CN1313859A - 喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备 - Google Patents

喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN1313859A
CN1313859A CN00801114.1A CN00801114A CN1313859A CN 1313859 A CN1313859 A CN 1313859A CN 00801114 A CN00801114 A CN 00801114A CN 1313859 A CN1313859 A CN 1313859A
Authority
CN
China
Prior art keywords
derivative
formula
obtains
quinoline
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00801114.1A
Other languages
English (en)
Inventor
K·米库尔
Y·简尼森
S·里尤
A·E·格里尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of CN1313859A publication Critical patent/CN1313859A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种假柴龙树碱或喜树碱衍生物的制备方法,其中让4－乙基－2－甲基庚－2,4－二烯酸与3－氨基甲基－2－溴喹啉(Ⅲ)反应,式R1和R2是H或R1是卤素原子或烷基,R2是如喜树碱衍生物中定义的－O－CO－X基团,或R1和R2如已知喜树碱衍生物中所定义,或代表R1和R2基团中的保护基团或易于转化的基团,得到喹啉衍生物(Ⅳ);在钯配合物与三苯基砷存在下,往得到的喹啉衍生物加入(2－甲氧基羰基乙烯基)三丁基锡,得到喹啉衍生物(Ⅴ);让得到的喹啉衍生物环化,得到四环衍生物(Ⅵ),然后让这种衍生物进行臭氧分解,接着用二甲基硫醚处理,得到四环衍生物(Ⅶ);让得到的四环衍生物进行皂化,然后在氧化性条件下脱羧基,得到假柴龙树碱衍生物(Ⅷ),然后任选地将得到的衍生物转化成喜树碱衍生物或马比碱衍生物。

Description

喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备
本发明涉及喜树碱衍生物的制备。本发明还涉及假柴龙树碱(nothapodytine)、马比碱(mappicine)或它们的衍生物的制备。
作为参考文献列于本文的欧洲专利EP137145描述过具有下述通式的喜树碱衍生物：
Figure A0080111400051
式中R1是氢、卤素或烷基，X是氯原子或NR2R3，其R2和R3相同或不同，可以代表氢原子、任选取代的烷基、任选取代的碳环或杂环，或(任选取代的)烷基，它们与其结合的氮原子一起形成任选地含有选自O、S和/或NR4的另一杂原子的杂环，R4是氢原子或烷基，其中X-CO-O-位于环A第9、10或11位。这些喜树碱衍生物是抗癌剂，即拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其中X-CO-O-是〔4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基〕羰氧基的伊立替康是实体肿瘤，特别是结肠直肠癌的特别有效的活性组分。
作为参考文献列于本文的专利申请EP74256还描述了其它的喜树碱衍生物，也提到它们可用作抗癌剂，特别是具有与上述结构类似结构的衍生物，其中X-CO-O-被-X′R′基代替，X′是O或S，而R＇是氢原子、烷基或酰基。
例如在作为参考文献列于本文的下述专利或专利申请中也描述过其它的喜树碱衍生物：EP56692、EP88642、EP296612、EP321122、EP325247、EP540099、EP737686、WO9003169、WO9637496、WO9638146、WO9638449、WO9700876、US7104894、JP57 116015、JP57 116074、JP59 005188、FP60019790、JP01 249777、JP01246287、JP91012070或在Canc.Res.,38(1997)，摘要1526或95(San Diego-12-16,4月)、Canc.Res.,55(3),603-609(1995)或AFMC Int.Med.Chem.Symp.(1997)摘要，PB-55(汉城-7月27日-8月1日)。
