CN1856492A - 咪唑并(4,5－b)吡啶衍生物作为可诱导的no－合酶的抑制剂 - Google Patents

咪唑并(4,5－b)吡啶衍生物作为可诱导的no－合酶的抑制剂 Download PDF

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Abstract

公开了式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4的定义见说明书，该化合物是新的有效的iNOS抑制剂。

Description

咪唑并(4，5-B)吡啶衍生物作为可诱导的NO-合酶的抑制剂
发明申请的领域
本发明涉及新的咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物，它用于生产药物组合物的制药工业中。
公知的技术背景
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中公开了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
国际申请WO 0049015描述了对一氧化氮的生产具有抑制活性的吡啶化合物。
发明的详细说明
现在发现了咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物(更详细地在下文中描述)具有意想不到的、复杂的结构特征，以及令人吃惊的和特别有利的性能。
本发明涉及式I化合物
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢，卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主林由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基(其中苯基部分被R22取代)、苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、吡啶基-1-4C-烷基(其中吡啶基部分被R24取代)，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C-烷氧基、
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基，
R11是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
1-4C-烷基是直链或支链的烷基，具有1到4个碳原子，其实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基、丙基、异丙基，特别是乙基和甲基基团。
1-7C-烷基是具有1到7个碳原子的直链或支链的烷基，其实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2、2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团。
1-4C-烷氧基是除了氧原子以外还含有具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，在本申请的上下文中提到的具有1-4个碳原子的烷氧基基团例如是丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、异-丙氧基，特别是乙氧基和甲氧基基团。
3-7G环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被一个上述3-7C-环烷基基团取代，在这方面3-7C-环烷基-1-2C-烷基、特别是3-7C-环烷基甲基基团被强调，可以提到的实例是环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基基团。
本发明中的卤素是碘、溴、氯或氟。
完全或大部分被氟-取代的1-4C-烷氧基例如是2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，并且特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中二氟甲氧基是优选的。本文中的″主要″是指1-4C-烷氧基中一半以上的氢原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基团之一，它们被相同或不同的上述1-4C-烷氧基基团取代，可以提到的实例是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基团(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C烷氧基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被一个上述1-4C烷氧基基团取代，可以提到的实例是2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基除了氮原子以外还含有一个或两个上述1-4C-烷基基团，优选双-1-4C-烷基氨基基团，特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基羰基基团除了羰基基团以外还含有一个上述的单-或双-1-4C-烷基氨基基团，可以提到的实例是N-甲基-N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基基团。
单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基是磺酰基，其上连接了一个上述单-或双-1-4C烷基氨基基团，可以提到的实例是甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基基团。
1-4C-烷基羰基氨基基团例如是丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基基团[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基团例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰氨基基团[CH3S(O)2NH]。
1-4C-烷氧基羰基是羰基基团，其上连接了一个上述1-4C-烷氧基基团，其实例是甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)]基团。
苯基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基团之一，它们被苯基基团取代，可以提到的实例是苄氧基和苯基乙氧基基团。
苯基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被苯基基团取代，可以提到的实例是苯乙基和苄基基团。
