MXPA06003347A - Derivados de imidazo[4,5-b]piridina como inhibidores de la no-sintasa inducible. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de formula (I) en la cual R1, R2, R3, R4 y R11 tienen los significados indicados en la descripcion, son inhibidores de NOSi efectivos novedosos.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOr4,5-BlPIRI DINA COMO INHIBIDORES DE LA NO-SI NTASA INDUCIBLE CAMPO DE LA I NVENCION La invención se refiere a derivados novedosos de im idazo [4, 5-b] piridina, los cuales son utilizados en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la Solicitud de Patente Alemana DE 2504252 y en la Solicitud de Patente Europea EP 01 25756 se describen derivados de 3H-¡midazo [4, 5-b]-piridina con actividad anti-úlcera. La Solicitud I nternacional WO 004901 5 describe compuestos de piridina con actividad inhibitoria sobre la producción de óxido nítrico. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se encontrado ahora que los derivados de ¡midazo[4,5-b]piridina, los cuales se describen en mayor detalle más adelante, tienen características estructurales no anticipadas y sofisticadas y propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. La invención se refiere así a compuestos de fórmula I 0) en la cual R 1 es hidrógeno o alquilo de C^-C^ R2 es hidrógeno, halógeno , h idroxilo, nitro, amino, alquilo de C1-7, trifluorometilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxí de C1-4 sustituido completamente o predominantemente con flúor, alcoxi de C1- -alquilo de C1-4, alcoxi de C1- -alcoxi de C -4, alcoxicarbonilo de Ci-4l mono- o di- alquilaminocarbonilo de Ci-4, mono- o di-alquilaminosulfonilo de C-i-4, - alquilcarbonilamino de d.4, alquilsulfonilamino de C -4, fenilo, fenilo sustituido por R21 y/o R211, fenil-alquilo de Ci-4| fenil-alquilo de C1- en donde la porción fenilo está sustituida por R22, fenil-alcoxi de C1-4, piridilo, piridilo sustituido por R23, piridil-alquilo de Ci-4, piridil-alquilo de C1-4 en donde la porción piridilo está sustituida por R24, en donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo de C -4, alcoxi de C -4, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilamino de C -4, alcoxicarbonilo de C1-4, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo de C - , amino, mono- o di-alquilamino de Ci-4, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenilalcoxi de C -4, R211 es halógeno o alcoxi de Ci-4, R22 es halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1. , R23 es halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C -4, R24 es halógeno, alquilo de Ci-4 o alcoxi de C1-4, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1- o alcoxi de C -4, R4 es alquilo de C1-4, R11 es alquilo de C -4, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos. Alquilo de C1-4 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, ¡sopropilo, y, particularmente, los radicales etilo y metilo. Alquilo de C1-7 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, ¡sopropilo, etilo y metilo. Alcoxi de C-¡.4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que pueden ser mencionados en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, iso-propoxi, y, particularmente, los radicales etoxi y metoxi. Cicloalquilo de C3-7 representa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son los preferidos. Cicloalquilo de C3-7-alquiio de C1-4 representa uno de los radicales alquilo de Ci-4, antes mencionado que está substituido por uno de los radicales cicloalquilo de C3.7 mencionados anteriormente. Los radicales cicloalquilo de C3.7-alquilo de C -2, particularmente el cicloalquilmetilo de C3-7, son los radicales que se enfatizan este respecto. Ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Halógeno dentro del significado de la presente invención es yodo, bromo, cloro y flúor. Alcoxi de C1- sustituido completamente o predominantemente por flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1 ,2,2-trifluoroetoxi y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente" en esta frase significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi de C -4 están reemplazados por átomos de flúor. Alcoxi de C1-4-alcoxi de C1-4 representa uno de los radicales alcoxi de CL antes mencionados que está sustituido por el mismo u otro de los radicales alcoxi de C1-4 mencionados anteriormente. Ejemplos que -pueden ser mencionados son el radical 2-(metoxi)etoxi (-0-CH2-CH2-0-CH3) y el radical 2-(etoxi)etoxi (-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3). Alcoxi de C1-4-alquilo de C 4 representa uno de los radicales alquilo de C1-4 mencionados anteriormente que está sustituido por uno de los radicales alcoxi de C1-4 mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden ser mencionados son el radical 2-etoxietilo y el radical 3-metoxipropilo. Los radicales mono- o di-alquilamino de C -4 contienen además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de C1- antes mencionados. Los radicales di-alquilamino de C1-4 preferidos son, especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino. Los radicales mono- o di-alquilaminocarbonilo de C -4 contienen además del grupo carbonilo uno de los radicales mono- o di-alquilamino de C -4 antes mencionados. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales N-metil-, ?,?-dimetil-, N-etil-, N-propil-, ?,?-dietil- y N-isopropilaminocarbonilo. Mono- o di-alquilaminosulfonilo de C1-4 representa un grupo sulfonilo al cual están unidos uno de los radicales mono- o di-alquilamino de C1-4 antes mencionados. Ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo. Un radical alquilcarbonilamino de C1-4 es, por ejemplo, el radical propionilamino [C3H7C(0)NH-] y el radical acetilamino [CH3C(0)NH-]. Un radical alquilsulfonilamino de C1-4 es, por ejemplo, el radical propilsulfonilamino [C3H7S(0)2NH-] y el radical metilsulfonilamino [CH3S(0)2NH-]. Alcoxicarbonilo de Ci.4 es un grupo carbonüo al cual está unido uno de los radicales alcoxi de C1-4 antes mencionados. Ejemplos son los radicales metoxicarbonilo [CH30-C(0)-] y etoxicarbonilo [CH3CH20-C(0)-].

Fenil-alcoxi de C 4 representa uno de los radicales alcoxi de C-i-4 mencionados anteriormente, que está sustituido por el radical fenilo. Ejemplos que pueden ser mencionados son el radical benciloxi y ei fenetoxi. Fenil-alquilo de C -4 representa uno de los radicales alquilo de C1-4 antes mencionados, que está sustituido por un radical fenilo. Ejemplos que pueden ser mencionados son el radical fenetilo y el bencilo. Piridil-alquilo de C1-4 representa uno de los radicales alquilo de C1-4 antes mencionados, que está sustituido por un radical piridilo. Ejemplos que pueden ser mencionados son el radical piridiletilo y el piridilmetílo.

