方法和加工技术制备出来。
在实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，d表示天数，min表示分钟，TLC表示薄层色谱，Rf表示保留因子，MS表示质谱，M表示分子离子，其它缩写对本领域技术人员来说具有常规的含义。
实施例中提到的化合物及其盐或无盐形式是本发明的优选化合物。
实施例
最终产品
1.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将2.27g 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)和2.60g(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-三苯基-氯化物(化合物A2)悬浮于41ml甲醇、9.1ml四氢呋喃和4.5ml甲苯的混合物中，滴加4.60ml甲醇中的甲醇钠溶液(1.31M)，将反应混合物于40℃搅拌3.5h并且蒸发至干，将得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，使用1∶1的甲苯/乙酸乙酯，得到3.93g淡黄色泡沫，将其悬浮在78ml 50％浓度的含水乙酸中于80℃加热0.5h。将反应混合物过滤，用水漂洗，用甲苯萃取滤液两次，再用水萃取合并的有机相两次，将合并的水相蒸发至干，得到1.95g黄色无定形固体，将其溶解在250ml甲醇中，加入2.40ml三氟乙酸和430mg活性炭上的钯(10％Pd)，将悬浮液于室温下在氢气气氛下搅拌3.5d。通过硅藻土过滤催化剂，浓缩反应混合物至干，将残留物溶解在二氯甲烷中并且使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氮化钠溶液的混合物(1∶1)洗涤，使用硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，将残留物用硅胶色谱法提纯以后(8∶1的二氯甲烷/甲醇，1％N，N-二异丙基乙基胺)，蒸发洗脱液并且从二烷中冷冻干燥，得到1.20g标题化合物，为无色冷冻物。M.p.45-47℃，MS：254.1(MH+).TLC：Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
1a.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将31mg 2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物1)溶解于16ml二氯甲烷中，在冰冷却下加入61μl乙醚中的盐酸溶液(2M浓度)，将混合物蒸发至干，将残留物从15ml水中冷冻干燥，得到35mg标题化合物，为无色冷冻物。M.p.136℃.MS：254.2(MH+)，528.8(2MNa+).
1b.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙酸盐
将52mg 2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物1)溶解于25ml二氯甲烷中，加入2ml含水乙酸(50％浓度)，浓缩混合物，连续使用水和二氯甲烷共蒸发，得到65mg标题化合物，为泡沫状物。M.p.54℃.MS：254.2(MH+)，528.8(2MNa+)。
2.(R，S)-2-[3-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)-丙-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
从4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)和{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基}-三苯基-氯化物(化合物A3)开始，按照下述方法或与实施例1方法类似的方式得到标题化合物。M.p.48℃.MS：268.1(MH+)，TLC：Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
将944mg 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)和1.11g{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基}-三苯基氯化物(化合物A3)悬浮于17.0ml甲醇、3.6ml四氢呋喃和2.1ml甲苯的混合物中，滴加1.9ml甲醇中的甲醇钠溶液(1.31M)，将反应混合物于60℃搅拌5h，并且蒸发至干，将得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，使用甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到1.5g淡黄色泡沫，将其悬浮在30ml 50％浓度的含水乙酸中，于80℃加热0.5h，过滤反应混合物，用水漂洗，用甲苯萃取滤液两次，将合并的有机相用水萃取两次，将合并的水相蒸发至干，得到501mg黄色无定形固体，将其溶解在173ml甲醇中，加入1.97ml三氟乙酸和408mg活性炭上的钯(10％Pd)，将悬浮液于室温在氢气气氛下搅拌2.5d，在硅藻土上过滤催化剂，将反应混合物浓缩至干，将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氯化钠溶液(1∶1)的混合物洗涤两次，使用硫酸钠干燥有机相并且浓缩至干，将残留物在硅胶色谱上提纯以后(8∶1的二氯甲烷/甲醇，1％N，N-二异丙基乙基胺)，蒸发洗脱液并且从二烷中冷冻干燥，得到514mg标题化合物，为无色冷冻干燥物。
3.(R，S)-2-[4-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)丁-2-基]3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将0.632g三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基1-氯化物(化合物A4)在四氢呋喃中的溶液加入到63mg氢化钠(60％浓度在烷烃中的悬浮液)于3.75ml四氢呋喃中的悬浮液中，搅拌15分钟以后，滴加0.500g 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)于四氢呋喃中的溶液，将反应混合物于800℃加热6h。将混合物蒸发至干，将得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，用5∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到0.266g淡黄色油状物，将其悬浮在6ml 50％浓度的含水乙酸中并且于80℃加热0.5h，过滤反应混合物，用水漂洗，用甲苯萃取滤液两次，用水萃取合并的有机相两次，将合并的水相蒸发至干得到0.146g黄色的腊状固体，将其溶解在19ml甲醇中，加入0.21ml三氟乙酸和32mg活性炭上的钯(10％Pd)，在氢气气氛下于室温搅拌悬浮液2.5d，过滤催化剂，并且将反应混合物浓缩至干，将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氯化钠溶液(1∶1)的混合物洗涤两次，使用硫酸钠干燥有机相并且浓缩至干，将残留物在硅胶色谱上提纯以后(二氯甲烷/甲醇8∶1)，蒸发洗脱液，从二烷中冷冻干燥，得到0.170g标题化合物，为吸湿性冷冻干燥产品。M.p.164-166℃.MS：282.1(MH+)，TLC：Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
4.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将1.22g(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-三丁基-氯化物(化合物A5)于四氢呋喃中的溶液加入到109mg氢化钠(60％浓度，于烷烃中的悬浮液)15.3ml四氢呋喃中的悬浮液中，搅拌15min以后，滴加0.856g 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)于四氢呋喃中的溶液，将反应混合物于80℃加热6h，将混合物蒸发至干，将得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，使用甲苯/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到0.672g黄色固体，将其悬浮于14ml50％浓度的含水乙酸中，于80℃加热1.5h，将反应混合物过滤，用水漂洗，用甲苯萃取滤液两次，用水萃取合并的有机相两次，将合并的水相蒸发至干得到0.355g黄色无定形固体。将0.300g所述固体溶解于112ml甲醇中，加入0.14ml冰醋酸和14mg二氧化铂，在氢气气氛下于室温搅拌悬浮液2.5d，过滤掉催化剂，将反应混合物浓缩至干，将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氯化钠溶液(1∶1)的混合物洗涤两次，使用硫酸钠干燥有机相并且浓缩至干，将残留物在硅胶色谱上提纯以后(二氯甲烷/甲醇20∶1)蒸发洗脱液，得到0.118g标题化合物，为无定形固体。M.p.216℃，ESI-MS：332.3/334.2(MH+，100％/96％)，TLC：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
另一方法：
将930mg 6-[(E)-2-(6溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲基-吡啶-2-基胺(化合物A11)悬浮于300ml甲醇中，加入805μL乙酸和96mg Adam催化剂[铂(IV)氧化物]，将悬浮液激烈搅拌65h，然后将溶液通过硅藻土，使用甲醇冲洗，将滤液蒸发至干，将剩余的残留物(1.20g)用硅胶色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，从15.0ml二烷和3.0ml水中冷冻干燥以后得到690mg标题化合物，为无色粉末。M.p.216℃，ESI-MS：332.1/334.2(MH+，97％/100％)，TLC：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
5.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将350mg 2-[2-(氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物4)于氮气气氛下溶解于5.6ml无氧二烷中，加入3.15ml碳酸氢钠水溶液(2.0M)、193mg 2-苯基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷和49mg反式二氯-双(三环己基膦)钯-(I1)，将反应混合物于110℃回馏46小时，于真空下除去挥发组份，将剩余的残留物再溶解于200ml水/二氯甲烷(1∶1)的混合物中，用125ml二氯甲烷萃取水相两次，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到无色粗固体。将残留物在硅胶上用快速色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇8∶1)，得到279mg标题化合物，为无色固体，m.p.230℃，MS：330.3(MH+)，TLC：Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
6.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-氰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将296mg 2-[2-(氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物4)于氮气气氛下溶解于4.74ml无氧二烷中，加入2.7ml碳酸氢钠水溶液(2.0M)，231mg苄睛-4-硼酸频哪醇酯和42mg反式-二氯-双(三环己基膦)钯-(I1)，将反应混合物于110℃回馏70小时，于真空下除去挥发组份，将剩余的残留物再溶解于150ml水/二氯甲烷的(1∶1)混合物中，用100ml二氯甲烷萃取水相两次，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到无色粗固体。将残留物在硅胶上用快速色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/甲醇8∶1)，得到127mg标题化合物，为无色固体。m.p.218℃，MS：355.3(MH+)，TLC：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
7.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
往340mg(E，Z)-2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙烯基]-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物A6)于28ml甲醇的溶液中加入0.308ml三氟乙酸和153mg活性炭上的钯(10％Pd)，将悬浮液于氢气气氛下于50℃激烈搅拌4.5d，过滤催化剂，将反应混合物浓缩至干，将残留物溶解在二氯甲烷中，使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氯化钠溶液(1∶1)的混合物洗涤两次，使用硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，在硅胶色谱上提纯残留物以后(二氯甲烷/甲醇8∶1)蒸发洗脱液，得到52mg标题化合物为油状物。MS：344.4(MH+)，TLC：Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