吡啶基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基团之一，它们被吡啶基基团取代，可以提到的实例是吡啶基乙基和吡啶甲基基团。
N-氧化物是指吡啶N-氧化物，它们被R4取代。
可以提到的本发明化合物包括式Ia化合物
其中R1和R4具有与上述相同的含义，A合适地包括3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-羟基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(2-甲氧基-乙氧基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(1，1，1-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(4-甲氧基吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羟基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苯基磺酰氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苄氧基-3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基-丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-环己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苄基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-异丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴-苯基-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙酰氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基羰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲氧基羰基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基-羰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(3-氟-4-二甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
式I化合物的合适的盐(取决于取代基)是所有的酸加成盐或所有与碱形成的盐，特别是与药学上可接受的无机和有机酸以及制药学上通常使用的碱形成的盐。一方面，它们可以是水不溶性的，特别是水-溶性的酸加成盐，酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、4，4’-甲撑双(3-羟基-2-萘酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸或3-羟基-2-萘酸。用于制备盐的酸(根据是否是单-或多元酸以及所需要的盐)可以是等摩尔量或不同摩尔量的比例。
另一方面与碱形成的盐(依赖于取代基)也是适用的，例如与碱形成的盐可以提到锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺(meglumine)或胍盐，用于制备盐的碱可以是等摩尔量或不同摩尔量的比例。
可以得到的药学上可接受的盐(例如以工业规模制备本发明化合物期间作为过程产品)通常是通过本领域技术人员公知的方法被转化为药学上可接受的盐。
按照专业人员的知识，本发明的化合物及其盐例如当以结晶形式分离时可以含有不同数量的溶剂，所有的溶剂均包括在本发明的范围之内，特别是式I化合物的水合物及所有的溶剂化物，特别是式I化合物的盐的水合物。
根据他/她的专业知识，本领域的技术人员知道，本发明化合物能够针对稠合的咪唑环以不同的互变异构体形式存在，例如1-H形式或优选的3-H形式，它们以式I表示。本发明包括所有纯的及任何混合比例的可以想到的互变异构体。特别是本发明包括纯的1-H-和优选3-H-互变异构体以及任何它们的混合物。
按照本发明最值得提到的化合物是以下式I化合物，其中
R1是氢或1-4C-烷基、
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，
R11是1-4C-烷基、
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
按照本发明更值得提到的化合物是以下式I化合物，其中，或者
R1是氢，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，
R11是甲基或乙基，或
R1是甲基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，以及
R11是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
本发明的式I化合物(根据R1和R11的含义)是手性化合物，本发明包括可以想到的纯的对映体以及任何混合比例的外消旋体。
本发明化合物的具体实施方案包括其中R4是甲基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R3是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R4是甲基并且R3是氢的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是氢并且R11是甲氧基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是氢，R4是甲基并且R11是甲基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中R1是氢，R3是氢，R4是甲基并且R11是甲基的式I化合物。
本发明化合物的另一具体实施方案包括其中取代基R2连接到咪唑并吡啶环体系6-位的式I化合物。
本发明的式I化合物的取代基R2和R3可以连接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶环体系的吡啶部分的任何可能的环碳原子上，因此本发明化合物的具体实施方案包括以下式I化合物，其中R2连接到咪唑并吡啶环体系的6-位，并且R3是氢。
本发明化合物的取代基R21和R211相对于连接的位置可以是邻位、间位或对位，其中苯环连接到咪唑并吡啶环体系，因此在具体实施方案中取代基R21连接到对位。
本发明的式I化合物例如可以按照下述具体的合成路线制备，或者按照以下述实施例所述的或近似或类似的方法制备。
下述反应方案1通过举例说明制备，其中R1是氢，R2、R3、R4和R11具有上述指出的含义的式I化合物。