N-óxido significa el N-óxido sobre la piridina que está sustituido por OR4. Los compuestos de conformidad con esta invención que pueden ser mencionados incluyen por ejemplo compuestos de fórmula la: en la cual R1 , R4 y R1 1 tienen los significados indicados anteriormente y A incluye convenientemente 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 5, 7-dimetil-3H-¡midazo[4,5-b]p¡ridin-2-ilo, 5-metoxi-3H-¡midazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-brom-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 7-metoxi-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-hidroxi-3H-¡midazo [4,5-b]piridin-2-ilo, 7-etoxi-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-(2-metoxietox¡)-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(1 , , 1 -trifluoroetoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(feniletoxi)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-(feniletil)-3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-(toliletil)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-(pirid-4-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 7-(pirid-2-iletil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 7-(pirid-3-iletil)-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 7-(4-metoxi-pirid-2-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-n-but¡¡-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡din-2-¡lo, 6-(4-metoxifenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-metilfenil)-3H-im¡dazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo, 6-(pirid-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-cianofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-metil-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-trifluorometil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-aminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-d¡metilaminofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-hidroxifen¡I)-3H- imidazo[4,5-b]pír¡din-2-ilo, 6-(4-tr¡fluorometilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-fenilsulfonilaminofenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,4-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,4-diclorofenil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3,5-diclorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-benciloxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-benciloxi-3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3-metilbutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-ciclohexilmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-bencil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilo, 6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-isopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-n-pentil-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-(4-clorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]p¡ridin-2-¡lo, 6-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]pindin-2-ilo, 6-(3-bromofeni|)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-(3-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-fenetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-bromofenilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo1 6-(4-acetamidofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-Mo, 6-(4-metoxicarbonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-(4-carboxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-metoxi-carbonil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-Mo, 6-(4-dimetilaminocarbonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-dimetilaminosulfonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-ilo, 6-(4-dietilaminosulfonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-metilamino-sulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-amino-sulfonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 6-(4-etilamino-sulfonil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo o 6-(3-fluoro-4-dimetilamino-sulfonil-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-ilo.

Las sales adecuadas para los compuestos de fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos orgánicos e inorgánicos farmacológicamente tolerables o aceptables y bases habitualmente utilizadas en farmacia. Aquellas adecuadas son, por un lado, sales de adición de ácido insolubles en agua, y particularmente, sales de adición de ácido solubles en agua con ácido tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-h¡droxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sal - dependiendo de si se relaciona un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desea- en una relación cuantitativa equimolar o una que difiera de la misma. Por otro lado, las sales con bases son -dependiendo de la sustitución- también adecuadas. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, alum inio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, aquí, también , las bases que se emplean en la preparación de sal en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de la misma. Las sales farmacológicamente intolerables, que pueden obtenerse, por ejemplo, como productos de proceso durante la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en una escala industrial , se convierten a las sales farmacológicamente tolerables med iante procesos conocidos para la persona experta en la materia. De acuerdo con el conocimiento de los expertos los compuestos de la invención así com o sus sales pueden contener, por ejem plo, cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de solventes. I ncluidos dentro del alcance de la invención están todos los solvatos y en particular todos los h idratos de los compuestos de fórmula I así como todos los solvatos y en particular todos los h idratos de las sales de los compuestos de fórm ula I . U na persona experta en la materia conoce en base a su conocim iento y experiencia q ue los com puestos de acuerdo con esta invención pueden existir, con respecto al anil lo imidazo fusionado, en formas tautoméricas diferentes tales co m o, por ejemplo en la forma 1 -H o, de preferencia, en la forma 3-H , que se muestra en la fórmula 1. La invención incluye todos los tautómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclado. Particu larmente, la presente invención incluye los tautómeros 1 -H puros y, de preferencia, tautómeros 3-H así como cualesquiera mezclas de los m ismos . Los compuestos de acuerdo con esta invención im portantes de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es hidrógeno o alq uilo de C-i -4 , R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R11 es alquilo de C1-4, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Los compuestos de acuerdo con esta invención más importantes de ser mencionados son aquellos compuestos de fórmula I en la cual ya sea R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, y R11 es metilo o etilo, o R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, y R11 es metilo, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.

Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son, dependiendo de los significados de R1 y R11, compuestos quirales. La invención incluye todos los enantiómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclado incluyendo el racemato. Una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R4 es metilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R3 es hidrógeno.

Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aq uellos compuestos de fórmula I en la cual R4 es metilo y R3 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es hidrógeno y R1 1 es metilo . Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula I en la cual R1 es hidrógeno, R4 es metilo y R 1 1 es metilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye aq uel los com puestos de fórm ula I en la cual R 1 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es metilo y R1 1 es metilo. Otra modal idad especial de los compuestos de la presente invención incluye aquel los compuestos de fórmula I en la cual el sustituyente R2 está enlazado a la posición 6 del sistema de anil lo de im idazopiridina. Los sustituyentes R2 y R3 de compuestos de fórm ula I de acuerdo con esta invención pueden estar un idos a cualq uiera de los átomos de carbono posibles del anillo de la porción piridina del sistem a de anillo de 3H-im idazo[4, 5-b]piridina, por lo cual una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incl uye aquellos com puestos de fórmula I en la cual R2 está unido a la posición 6 del sistem a de anillo de imidazopiridina y R3 es hidrógeno . Los sustituyentes R21 y R21 1 pueden estar unidos en la posición orto , meta o para, con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo está unido al sistema de anillo de imidazopi ridina, por lo cual en una modalidad especial el sustituyente R21 está unido en la posición para. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, ser preparados de acuerdo con aquellas vías de síntesis especificadas y mostradas más adelante o en una manera descrita a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos o análogamente o similarmente a la misma. El siguiente esquema de reacción muestra a modo de ejemplo la preparación los de compuestos de fórmula I, en la cual R1 es hidrógeno y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados indicados anteriormente. Esquema de reacción 1 En una primera etapa de reacción, los compuestos de diamino de fórmula VI, en la cual R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, son convertidos en derivados de 3H-imidazo[4,5-b]piridina de una manera conocida a partir de la literatura o con procesos análogos o de uso similar conocidos a partir de la literatura . Por ejem plo, los com puestos de fórmula VI pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos o derivados de ácido carboxílico de fórmula V, en la cual R1 es hidrógeno , R1 1 tiene los significados indicados anteriormente, Y es un grupo saliente adecuado, convenientemente cloro, y X es u n radical ciano o carboxilo, para dar en u na reacción de condensación compuestos de fórmula IV, en cual R1 es h idrógeno y R2 , R3, R1 1 e Y tienen los sig nificados mencionados anteriormente. Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo como es conocido por un experto ordinario en la materia o como se describe a manera de ejemplo en los sig uientes ejemplos , utilizando un agente de condensación adecuado tal como ácido polifosfórico preferiblemente en un solvente inerte adecuado o, de preferencia, sin otro solvente uti lizando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a 1 30°-170°C. Los com puestos de fórmula VI se encuentran disponibles comercialmente o son conocidos, e.g. de S. -X. Cai et al. , J . Med. Chem . 1 997 , 40(22) , 3679-3686, o pueden ser obtenidos de conform idad con procedim ientos conocidos o de manera análoga o simi lar a los mismos. Los compuestos de fórmula V también se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos de una manera conocida. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV, en la cual R1 , R2, R3 e Y tienen los significados indicados anteriormente y R 1 1 es hidrógeno , también pueden ser obtenidos mediante procdimientos conocidos en la materia de acuerdo con la literatura (por ejemplo, como se describe en L. Bukowski et al., Pharmazie 1999, 54(9), 651-654 o G. Cleve et al., Liebigs Ann. Chem. 1971, 747, 158-171). Los Compuestos de fórmula IV, en la cual R1 es hidrógeno y R2, R3, R11 e Y tienen los significados mencionados anteriormente, pueden ser convertidos con ciertos fosfanos en las sales de fosfonio correspondientes. Preferiblemente, los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar con tributilfosfano o trifenilfosfano para dar compuestos correspondientes de fórmula III, en la cual R1 es hidrógeno y R2, R3, R11 e Y tienen los significados mencionados anteriormente y R es butilo o fenilo. La reacción puede ser llevada a cabo de una manera habitual per se o como se describe en los siguientes ejemplos en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida o una mezcla de los mismos, a temperatura elevada, preferiblemente a 90°-150°C, opcionalmente en presencia de un auxiliar tal como yoduro de tetrabutilamonio. Los compuestos de fórmula III, en la cual R1 es hidrógeno y R2, R3, R11 e Y tienen los significados mencionados anteriormente y R es butilo o fenilo, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula VII, en la cual R4 tiene los significados proporcionados anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en una manera como se describe en los siguientes ejemplos o como se conoce por una persona experta en la materia de acuerdo con una reacción de Wittig. En el alcance de esta invención, la reacción de Wittig se lleva a cabo de preferencia en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol o tetrahidrofurano, utilizando una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o metanolato de sodio, a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferiblemente a 50°-80°C. Con respecto a la configuración del doble enlace exocíclico obtenido por la reacción de Wittig, el resultado puede ser un producto configurado Z o E o, en particular, una mezcla de los mismos. La reducción del doble enlace exocíclico mencionado anteriormente que sigue de la reacción de desprotección conduce a los compuestos deseados de fórmula II, en la cual R1 es hidrógeno y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados dados anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo como reacción de hidrogenacion de acuerdo con los procedimientos conocidos para una persona experta en la materia o de acuerdo a los siguientes ejemplos en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo o dióxido de platino, en un solvente adecuado (por ejemplo en un alcohol inferior, tal como, por ejemplo, metanol). Si es necesario, se puede agregar ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido acético a la mezcla de reacción. Los compuestos de fórmula VII, en la cual R4 tiene los significados mencionados anteriormente, pueden ser obtenidos, por ejemplo como se describe en Ashimori et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446-2458 o de manera análoga o similar usando etapas de proceso conocidas para una persona experta en la materia. El siguiente esquema de reacción 2 muestra a manera de ejemplo la preparación de los compuestos de fórmula I, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C -4 y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados indicados anteriormente. En una primera etapa de reacción los compuestos de fórmula VII, en la cual R4 tiene los significados indicados anteriormente, son convertidos en compuestos de éster - preferiblemente los compuestos de metil éster - de fórmula IX, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C1-4 y R4 y R11 tienen los significados dados anteriormente y R' es convenientemente metilo, en una manera conocida a partir de la literatura (e.g. de conformidad con una reacción aldol) o con procesos análogos o de uso similar a los procesos conocidos a partir de la literatura. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VII pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula VIII, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C-i-4 y R11 tiene los significados mencionados anteriormente y TMS representa trimetilsililo, para obtener en una reacción de aldol los compuestos de éster - preferiblemente los compuestos de metil éster - de la fórmula IX, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C1-4 y R4 y R11 tienen los significados dados anteriormente. Esta reacción de aldol se lleva a cabo como se describe en los siguientes ejemplos o como es conocido para una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Con respecto a la configuración del átomo de carbono al cual está enlazado el grupo hídroxilo, el resultado de la reacción de aldol puede -dependiendo de las condiciones de reacción- ser un átomo de carbono con configuración R o S o, en particular, una mezcla de los mismos. Los compuestos de fórmula VIII son conocidos y/o se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser preparados de conformidad con procedimientos conocidos en el arte o con procedimientos análogos o similares a los mismos. En una segunda etapa el radical hídroxilo de los compuestos de éster -preferiblemente los com puestos de metil éster- de la fórmula IX, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de Ci-4 y R4 y R1 1 tienen los significados indicados anteriormente, es desoxigenado para dar los compuestos correspondientes de fórmula X. La desoxigenación se puede lograr en una manera familiar para una persona experta en la materia o como se describe a manera de ejemplo en los siguientes ejemplos. Convenientemente, el radical hidroxilo es convertido primeramente en un grupo funcional fácilmente reducible, el cual es eliminado posteriormente mediante una reacción de reducción para obtener los compuestos deseados de la fórmula X. Así, por ejemplo, el radical hidroxilo de los compuestos de fórmula IX pueden ser convertidos en el radical yodo de una manera conocida (e.g. por derivación del radical hidroxilo con un grupo saliente adecuado, preferiblemente el grupo trifluorometansulfonilo, y el reemplazo subsiguiente del grupo saliente por un nucleófilo de yodo en una reacción de substitución nucleofílica). Posteriormente, el radical de yodo obtenido puede ser reducido de una manera conocida para una persona experta en la materia usando, por ejemplo, un donador de hidrógeno adecuado o una mezcla productora de hidrógeno adecuada que comprende, por ejemplo, un metal adecuado, preferiblemente zinc, para obtener los compuestos deseados de la fórmula X. Más preferiblemente, la reacción de desoxigenación se lleva a cabo como se describe en los siguientes ejemplos empleando en la etapa final yoduro de sodio y zinc en un procedimiento one-pot en un solvente adecuado, tal como dimetoxietano, a temperatura elevada.