通常用天然的喜树碱制备伊立替康(CPT-11)及其衍生物(US4604463；S.SAWADA及其同事，Chem.Pharm.Bull,39,2574-80(1991),Chem.Pharm.Bul1,39,1446-54(1991),Chem.Pharm.Bull,39,3183-88(1991)和Ann.N.Y.Acad.Sci.,803,13-28(1996))。这些步骤包括在9位加入羟基，在11位烷基化和在9位引入基团。
马比碱和假柴龙树碱是已知的产品，假柴龙树碱是一种天然生物碱，对HSV-1、HSV-2和HCMV病毒有抗病毒活性。
Figure A0080111400061
       马比碱                假柴龙树碱
在国际专利申请WO96/31513中曾描述，首先通过制备C-D或C-D-E环链，采用全合成法制备喜树碱和马比碱的衍生物。
四面体(Tetrahedron),53(32),11049-60(1997)也描述过喜树碱衍生物的全合成方法，其中预先制备A-B和D-E环，或预先制备C-D-E或A-B-C链。
美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.),120,1218-1222(1998)和有机化学杂志(J.Org.Chem.)61,9623-24(1996)描述了用A-B环合成假柴龙树碱，他们得到的产率分别为17％和30％。但考虑到制备原料时涉及低温和工业卫生问题，这些合成方法的实施是不容易的。
现在已发现，这正是本发明的目标，使用3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物和4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸，采用会聚合成方法可以得到喜树碱衍生物、以及马比碱和假柴龙树碱，这些合成结果都特别好。
根据本发明，具有下述结构的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸：
Figure A0080111400071
与具有下述通式的3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物进行缩合：
式中R1和R2可以是氢原子，或R1代表卤素原子或烷基，R2是如前面提到的-O-CO-X结构的基团，或R1和R2如前面列举的参考文献所定义的，或代表在前面列举的R1和R2基团中的保护基团或易于转化的基团，得到下述通式的喹啉衍生物：
式中R1和R2如前面所定义。
该反应一般是根据酸与胺的常规缩合方法，特别是通过酸或酸的反应活性衍生物的作用进行的。
进行通式(Ⅱ)的酸反应活性衍生物的缩合反应时，有利地使用酰氯、酸酐、混合酸酐或反应活性酯，其中所述酯的其余部分是琥珀酰亚胺基、任选取代的1-苯并三唑基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、五氯苯基或苯二甲酰亚胺基。
一般地在温度-40℃至+40℃下，在特别是如含氯溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)的有机溶剂中，在例如像吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或三烷基胺(特别是三乙胺、二异丙基乙基胺)之类的含氮有机碱或如环氧化物(例如环氧丙烷)的酸受体存在下进行这种反应。还可能在如碳化二亚胺，〔例如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺〕、N,N′-羰基二咪唑或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉之类的缩合剂存在下操作。优选地，在氩气或氮气下操作。
应理解在R1和/或R2中含有的氨基、烷基氨基或羧基优选地预先被保护。特别是按照T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有机合成中的保护基团》(第2版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)或Mc Omie在《有机化学中的保护基团》，Plenum Press(1973)中描述的方法进行保护。
在钯配合物〔例如像三(二苯亚甲基丙酮)二钯〕与三苯基砷的存在下，通式(Ⅳ)喹啉衍生物用(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基锡加成，得到下述通式的喹啉衍生物：
Figure A0080111400081
式中R1和R2如前面所定义。
一般地在如醚(例如二噁烷)之类的有机溶剂中，在温度50-110℃下进行该反应。优选地，在氩气或氮气下操作。