Figure A20048002779600121
在第一个反应步骤中，其中R2和R3具有上述指出的含义的式VI的二氨基化合物，被转化为3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物(以文献中公知的方式或者使用与文献中公知的近似或类似的方法)，例如所述式VI化合物可以与式V的羧酸或羧酸衍生物反应，其中R1是氢，R11具有上述指出的含义，Y是合适的离去基团，特别是氯，X是氰基或羧基基团，在缩合反应中得到式IV的化合物，其中R1是氢，R2、R3、R11和Y具有上述指出的含义，所述缩合反应对于本领域的技术人员是公知的，或者以举例的方式记载于以下实施例中，例如通过使用合适的缩合试剂如优选在合适的惰性溶剂中的多磷酸，或者优选不使用其它溶剂，而使用过量的缩合试剂，优选在提高的温度下，在特别是130-170℃下进行反应。
另外式I V化合物可以买到或者是公知的(例如S.-X.Cai.等人，J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3668)，或者能够按照公知的或近似或类似的方法得到。
式V化合物可以买到或按照公知方法得到。
另外其中R1、R2、R3和Y具有与上述相同的含义以及R11是氢的式IV化合物，能够按照文献(例如L.Bukowski等人，Pharmazie1999，54(9)，651-654或G.Cleve等人，Liebigs Ann.Chem.1971，747，158-171)以本领域公知的方法得到。
其中R1是氢以及R2、R3、R11和Y具有与上述相同的含义的式IV化合物，能够使用某些膦化合物被转化为相应的盐，优选地，式IV化合物与三丁基膦或三苯基膦反应而得到相应的式III化合物，其中R1是氢以及R2、R3、R11和Y具具有与上述相同的含义，并且R是丁基或苯基，所述反应以本身常规的方式或按照以下实施例所述的方式进行，反应在合适的溶剂例如乙睛或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，于提高温度下进行，优选在90-150℃下进行，并且任选地在助剂如四丁基铵碘化物存在下进行。
其中R1是氢以及R2、R3、R11和Y具有与上述相同的含义，并且R是丁基或苯基的式III化合物，与式VII化合物(其中R4具有与上述相同的含义)反应，所述反应按照以下实施例所述方式进行，或者按照本领域技术人员公知的Wittig反应进行。在本发明范围内，所述Wittig反应优选在合适的溶剂例如甲醇或四氢呋喃中使用合适的碱例如氢化钠或甲醇钠，于室温下或在提高的温度下，优选于50-80℃进行，对于通过Wittig得到的环外双键的构型，其结果可以是Z-或E-构型的产品，或者特别是它们的混合物。
随着脱保护反应，上述环外双键的还原导致所希望的式II化合物，其中R1是氢以及R2、R3、R4和R11具有与上述相同的含义，所述反应能够作为氢化反应按照本领域技术人员公知的方法或按照以下实施例的方法，在合适的催化剂例如活性炭上的钯或二氧化铂存在下，于合适的溶剂(例如低级醇如甲醇)中进行。假如需要，酸如三氟乙酸或乙酸可以被加入到反应混合物中。
其中R4具有与上述相同的含义的式VII化合物，例如能够按照Ashimori等人(Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446-2458)所述的方法或者按照近似或类似的方法，使用本领域技术人员公知的步骤进行反应。
以下反应方案2通过举例的方式说明制备式I化合物的方法，其中R1是氢，或者优选1-4C-烷基，以及R2、R3、R4和R11有上述指出的含义。在第一个反应步骤中，其中R4具有与上述相同的含义的式VII化合物，转化为式IX的酯化合物，优选甲酯化合物，其中R1是氢或者优选1-4C-烷基，R4和R11具有与上述相同的含义以及R′是甲基，反应以文献公知的方式(例如按照羟醛反应)或使用与文献中公知的近似或类似的方法进行，例如所述式VII化合物能够与合适的式VIII化合物反应，其中R1是氢或优选1-4C-烷基，并且R11具有与上述相同的含义以及TMS表示三甲基甲硅烷基，在羟醛反应中得到式IX的酯化合物-优选甲酯化合物，其中R1是氢或优选1-4C-烷基，R4和R11具有与上述相同的含义，该羟醛反应按照以下实施例所述或按照本领域普通技术人员公知的方式进行。就与羟基连接的碳原子的构型来看，所述羟醛反应的产品可能(依赖于反应的条件)是R-或S-构型的碳原子，特别是其混合物。
上述式VIII化合物是公知的和/或可以买到，或者能够按照公知的或近似或类似的方法制备。
在第二个步骤中，式IX(其中R1是氢或优选C1-4烷基，R4和R11有上述指出的含义)的酯化合物，优选甲酯化合物的羟基被脱氧而得到相应的式X化合物，所述脱氧按照本领域技术人员熟悉的方式或以下实施例中例举的所述方式进行。有利的是羟基基团首先转化为容易还原的官能团，然后通过还原反应得到所需的式X化合物。因此例如所述式IX化合物的羟基基团能够按照公知的方式转化为碘基团(例如通过使用合适的离去基团，优选三氟甲磺酰基基团衍生羟基基团，随后在亲核取代反应中通过碘代替所述的离去基团)，其后得到的碘基团能够按照本领域技术人员公知的方式被还原，例如使用合适的氢给体或合适的产生氢的混合物，例如包括合适的金属(优选锌)，得到所需的式X化合物，最优选脱氧反应按照以下实施例进行，在最后步骤中使用碘化钠和锌，反应在一锅法中使用合适的溶剂如二甲氧基乙烷，在提高的温度下进行。
在第三步骤中，式X(其中R1是氢或优选1-4C-烷基，R4和R11有上述指出的含义)的酯化合物，优选甲酯化合物按照以下实施例所述的方式，或者按照本领域技术人员公知的方式被皂化，得到相应的式XI化合物。
在下一个步骤中，式XII化合物(其中R1是氢或优选1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11有上述指出的含义)从式XI化合物(其中RI是氢或优选1-4C-烷基，R4和R11具有与上述相同含义)制备，式VI化合物(其中R2和R3具有与上述相同含义)按照本领域技术人员本身习惯的方式制备，例如通过本领域技术人员公知的与酰胺键连接试剂反应而制备。可以提出的本领域技术人员公知的典型酰胺键连接试剂例如是碳化二亚胺、偶氮二羧酸衍生物、脲盐、N，N′-羰基二咪唑，或者特别优选盐，例如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸盐。
在最终步骤中，式XII化合物(其中R1是氢或优选1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11具有与上述相同的含义)通过环缩合反应被转化为式I化合物(其中R1是氢或优选1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11具有与上述相同的含义)，所述环缩合反应按照本领域技术人员本身公知的方式，或者按照以下实施例中例举的方式进行，反应按照Bischler-Napieralski(例如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282所述)在合适的缩合试剂例如多磷酸、五氯化二磷、五氧化磷或氧氯化磷存在下，于合适的惰性溶剂例如氯化烃如氯仿中，或环状烃如甲苯或二甲苯中，或其它惰性溶剂如异丙基乙酸乙酯或乙睛中，或者不使用溶剂而使用过量的缩合试剂，在低温或于室温下，或在提高温度下，或在所使用的溶剂或缩合试剂的沸腾温度下进行。