7a.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将41mg 2[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物7)溶解于8.4ml二氯甲烷中，冷却溶液到0℃，于搅拌下加入61μL乙醚中的盐酸(浓度2.0M)，于真空下蒸发溶剂，将剩余的残留物再溶解于石油醚/二氯甲烷(3∶1)中，浓缩至干得到40mg标题化合物，为无定形粉末。m.p.186℃，MS：344.4(MH+)，TLC：Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
从适当的原料化合物(它们是下述化合物或它们能够按照本领域技术人员公知的制备所述化合物的类似或相同的方式制备)开始，如下述或者按照实施例7或7a的方法得到实施例8到9a的化合物，如下述或者按照本发明说明书公开的方法得到实施例10到12的化合物。
8.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)-乙基]-6-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(即6-(2-2-[6-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺)
往138mg 6-(E，Z)-2-[6-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙烯基}-4-甲基-吡啶-2-基胺(化合物A7)于11ml甲醇的溶液中加入42μl三氟乙酸和35mg活性炭上的钯(10％Pd)，将悬浮液于氢气气氛和50℃下激烈搅拌3d，随后按照例如7所述的方法加工，得到29mg标题化合物为无定形固体。M.p.228℃，ESI-MS：348.3(MH+)，TLC：Rf＝0.37(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
9.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(即6{2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺)
往314mg 6-{(E，Z)-2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙烯基}-4-甲基-吡啶-2-基胺(化合物A8)于60ml甲醇的溶液中加入487μl三氟乙酸和140mg活性炭上的钯(10％Pd)，将悬浮液于氢气气氛下50℃激烈搅拌6d，然后按照例如7所述的方法加工，得到43mg标题化合物，为粘稠油状物。ESI-MS：373.4(MH+)，TLC：Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
9a.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(即6-[2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐)
将40mg 6{2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺溶解于8.0ml二氯甲烷中，冷却溶液到0℃以后，于搅拌下加入53μl乙醚中的盐酸(浓度2.0M)，然后于真空下蒸发溶剂，将剩余的残留物再溶解于4ml含有0.8ml水和乙睛的二烷中。将溶液冷冻干燥得到43mg标题化合物。M.p.142℃(分解)，TSP-MS：373.3(MH+)，TLC：Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
化合物10能够按照下述制备，或者由本领域技术人员按照上述反应方案6，特别是本领域公知的使用常规的制备方法和类似于实施例所述的方法，从式XII化合物(其中PG1是三苯甲基并且R4是甲基)和化合物F4反应开始制备。
10.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(即6-{2-[6(4-氯-苯基3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺)
使用2g多磷酸于125℃将36mg N-[2-氨基-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)丙酰胺(化合物A9)处理24h，然后按照例如A6所述方法加工，色谱提纯以后(二氯甲烷/甲醇8∶1)得到6mg标题化合物，为粘稠油状物。ESI-MS：364.4/366.4(MH+，100％/36％)，TLC：Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
10a.6-{2-[6-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基)-4-甲基-吡啶-2-基胺盐酸盐
将6.0mg 6-{2-[6-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺溶解于1.5ml二氯甲烷中，将溶液冷却到0℃，于搅拌下加入8.0μl乙醚中的盐酸(浓度2.0M)，在真空下蒸发溶剂，得到6.4mg标题化合物，为无定形固体。M.p.228-230℃，ESI-MS：364.4/366.4(MH+，100％/29％)，TLC：Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
化合物11能够按照下述或者由本领域技术人员按照上述具体指明的反应方案6，以本领域公知的方式使用常规的制备方法和类似于实施例所述的方法，从式XII化合物(其中PG1是三苯甲基和R4是甲基)和公知的2，3-二氨基-5-碘-吡啶反应开始制备。
11.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)-乙基]-6-(4-碘-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(即6-[2-(6-碘-3H-咪唑并[4，b]吡啶-2-基)-乙基]-4-甲基-吡啶-2-基胺)
使用21g多磷酸于110℃将364mg N-(2-氨基-5-碘-吡啶-3-基)-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(化合物A10)处理24h，然后按照例如A6所述方法加工，得到65mg，硅胶色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙醇8∶1)以后得到2.5mg标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：380.2(MH+)，TLC：Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
化合物12能够按照下述方法制备，或者由本领域技术人员按照上述具体指明的反应方案8，以本领域公知的方式使用常规的制备方法和类似于实施例所述的方法，从式XII化合物(其中PG1是三苯甲基和R4是甲基)和公知的2，3-二氨基-5-碘-吡啶反应开始制备。
12.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(即4-甲基-6-[2-[6-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-吡啶-2-基胺)
将96mg N-(2-氨基-5-碘-吡啶-3-基)-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(化合物A10)于氮气气氛下溶解于3.0ml无氧二烷中，加入0.7ml碳酸氢钠水溶液(2.0M)、52mg 4-(三氟甲基)苯基-硼酸和14mg反式-二氯-双(三环己基膦)钯-(I1)，将反应混合物于110℃回馏20h，于真空下除去挥发性组份，将剩余的残留物再溶解于水/二氯甲烷(1∶1)的混合物中，使用二氯甲烷萃取水相几次，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到161mg无色粗固体。将残留物在硅胶上用快速色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙醇8∶1)，得到52mg标题化合物。M.p.170℃，ESI-MS：398.3(MH+)，TLC：Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
以下化合物13到15能够按照下述一般方法A以及按照以下更详细描述的方式制备
一般方法A：将2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物4)于氮气气氛下溶解于无毒的二烷中，加入碳酸氢钠水溶液(2.0M)、相应的芳基硼酸和反式-二氯-双(三环己基膦)钯-(I1)，将反应混合物于110℃-120℃回馏几小时，于真空下除去挥发组份，剩余的残留物再溶解于二氯甲烷/水(3∶1)的混合物，使用二氯甲烷萃取水相，分离有机相，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干，提纯通过如下述的重结晶方法进行。
13.6-[2-[6-(3-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺
按照一般方法A合成标题化合物，于7.5ml二烷中的150mg 2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，1.36ml Na2CO3溶液，116mg 3-苄氧基苯基硼酸，20mg PdCl2(PCy3)2，120℃，48h，20ml CH2Cl2/H2O，通过从6.0异丙醇中重结晶提纯220mg粗标题化合物，得到120mg标题化合物。M.p.181℃，ESI-MS：436.3(MH+)，TLC：Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
14.6-{2-[6-(3，5-二氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺
按照-般方法A合成标题化合物，于5.0ml二烷中的100mg 2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，903μl Na2CO3溶液，65mg 3，5-二氯苯基硼酸，13mg PdCl2(PCy3)2，120℃，64h。使用20ml CH2Cl2/H2O萃取，标题化合物开始在有机层中沉淀，过滤和从2.0ml二烷和1.0ml水中冷冻干燥以后得到37mg纯的标题化合物，为无色粉末。M.p.224℃，ESI-MS：398.3，400.2，402.3(MH+；100％，65％，13％)，TLC：Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
15.6-{2-[6-(4-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺
按照一般方法A合成标题化合物，于5.0ml二烷中的100mg 2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，903μl碳酸钠溶液，78mg 4-苄氧基苯基硼酸，13mg PdCl2(PCy3)2，110℃，70h，20ml CH2Cl2/H2O，通过从5.0ml异丙醇中重结晶提纯120mg粗标题化合物，得到57mg纯标题化合物，为无色固体。M.p.225℃，.ESI-MS：436.3(MH+)，TLC：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
16.3-{2-[2-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯酚
将110mg 6-{2-[6-(3-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺(化合物13)和33mg活性炭上的钯(10％Pd)悬浮于12ml甲醇中，在氢气气氛下于室温下激烈搅拌64小时，将悬浮液通过硅藻土并且用甲醇冲洗，将滤液浓缩至干，得到53mg粗产品，用HPLC提纯得到20mg标题化合物，为无色固体。M.p.162℃，ESI-MS：346.2(MH+)，TLC：Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
以下化合物17到21能够按照一般方法B以及以下记载的更详细的方法进行制备。
一般方法B：将4-甲基-6-[2-(6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺(化合物5)溶解于纯的氯磺酸中，将溶液于80℃于氮气气氛下加热2小时，冷却溶液到0℃，于搅拌下小心加入过量的相应仲胺，将反应混合物温热到室温，同时继续搅拌18h，然后通过加入二氯甲烷稀释反应混合物，用水萃取3次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，分离有机相，用硫酸钠干燥，并且蒸发至于，用制备性的HPLC提纯粗产品：制备性的HPLC条件为：
柱子：Supplier YMC，规格：ODS AQ 75×30，S-5μm，12nm，40ml/l
梯度：CH3CN+4.0％H2O+缓冲液30ml/1-H2O+4％CH3CN+缓冲液30ml/l，缓冲液63.08g/l NH4HCO2，53.20ml/l HCO2H.