在三乙基胺存在下，通过加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯，使通式(Ⅴ)的喹啉衍生物环化，得到下述通式的四环衍生物：
式中R1和R2如前面所定义。
在无水介质中，在含氯的有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在温度-30℃至+30℃下进行该反应。优选地，在氩气或氮气下操作。
将这种衍生物进行臭氧分解，然后用二甲基硫醚处理，得到下述通式的四环化合物的酮衍生物：
Figure A0080111400092
式中R1和R2如前面所定义。
在含氯溶剂和醇的混合物(例如二氯甲烷/甲醇)中，在温度近-78℃下进行臭氧分解。得到的产物在温度-78℃至20℃下用二甲基硫醚处理。
将通式(Ⅶ)四环衍生物进行皂化，然后在氧化性条件下脱羧基，得到下述通式的假柴龙树碱衍生物：
式中R1和R2如前面所定义。
有利地，在氯甲醇介质(例如二氯甲烷/甲醇)中用氢氧化钠处理进行该反应。这样得到的产物在4-异丙基甲基苯中，在炭披钯存在下在温度130-180℃进行加热。优选地在氩气下操作。
可以采用与美国化学学会杂志，120,1218-1222(1998)中描述的类似方法，通过还原酮官能团将通式(Ⅷ)假柴龙树碱衍生物转化成马比碱的衍生物，或者通过转化作用任选地将通式(Ⅷ)假柴龙树碱衍生物转化成喜树碱的衍生物，例如转化成氰醇，然后采用与有机化学杂志，51,5463-5465(1986)描述的类似方法水解成羟基酯，接着采用与美国化学学会杂志，69,1467(1947)或J.Hetercycl.Chem.,4,163(1967)描述的类似方法，使用例如像氧化硒之类的氧化剂进行氧化。
式中R1和R2如前面所定义的通式(Ⅲ)的3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物可通过还原下述通式的3-叠氮基甲基-2-溴喹啉衍生物制备得到：
式中R1和R2如前面所定义。
在氧化铂存在下，在醇介质(例如乙醇、甲醇)中在温度0-30℃下，通过催化氢化作用进行还原。
使用下述通式的2-溴-3-溴甲基喹啉衍生物制备通式(Ⅸ)的3-叠氮基甲基-2-溴喹啉衍生物：
式中R1和R2如前面所定义。
一般地在如酰胺(例如二甲基甲酰胺)之类的有机溶剂中，在温度约20℃下通过叠氮化钠的作用进行该反应。优选地在氩气或氮气下操作。
如下面实施例中描述的相应酯经水解作用或皂化作用可以制备出通式(Ⅱ)的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸。
按照Ei-Ichi Negishi及其同事在美国化学学会杂志，100(7)2254-2256(1978)中描述的方法，可以得到4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸甲酯。
根据本发明方法得到的产物可以采用本技术领域的技术人员通常使用的方法进行纯化。例如采用层析法进行纯化。
下面给出的非限制性实施例可以说明本发明。
实施例
在氩气下，在5℃往1.08克(0.0046摩尔)2-氨基甲基-1-溴喹啉悬浮在22毫升CH2Cl2中形成的溶液中，加入90毫克(0.0007摩尔)二甲基氨基吡啶，然后加入1.04克(0.0050摩尔)二环己基碳化二亚胺。
然后加入0.850克(0.0051摩尔)预先得到的溶于6毫升CH2Cl2中的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸。在室温下保持搅拌60小时，然后，该混合物用20毫升乙醚稀释，这样生成的沉淀用3厘米C盐进行过滤。
在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，这样得到的残留物用硅胶柱(4％CH2Cl2/乙醚)纯化，得到1.57克(E,E)-N-(2-溴喹啉-3-基甲基)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰胺(产率：89％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3363、2971、2938、1656、1564、1504。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:8.18(s,1H)；7.99(d,1H,J=8.6Hz)；7.80(d,1H,J=7.8Hz)；7.69(ddd,1H,J=8.4/7.0/1.7Hz)；7.54(ddd,1H,J=8.0/7.0/1.4Hz)；6.78(s1,1H)；6.49(s1,1H,NH)；5.36(t,1H,J=7.6Hz)；4.68(2s,2H)；2.14(q,4H,J=7.6Hz)；1.99(d,3H,J=1.7Hz)；0.98(t,3H,J=7.6Hz)；0.93(t,3H,J=7.8Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.7；147.5；143.1；138.1；137.9；136.9；134.3；131.5；130.3；129.0；128.1；127.7；127.3；127.3；43.4；23.4；21.1 14.2；14.1；13.4。