Esquema de reacción 2 En una tercera etapa, los compuestos de éster - preferiblemente los compuestos de metil éster - de fórmula X, en la cual R1 es hidrógeno o preferiblemente alquilo de C -4 y R4 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, se saponifican en una manera descrita en los siguientes ejemplos o como es conocido para una persona experta en la materia para dar los compuestos correspondientes de fórmula XI. En la siguiente etapa, los compuestos de fórmula XII, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C1-4 y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, se preparan a partir de los compuestos de fórmula XI, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente, alquilo de C -4 y R4 y R11 tiene los significados dados anteriormente, y los compuestos de fórmula VI, en la cual R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, en una manera habitual per se para una persona experta en la materia, por ejemplo mediante la reacción de reactivos de unión enlazados con amida conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de reactivos de unión enlazados con amida conocidos para un experto en la materia que pueden ser mencionados son, por ejemplo, carbodiimidas, derivados de ácido azodicarboxílico, sales de uronio, ?,?'-carbonildiimidazol, o preferiblemente, sales de fosfonio tales como, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio. En la etapa final los compuestos de fórmula XII, en la cual R1 es hidrógeno o, preferiblemente alquilo de C1- y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados mencionados anteriormente, son convertidos en compuestos de fórmula I, en la cual R1 es hidrógeno, o preferiblemente, alquilo de Ci-4 y R2, R3, R4 y R11 tienen los significados indicados anteriormente, mediante una reacción de ciclocondensación. Dicha reacción de ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida per se para una persona experta en la materia o como se describe a manera de ejemplo en los siguientes ejemplos, de conformidad con Bischler-Napieralski (e.g. como se describió en J. Chem. Soc. 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfónico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un solvente inerte adecuado, e.g. en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro solvente inerte tal como acetato de isopropilo o acetonitrilo o sin un solvente adicional usando un exceso de agente de condensación, a temperatura reducida, o a temperatura ambiente, o a una temperatura elevada o a la temperatura de ebullición del solvente o del agente de condensación utilizado. Alternativamente, los compuestos de fórmula XI también se pueden ciclizar directamente con compuestos de fórmula VI bajo condiciones adecuadas (e.g. en ácido polifosfórico a temperatura elevada) para dar los compuestos deseados de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, en la cual R2 es fenilo substituido con R21 y/o R211, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe a manera de ejemplo en los siguientes ejemplos o conforme a procesos conocidos a partir de la literatura o procesos análogos o similares a los mismos, por ejemplo iniciando a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I, en la cual R2 o R3 es preferiblemente yodo o bromo, e.g. de acuerdo con reacciones de acoplamiento de CC catalizado con metal, tal como e.g. es la reacción de Suzuki. La reacción de Suzuki se puede ¡levar a cabo como es conocido para un experto en la materia usando, por ejemplo, ácidos borónicos apropiados o derivados de ácido borónico y catalizadores metálicos adecuados, preferiblemente catalizadores de metales de transición (tal como, por ejemplo catalizadores de paladio), opcionalmente, en la presencia de una sal de litio inorgánica, preferiblemente cloruro de litio. Los ácidos borónicos o derivados de ácidos borónicos pueden ser preparados de acuerdo con maneras conocidas en el arte, e.g. a partir de haluros de fenilo substituidos con R21 y/o R211 o triflatos usando e.g. bis-(pinacolato)-diboro. Los compuestos de fórmula I en la cual R2 es alcoxicarbonilo de C-i -4. pueden ser obtenidos, por ejem plo , en una manera conocida para un experto en la materia, por ejem plo, u na reacción de carbonilación catalizada con un metal (e.g. catalizada con un metal de transición, preferiblemente catalizada con paladio) de los compuestos correspondientes de fórmula I , en la cual R2 o R3 es preferiblemente yodo o bromo , en la presencia de u n alcohol adecuado. Los compuestos de fórm ula I , en la cual R21 es alquilcarbonilamino de C 1.4 o feni lsu lfoni lamino, pueden ser preparados , por ejemplo, conforme a procesos conocidos a partir de la literatura o procesos análogos o similares a los mismos, iniciando a partir de los compuestos correspondientes de fórm ula I , en la cual R21 es am i no e.g. mediante una reacción de acilación o sulfonilación habitual per se para una persona experta en la materia . Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser convertidos, opcionalmente en sus N-óxidos con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzóico en dicloromentano. La persona experta en la materia esta familiarizado en base a su experiencia con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para llevar a cabo la N-oxidación . Es conocido para la persona experta en la técnica que si existen numerosos centros reactivos en un compuesto de partida o intermediario, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos tem poralmente mediante grupos protectores para permiti r q ue una reacción proceda específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de u n g ran número de grupos protectores probados se encuentra , por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, I nc. 1 999, 3a Ed.) o en P. ocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chem/stry Series N Group" (Th ieme Medical Pu blishers , 2000) . Las substancias de conformidad con la invención son aisladas y purificadas de una manera conocida per se, por ejem plo mediante destilación del solvente al vacío y recristalizando el residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tal com o cromatog rafía de columna sobre un material de soporte adecuado. Las sales son obtenidas al disolver el com puesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo una cetona como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona , un éter, como dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, como cloruro de metileno o cloroformo , o un alcohol alifático de bajo peso molecular, como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado , o al cual se agrega posteriormente el ácido deseado. Las sales son obten idas filtrando, reprecipitando, precipitando con un no solvente para la sal de adición o evaporando el solvente. Las sales obtenidas pueden ser convertidas, mediante basificacion , en los compuestos libres q ue, a su vez, pueden convertirse en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables pueden convertirse en las sales farm acológ icamente tolerables. Conven ientemente, las conversiones mencionadas en esta invención pueden llevarse a cabo análogamente o de manera similar a los métodos que son familiares per se para una persona experta en la materia, por ejem plo , de la manera que se describe a modo de ejem plo en los siguientes ejemplos. La persona experta en la técnica conoce a base a su conocimiento y a base las vías de síntesis, que se muestran y describen dentro de la descripción de esta invención, cómo encontrar otras vías de síntesis posibles para com puestos de acuerdo con esta invención . Todas estas otras vías de s íntesis posibles también son parte de esta invención. Habiéndose descrito la invención en detal le, el alcance de la presente invención no está limitado solamente para aquellas características o m odalidades descritas. Como será aparente para las personas expertas en la técnica , pueden hacerse modificaciones, analog