另外也可以用式VI化合物在合适的条件下(例如多磷酸及在提高温度下)将式XI化合物环化而得到所需的式I化合物。
其中R2是苯基或R21-和/或R211-取代的苯基的式I化合物，例如能够按照以下实施例或按照文献中公知的近似或类似的方法制备，例如从相应的式I化合物开始，其中R2或R3优选碘化物或溴化物，例如按照公知的金属催化的CC-偶合反应如Suzuki反应制备，该Suzuki反应能够按照本领域技术人员公知的方法，使用例如合适的硼酸或硼酸衍生物和合适的金属催化剂，优选过渡金属催化剂(例如铂催化剂)，任选在无机锂盐，优选氯化锂存在下进行反应。所述的硼酸或硼酸衍生物能够按照本领域公知的方法，例如从R21-和/或R211-取代的苯基卤化物或三氟甲磺酸盐使用例如双(频哪醇根合)-二硼进行制备。
其中R2是1-4C-烷氧羰基的式I化合物，例如能够按照本领域技术人员公知的方式，例如金属催化的(例如过渡金属催化的，优选铂催化的)相应式I化合物，其中R2或R3优选碘化物或溴化物，在合适的醇存在下通过羰基化反应制备。
其中R21是1-4C-烷基羰基氨基或苯基磺酰氨基的式I化合物，例如能够按照文献中公知的近似或类似方法从相应的其中R21是氨基的式I化合物开始，例如通过环化或磺酰化反应，按照本领域技术人员习惯的方法制备。
本发明的化合物能够任选地被转化为N-氧化物，例如使用过氧化氢于甲醇中或者使用间-过苯甲酸于二氯甲烷中进行反应。本领域技术人员根据他/她的专业知识熟悉其反应条件，所述反应条件对于完成N-氧化反应是必需的。
本领域技术人员知道假如在原料或中间体中有多个反应中心的话，有必要通过保护基团暂时封闭一个或多个反应中心，以便使反应在所需的反应中心专一化地进行。使用大量保护基团的详细说明例如记载于T.Greene和P.Wuts的″有机合成中的保护基团″(John Wiley& Sons，Inc.1999，3rd Ed.)中或记载于P.Kocienski的“保护基团”(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group″(Thieme Medical Publishers，2000)中。
本发明的化合物按照本身公知的方法分离或提纯，例如于真空下蒸馏溶剂以及重结晶从合适的溶剂中得到的残留物，或者按照常规的提纯方法进行，例如使用合适载体的柱色谱方法。
将游离的化合物溶解在合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚如乙醚、四氢呋喃或二烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如乙醇、异丙醇)中能够得到盐，溶剂中含有所需的酸，或者往溶剂中加入所需的酸。通过过滤，再沉淀，使用加入的盐的非-溶剂进行沉淀的方法或通过蒸发溶剂得到它们的盐。得到的盐能够被碱化而转化为游离化合物，游离化合物又可以转化为其盐。通过这种方式，药学上不能接受的盐可以转化为药学上可接受的盐。
本发明的上述转化能够按照本领域技术人员熟悉的近似或类似方法，例如以下实施例中所述的方式进行。
本领域技术人员根据他/她的专业知识或根据化合物的合成路线(它们已经记载于本发明说明书中)知道怎样选择本发明化合物的其它可能的合成路线，所有这些可能的合成路线也属于本发明的一部分。
由于已经详细描述了本发明，本发明的范围不仅仅限于所述的特征和实施方案，对于本领域的技术人员来说，根据本领域公知的知识和/或特别是根据本发明的公开(例如明确的、含蓄的或内在的公开)，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，能够作出对所述本发明的修改、类推或变化、衍生、推导和适当的变化。
以下实施例更详细地说明本发明，不受这些实施例的限制，本发明的其它化合物(其制备方法没有详细说明)也能够按照类似的方法或按照本领域技术人员公知的方法，使用常规的制备方法和技术制备出来。
在实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，d表示天数，min表示分钟，TLC表示薄层色谱法，Rf表示保留因子，MS表示质谱，M表示分子离子，其它缩写对于本领域技术人员来说有其常规的含义。
实施例中的化合物及其盐是本发明优选的化合物。
实施例
最终产品
1.(R，S)-2-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐
将0.59g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))于19ml甲醇中的溶液用1.9g{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基}-三苯基-氯化物(化合物A1)处理，于50℃滴加3.3ml于甲醇中的甲醇钠(1.3M)溶液，将反应混合物在50℃搅拌4h，蒸发至干，将得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，使用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，得到1.75g无色无定形固体，将其溶解在90ml甲醇中，加入1.5ml冰醋酸和388mg活性炭上的钯(10％Pd)，于氢气气氛下于室温下搅拌悬浮液2.5d，过滤出催化剂，将反应混合物浓缩至干，然后用硅胶色谱法提纯残留物(二氯甲烷/甲醇25∶1)，蒸发溶剂，得到837mg油状物，再溶解于160ml二氯甲烷中，将2ml乙醚盐酸溶液(2.0M)于冰冷却下加入到该溶液中，从二烷中冷冻干燥以后，得到0.951g标题化合物，为无色冷冻物。M.p.61-64℃，MS：269.1(MH+)，TLC：Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
2.(R，S)-2-[4-(4-甲氧基吡啶-2-基)丁-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将7.2g三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基}-氯化物(化合物A2)于四氢呋喃中的溶液加入到720mg氢化钠(60％浓度，悬浮在石蜡中)于180ml四氢呋喃的悬浮液中，搅拌15min以后，滴加0.500g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))于四氢呋喃中的溶液，将反应混合物加热到80℃6h，然后将混合物蒸发至干，对得到的残留物进行硅胶色谱法提纯，使用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，得到3.58无色无定形固体，将其溶解在200ml甲醇中，加入2.9ml三氟乙酸和788mg活性炭上的钯(10％Pd)，于氢气气氛下于室温下搅拌悬浮液2.5d，过滤出催化剂，将反应混合物浓缩至干，然后使用硅胶色谱法提纯残留物(二氯甲烷/甲醇10∶1 to 5∶1)并且蒸发溶剂，得到1.4g标题化合物，为油状物。MS：283.1(MH+)，TLC：Rf＝0.48(二氯甲烷/甲醇10∶1)，