往1.47克(0.0038摩尔)溶于59毫升无水二噁烷中的(E,E)-N-(2-溴喹啉-3-基甲基)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰胺的溶液，在氩气、室温下加入120毫克(0.00013摩尔)三(二苯亚甲基丙酮)二钯；将反应混合物搅拌15分钟后，再加入162毫克(0.0005摩尔)三苯基砷。
将该混合物快速脱色，在搅拌30分钟后，加入2.28克(0.0061摩尔)溶于10毫升二噁烷中的(E)-(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基锡，接着加入少许2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶体(BHT)。
然后将该反应混合物升温到80℃达7小时，然后降到室温，用几滴H2O/KF(2/1)溶液进行处理。
搅拌10分钟后，该混合物用25毫升H2O稀释，再每次用60毫升CH2Cl2提取3次。
有机相用MgSO4干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂。这样得到的残留物用硅胶柱(梯度：100％CH2Cl2；4％；7％；15％；30％乙醚/CH2Cl2)纯化，得到1.10克(E)-3-(3-(((E,E)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰氨基)-甲基)喹啉-2-基)丙烯酸甲酯。熔点：119-121℃(产率：74％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3371、3053、2987、1716、1656。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:8.12(s,1H)；8.08-7.96(m,1H)；7.77(d,1H,J=7.8Hz)；7.69(t,1H,J=7.2Hz)；7.64(ABq,2H,δa=8.03,δb=7.25,Jab=15.2Hz；7.51(t,1H,J=7.2Hz)；6.74(s1,1H)；6.13(s1,NH)；5.36(t,1H,J=7.6Hz)；4.79(2s,2H)；3.83(s,3H)；2.19-2.06(m,4H)；1.98(s,3H)；1.02(t,3H,J=7.6Hz)；0.92(t,3H,J=7.9Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.8；167.0；151.1；147.3；139.1；137.6；136.9；136.3；134.3；130.2；130.0；129.5；129.2；128.1；127.4；127.3；125.0；51.9；41.0；23.4；21.2；14.2；14.1；13.4。
将0.340克(0.00087摩尔)(E)-3-(3-(((E,E)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰氨基)-甲基)喹啉-2基)丙烯酸甲酯溶于9毫升无水CH2Cl2中，然后在氩气下加入0.6毫升(0.0043摩尔)三乙胺。
搅拌该反应混合物并冷却至10℃，然后在氩气下加入0.590毫升(0.0026摩尔)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯。
保持搅拌3小时30分钟，然后用8毫升H2O处理反应混合物，再每次用10毫升CH2Cl2提取3次。有机相用MgSO4干燥，然后过滤，再在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，得到的残留物用硅胶柱(梯度：乙醚/CH2Cl2，4-10％)进行纯化，得到0.240克大主非对映异构体，接着得到0.045克次非对映异构体，即制备7-(1-乙基-1-丁烯基)-8-甲基-5b,6,7,8-四氢-11H-中氮茚并〔1,2-b〕喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯的总产率为84％。
主非对映异构体：