17.6-(2-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-4-甲基-吡啶-2-基胺
按照一般方法B合成标题化合物，100mg于134μl ClSO3H中的4-甲基-6-[2-(6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺，1.02ml氮杂环丁烷，50ml二氯甲烷，每次用15ml水萃取3次，20ml饱和NaHCO3溶液，120mg粗产品，HPLC提纯，从5ml二烷/水10∶1中冷冻干燥以后得到14mg标题化合物为无色粉末。M.p.168℃，ESI-MS：449.3(MH+)，TLC：Rf＝0.62(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
18.4-甲基-6-(2-{6-[4-(-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-吡啶-2-基胺
按照一般方法B合成标题化合物，134μl ClSO3H中的100mg 4甲基-6-[2-(6苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺，1.26ml吡咯烷，50ml二氯甲烷，每次用15ml水萃取3次，20ml饱和NaHCO3溶液，170mg粗产品，HPLC提纯，从5ml二烷/水10∶1中冷冻干燥以后得到14mg标题化合物，为无色粉末。M.p.171℃，ESI-MS：463.3(MH+)，TLC：Rf＝0.69(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
19.4-甲基-6-(2-{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-吡啶-2-基胺
按照一般方法B合成标题化合物，134μl ClSO3H中的100mg 4甲基-6-[2-(6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺，1.29ml哌啶，50ml二氯甲烷，每次用15ml水萃取3次，20ml饱和NaHCO3溶液，100mg粗产品，HPLC提纯，用4ml二烷/水6∶1冷冻干燥以后得到8.3mg标题化合物，为粉末。M.p.233℃，ESI-MS：477.3(MH+)，TLC：Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
20.4-{2-[2-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺
按照一般方法B合成标题化合物，134μl ClSO3H中的100mg 4甲基-6-[2-(6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺，1.71ml N，N-二甲基胺溶液(浓度40％，水中)，50ml二氯甲烷，每次用15ml水萃取3次，20ml饱和NaHCO3溶液，101mg粗产品，HPLC提纯，用5ml二烷/水6∶1冷冻干燥以后得到16.4mg标题化合物，为粉末。M.p.157℃，ESI-MS：437.2(MH+)，TLC：Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
21.4-甲基-6-(2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基吡啶-2-基胺
按照一般方法B合成标题化合物，268μl ClSO3H中的200mg 4-甲基-6-[2-(6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-2-基胺，3.38ml N-甲基哌嗪，100ml二氯甲烷，每次用30ml水萃取3次，40ml饱和NaHCO3溶液，296mg粗产品，HPLC提纯，用5ml二烷/水6∶1冷冻干燥以后得到10mg标题化合物，为粉末。M.p.135℃，ESI-MS：492.2(MH+).TLC：Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
22.2-[2-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-6-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶三氟乙酸盐
将1.0g 4甲氧基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A12)和1.3g(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-三苯基-膦氯化物(化合物A2)悬浮于23.4ml甲醇和5.3ml四氢呋喃的混合物中，滴加1.94ml甲醇中的甲醇钠溶液(浓度1.31M)，将反应混合物于室温搅拌4.5小时，然后蒸发至干，用硅胶色谱法提纯残留物，使用甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到1.93g无定形固体，将其悬浮于27.4ml含水乙酸(50％浓度)中，于80℃加热1.3h，过滤反应混合物，用水漂洗，用甲苯萃取滤液2次，用水萃取合并的有机相两次，将合并的水相蒸发至干得到463mg黄色无定形固体，将其溶解在57ml甲醇中，加入505μl三氟乙酸和129mg活性炭上的钯(10％Pd)，于氢气气氛下于室温搅拌悬浮液2.5天，过滤(硅藻土)提催化剂，反应混合物被浓缩至干，用色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇5∶1)，从20ml乙睛和8ml乙醇中冷冻干燥，得到385mg标题化合物，为无色粉末。M.p.189-191℃.MS：270.3(MH+).TLC：Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
原料
A1.4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛
于-70℃下将1.0g 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲酸甲酯(化合物B1)于35ml干燥甲苯中的溶液用甲苯中的2.9ml 1.5M的二异丁基氢化铝滴加处理，0.5小时以后加入5ml乙醚和2.9ml稀释的含水乙酸(20％浓度)，再过0.5小时以后将反应混合物温热到室温，加入29ml氨水溶液(25％浓度)，通过吸滤滤去无色沉淀，用甲苯洗涤，用食盐水萃取滤液，使用硫酸钠干燥有机相并且浓缩至干，使用硅胶提纯粗产品(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯20∶1)，并且蒸发洗脱液以后，得到0.438g标题化合物，为无色无定形固体。M.p.213℃，MS：379.1(MH+)，TLC：Rf＝0.66(甲苯/丙酮10∶1)。
A2.(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基)-三苯基-氯化物
将3.18g氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(G.Cleve等人，Liebigs Ann.Chem.1971，747，158-171)悬浮于16ml N，N-二甲基甲酰胺和50ml乙睛中，加入4.98g三苯基膦，将混合物加热到100℃3h，将混合物浓缩至干，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1至8∶1)，得到3.15g标题化合物，为米黄色无定形固体。M.p.302℃，MS：394.3(Mt)，TLC：Rf＝0.17-0.50(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A 3.(1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基}-三苯基-膦氯化物
将8.66g 2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B2)悬浮于40ml N，N-二甲基甲酰胺和120ml乙睛中，加入12.6g三苯基膦，将混合物加热到150℃17h，将混合物浓缩至干，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到4.16g标题化合物，为油状物。MS：408.0(M+)，TLC：Rf＝0.22-0.47(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A4.三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基}-膦氯化物
将8.66g 2-(1-氯丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B3)悬浮于18ml N，N-二甲基甲酰胺和61ml乙睛中，于40℃加入6.3ml三苯基膦，混合物被加热到90℃16h，将混合物浓缩至干，得到11.9g标题化合物，为油状物，直接使用。MS：362.2(M+)，TLC：Rf＝0.26-0.43(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A5.(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)三丁基-氯化物
将4.0g 6-溴-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B4)悬浮于16ml N，N-二甲基甲酰胺和54ml乙睛中，于40℃加入4.9ml三苯基膦和0.599g四丁基铵碘化物，将混合物加热到90℃20h，将混合物浓缩至干，得到8.94g粗标题化合物，为油状物，直接使用。MS：412.3，414.2(M+)，TLC：Rf＝0.40-0.55(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A6.(E，Z)-2[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙烯基]-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将436mg(E，Z)-3-N-[(2-氨基4-甲基吡啶-6-基)-丙烯-1-酮-3-基)-2，3-二氨基-5-对-甲苯基吡啶酰胺(化合物B5)用17g多磷酸于125℃处理24h，于100℃连续搅拌条件下小心地加入190ml水，将溶液冷却到室温，用35ml氢氧化钠水溶液(浓度9.0M)处理，调节到pH＝7，用乙酸乙酯萃取中性溶液四次，每次100ml，使用80ml食盐水再萃取合并的有机相两次，然后用硫酸钠干燥，吸滤，真空浓缩得到340mg标题化合物，为无定形固体。MS：342.4(MH+)，TLC：Rf＝0.53(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
A7.6-{(E，Z)-2-[6-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙烯基}-4-甲基-吡啶-2-基胺
将285mg(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)吡啶-3-基]-3-(6-氨基4-甲基吡啶-2-基)-丙烯酰胺(化合物B6)用12g多磷酸于125℃处理24h，然后按照例如A6所述的方法加工，得到146mg标题化合物，为无定形固体。TSP-MS：346.1(MH+)，TLC：Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