3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1，1-二乙基-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将3.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸(化合物A3)，2.05g 2，3-二氨基吡啶和12.42g苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-六氟磷酸盐于178ml吡啶中的溶液用3.5ml N，N′-二异丙基乙基胺处理，反应完全以后将反应混合物于40℃搅拌22h，将反应混合物浓缩至干，使用硅胶色谱法提纯残留物(二氯甲烷/甲醇10∶1)，得到4.19g酰胺中间体，将其悬浮于51.5ml氯化氧磷中，回馏反应混合物19h，蒸发至干，将得到的残留物溶解于190ml水中，使用2M氢氧化钠水溶液将pH调节到pH6，每次用100ml二氯甲烷萃取4次混合物，收集有机层，用100ml水和100ml食盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并且浓缩，然后使用硅胶色谱法提纯残留物(二氯甲烷/甲醇20∶1)并且蒸发溶剂，得到0.624标题化合物，为无色蜡状固体。M.p.149-151℃，MS：283.3(MH+)，TLC：Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
原料
A1.{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基}-1-三苯基-氯化物
将8.66g 2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B1)悬浮于40ml N，N-二甲基甲酰胺和120ml乙睛中，加入12.6g三苯基膦，于150℃加热混合物17h，将混合物浓缩至干，使用硅胶色谱法提纯粗产品(洗脱液：二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到4.16g标题化合物，为油状物。MS：408.0(M+)。
A2.三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基}-氯化物
将8.66g 2-(1-氯丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B2)悬浮于18ml N，N-二甲基甲酰胺和61ml乙睛中，于40℃加入6.3ml三苯基膦，将混合物加热到90℃16h，将混合物浓缩至干得到11.9g标题化合物，为油状物。MS：362.2(M+)。
A3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基-2，2-二甲基-丙酸
使用12.1ml氢氧化锂水溶液(290mg氢氧化锂于12.1ml水中)处理1.0g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(化合物B3)于52ml二烷中的溶液，于50℃搅拌3.5h，加入盐酸水溶液(1M)将pH调节到pH6，真空除去溶剂，使用硅胶色谱法提纯残留物(二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到0.864g标题化合物，为无色无定形固体。M.p.150-151℃，MS：210.2(MH+).TLC：Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B1.2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5.2g 2，3-二氨基吡啶于209g多磷酸中的溶液于120℃加热0.5h，将溶液冷却到80℃，加入4.6ml 2-氯丙睛，将反应混合物加热到180℃2.5h，冷却以后用水水解多磷酸，用活性炭和硅藻土过滤混合物，使用9M氢氧化钠水溶液调节滤液的pH值到pH4，每次用250ml乙酸乙酯萃取混合物2次，使用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩和从乙醇/水中冷冻干燥，得到3.56g标题化合物，为浅棕色无定形固体。M.p.132℃，TLC：Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
B2.2-(1-氯丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5.0g于200g多磷酸中的2，3-二氨基吡啶于120℃加热0.5h，将溶液冷却到80℃，加入5.7ml 2-氯丁酸，将反应混合物加热到130℃22h，冷却以后用水水解多磷酸，使用活性炭和硅藻土过滤混合物，使用9M氢氧化钠水溶液调节滤液的pH值到pH4，每次用200ml乙酸乙酯萃取混合物3次，使用硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩，使用硅胶色谱法提纯残留物(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯1∶1)，得到5.19g标题化合物，为无色无定形固体。M.p.137℃，TLC：Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯
将3.0g 3-羟基-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(化合物C 3)、0.153g 4-二甲基氨基吡啶和2.58ml N，N′-二异丙基乙基胺溶解于80ml二氯甲烷中，于冰冷却下加入三氟甲磺酸酐，除去冷浴，于室温下搅拌混合物2.5h，真空蒸发以后，将残留物溶解于100ml 1，2-二甲氧基乙烷中，加入9.37g碘化钠和16.3g活性锌，于100℃搅拌混合物1.5h，过滤溶液，用800ml二氯甲烷稀释滤液，用半饱和的氯化钠水溶液萃取几次，用硫酸钠干燥有机相并且浓缩，用硅胶色谱法提纯残留物(甲苯/乙酸乙酯2∶1)，得到1.6g标题化合物，为油状物。MS：224.2(MH+)，TLC：Rf＝0.26(甲苯/丙酮2∶1)。
C1.3-羟基-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯
将0.58g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))和21mg三氟甲磺酸钪于14ml二氯甲烷中的溶液用0.9ml 1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷于冰冷却下处理，10min以后除去冷浴，将混合物搅拌18h，加入12ml甲醇和12ml盐酸水溶液(3M)，继续搅拌14h，在真空下除去溶剂，将残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥有机相并且浓缩，得到0.845g标题化合物，为无色油状物。MS：240.0(MH+)，TLC：Rf＝0.46(甲苯/丙酮2∶1)。
商业实用性
本发明化合物具有可贵的药理学性质，这使它们具有商业可利用性。它们是酶可诱导的一氧化氮合酶的选择性抑制剂，一氧化氮合酶(NO-合酶，NOSs)是能够从精氨酸产生NO和瓜氨酸的酶。曾经报道了在某些病理生理学情况下(例如精氨酸p耗尽或四氢生物蝶呤耗尽)，代替或者和NO一起从NO-合酶产生O2，NO作为在大部分活体器官中(包括哺乳动物和人类)的信号分子是早就公知的，NO最显著的作用是它的平滑肌松弛活性，后者在分子水平上通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而产生，近年来显示有大量其它酶被NO或NO的反应产品调节。
存在三种NO-合酶的异构体，它们属于两种类型，并且在其生理学功能和分子性质方面是不同的。第一类称为基本NO-合酶，包括内皮NO-合酶和神经元NO-合酶，这两个异构酶基本上在各种细胞类型中表达，但是在血管壁的内皮细胞中(因此被称为内皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神经元细胞中(因此被称为神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)最显著。这两个酶的活化作用依赖于Ca2+/钙调节蛋白，或者通过细胞内游离Ca2+浓度的瞬时增加而产生。基本异构体的活化作用导致在纳摩尔细胞或组织NO浓度中产生的一氧化氮的瞬时突然发生，内皮异构体与血压的生理学调节有关，由神经元异构体产生的NO似乎有神经传递功能，神经元异构体属于与记忆功能有关的其它调节过程(长期增效作用)。
与组成型异构体比较，可诱导的NO-合酶(iNOS、NOS-II)的活化作用(第二类的唯一成员)通过对iNOS-促进剂的转录活化而完成，促炎症刺激导致对可诱导的NO-合酶的基因的转录，诱导的NO-合酶在不提高细胞内Ca2-浓度的情况下是催化活性的，由于诱导的NO-合酶有长的半衰期和酶的未受调节的活性，NO的高微摩尔浓度在较长的时间周期内产生，这种高NO-浓度单独或者和其它反应性自由基如O2 -结合是细胞毒性的，因此在微生物感染的情况下，iNOS在细胞中被巨噬细胞和在早期非特异免疫答应中的其它免疫细胞杀灭。
有许多生理病理学的情况尤其是以高度表达可诱导的NO-合酶为特征，并且伴随高的NO或O2 -浓度，可以看出这些高NO浓度单独或者和其它自由基物种结合导致对组织和器官的损伤，并且因此属于生理病理学范围。因为炎症是以表达促炎症酶(包括诱导的NO-合酶)为特征的，急性和慢性感染过程是对于诱导的NO-合酶的选择性抑制剂的治疗应用有指望的疾病，从诱导的NO-合酶产生的高NO的其它生理病理学是几种形式的休克(败血病、出血和诱发的细胞素)。
很清楚的是，非选择性NO-合酶抑制剂由于伴随的抑制组成型NO-合酶异构体，它会导致对心血管和神经元的副作用。
在败血病休克的活体内动物模型中可以看出，由于NO-清除剂或抑制可诱导的NO-合酶而导致的循环血浆NO-水平的降低，恢复了系统血压，减少了器官损伤和延长了生命(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人Shock 8，Suppl.51，1997；Strand等人Crit.Care Med.26，1490-1499，1998)。还发现败血病休克期间增加NO的产生对心脏的抑制和心肌的功能障碍有贡献(Sun等人J.Mol.Cell Cardio.30，989-997，1998)，而且报道还公开了左小冠状动脉在NO合酶抑制剂存在下闭塞以后降低了血管梗塞尺寸(Wang等人Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)，重要的诱导的NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中的发现支持了一种假设，该假设认为在生理病理学中NO至少部分地扩张和损伤收缩力(deBelder等人Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性感染的动物模型中，可诱导的NO-合酶被异构体-选择性或非选择性抑制剂阻断或遗传敲除改进了治疗效果。还报道了试验的关节炎(Connor等人Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、试验消化道炎症(Zingarelli等人Gut 45，199-209，1999)、试验肾小球肾炎(Narita等人Lab.Invest.72，17-24，1995)、试验糖尿病(Corbett等人PNAS 90，8992-8995，1993)，和LPS-诱导的试验肺损伤能够通过抑制可诱导的NO-合酶或者在iNOS-破坏的小鼠中减轻病灶(Kristof等人Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)，可诱导的NO-合酶衍生的NO或O2 -的生理病理学作用也在慢性炎性疾病如哮喘，支气管炎和COPD中被讨论。
另外在更详细的CNS的神经变性疾病如MPT对-诱导的帕金森神经功能障碍、淀粉样肽诱导的早老性痴呆疾病(Ishii等人，FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸诱导的亨廷顿舞蹈病(Connop等人Neuropharmacol.35，459-465，1996)、试验脑炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，显示了NO和可诱导的NO-合酶的会引起后果的参与。
提高的iNOS表达已经在AIDS患者的大脑中被发现，因此设想iNOS在AIDS相关的痴呆(Bagasra等人J.Neurovirol.3 153-167，1997)中发挥作用是合理的。
其它研究牵扯到一氧化氮作为小神经胶质依赖于主要的脱髓鞘作用的潜在性调节剂，这种脱髓鞘作用是多硬化症的标志(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
伴随可诱导的NO-合酶表达的炎症反应也发生在脑局部缺血和再灌注期间(ladecola等人Stroke 27，1373-1380，1996)，所产生的NO和来自浸润的中性细胞的O2 -一起被认为对细胞和器官损伤负责。同时在创伤性脑损伤模型中(Mesenge等人J.Neurotrauma13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO-合酶抑制剂显示具有保护性质，可诱导的NO-合酶的有规律的作用在各种肿瘤细胞株(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)中被报道。