ías, variaciones , derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita basado en su reconocimiento conocido en la técnica y/o, particu larmente, basado en la descripción (por ejemplo, la descripción expl ícita, implícita o in herente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención com o se describe por el alcance de las reivind icaciones anexadas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle, sin restringirlos. También , compuestos adicionales de acuerdo con la presente invención , de los cuales la preparación no se describe expl ícitamente, pueden prepararse de una m anera análoga o en u na forma q ue sea conocida por u na persona experta en la técnica utilizando los métodos de preparación y técnicas de proceso habituales. En los ejem plos , p. m . significa pu nto de fusión, h significa horas, d significa días, m in significa minutos, CCF significa cromatografía de capa fina, Rf significa factor de retención, EM significa espectro de masas, M significa ión molecular, otras abreviaciones tienen sus significados habituales per se para la persona experta. Los compuestos q ue se mencionan en los ejemplos as í como sus sales o formas libres de sal son compuestos preferidos de la invención. Ejemplos Prod uctos finales 1 . Clorhidrato de (R,S)-2-[3-(4-metoxipiridin-2-il)prop-2-il]-3H- imidazo[4,5-b] piridi na Una solución de 0.59 g de 4-metoxipirídin-2-carbaldeh ído (Ashimori et al . , Chem . Farm . Bul l. 38, 2446- 2458 (1 990)) en 1 9 mi de metanol se trató con 1 .9 g de cloruro de {1 -(3H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il)-etil}-tr¡fenil-fosfonio (compuesto A1 ). Se agregó 3.3 mi de una solución de metanolato de sodio en metanol (1 .3 ) gota a gota a 50° C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 h y se evaporó hasta sequedad . El resid uo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 20: 1 para dar 1 .75 g de un sólido amorfo, incoloro, el cual se disolvió en 1 90 mi de metanol. Se agregó 1 .5 m i de ácido acético glacial y 388 mg de paladio sobre carbón activo (10% Pd) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días bajo atmósfera de hidrógeno. Posteriormente el catalizador se separó por filtración y la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad . Después de la purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 25: 1 ) y la evaporación de los eluyentes, se obtuvo 837 mg de un aceite, el cual se disolvió en 1 60 mi de diclorometano. Se agregó 2 mi de una solución de ácido clorhídrico etéreo (2.0 ) a la solución bajo enfriamiento con hielo. Después de la liofilización a partir de dioxano, se obtuvo 0.951 g del compuesto del título como un liofilizato incoloro. P. f. 61 °-64°C. EM: 269.1 (MH + ). TLC: Rf = 0.44 (diclorometano/metanol 10: 1). 2. (R,S)-2-[4-(4-Metoxip¡ridin-2-il)but-2-il]-3H-imidazo[4.5-b] piridina Una solución de cloruro de 7.2 g de tributil-{1-(3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)-propil}-fosfonio (compuesto A2) en tetrahidrofurano se agregó a una suspensión de 720 mg de hidruro de sodio (60% dureza de suspensión en parafina) en 180 mi de tetrahidrofurano. Después de 15 min de agitación, se agregó gota a gota una solución de 0.500 g de 4-metoxipiridin-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Farm. Bul 1. 38,2446-2458 (1990)) en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla se evaporó entonces hasta sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/metanol 20: 1 para dar 3.58 g de unsólido amorfo incoloro, el cual se disolvió como se obtuvo en 200 mi de metanol. Se agregó 2.9 mi de ácido trifluoracético y 788 mg de paladio sobre carbón activo (10% Pd) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 d bajo atmósfera de hidrógeno. Posteriormente el catalizador se separó por filtración y la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. Después de la purificación cromatográfica de los residuos sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 10:1 a 5:1) y la evaporación de los eluyentes, se obtuvieron 1.4 g del compuesto del título como un aceite. EM: 283.1 (MH+). TLC: Rf = 0.48 (diclorometano/metanol 10:1). 3. 2-[2-(4- etoxipiridin-2-il)-1,1-dimetil-etil]-3H-imidazo[4,5-fa]piridina Una solución de 3.56 g de ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (compuesto A3), 2.05 g de 2,3-diaminopiridina y 12.42 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio en 178 mi de piridina se trató gota a gota con 3.5 mi de ?,?'-diisopropiletilamina. Después de la adición completa, la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 22 h. Posteriormente la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 10: 1) para dar 4.19 g de la amida Intermedia, la cual se suspendió como se obtuvo en 51.5 mi de fosforoxicloruro. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 19 h, se evaporó hasta sequedad, el residuo resultante se disolvió en 190 mi de agua, con la ayuda de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M, el pH se ajustó a aun PH de 6 y la mezcla se extrajo cuatro veces con cada 100 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se colectaron, se lavaron 100 mi de agua y 100 mi de salmuera, se secó usando sulfato de sodio y se concentró. Después de la purificación cromatográfica de los residuos sobre gel de sílice(diclorometano/metanol 20: 1) y la evaporación de los eluyentes, se obtuvo 0.524 del compuesto del título como un sólido ceroso incoloro. P. f. 149o- 151 °C. EM: 283.3 (MH+). TLC: Rf = 0.27 (diclorometano/metanol 10: 1). Materiales de partida A1. Cloruro de {1-(3H-lmidazo [4,5-b] piridin-2-ilet¡l]-trifenil-fosfonio 8.66 g de 2-(1 -cloroetil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina (compuesto B1) se suspendieron en 40 mi de ?,?-dimetilformamida y 120 mi de acetonitrilo. Se agregaron 12.6 g de trifenilfosfina y la mezcla se calentó a 150°C durante 17 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 20: 1) para proporcionar 4.16 g del compuesto del título como un aceite. EM: 408.0 (?'). A2. Cloruro de tributil-{1-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)-propil}-fosfonio 8.66 g de 2-(1 -cloropropil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina (compuesto B2) se suspendieron en 18 mi de ?,?-dimetilformamida y 61 mi de acetonitrilo. Se agregaron 6.3 mi de trifenilfosfina a 40°C y La mezcla se calentó 90°C durante 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad para . dar 11.9 g del compuesto del título como un aceite. EM: 362.2 (M+). A3. Ácido 3-(4-metoxipiridin-2-¡l-2,2-dimetiI-propiónico Una solución de 1.0 g de metil éster del ácido 3-(4-metoxipiridin-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (compuesto B3) en 52 mi de dioxano se trató gota a gota con 12.1 mi de una solución acuosa de hidróxido de litio (290 mg de hidróxido de litio en 12.1 mi de agua). Después de agitar a 50°C durante 3.5 h, el pH se ajustó a 6 por la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 ). Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 15: 1) para obtener 0.864 g del compuesto del título como sólido amorfo, incoloro. P. f. 150°-151 °C. EM: 210.2 (MH"). TLC: Rf = 0. 27 (diclorometano/metanol 10:1). B1. 2-(1-Cloroetil)3H-imidazo [4,5-b] piridina 5.2 g de 2,3-diaminopiridina en 209 g de ácido polifosfórico se calentaron a 120°C durante 0.5 h. La solución se enfrió a 80°C y se agregaron 4.6 mi de 2-cloropropionitrilo. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 2.5 h. Después de enfriar, el ácido polifosfórico se hidrolizó con agua. La mezcla se filtró usando carboncillo y celita y el valor del pH del filtrado se ajustó a 4 usando una solución de hidróxido de sodio acuosa 9 M. La mezcla se extrajo dos veces cada una con 250 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de sodio, se concentraron y liofilizaron a partir de etanol/agua para dar 3.56 g del compuesto del título como un sólido amorfo, ligeramente café. P.f. 132°C. TLC: Rf = 0.60 (diclorometano/metanol 8: 1). B2. 