IR(薄膜，厘米-1)ν:3061,3053,2971,2930,2873,1739,1649,1576,1501,1461,1436,1406。
1H NMR谱(CDCl3,300MHz)δ:8.05(s,1H)；7.98(d,1H,J=8.5Hz)；7.79(d,1H,J=8.OHz)；7.66(ddd,1H,J=8.5/6.9/1.5Hz)；7.52(ddd,1H,J=8.1/7.0/1.3Hz)；5.22-5.08(m,2H)；4.93(Abq,2H,δa=5.12,δb=4.73,Jab=16.4Hz)；3.88(s,3H)；3.16-2.76(m,3H)；2.10-1.73(m,4H)；1.10(d,3H,J=7.2Hz)；0.93(t,3H,J=7.OHz)；0.90(t,3H,J=7.6Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:173.4；172.7；160.5；149.0；138.0；130.7；130.2；129.5；129.3；127.8；127.7；127.6；126.7；63.0；51.9；49.2；48.4；48.1；38.5；23.5；21.0；14.4；13.5；13.5。
在50毫升的双颈烧瓶中，在氩气下将0.100克(0.00025摩尔)7-(1-乙基-1-丁烯基)-8-甲基-5b,6,7,8-四氢-11H-中氮茚并〔1,2-b〕喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯(主非对映异构体)溶于12毫升CH2Cl2和2毫升MeOH的混合物中。
将该反应混合物冷却到-78℃，用氧气流取代氩气流。接通臭氧分解器2次，每次90秒，然后用氧气清除过量的臭氧15分钟。在-78℃添加2毫升二甲基硫醚，同时让其温度在一夜逐渐地升到20℃。
将溶剂蒸发至于，这样得到的残留物用10毫升H2O溶解，再用CH2Cl2提取。有机相经过滤、干燥，再在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，这样得到的残留物用硅胶柱(15％乙醚/CH2Cl2)纯化，得到56毫克8-甲基-7-丙酰基-5b,6,7,8-四氢-11H-中氮茚并〔1,2-b]喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯。熔点：178-181℃，即产率为60％。
IR(薄膜，厘米-1)ν:2922、2848、1730、1657。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:8.04(s,1H)；7.96(d,1H,J=8.2Hz)；7.79(dd,1H,J=8.1/1.4Hz)；7.66(ddd,1H,J=8.4/6.8/1.4Hz)；7.52(ddd,1H,J=8.1/6.8/1.4Hz)；5.3-5.08(m,2H)；4.93(Abq,2H,δa=5.15δb=4.72,Jab=15.9Hz)；3.90(s,3H)；3.60-3.44(m,1H)；3.10-2.92(m,1H)；2.47(qd,2H,J=7.2/1.4Hz)；1.16(d,3H,J=7.2Hz)；1.01(t,3H,J=7.2Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:209.5；173.1；170.5；160.0；149.1；130.2；129.5；129.4；127.8；127.6；127.5；126.8；62.2；53.5；52.4；48.6；45.3；37.1；36.1；13.8；7.3。
往0.100克(0.00027摩尔)酮-酯在4毫升CH2Cl2中的溶液加0.47毫升2N NaOH溶液，接着加入0.9毫升MeOH。
将该反应混合物在室温下搅拌65小时，然后用8毫升H2O稀释，再用浓HCl溶液酸化到pH=2-2.5，其后用CH2Cl2提取。有机相经干燥，过滤后，再在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂。
这样得到的粗产物在4毫升4-异丙基甲基苯中制成悬浮液，然后在氩气下加入75毫克10％Pd/C，将该反应混合物加热回流1小时30分钟。
在冷却后，该混合物直接用短硅胶柱(100％CH2Cl2；2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.071克所期望的产物，该产物在冷的条件下每次用1毫升冰冷MeOH洗涤2次，得到0.050克8-甲基-7-丙酰基-11H-中氮茚并〔1,2-b]喹啉-9-酮(假柴龙树碱)。熔点：236-237℃，即总产率60％。
IR(KBr，厘米-1)ν:3094；2988；2939；1703；1651；1600；1443；1378；1226；1184；1143；932；838；762。