A8.6-{(E，Z)-2-[6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙烯基}-4-甲基-吡啶-2基胺
将533mg(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(化合物B7)用21g多磷酸于125℃处理24h，然后按照例如A6所述的方法加工，得到324mg标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：371.4(MH+).TLC：Rf＝0.46(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
A9.N-[2-氨基-5-(4-氯-苯基-吡啶-3-基]-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(propion-amide)
将405mg N-[2-氨基-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(化合物B8)溶解于24ml含水乙酸(50％浓度)中，于80℃加热3h，然后按照例如B5所述的方法加工，得到36mg标题化合物，为油状物。ESI-MS：382.2/384.2(MH+，100％/36％)，TLC：Rf＝0.40(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A10.N-(2-氨基-5-碘-吡啶-3-基)-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
将672mg N-(2-氨基-5-碘-吡啶-3-基)-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺(化合物B9)溶解于13ml含水乙酸(50％浓度)中于80℃处理4h，然后按照例如B5所述的方法加工，在硅胶色谱法以后得到116mg标题化合物，为油状物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇8∶1)。ESI-MS：398.0(MH+).TLC：Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
A11.6-[(E)-2-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲基-吡啶-2-基胺
将1.20g N-{6-[(E)-2-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺(化合物B10)于115℃悬浮于12ml含水硫酸(10％浓度)中17h，然后将混合物冷却到0℃，加入浓氨水直到pH＝10，用70ml乙酸乙酯萃取混合物3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，吸滤，蒸发至干得到880mg标题化合物，为油状物，放置后固化。M.p.280℃，ESI-MS：330.2/332.2(MH+；100％/90％)。TLC：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
A12.4-甲氧基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛
将1.19g甲基4-甲氧基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲酸(化合物B12)溶解于41ml甲苯中，将溶液冷却到-70℃，滴加3.36ml于甲苯中的二异丁基氢化铝(浓度1.5M)，30min以后加入6.0ml乙醚和3.5ml含水乙酸(20％浓度)，再过30min将混合物温热到室温，加入34ml氨水(25％浓度)，通过硅藻土垫过滤混合物，用50ml甲苯冲洗滤饼，萃取滤液3次，每次用70ml饱和氯化钠溶液，用硫酸钠干燥有机层，吸滤和真空浓缩，用色谱法提纯(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯10∶1)粗产品(1.36g)，得到898mg标题化合物，为无定形固体。M.p.172℃，TSP-MS：395.2[MH+]，TLC：Rf＝0.40(甲苯/乙酸乙酯10∶1)。
B1.4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲酸甲酯
在3.5h内于75℃下向40.0g 2-乙酰基氨基-4，6-二甲基-吡啶(M.Belcher，J.Am.Chem.Soc.1952，74，1916-1918)于27ml叔-丁醇和375ml水的混合物中的溶液中分步(每次大约3.0g)用92g高锰酸钾处理，加完以后将反应混合物于80℃加热3h，然后通过硅藻土过滤反应混合物，用100ml水冲洗滤饼，在冷却下未反应的2-乙酰基氨基-4，6-二甲基-吡啶从滤液中沉淀，将其吸滤出来，将母液浓缩到1/4体积，使用13.0ml浓盐酸调节到pH 5，过滤沉淀，干燥，溶解于300ml甲醇盐酸中(2.2M浓度)，于80℃加热15h，蒸发至干以后，将残留物溶解在200ml水中，加入100ml二氯甲烷，通过加入碳酸氢钠中和混合物，相分离以后将水相用200ml二氯甲烷萃取2次，用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩至干，得到12.1g粗2-氨基-4-甲基-吡啶甲酸甲酯，将其溶解于180ml二氯甲烷中，用22.2g三苯甲基氯和15ml N，N-二异丙基乙基胺处理，16h以后，使用饱和的碳酸氢钠溶液/饱和的氯化钠溶液(1∶1)的混合物萃取反应混合物，用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，用硅胶色谱法提纯(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯15∶1)粗产品，得到18.5g标题化合物，为无色泡沫。(MH+).TLC：Rf＝0.37(甲苯/丙酮10∶1)。
B2.2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于120℃下将209g多磷酸中的5.2g 2，3-二氨基吡啶加热0.5h，将溶液冷却到80℃，加入4.6ml 2-氯丙睛，将反应混合物加热到180℃2.5h，冷却以后，使用150ml水水解多磷酸，再加热到90℃，于激烈搅拌下加入活性炭，趁热(70℃)用硅藻土垫过滤悬浮液，用100ml水冲洗滤饼，使用9M氢氧化钠溶液将滤液的pH调节到pH 4，每次用250ml乙酸乙酯萃取混合物两次，用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩并且从乙醇/水中冷冻干燥，得到3.56g标题化合物，为淡棕色的无定形固体。MS：182.2/184.2(MH+，100％/32％)，M.p.132℃，TLC：Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
B3.2-[1-氯丙基]-3H-咪唑并[4.5-b]吡啶
将200g多磷酸中的5.0g 2，3-二氨基吡啶于120℃下加热0.5h，将溶液冷却到80℃，加入5.7ml 2-氯丁酸，将反应混合物加热到130℃22h，冷却以后用136ml水水解多磷酸，再加热到90℃，于激烈搅拌下加入活性炭，悬浮液通过硅藻土垫过滤，同时加热(70℃)，用100ml水冲洗滤饼，使用9M氢氧化钠溶液将滤液的pH调节到pH4，每次用200ml乙酸乙酯萃取混合物三次，用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，用硅胶色谱法提纯(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯1∶1)，得到5.19g标题化合物，为无色的无定形固体.M.p.137℃，MS：196.0/198.0(MH+，100％/32％)，TLC：Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B4.6-溴-2-氯甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将120g多磷酸中的3.0g 5-溴-2，3-二氨基吡啶(S.-X.Cai等人，J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3686)于160℃加热0.5h，将溶液冷却到100℃，加入1.26ml氯乙睛，将反应混合物加热到170℃22h，冷却以后用81ml水水解多磷酸，再加热到90℃，于激烈搅拌下加入活性炭，趁热(70℃)通过硅藻土垫过滤悬浮液，用85ml水冲洗滤饼，用9M氢氧化钠水溶液调节到pH4，收集沉淀，悬浮于100ml热的甲醇中，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩至干，得到2.78g标题化合物，为米黄色无定形固体。M.p.＞325℃，MS：246.2/248.2/250.3(MH+，77％/100％/25％)，TLC：Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B5.(E，Z)-3-N-[(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)丙烯-1-酮-3-基]2，3-二氨基-5-D-甲苯基-吡啶酰胺
将1.30g(E，Z)-3-N{[4-甲基-(2-三苯甲基-氨基)-吡啶-6-基]丙烯-1-酮-3-基}-2，3二氨基-5-对-甲苯基-吡啶酰胺(化合物C1)溶解于75ml含水乙酸(50％浓度)中，于80℃加热2h，过滤得到的无色沉淀，用水漂洗，将滤液浓缩至干，每次用20ml甲苯共蒸发两次，用硅胶色谱法提纯残留物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇10∶1)，蒸发溶剂以后得到436mg标题化合物，为无色油状物。MS：360.2(MH+)，718.9(2MH+)，TLC：Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B6.(E.Z)-N-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)吡啶-3-基]-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺
将1.60g(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺(化合物C2)溶解于95ml含水乙酸(50％浓度)中，于80℃加热2h，按照例如B5所述方法加工，得到294mg标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：364.1(MH+)，TLC：Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B7.(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-3-基]-3-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺
将1.14g(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺(化合物C3)溶解于65ml含水乙酸(50％浓度)中，于80℃加热1.5h，按照例如B5所述方法加工，得到543mg标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：389.2(MH+)，TLC：Rf＝0.29-0.43(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B8.N-[2-氨基-5-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺
将300mg 3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酸(化合物C4)和156mg 2，3-二氨基-5-(4-氯苯基)-吡啶(化合物F4)溶解于13ml吡啶中，用280mg O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐和153μl二异丙基乙基胺处理，将反应混合物温热到40℃120h，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇8∶1)，得到405mg标题化合物，为油状物。ESI-MS：624.1/626.1(MH+，100％/38％)，TLC：Rf＝0.32(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
B9.N-(2-氨基-5-碘-吡啶-3-基)-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酰胺
将1.30g 3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙酸和724mg 2，3-二氨基-5-碘-吡啶溶解于37ml吡啶中，用1.06g O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟-硼酸盐和579μl二异丙基乙基胺处理，将反应混合物温热到50℃24h，于真空下蒸发溶剂，用甲苯一起共蒸发剩余的残留物得到3.55g粗产品，在LiChroprepeNH2(25-40μm，Merck，Darmstadt)上色谱法提纯(75g，洗脱液：甲苯/乙酸乙酯1∶1)，得到1.08g标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：640.0(MH+)，TLC：Rf＝0.16(甲苯/乙酸乙酯1∶1，LiChroprepeNH2HPTLC)。
B10.N-{6-[(E)-2-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙烯基]-4-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺
将5.0g 6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-甲基}-三丁基--氯化物(化合物A5)悬浮于50ml四氢呋喃中，于室温下加入到氢化钠(60％浓度)在50ml四氢呋喃中的悬浮液中，激烈搅拌10min以后，分批加入1.43g N-(6-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物B11)(10min)，于90℃加热悬浮液22h，吸滤混合物，将剩余的残留物用四氢呋喃冲洗，通过蒸发滤液至干得到纯1.88g标题化合物，为无定形固体。M.p.＞350℃，ESI-MS：372.1/374.1(MH+；99％/100％)，TLC：Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B11.3-(6-乙酰氨基-4-甲基-吡啶-2-基)丙酸
将6.15g 3-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酸甲酯(化合物C5)溶解于100ml甲醇和70ml水中，加入30.44ml 1.0M NaOH溶液，于室温下继续搅拌18h，加入2.0g琥石IR-120[H+]，将悬浮液搅拌10min以便中和反应混合物。过滤除去离子交换树脂，蒸发溶剂以后分离出来7.1g无色固体的粗产品，用硅胶色谱法提纯(洗脱液：二氯甲烷/乙醇10∶1)，得到5.32g标题化合物。M.p.202℃，ESI-MS：223.1(MH+)，TLC：Rf＝0.13(环己烷/乙酸乙酯1∶1+1.0体积％乙酸)。
B12.4-甲氧基-2-(三苯甲基-氨基)吡啶甲酸甲酯
将1.70g 2-氨基-4-甲氧基-吡啶甲酸甲酯(化合物C6)溶解于44ml二氯甲烷中，加入1.92ml二异丙基乙基胺、690mg四丁基铵碘化物和3.12g三苯甲基氯，于室温下搅拌溶液48h，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液萃取混合物3次，使用硫酸钠干燥有机层，吸滤和真空浓缩，通过色谱法提纯(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯5∶1)粗产品(5.38g)，得到3.49g标题化合物，为无色油状物。TSP-MS：425.2[MH+]，TLC：R＝0.37(甲苯/乙酸乙酯5∶1)。
C1.(E，Z)-3-N-{[4-甲基-(2-三苯甲基-氨基)-吡啶-6-基]-丙烯-1-酮-3-基}-2，3-二氨基-5-对-甲苯基-吡啶酰胺
将1.20g(E，Z)4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-(丙烯-3-基)酸(化合物D1)和568mg 2，3-二氨基-5-p-甲苯基-吡啶(化合物F1)溶解于53ml吡啶中，用1.12g O[(乙氧基羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐和0.611ml二异丙基乙基胺处理，将反应混合物温热到650℃24h，酰胺形成完成以后(TLC)真空浓缩溶液，每次用20ml甲苯共蒸发3次，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到1.30g标题化合物为无色油状物。MS：602.3(MH+)，TLC：Rf＝0.45-0.47(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
C2.(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺
将1.20g(E，Z)-4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-(丙烯-3-基)酸(化合物D1)和580mg 2，3-二氨基-5-(4-氟-苯基)吡啶(化合物F2)溶解于54ml吡啶中，用1.08g O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐和586μl二异丙基乙基胺处理，将反应混合物温热到70℃44h，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到1.63g标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：606.2(MH+).TLC：Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
C3.(E，Z)-N-[2-氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-3-基]-3-[4-甲基-6-(三苯甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺
将850mg(E，Z)-4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-(丙烯-3-基)酸(化合物D1)和462mg 2，3-二氨基-5-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-吡啶(化合物F3)溶解于45ml吡啶中，用696mg O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基-氨基]-N，N，N′，N′-四甲基-脲四氟硼酸盐和586μl二异丙基乙基胺处理，将反应混合物温热到50℃24h，用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到1.14g标题化合物，为无定形固体。ESI-MS：631.1(M+)，TLC：Rf＝0.60-0.70(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
C4.3-[4-甲基-6-(三甲苯基-氨基)-吡啶-2-基]丙酸
将1.80g(E，Z)4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-(丙烯-3-基)酸(化合物D1)和180mg活性炭上的钯(10％Pd)悬浮于100ml甲醇中，于氢气气氛下于室温激烈搅拌悬浮液19h，在硅藻土上过滤催化剂，并且用甲醇冲洗，将滤液浓缩至干得到1.63g标题化合物，为无色粉末。ESI-MS：423.1(MH+).TLC：Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
C5.3-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙酸甲酯
将6.2g(E)-3-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸甲酯(化合物D2)溶解于250ml乙酸乙酯中，加入1.86g活性炭上的钯(10％Pd)，于氢气气氛下于室温激烈搅拌悬浮液14h，在硅藻土上过滤除去催化剂，用乙酸乙酯冲洗，将滤液浓缩至干得到6.16g标题化合物，为无色固体。M.p.82℃，ESI-MS：237.1(Mi-+)，TLC：Rf＝0.18(环己烷/乙酸乙酯2∶1)。
C6.2-氢基4-甲氧基-吡啶甲酸甲酯
将2.87g 2-叔-丁基氧羰基氨基-4-甲氧基-吡啶-6-羧酸甲酯(化合物D3)溶解于72ml甲酸中，将溶液温热到40℃2.5h，反应完成以后，在真空中浓缩溶液，与甲苯一起共蒸发，将剩余的残留物再溶解于150ml二氯甲烷中并且每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液萃取3次，有机层使用硫酸钠干燥，吸滤和真空浓缩，得到1.85g标题，化合物为无色油状物。ESI-MS：183.1[MH+]，TLC：Rf＝0.28(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
D1.(E，Z)-[4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-基]-丙烯-3-基酸
将1.62g(E，Z)-[4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-基-]-丙烯-3-基酸甲酯(化合物E1)溶解于70ml四氢呋喃中，加入37.3ml 1.0M氢氧化钠水溶液，将反应混合物温热到50℃27h，于室温加入22g琥石IR-120[H+]，搅拌悬浮液15min以便中和反应混合物，过滤除去离子交换树脂，蒸发溶剂以后分离出1.19g标题化合物，为无色固体。m.p.147℃，MS：421.0(M+)T)，TLC：Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
D2.(E)-3-(6-乙酰氨基-4-甲基-吡啶-2-基丙烯酸甲酯
按照例如E1所述方法合成标题化合物：让6.0g N-(6-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物E2)和10.62g二乙基膦酰乙酸甲酯于1.75g NaH(60％浓度，悬浮在石蜡中)存在下反应15h，硅胶色谱法提纯以后(洗脱剂；环己烷/乙酸乙酯2∶1)得到6.22g(E)-3-(6-乙酰基氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸甲酯，为无色固体。M.p.139℃，ESI-MS：235.1(MH+)，TLC：Rf＝0.35(环己烷/乙酸乙酯2∶1)。