由于其抑制可诱导的NO-合酶的作用，本发明的化合物能够用于人类医药和兽药以及治疗，其中包括由于提高了可诱导的NO-合酶的活性而产生的过量的NO或O2 -，它们能够不受限制地用于治疗和预防以下疾病：
急性炎性疾病：败血病休克、脓毒病、SIRS、出血休克、由细胞素治疗(IL-2、TNF)引起的休克状态、器官移植和移植物排斥、头部创伤、急性肺损伤、ARDS、炎症皮肤病如晒斑、炎症眼病如眼色素层炎、青光眼和结膜炎。
外周器官的慢性炎性疾病和CNS：胃肠道炎性疾病如Crohn′s疾病、肠道炎性疾病、溃疡性结肠炎、肺炎性疾病如哮喘和COPD、关节炎如风湿性关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎、心脏疾病如心肌病和心肌炎、关节硬化症、神经炎，皮肤疾病如牛皮癣、皮炎和湿疹、糖尿病、肾小球肾炎；痴呆如早老性痴呆、脉管痴呆、遗传痴呆如AIDS-、帕金森病、亨廷顿舞蹈病引起的痴呆、ALS、多硬化症；坏死性脉管炎如多动脉结节炎、血清疾病、Wegener′s肉芽肿、Kawasaki′s综合症；头痛如偏头痛、慢性紧张头痛、成簇性头痛和血管头痛、外伤后的紧张；疼痛如神经痛；心肌和脑局部缺血/再灌注损伤。
本发明化合物还用于治疗表达一氧化氮合酶的癌症。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人类的方法，所述哺乳动物和人类患有上述疾病之一，所述方法的特征是将治疗活性和药理学有效的、可接受量的一种或几种本发明化合物对患病的哺乳动物给药。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗和/或上述疾病。
本发明还涉及本发明化合物用于生产具有iNOS抑制活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，其中包括一种或几种本发明化合物。
本发明还涉及具有iNOS抑制活性的本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物以本身公知的方法及本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)或者以单独使用，或者优选和合适的药学上的辅剂和/或赋形剂结合使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、栓剂、贴剂(例如TTS)、乳液、悬浮液、凝胶或溶液的形式使用。通过适当地选择辅剂和/或赋形剂，活性化合物的含量有利地是0.1至95％，使其能够达到恰好适合于活性化合物和/或适合于所需的作用的药学给药形式(例如缓释剂或肠溶衣剂型)。
考虑到他/她的专业知识，本领域的技术人员熟悉上述辅剂或赋形剂(它们适合于所需的药物剂型)，除了溶剂以外，还可以使用凝胶形式，油膏基和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、复合试剂或渗透促进剂。
本发明的药物组合物的给药可以以任何一般可接受的、本领域中可利用的给药方式进行，合适的给药方式的实例包括静脉给药、口服、鼻内给药、非肠道给药、表皮给药、透皮给药和直肠给药、口服和静脉给药是优选的。
对于治疗呼吸道疾病，本发明化合物还优选通过吸入以气雾剂形式给药；固体气雾剂颗粒(液体或混合组合物)的优选直径为0.5到10μm，特别是2到6μm。
气雾剂的产生例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声波雾化器完成，但是更好是通过推进剂驱动的计量气雾剂给药，或通过无推进剂从吸入胶囊给药微粒化的活性化合物。
根据所使用的吸入体系，除了活性化合物以外给药剂型还含有需要的赋形剂，例如推进剂(例如在计量气雾剂情况下的Frigen)，表面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(例如在粉末吸入剂情况下的乳糖)，或者假如恰当的话，还可以含有其它活性化合物。
对于吸入的目的，许多设备是合适的，在其中能够产生最佳尺寸的颗粒的气雾剂，并且使用对于患者尽可能正确的吸入技术给药，除了使用适当的设备(隔离器、膨胀器)和梨型容器(例如Nebulator，Volumatic)以外，发射吹气喷雾剂的自动装置(Autohaler)对于计量气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，各种工艺的溶液是适用的(例如Diskhalert，Rotadisk；，Turbohaler或欧洲专利申请EP 0505 321中所记载的吸入剂)，使用它们可以达到活性化合物的最佳给药方式。
对于治疗皮肤病，本发明化合物特别是以如下的药物组合物给药，所述药物组合物对于表皮使用是合适的。为了生产这种药物组合物，本发明化合物(＝活性化合物)优选与合适的药学上的辅剂结合，并且进一步加工得到合适的药物剂型。合适的制药学制剂例如是粉末、乳化剂、悬浮剂、喷雾剂、油、油膏、脂肪性油膏、乳膏、糊状物、凝胶或溶液。
本发明的药物组合物通过本身公知的方法制备。活性化合物的剂量对于iNOS抑制剂是常规的数量级，对于治疗皮肤病的表皮给药形式(例如软膏)，含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％，通过吸入的给药剂量通常为每天0.1和10mg之间，在系统治疗(口服)情况下的常规剂量是每天0.3和30mg/kg之间，静脉给药是在0.3和30mg/kg/h之间。
生物学研究
可诱导NO-合酶活性的测定
试验在96-孔微量滴定F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)中进行，总体积为100μl，在100nM调钙蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、5μM黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES，pH＝7.2存在下进行。用于酶抑制试验的精氨酸浓度是0.1μM，150000dpm[3H]精氨酸被加入到试验混合物中，通过加入4μg含有人诱导的NO-合酶的粗细胞溶质馏分而启动酶反应，于37℃将反应混合物保温45到60min，通过加入10μl 2M MES-缓冲液(pH5，0)而停止酶反应，将50μl保温的混合物转移到MADPN65过滤微量滴定板中(Millipore，Eschborn，FRG)，其中已经含有50μl AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，Munchen，FRG)，将钠负载型的树脂预先在水中平衡，于激烈搅拌下使用8通道移液管将70μl(相应于50μl干珠)移入到过滤板中。移出50μl酶反应混合物到过滤板以后，将该板放在过滤支架上(Porvair，Shepperton，UK)，将流出物收集在闪烁板中(Packard，Meriden，CT)，在过滤盘中使用75μl水洗涤(1×50μl和1×25μl)树脂，它们还被收集在同一个盘中作为试样。将125μl总流出物和175μl微量闪烁剂-40闪烁鸡尾酒(Packard)混合，使用TopSeal对-箔封闭(Packard)闪烁板，在闪烁计数器中计数闪烁板。