2- (1-CIoropropi))-3H-imidazo [4.5-b] piridina 5.0 g de 2,3-diaminopiridina en 200 g de ácido, polifosfórico se calentaron a 120°C durante 0.5 h. La solución se enfrió a 80°C y se agregaron 5.7 mi de ácido 2-clorobutírico. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 22 h. Después de enfriar, el ácido polifosfórico se hidrolizó con agua, la mezcla se filtró usando carboncillo y celita y el valor del pH del filtrado se ajustó a 4 usando una solución de hidróxido de sodio acuosa 9 M. La mezcla se extrajo tres veces cada una con 200 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron usando sulfato de sodio, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo 1:1) para dar 5.19 g del compuesto del título como un sólido amorfo, incoloro. P.f. 137°C. TLC: Rf = 0.50 (diclorometano/metanol 10: 1). B3. Metil éster del ácido 3-(4-metoxipir¡din-2-il)-2,2-dimetilpropiónico 3.0 g de metil éster del ácido 3-hidroxi-3-(4-metoxipir¡din-2-il)-2,2- dimetil-propiónico (compuesto C3), 0.153 g de 4-dimetilam¡nopiridina y 2.58 mi de ?,?'-diisopropiletilamina se disolvieron en 80 mi de diclorometano. Se agregó gota a gota anhídrido del ácido trifluorometansulfónico bajo enfriamiento con hielo. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. Después de evaporar al vacío, el residuo remanente se disolvió como se obtuvo en 100 mi de 1 ,2-dimetoxietano. Se agregaron 9.37 g de yoduro de sodio y 16.3 g de zinc activado y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 h. Los sólidos se separaron por filtración, el filtrado se diluyo con 800 mi de diclorometano y se extrajo varias veces con una solución de cloruro de sodio acuosa semisaturada. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo 2: 1) para proporcionar 1.6 g del compuesto del título como un aceite. EM: 224.2 (MH+). TLC: Rf = 0.26 (tolueno/acetona 2:1). 3. Metil éster del ácido 3-hidrox¡-3-(4-metoxipiridin-2-íl)-2,2- dimetílpropiónico Una solución de 0.58 g de 4-metoxipiridin-2-carbaldehído (Ashimori et al., Chem. Farm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)) y 21 mg de trifluorometansulfonato de escandio en 14 mi de diclorometano se trató gota a gota con 0.9 mi de 1-metoxi-2-metil-1-trimetilsililoxipropano bajo enfriamiento con hielo. Después de 10 min el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó durante 18 h. Posteriormente, se agregaron 12 mi de metanol y 12 mi de ácido clorhídrico acuoso (3 M) y se continuó agitando durante 14 h más. Los solventes se eliminaron al vacío, el resid uo se disolvió en d iclorometano y se lavó con una solución de hidrogencarbonato de sodio acuosa. La capa orgánica se secó usando sulfato de sodio y se concentró para dar un 0.845 g del compuesto del título como un aceite incoloro. EM : 240.0 ( H+) . TLC: Rf = 0.46 (tolueno/acetona 2 : 1 ).

Aplicabilidad comercial Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas q ue los hacen comercialmente util izables . Son inhibidores selectivos de la enzima inducible sintasa de óxido n ítrico. Las sintasas de óxido n ítrico (NO-sintasas , NOSs) son enzimas q ue generan NO y cítrulina de la argin ina de am inoácido . En ciertas situaciones patofisiológicas tales como depleción de arginina o depleción de tetrahidrobiopterina se ha reportado la generación de 02 a partir de las NO-sintasas en lugar de o junto con NO . Por mucho tiempo el NO se ha conocido como una molécula de señal ización en la mayoría de los organismos vivos incluyendo mam íferos y seres humanos. La mayor acción prom inente del NO es su actividad relajante del m úsculo liso, que es causado sobre el nivel m olecu lar por la activación de la guanilato ciclasa soluble. En los últimos años muchas enzimas diferentes han sido mostradas para ser reg uladas por NO o productos de reacción del NO. Existen tres ¡soformas de NO-sintasas q ue caen dentro de dos clases y difieren en sus funciones fisiológicas y propiedades m oleculares. La primer clase, conocida como NO-sintasas constitutivas, comprende la NO-sintasa endotelial y la NO-sintasa neuronal. Am bas ¡soenzimas están expresadas constitutivamente en diversos ti pos de células, pero son la mayor parte prominentes en células endoteliales de las paredes de los vasos sang uíneos (llamadas por lo tanto NO-sintasa endotelial, NOSe o NOS-I I I) y en células neuronales (l lamadas por lo tanto NO-sintasa neu ronal, NOSn o NOS-I) . La activación de estas dos enzimas es dependiente de Ca2+/Calmodulina que se genera por aumentos transitorios de la concentración de Ca2+ libre intracelu lar. La activación de isoformas constitutivas conduce a incrementos repentinos transitorios de óxido n ítrico que resulta en concentraciones nanomolares del NO tisular o celular. La isoforma endotelial está implicada en la regulación fisiológica de la presión sang u ínea. El NO generado por la isoforma neu ronal parece tener una función neurotransmisora y la isoforma neuronal está entre otros procesos reglamentarios implicados en la función de la memoria (potenciación a larg o plazo). En contraste con las isoformas constitutivas , la activación de la NO-sintasa ind ucible (NOSi, NOS-I I) , el único miem bro de la segunda clase, se realiza por activación transcripciona l del promotor de NOSi. Los estím ulos pro inflamatorios conducen a la transcripción del gen para la NO-sintasa inducible, q ue es catalíticamente activa sin aumento en la concentración de Ca2+ intracelular. Debido a la d uración de vida media de la NO-sintasa ind ucible y la actividad no reg ulada de la enzim a, las altas concentraciones m icromolares del N O son generadas durante períodos de tiem po más largos. Estas altas concentraciones de NO solas o en cooperación con otros radicales reactivos tales como el 02~ son citotóxicos . Por lo tanto, en situaciones de infecciones m icrobianas, la NOSi está implicada en muerte celular por macrofagos y otras células inmunes durante respuestas inmunes tem pránas no específicas. Existen numerosas situaciones patofisiológicas q ue entre otras están caracterizadas por la alta expresión de NO-sintasa inducible y concentraciones altas concom itantes de NO o 02". Se ha mostrado que estas concentraciones de NO elevadas solas o en combinación con otras especies de radicales conducen a dañ o de tejidos y de órganos y están implicadas causalmente en estas patofisiolog ías. Al estar la inflamación caracterizada por la expresión de enzimas proinflamatorias, incluyendo la NO-sintasa inducible, los procesos inflamatorios agudos y crónicos son enfermedades prometedoras para la aplicación terapéutica de inhibidores selectivos de la NO-sintasa inducible. Otras patofisiologías con alta producción de NO de la NO-sintasa inducible son diversas formas de choque (shock) (séptico , hemorrág ico e inducido por citoci na). Es claro que los inhibidores de N O-sintasa no selectivos conducirán a efectos secundarios neuronales y cardiovasculares debido a la inhibición concomitante de las isoformas de NO-sintasa constitutivas. Se ha mostrado en modelos de animales in vivo de choque séptico que la reducción de niveles de NO en pl asma circulante por depuración de NO o inhibición de NO-sintasa induci ble restaura la presión sangu ínea sistémica , reduce el daño de órganos y aumenta la supervivencia (de Angelo Exp. Opin . Pharmacother. 1 9-29, 1 999; Redi et al . Shock 8, Suppl. 51 , 1 997; Strand et al. Crit. Care Med . 26, 1490- 1499, 1 998) . También se ha mostrado que la producción de NO incrementada durante el choque séptico contribuye a la depresión cardiaca y disfunción de miocardio (Sun et al., J. Mol.Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). Además existen también reportes que muestran el tamaño de infarto reducido después de la oclusión de la arteria coronaria anterior izquierda en presencia de inhibidores de NO-sintasa (Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). Se encontró actividad considerable de la NO-sintasa inducible en cardiomiopatía humana y miocarditis, soportando la hipótesis de que el NO cuenta al menos en parte para la dilatación y contractibilidad anormal en estas patofisiologías (de Beider et al. Br. Heart. J.4, 426-430, 1995). En animales modelos de inflamación aguda o crónica, el bloqueo de la NO-sintasa inducible mediante inhibidores no selectivos o selectivos de isoforma o mediante knock out genético mejora el resultado terapéutico. Se reportó que la artritis experimental (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) y osteoartritis (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1996), inflamaciones experimentales del tracto gastrointestinal (Zingarelli et al. Gut 45, 199-2Q9, 1999), glomerulonefritis experimental (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), diabetes experimental (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), lesión pulmonar experimental inducido por LPS es reducida por la inhibición de NO-sintasa inducible o en ratones knock out de NOSi (Kristof et al. Am. J. Crit. Care, Med. 158, 1883-1889, 1998). Un papel patofisiológico de la NO-sintasa inducible derivada de NO o 02~ también se discute en enfermedades inflamatorias crónicas como asma, bronquitis y EPOC. Además, se han mostrado en modelos de enfermedades neurodegenerativas del SNC tales como parkinsonismo inducido por PTP, enfermedad de Alzheimer inducida por el péptido amiloideo (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), enfermedad de Huntington inducida por malonato (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), meningitis experimental (Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) y encefalitis experimental (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997) una participación causal de NO y NO-sintasa inducible. Se ha encontrado la expresión de NOSi incrementada en los cerebros de víctimas con SIDA y es razonable suponer un papel de NOSi en demencia relacionada con el SIDA (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997). Otros estudios implicaron óxido nítrico como un mediador potencial de demielinización primaria dependiente de microglía, una marca de contraste de esclerosis múltiple (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997). Una reacción inflamatoria con expresión concomitante de NO-sintasa inducible también ocurre durante la isquemia cerebral y reperfusión (ladecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). El NO resultante junto con 02" de neutrófilos infiltrantes se considera es responsable del daño celular y de órganos. También, en modelos de daño cerebral traumático (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998) los inhibidores de NO-sintasa han sido mostrados por tener propiedades protectoras. Un papel regulador para la NO-sintasa inducible ha sido reportado en diversas líneas de células tumorales (Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264, 1997). Debido a sus propiedades inhibidoras de NO-sintasa inducible, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en la medicina y terapéuticos de humanos y de veteri naria, en donde está impl icado un exceso de NO u 02" debido a incrementos en la actividad de la NO-sintasa ind ucible. Pueden ser utilizados sin limitación para el tratamiento y profilaxis de las sig uientes enfermedades: Enfermedades inflamatorias agudas: Choque séptico, sepsis , S IS , choque hemorrágico , estados de choque inducidos por terapia de citocina (I L-2, TNF) , trasplante de órganos y rechazo del trasplante, trauma cefálico , lesión de pulmón aguda, SDRA, condiciones inflamatorias de la piel como eritema solar (q uemadura de sol) , condiciones inflamatorias de los ojos como uveítis, glaucoma y conj untivitis. Enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y del S N C: enfermedades inflamatorias gastrointestinales como enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedades inflamatorias del pu lmón tales como asma y EPOC, trastornos artríticos como artritis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, trastornos del corazón como cardiom iopatía y m iocarditis, arteroesclerosis, inflamación neu rogénica , enfermedades de la piel como psoriasis, dermatitis y eczema, diabetes , glomerulonefritis; demencias tales como demencias del tipo de Alzheimer, demencia vascu lar, demencia debido a una condición médica general , como S I DA, enfermedad de Parkinson, demencias ind ucidas por Huntington, ELA, esclerosis m últiple; vasculitis necrotizantes como poliarteritis nudosa, mareo por suero, granulomatosis de Wegener, sínd rome de Kawasaki; dolores de cabeza (cefaleas) tales como migraña, dolores de cabeza por tensión crón ica, dolores de cabeza en racimos y vasculares, trastornos de estrés postraumáticos; trastornos del dolor como dolor neuropático; lesión por isquemia/reperfusión de miocardio y cerebral. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres que expresan el óxido nítrico-sintasa. La invención se refiere además a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza porque se administra una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención al mamífero enfermo. La invención se refiere además a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención se refiere también al uso de los compuestos de conformidad con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen una actividad inhibidora de NOSi. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con (a invención. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención que tienen una actividad inhibidora de NOSi.

Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante los procesos que son conocidos per se y familiares para una persona experta en la materia. Como com posiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) son empleados ya sea como tales , o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsu las, comprimidos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS) , emulsiones, suspensiones , geles o sol uciones, el contenido del com puesto activo ventajosamente está entre 0. 1 y 95% y donde, por la selección apropiada de los auxiliares y/o exci pientes, puede obtenerse una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retardada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo deseado de la acción . La persona experta en la técnica está familiarizada con auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas debido a su conocimiento experto. Además de los solventes, se pueden utilizarse formadores de gel , bases de ungüentos y otros excipientes de compuesto activo, por ejem plo antioxidantes, dispersantes, em ulsionadores, conservadores, solubilizantes, colorantes, agentes formadores de complejos o promotores de penetración . La administración de las composiciones farmacéuticas de conform idad con la invención puede realizarse en cualquiera de los modos generalmente aceptable de adm inistración disponibles en la materia. Ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el su min istro intravenoso, oral , nasal , parenteral, tópico , transdérmico y rectal. El sum inistro oral e intravenoso son los preferidos. Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de conformidad con la invención también son de preferencia adm inistrados por inhalación en la forma de un aerosol ; las partículas en aerosol de la composición sólida, líquida o mixta preferiblemente tienen un diámetro de 0.5 a 1 0 pm , ventajosamente de 2 a 6 µ? . La generación de aerosol puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante atom izadores de chorro accionados a presión o atomizadores u ltrasónicos, pero ventajosamente por aeroso les dosificados accionadas por propelentes o adm inistración li bre de propelentes de compuestos activos micronizados de cápsulas de inhalación . Dependiendo del sistema inhalador utilizado , además de los compuestos activos, las formas de administración adicionalmente contienen los excipientes req ueridos, tales como, por ejemplo, propelentes (e. g. Frigen en el caso de aerosoles dosificados), substancias tensioactivas, em ulsionadores, estabilizadores, conservadores, saborizantes, agentes de rel leno (e.g. lactosa en el caso de in haladores en polvo) o, si es apropiado, otros compuestos activos. Para los propósitos de inhalación, se encuentra disponible un g ran número de aparatos con los cuales se pueden generar aerosoles de tamaño de partícula óptima y se administran , utilizando una técnica de inhalación q ue es tan adecuada com o sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes en forma de pera (por ejem plo N ebu lator®, Vol um atic®) , y dispositivos automáticos que emiten u n rocío soplador (Autohaler®) , para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores en polvo, se encuentran disponibles numerosas soluciones técn icas (por ejem plo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el in halador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0 505 321 ) , uso con el cual se puede log rar una adm inistración óptima del com puesto activo. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de conformidad con la invención son administrados en particular en la forma de las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las com posiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) son de preferencia mezclados con auxi liares farmacéuticos adecuados y además procesados para dar form u laciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejem plo, polvos, em ulsiones, suspensiones, rociadores , aceites , ung üentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención son preparadas mediante procesos conocidos per se. La dosificación de los com puestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para inhibidores de NOSi. Las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratam iento de dermatosis contienen de esta forma los com puestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0. 1 -99%. La dosis para adm inistración por inhalación es usualmente entre 0. 1 y 10 mg por día . La dosis habitual en el caso de terapia sistém ica (p. o.) está entre 0.3 y 30 mg/kg por día, (i. v. ) está entre 0.3 y 30 mg/kg/h. Investigaciones biológicas Medición de la actividad de la NO-sintasa inducible El ensayo se realiza en placas microtituladoras F de 96 pozos (Greiner, Frickenhausen, FRG) en un volumen total de 100 µ? en presencia de calmodulina 100 nM, CaCI2 226 µ?, MgCI2 477 µ?, dinucleótido de flavina-adenina (FAD) 5 µ?, mononucleótido de flavina (FMN) 5 µ , NADPH 0.1 mM, glutatión 7 m , BH4 10 µ? y HEPES 100 mM con un pH de 7.2. Las Concentraciones de arginina son de 0.1 µ para experimentos de inhibición de la enzima. Se agregaron a la mezcla de ensayo 150000 dpm de [3H]arginina. La reacción de la enzima se inició por la adición de 4 µ9 de una fracción citosólica cruda que contiene NO-sintasa inducible humana y la mezcla de reacción se incubó durante 45 a 60 min a 37°C. La reacción de la enzima de interrumpió al agregar 10 µ? de amortiguador- ES 2 de pH 5.0. Se transfirieron 50 µ? de la mezcla de incubación a una placa microtituladora de filtración MADP N65 (Millipore, Eschborn, FRG) que contiene ya 50 µ? de resina de intercambio de cationes AG-50W-X8 (Biorad, München, FRG). La resina en la forma cargada de Na se pre-equilibró en agua y se pipetearon 70 µ? (correspondiente a 50 µ? de perlas secas) pipeta bajo agitación pesada con una pipeta de 8 canales dentro de la placa de filtración. Después de pipetear 50 µ? de la mezcla de reacción de la enzima en las placas de filtración, se colocaron las placas en un colector de filtración (Porvair, Shepperton, UK) y se recolectó el flujo completamente en placas de centelleo de Pico (Packard, Meriden, CT). La resina en las placas filtrantes se lavó con 75 µ? de agua (1x50 µ? y 1x25 µ?) que también se recolectó en la misma placa que la muestra. El flujo total a través de 125 µ? se mezcló con 175 µ? de un cóctel de centelleo Microscint-40 (Packard) y la placa de centelleo se selló con una hoja metálica TopSeal P (Packard). Se contaron las placas de centelleo en un contador de centelleo. Para la medición de las potencias de com uestos que inhiben la NO-sintasa ind ucibie se incluyeron concentraciones crecientes de inhibidores en la mezcla de incubación. Se calcularon los valores IC50 del por ciento de in hibición en concentraciones dadas por ajuste de m ínimo cuadrado no lineal. Los valores inhibitorios representativos determ inados para los compuestos de conform idad con la invención se m uestran en la siguiente tabla A, en donde los números de com puesto corresponden a los números de ejem plo . Tabla A Inhibición de la actividad de NOS» [medida como -loglC50 (mol/1)] Compuesto -log IC50 1 7.1 5

Claims (9)

1. REIVINDICACIO ES Compuestos de fórmula I (I) caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo de C -4, R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo de Ci-7, trifluorometilo, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C-,.4, alcoxi de C -4, alcoxi de C1- sustituido completamente o predominantemente con flúor, alcoxi de Ci_4-alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4-alcoxi de C - , alcoxicarbonilo de C1-4, mono- o d¡- alquilaminocarbonilo de Ci- , mono- o di-alquilaminosulfonilo de C1- , alquilcarbonilamino de Ci_4, alquilsulfonilamino de Ci-4, fenilo, fenilo sustituido por R21 y/o R211, fenil-alquilo de C -4, fenil-alquilo de C -4 en donde la porción fenilo está sustituida por R22, fenil-alcoxi de C -4, piridilo, piridilo sustituido por R23, piridil-alquilo de Ci-4, piridil- alquilo de C -4 en donde la porción piridilo está sustituida por R24, en donde R21 es ciano, halógeno, carboxilo, alquilo de C1-4, alcoxi de C-i- , aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de C-i-4, alquilcarbonilamino de C1.4, alcoxicarbonilo de C-|,4, aminosulfonilo, mono- o di- alquilaminosulfonilo de C1-4, amino, mono- o di-alquilamino de C1-4, trifluorometilo, hidroxilo, fenilsulfonilamino o fenil-alcoxi de Ci-4, R211 es halógeno o alcoxi de R22 es halógeno, alquilo de C1- o alcoxi de C1-4, R23 es halógeno, alquilo de C1- o alcoxi de R24 es halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C^, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de C -4, R4 es alquilo de Ci-4, R11 es alquilo de C1-4l y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-4, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R11 es alquilo de Ci-4, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque ya sea R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, y R11 es metilo o etilo, o R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4 es metilo, y R 1 1 es metilo, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
4. 4. Com puestos de fórm ula I de conform idad con la reivi ndicación 1 , caracterizados porque R4 es metilo, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
5. 5. Com puestos de fórm ula I de conform idad con la reivindicación 1 , caracterizados porque R 1 es hidrógeno, R4 es metilo y R1 1 es metilo, y las sales, los N-óxidos y las sales de los N-óxidos de estos compuestos.
6. 6. Com puestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en terapia, e. g . para el tratamiento de enfermedades.
7. 7. Com posiciones farmacéuticas q ue contienen uno o más compuestos de fórmula I de conform idad con la reivindicación 1 junto con auxiliares farmacéuticos usuales y/o excipientes.
8. 8. Uso de compuestos de fórm ula I de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas .
9. 9. Uso de compuestos de fórm ula I de conformidad con la reivind icación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de órganos periféricos y el SNC. 1 0. Un método para el tratamiento de enfermedades en un paciente que comprende ad mi nistrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 . 1 1 . Un método para tratar enfermedades inflamatorias agudas en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 .