D3.2-四丁基氧基羰基氨基-4-甲氧基吡啶-6-羧酸甲酯
将2.0g 4-甲氧基-吡啶-2，6-二羧酸甲酯(化合物E3)悬浮于40ml二烷和5.63ml叔-丁醇中，将2.63ml三乙基胺和4.08ml二苯基磷酰基叠氮化物加入到上述混合物中，于氮气气氛下将反应混合物于80℃加热72h，同时激烈搅拌，24小时和48小时以后分别再加入0.41ml二苯基磷叠氮化物，将混合物冷却到室温，用300ml乙酸乙酯稀释，每次用80ml饱和碳酸氢钠萃取4次，用硫酸钠干燥有机层，吸滤并且真空浓缩，用色谱法提纯(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯5∶1)粗产品(5.08g)，得到1.10g标题化合物，为无色油状物。TSP-MS：283.1[MH+]，TLC：Rf＝0.24(甲苯/乙酸乙酯5∶1)。
E1.(E，Z)-[4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-6-基-]-丙烯-3-基酸甲酯
在冰冷却下，190mg氢化钠(60％浓度，悬浮在石蜡中)于15ml四氢呋喃中的悬浮液用1.78g二乙基膦酰乙酸甲酯于7.6ml四氢呋喃中的溶液处理，于0℃搅拌30min以后，加入2.3g 4-甲基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶甲醛(化合物A1)于15ml四氢呋喃中的悬浮液，于室温将反应混合物搅拌70h，用20ml饱和的氯化铵溶液处理混合物30min，用30ml水稀释溶液，每次用50ml乙醚萃取3次，分离有机相，用硫酸钠干燥，吸滤，真空浓缩得到粗油状的标题化合物，在硅胶色谱上提纯残留物(甲苯/乙酸乙酯20∶1)并且蒸发溶剂以后，得到6.6g标题化合物，为无色油状物。MS：435.0(MH+)，TLC：Rf＝0.45(甲苯/乙酸乙酯20∶1)。
E2.N-(6-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基)乙酰胺
将5.0g N-(4-甲基-6-乙烯基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物F5)溶解于200ml甲醇和二氯甲烷的混合物中，冷却到-80℃，让臭氧通过该溶液(流速20-25l/h臭氧)，5min以后停止臭氧处理，通入氮气5min并且加入7.44g三苯基膦，同时继续搅拌，将溶液温热到室温，于真空下除去挥发性组份，用硅胶色谱法提纯残留物(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到2.72g标题化合物，为无色固体。M.p.202℃，GC-MS：178.2(M+)，TLC：Rf＝0.50(环己烷/乙酸乙酯1∶1)。
[注意：偶尔的残留的痕量三苯基膦氧化物能够通过将粗产品溶解在乙酸乙酯中，随后冷却沉淀三苯基膦氧化物而被除去。]
E3.4-甲氧基吡啶-2.6-二羧酸甲酯
将3.0g 4-甲氧基-吡啶-2，6-二羧酸二甲基酯(化合物F6)溶解于280ml水和420ml甲醇中，冷却到0℃以后，滴加14.65ml氢氧化钠溶液(浓度1.0M)(15min)，1h以后将混合物温热到室温，搅拌21h，在此期间逐渐加入2.0ml氢氧化钠溶液，加入6.5g酸性离子交换树脂(Amberlite IR-120[H+])进行中和，过滤混合物并且将滤液在真空中浓缩，得到2.8g标题化合物，为无色油状物。TSP-MS：212.1[MH+]，TLC：Rf＝0.1-0.2(二氯甲烷/甲醇5∶1，3.0体积-％乙酸)。
F1.2，3-二氨基-5-时-甲苯基-吡啶
使用氢气将3.25g 2-氨基-5-(对-甲苯基)-3-硝基-吡啶(化合物G3)和325mg Pd/C(10％)于260ml甲醇中的溶液在激烈搅拌下于室温处理18h，通过硅藻土垫吸滤悬浮液，将无色滤液蒸发至干得到2.63g纯标题化合物。m.p.141℃，MS：200.3(MH+)，TLC：Rf＝0.46(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
F2.2，3-二氨基-5-(4-氟-苯基)吡啶
于氮气气氛下将2.59g 2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-硝基-吡啶(化合物G1)于36ml乙醇中的溶液用12.9g SnCl22H2O于90℃处理24h，然后将溶液浓缩至干，将残留物溶解在600ml H2O中，使用1.0M氢氧化钠溶液调节到pH8，每次用50ml乙酸乙酯萃取水层6次，将合并的有机相用100ml食盐水萃取一次，使用硫酸镁干燥，吸滤，蒸发至干得到2.12g纯标题化合物。m.p.261℃，MS：204.3(MH+)，TLC：Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
F3.2，3-二氨基-5-(4-二甲基氨基-苯基)吡啶
将3.30g 2-氨基-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-硝基-吡啶(化合物G2)和330mg Pd/C(10％)于260ml甲醇中的溶液用氢气在激烈搅拌下于室温处理17h，用硅藻土垫吸滤悬浮液，将无色滤液蒸发至干，得到2.85g纯标题化合物。m.p.155℃，MS：229.3(MH+)，TLC：Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
F4.2，3-二氨基-5-(4-氯苯基)吡啶
将1.19g 2-氨基-5-(4-氯苯基)-3-硝基-吡啶于17ml乙醇中的溶液于氮气气氛下使用5.5g SnCl2·2H2O于90℃处理17h，将溶液真空浓缩至干，将残留物溶解在300ml水中，使用1.0M氢氧化钠溶液调节到pH8，每次用50ml乙酸乙酯萃取水层4次，将合并的有机相用50ml食盐水萃取一次，使用MgSO4干燥，吸滤，蒸发至干得到1.05g纯标题化合物。m.p.178℃，MS：220.3(MH+)，MS：220.3/222.3(MH+，100％/20％)，TLC：Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇5∶1)。
F5.N-(4-甲基-6-乙烯基-吡啶-2-基)乙酰胺
将37.5g N-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物G4)于氮气气氛下溶解于750ml无氧二烷中，然后加入70.3ml乙烯基三丁基锡烷和11.5g反式-二氯-双(三苯基膦)钯-(II)，将反应混合物加热到100℃65h，于真空下除去挥发性组份，用硅胶色谱法提纯剩余的残留物(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯6∶1)，得到21.0g标题化合物。M.p.140℃，GC-MS：176.2(M+)，TLC：Rf＝0.40(甲苯/乙酸乙酯4∶1)。
F6.4-甲氧基-吡啶-2，6-二羧酸二甲基酯
从市场上可以买到的白屈氨酸以两个步骤按照J.B.Lamture，T.G.Wensel，Tetrahedron Lett.1993，34(26)，4141-4144和J.J.Parlow，J.Heterocycl.Chem.1998，35(6)，1493-1500.中所述的方法合成标题化合物。
G1.2-氨基-5-(4-氟-苯基)-3-硝基-吡啶
将5.0g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶于氮气气氛下溶解于120ml无氧二烷中，加入69ml碳酸氢钠水溶液(2.0M)、5.4g 4-氟苯基-硼酸和1.0g反式-二氯-双(三环己基膦)钯-(II)，将反应混合物于110℃回馏17小时，于真空下除去挥发性组份，将剩余的残留物再溶解于2.01水/二氯甲烷的混合物中(1∶1)，每次用625ml二氯甲烷萃取水相4次，分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到无色粗固体。在硅胶上用快速色谱提纯残留物(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯20∶1)，得到5.35g标题化合物，为无色固体。m.p.232℃，MS：234.2(MH+)，TLC：Rf＝0.30(甲苯/乙酸乙酯20∶1)。
G2.2-氨基-5-(4二甲基氨基-苯基)-3-硝基-吡啶
将4.36g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶于氮气气氛下溶解于73ml无氧二烷中，加入60ml碳酸氢钠水溶液(2.0M)、7.3g 4-二甲基氨基苯基-硼酸和0.886g反式-二氯-双(三环己基膦)钯-(II)，将于110℃回流反应混合物19小时，然后于真空下除去挥发性组份，将剩余的残留物再溶解于1.01水/二氯甲烷(1∶1)的混合物中，每次用500ml二氯甲烷萃取水相4次。分离有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到无色粗固体。在硅胶上用快速色谱提纯残留物(洗脱液：二氯甲烷/乙醇50∶1)，得到3.41g标题化合物，为无色固体。m.p.212℃，MS：259.2(MH)，TLC：Rf＝0.55(二氯甲烷/乙醇50∶1)。
G 3.2-氨基-5-(4-p-甲苯基)-3-硝基-吡啶
化合物G3能够类似地按照实施例G1和G2所述的方法进行制备。
G4.N-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基)乙酰胺
含有N-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和2-氨基-6-溴-4-甲基-吡啶(化合物H1)的混合物的过乙酰化反应由本领域技术人员按照Einhorn′s的方法进行，使用吡啶、乙酸酐和N，N-二甲基氨基吡啶，硅胶色谱法提纯以后(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯4∶1)，得到纯标题化合物，为无色的无定形固体，产率最高达到89％。M.p.190℃，TSP-MS：228.9/230.8(M+；92％，100％)，TLC：Rf＝0.50(甲苯/乙酸乙酯4∶1)。
H1.N-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺/2-氨基-6-溴-4-甲基-吡啶
通过于冰醋酸中在HBr存在下按照F.Johnson等人(J.Org.Chem.1962，27，2473-2478)所述的方法环化3-羟基-3-甲基戊烷二睛(化合物11)而得到标题化合物的混合物。
(注意：由于市场上买到的冰醋酸中的HBr中含有较多的水，得到较少的N-(6-溴-4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺和较多的2-氨基-6-溴-4-甲基-吡啶)
11.3-羟基-3-甲基-戊烷二睛
从2-氯甲基-2-甲基-环氧乙烷和氰化钾按照EP 052093方法制备标题化合物，其文献的公开被引入本文中作为参考。
商业实用性
本发明化合物具有可贵的药理学性质，这使它们具有商业可利用性。它们是酶可诱导的一氧化氮合酶的选择性抑制剂，一氧化氮合酶(NO-合酶、NOSs)是能够从精氨酸产生NO和瓜氨酸的酶。曾经报道了在某些病理生理学情况下(例如精氨酸耗尽或四氢生物蝶呤耗尽)，代替或者和NO一起从NO-合酶产生O2，NO作为在大部分活体器官中(包括哺乳动物和人类)的信号分子是早就公知的，NO最显著的作用是它的平滑肌松弛活性，后者在分子水平上通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而产生，近年来显示有大量其它酶被NO或NO的反应产品调节。