为了测定化合物的抑制可诱导NO-合酶的能力，将递增的抑制剂的浓度包括在保温混合物中，通过非线性最小平方拟合从在给定浓度下的抑制百分数计算LC50-值。
测定的本发明化合物的代表性的抑制数值列于以下表A中，其中化合物序号相应于实施例序号。
表A.iNOS活性的抑制[测定为-logIC50(mol/l)]
  化合物   logIC50
  1   7.15

Claims (11)

1.式I化合物
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢、卤素、羟基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主林由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-1-4C-烷基，其中
R21是氰基、卤素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、单-或双-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、单-或双-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、单-或双-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羟基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C-烷氧基，
R211是卤素或1-4C-烷氧基，
R22是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R24是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R3是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基，
R11是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，
R11是1-4C-烷基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
3.权利要求1的化合物，其中
或者
R1是氢，
R2是氢，
R3是氢，以及
R4是甲基，
R11是甲基或乙基，
或者
R1是甲基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，以及
R11是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
4.权利要求1的式I化合物，其中R4是甲基，
及其盐N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
5.权利要求1的式I化合物，其中R1是氢，R4是甲基以及R11是甲基，
及其盐、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的盐。
6.用于治疗例如用于治病疾病的权利要求1的式I化合物。
7.含有一种或几种权利要求1的式I化合物和常规的药学上的辅剂和/或赋形剂的药物组合物。
8.权利要求1的式I化合物用于制备治疗急性炎性疾病的药物组合物的用途。
9.权利要求1的式I化合物用于制备治疗外周器官和CNS的慢性炎性疾病的药物组合物的用途。
10.治疗患者疾病的方法，包括使用治疗有效量的权利要求1的式I化合物对所述患者给药。
11.用于治疗患者的急性炎性疾病的方法，包括使用治疗有效量的权利要求1的式I化合物对所述患者给药。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004276014A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
RS20060206A (en) 2003-10-01 2008-08-07 Altana Pharma Ag., Aminopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
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KR100863692B1 (ko) * 2006-12-08 2008-10-15 울산대학교 산학협력단 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체
WO2009029625A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
SE418966B (sv) 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
AUPP873799A0 (en) 1999-02-17 1999-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine compounds
WO2003080607A1 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Altana Pharma Ag Novel alkoxypyridine-derivatives
AU2004276014A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Altana Pharma Ag Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
RS20060206A (en) 2003-10-01 2008-08-07 Altana Pharma Ag., Aminopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
EP1675854B1 (en) 2003-10-01 2008-06-25 Nycomed GmbH Imidazopyridine-derivatives as inductible no-synthase inhibitors
EA200600609A1 (ru) 2003-10-01 2006-10-27 Алтана Фарма Аг Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы

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