存在三种NO-合酶的异构体，它们属于两种类型，并且在其生理学功能和分子性质方面是不同的。第一类称为基本NO-合酶，包括内皮NO-合酶和神经元NO-合酶，这两个异构酶基本上在各种细胞类型中表达，但是在血管壁的内皮细胞中(因此被称为内皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神经元细胞中(因此被称为神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)最显著。这两个酶的活化作用依赖于Ca2+/钙调节蛋白，或者通过细胞内游离Ca2+浓度的瞬时增加而产生。基本异构体的活化作用导致在纳摩尔细胞或组织NO浓度中产生的一氧化氮的瞬时突然发生，内皮异构体与血压的生理学调节有关，由神经元异构体产生的NO似乎有神经传递功能，神经元异构体属于与记忆功能有关的其它调节过程(长期增效作用)。
与组成型异构体比较，可诱导的NO-合醇(iNOS，NOS-II)的活化作用(第二类的唯一成员)通过对iNOS-促进剂的转录活化而完成，促炎症刺激导致对可诱导的NO-合酶的基因的转录，诱导的NO-合酶在不提高细胞内Ca2-浓度的情况下是催化活性的，由于诱导的NO-合酶有长的半衰期和酶的未受调节的活性，NO的高微摩尔浓度在较长的时间周期内产生，这种高NO-浓度单独或者和其它反应性自由基如O2 -结合是细胞毒性的，因此在微生物感染的情况下，iNOS在细胞中被巨噬细胞和在早期非特异免疫答应中的其它免疫细胞杀灭。
有许多生理病理学的情况尤其是以高度表达可诱导的NO-合酶为特征，并且伴随高的NO或O2 -浓度，可以看出这些高NO浓度单独或者和其它自由基物种结合导致对组织和器官的损伤，并且因此属于生理病理学范围。因为炎症是以表达促炎症酶(包括诱导的NO-合酶)为特征的，急性和慢性感染过程是对于诱导的NO-合酶的选择性抑制剂的治疗应用有指望的疾病，从诱导的NO-合酶产生的高NO的其它生理病理学是几种形式的休克(败血病、出血和诱发的细胞素)。
很清楚的是，非选择性NO-合酶抑制剂由于伴随的抑制组成型NO-合酶异构体，它会导致对心血管和神经元的副作用。
在败血病休克的活体内动物模型中可以看出，由于NO-清除剂或抑制可诱导的NO-合酶而导致的循环血浆NO-水平的降低，恢复了系统血压，减少了器官损伤和延长了生命(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人Shock 8，Suppl.51，1997；Strand等人Crit.Care Med.26，1490-1499，1998)。还发现败血病休克期间增加NO的产生对心脏的抑制和心肌的功能障碍有贡献(Sun等人J.Mol.Cell Cardio.30，989-997，1998)，而且报道还公开了左小冠状动脉在NO合酶抑制剂存在下闭塞以后降低了血管梗塞尺寸(Wang等人Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)，重要的诱导的NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中的发现支持了一种假设，该假设认为在生理病理学中NO至少部分地扩张和损伤收缩力(deBelder等人Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性感染的动物模型中，可诱导的NO-合酶被异构体-选择性或非选择性抑制剂阻断或遗传敲除改进了治疗效果。还报道了试验的关节炎(Connor等人Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、试验消化道炎症(Zingarelli等人Gut 45，199-209，1999)、试验肾小球肾炎(Narita等人Lab.Invest.72，17-24，1995)、试验糖尿病(Corbett等人PNAS 90，8992-8995，1993)，和LPS-诱导的试验肺损伤能够通过抑制可诱导的NO-合酶或者在iNOS-破坏的小鼠中减轻病灶(Kristof等人Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)，可诱导的NO-合酶衍生的NO或O2 -的生理病理学作用也在慢性炎症疾病如哮喘、支气管炎和COPD中被讨论。
另外在更详细的CNS的神经变性疾病如MPTP-诱导的帕金森神经功能障碍、淀粉样肽诱导的早老性痴呆疾病(Ishii等人，FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸诱导的亨廷顿舞蹈病(Connop等人Neuropharmacol.35，459-465，1996)、试验脑炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，显示了NO和可诱导的NO-合酶的会引起后果的参与。
提高的iNOS表达已经在AIDS患者的大脑中被发现，因此设想iNOS在AIDS相关的痴呆(Bagasra等人J.Neurovirol.3 153-167，1997)中发挥作用是合理的。
其它研究牵扯到一氧化氮作为小神经胶质依赖于主要的脱髓鞘作用的潜在性调节剂，这种脱髓鞘作用是多硬化症的标志(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
伴随可诱导的NO-合酶表达的炎症反应也发生在脑局部缺血和再灌注期间(ladecola等人Stroke 27，1373-1380，1996)，所产生的NO和来自浸润的中性细胞的O2 -一起被认为对细胞和器官损伤负责。同时在创伤性脑损伤模型中(Mesenge等人J.Neurotrauma13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO-合酶抑制剂显示具有保护性质，可诱导的NO-合酶的有规律的作用在各种肿瘤细胞株(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)中被报道。
由于其抑制可诱导的NO-合酶的作用，本发明的化合物能够用于人类医药和兽药以及治疗，其中包括由于提高了可诱导的NO-合酶的活性而产生的过量的NO或O2 -，它们能够不受限制地用于治疗和预防以下疾病：
急性炎症疾病：败血病休克、脓毒病、SIRS、出血休克、由细胞素治疗(IL-2、TNF)引起的休克状态、器官移植和移植物排斥、头部创伤、急性肺损伤、ARDS、炎症皮肤病如晒斑、炎症眼病如眼色素层炎、青光眼和结膜炎。
外周器官的慢性炎症疾病和CNS：胃肠道炎症疾病如Crohn′s疾病、肠道炎症疾病、溃疡性结肠炎、肺炎症疾病如哮喘和COPD、关节炎如风湿性关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎、心脏疾病如心肌病和心肌炎、关节硬化症、神经炎，皮肤疾病如牛皮癣、皮炎和湿疹、糖尿病、肾小球肾炎；痴呆如早老性痴呆、脉管痴呆、遗传痴呆如AIDS-、帕金森病、亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、ALS、多硬化症；坏死性脉管炎如多动脉结节炎、血清疾病、Wegener′s肉芽肿、Kawasaki′s综合症；头痛如偏头痛、慢性紧张头痛、成簇性头痛和血管头痛、外伤后的紧张；疼痛如神经痛；心肌和脑局部缺血/再灌注损伤。
本发明化合物还用于治疗表达一氧化氮合酶的癌症。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人类的方法，所述哺乳动物和人类患有上述疾病之一，所述方法的特征是将治疗活性和药理学有效的、可接受量的一种或几种本发明化合物对患病的哺乳动物给药。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗和/或上述疾病。
本发明还涉及本发明化合物用于生产具有iNOS抑制活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，其中包括一种或几种本发明化合物。
本发明还涉及具有iNOS抑制活性的本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物以本身公知的方法及本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)或者以单独使用，或者优选和合适的药学上的辅剂和/或赋形剂结合使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳液、悬浮液、凝胶或溶液的形式使用。通过适当地选择辅剂和/或赋形剂，活性化合物的含量有利地是0.1至95％，使其能够达到恰好适合于活性化合物和/或适合于所需的作用的药学给药形式(例如缓释剂或肠溶衣剂型)。
考虑到他/她的专业知识，本领域的技术人员熟悉上述辅剂或赋形剂(它们适合于所需的药物剂型)，除了溶剂以外，还可以使用凝胶形式，油膏基和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、复合试剂或渗透促进剂。
本发明的药物组合物的给药可以以任何一般可接受的、本领域中可利用的给药方式进行，合适的给药方式的实例包括静脉给药、口服、鼻内给药、非肠道给药、表皮给药、透皮给药和直肠给药、口服和静脉给药是优选的。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物还优选通过吸入以气雾剂形式给药；固体气雾剂颗粒(液体或混合组合物)的优选直径为0.5到10μm，特别是2到6μm。
气雾剂的产生例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声波雾化器完成，但是更好是通过推进剂驱动的计量气雾剂给药，或通过无推进剂从吸入胶囊给药微粒化的活性化合物。
根据所使用的吸入体系，除了活性化合物以外给药剂型还含有需要的赋形剂，例如推进剂(例如在计量气雾剂情况下的Frigen)，表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(例如在粉末吸入剂情况下的乳糖)，或者假如恰当的话，还可以含有其它活性化合物。
对于吸入的目的，许多设备是合适的，在其中能够产生最佳尺寸的颗粒的气雾剂，并且使用对于患者尽可能正确的吸入技术给药，除了使用适当的设备(隔离器、膨胀器)和梨型容器(例如Nebulator，Volumatic)以外，发射吹气喷雾剂的自动装置(Autohaler)对于计量气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，各种工艺的溶液是适用的(例如Diskhalert，Rotadisk；，Turbohaler或欧洲专利申请EP 0505 321中所记载的吸入剂)，使用它们可以达到活性化合物的最佳给药方式。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别是以如下的药物组合物给药，所述药物组合物对于表皮使用是合适的。为了生产这种药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药学上的辅剂结合，并且进一步加工得到合适的药物剂型。合适的制药学制剂例如是粉末、乳化剂、悬浮剂、喷雾剂、油、油膏、脂肪性油膏、乳膏、糊状物、凝胶或溶液。
本发明的药物组合物通过本身公知的方法制备。活性化合物的剂量对于iNOS抑制剂是常规的数量级，对于治疗皮肤病的表皮给药形式(例如软膏)，含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％，通过吸入的给药剂量通常为每天0.1和10mg之间，在系统治疗(口服)情况下的常规剂量是每天0.3和30mg/kg之间，静脉给药是在0.3和30mg/kg/h之间。
生物学研究
可诱导NO-合酶活性的测定
试验在96-孔微量滴定F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)中进行，总体积为100μl，在100nM调钙蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、5μM黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES，pH＝7.2存在下进行。用于酶抑制试验的精氨酸浓度是0.1μM，150000dpm[3H]精氨酸被加入到试验混合物中，通过加入4μg含有人诱导的NO-合酶的粗细胞溶质馏分而启动酶反应，于37℃将反应混合物保温45到60min，通过加入10μl 2M MES-缓冲液(pH5，0)而停止酶反应，将50μl保温的混合物转移到MADPN65过滤微量滴定板中(Millipore，Eschborn，FRG)，其中已经含有50μl AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，Munchen，FRG)，将钠负载型的树脂预先在水中平衡，于激烈搅拌下使用8通道移液管将70μl(相应于50μl干珠)移入到过滤板中。移出50μl酶反应混合物到过滤板以后，将该板放在过滤支架上(Porvair，Shepperton，UK)，将流出物收集在闪烁板中(Packard，Meriden，CT)，在过滤盘中使用75μl水洗涤(1×50μl和1×25μl)树脂，它们还被收集在同一个盘中作为试样。将125μl总流出物和175μl微量闪烁剂-40闪烁鸡尾酒(Packard)混合，使用TopSeal P-箔封闭(Packard)闪烁板，在闪烁计数器中计数闪烁板。
为了测定化合物的抑制可诱导NO-合酶的能力，将递增的抑制剂的浓度包括在保温混合物中，通过非线性最小平方拟合从在给定浓度下的抑制百分数计算LC50-值。
测定的本发明化合物的代表性的抑制数值列于以下表A中，其中化合物序号相应于实施例序号。
表A.iNOS活性的抑制[测定为-logIC50(mol/l)]
| 化合物 | -logIC50这些提到的实施例的抑制数值在6.58-8.15范围内 |
| 1 | |
| 2 | |
| 4 | |
| 5 | |
| 6 | |
| 7 | |
| 8 | |
| 9 | |
| 10 | |
| 11 | |
| 12 | |
| 14 | |
| 15 | |
| 16 | |
| 17 | |
| 18 | |
| 19 | |
| 20 | |
| 21 | |
| 22 |
Claims (15)
1.式I化合物
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主要由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-1-4C-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基、苯基-1-4C-烷氧基或-S(O)2-Het，其中
Het通过环氮原子连接到邻近的磺酰基上，并且是含有一个氮原子并且任选地含有一个选自N(R210)、氧和硫的其它杂原子的3-到7-元完全饱和的杂环，所述磺酰基连接到该氮原子上，其中
R210是1-4C-烷基，
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢或1-2C-烷基，
R2是氢、卤素、苯基或R21-和/或R211-取代的苯基，其中
R21是1-4C-烷基、氰基、卤素、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(R210)-哌嗪-1-基，其中
R210是1-4C-烷基，
R211是卤素，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
3.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基，
R2是氢、碘、溴、苯基或R21-和/或R211-取代的苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基、三氟甲基、二甲基氨基磺酰基、羟基、苄氧基或-S(O)2Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基，其中
R211是氯，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢或甲基，
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，并且是氢、碘、溴、苯基、3-羟基-苯基、4-(R21)-苯基或3，5-二氯苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基、三氟甲基、二甲基氨基磺酰基、苄氧基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-甲基-哌嗪-1-基，其中
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
5.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主要由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C烷氧基羰基、单或双-1-4C-烷基氨基羰基、单或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-1-4C-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C烷氧基，
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢、卤素、1-4C烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基，
R2是氢、碘、溴、苯基或R21-取代的苯基，其中
R21是甲基、氰基、氯、氟、二甲基氨基或三氟甲基，
R3是氢，
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
7.权利要求1所述的式I化合物，其中
R1是氢或甲基，
R2是R21-取代的苯基，其中
R21是氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基或-S(O)2-Het，其中
Het是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4N-(1-4C-烷基)-哌嗪-1-基，
R3是氢，
R4是甲基或甲氧基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
8.权利要求1所述的式I化合物，它们是式1a的化合物
其中
R1是氢，
R4是甲基或甲氧基，
A是6-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
9.上述任何一项权利要求所述的式I化合物，包括一种或几种以下化合物：
R1是氢，
R2连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环的6-位，
R3是氢，和
R4是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
10.权利要求1的化合物，选自：
1.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2.(R，S)-2-[3-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)丙-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
3.(R，S)-2-[4-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)丁-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
4.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-氰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
7.2-[2-(2-氨基4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-对-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
8.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
9.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-二甲基氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
10.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
11.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-碘-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
12.2-[2-(2-氨基-4-甲基吡啶-6-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
13.6-{2-[6-(3-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺，
14.6-{2-[6-(3，5-二氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}-4-甲基-吡啶-2-基胺，
15.6-{2-[6-(4-苄氧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}4-甲基-吡啶-2-基胺，
16.3-{2-[2-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯酚，
17.6-(2-{6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-4-甲基-吡啶-2-基胺，
18.4-甲基-6-(2-{6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-吡啶-2-基胺，
19.4-甲基-6-(2-{6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基-乙基}-吡啶-2-基胺，
20.4-{2-[2-(6-氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N二甲基-苯磺酰胺，
21.4-甲基-6-(2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基}-乙基)-吡啶-2-基胺，和
22.2-[2-(2-氨基4-甲氧基吡啶-6-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；及其盐、N-氧化物或其N-氧化物的盐。
11.含有根据权利要求1的一种或几种式I化合物和常规的药学上的辅剂和/或赋形剂的药物组合物。
12.权利要求1所述的式I化合物用于制备治疗急性炎性疾病的药物组合物的用途。
13.权利要求1所述的式I化合物 用于制备治疗外周器官和CNS的慢性炎性疾病的药物组合物的用途。
14.治疗患者的急性炎性疾病的方法，包括向所述患者给药治疗有效量权利要求1的所述的式I化合物。
15.治疗患者外周器官和CNS的慢性炎性疾病的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物。
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