1H NMR谱(CDCl3,300MHz)δ:8.34(s,1H)；8.17(d,1H,J=8.6Hz)；7.90(d,1H,J=7.9Hz)；7.79(ddd,1H,J=8.4/6.9/1.6Hz)；7.62(ddd,1H,J=8.1/6.8/1.2Hz)；7.23(s,1H)；5.27(2s,2H)；2.89(q,2H,J=7.2Hz)；2.28(s,3H)；1.22(t,3H,J=7.2Hz)。
13C NMR(CDCl3,75.5MHz)δ:205.5；161.7；152.8；148.8；148.1；143.3；131.0；130.4；129.5；128.5；128.1；128.0；127.7；127.0；97.8；50.2；36.0；13.6；7.7。
以下述方式制备3-叠氮基甲基-2-溴喹啉：
往3.69克(0.0123摩尔)2-溴-3-溴甲基喹啉溶于65毫升无水二甲基甲酰胺的溶液中，在氩气、室温下加入4.0克(0.062克)叠氮化钠。
将该反应混合物搅拌17小时后，再用60毫升水稀释，然后每次用80毫升CH2Cl2提取3次。
有机相回收后，每次用30毫升H2O洗涤2次，然后用MgSO4干燥，过滤，在减压(2.7千帕)下蒸去溶剂，这样得到的残留物用硅胶柱(5％AcOEt/环己烷)进行纯化，得到2.63克。熔点：54-56℃(产率：82％)。
IR(nujol,厘米-1)ν:1706,1461,1379。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:8.06(s,1H)；7.99(dd,1H,J=8.2/1.4Hz)；7.78(dd,1H,J=7.9/1.4Hz)；7.68(ddd,1H,J=8.2/7.0/1.4Hz)；7.55(ddd,1H,J=7.9/7.0/1.4Hz)；4.6(s,2H)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:147.7；142.2；136.8；130.7；129.4；128.3；127.6；127.5；127.0；53.7。
以下述方式制备3-氨基甲基-2-溴喹啉：
将1.02克(0.0039摩尔)叠氮化物溶于110毫升95％乙醇中，该混合物用氩气吹洗，然后加入30毫克水合氧化铂。
用氢吹除氩气3次，然后该混合物在20℃在氢气存在下搅拌2小时。
反应混合物用氩气吹洗，然后用3厘米C盐过滤。滤液在减压(2.7千帕)下浓缩，得到0.863克，即产率为94％。
IR(KBr，厘米-1)ν:3338；2922；1614；1586；1556；1485；1449；1391；1317。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:8.11(s,1H)；7.99(d,1H,J=8.2Hz)；7.78(d,1H,J=7.9/1.4Hz)；7.66(ddd,1H,J=8.2/7.0/1.4Hz)；7.53(ddd,1H,J=7.9/7.0/1.4Hz)；4.04(s,2H)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:147.4；143.5；136.2；135.6；129.9；128.2；127.6；127.4；127.2；45.8。
根据Ei-Ichi Negishi,Nobuhisa Okukado,Anthony O.King,DavidE.Van Horn,Barry I.Spiegel在美国化学学会杂志，100(7),2254-2256(1978)中描述的方法，可以得到4-乙基-2-甲基庚二烯酸甲酯。
(A)制备乙烯锆：
在室温、氩气下，往20毫升四氢呋喃溶液加入5.0克(0.0194摩尔)二茂锆盐酸盐，接着加入2.20毫升(0.01936摩尔)3-己炔。
该反应混合物一小时后变成均匀的浅红色，再继续搅拌2小时。
B)在室温、氩气下，往20毫升四氢呋喃溶液加入5％(摩尔)四-三苯基膦化钯，接着滴加3.46克(0.01933摩尔)溶于5毫升四氢呋喃的
(E)-2-溴甲基丙烯酸甲酯，接着立刻加入2.60克(0.0191摩尔)氯化锌。
搅拌24小时后，加入50毫升H2O，每次用50毫升CH2Cl2提取4次，该有机相用MgSO4干燥，再过滤。在低于20℃的温度下，在减压(2.7千帕)下浓缩后，这样得到的固体用戊烷提取：每次30毫升，提取3次，液相用棉过滤，然后在低于20℃的温度下，在减压(2.7千帕)下蒸去戊烷，这样得到的残留物用硅胶柱(3％AcOEt/环己烷)进行层析，得到2.12克所期望的甲酯(产率：61％)。
*根据Bull.Soc.Chim.Fr，第3-4期，第487-492页(1976)制备(E)-2-溴甲基丙烯酸甲酯。
IR(薄膜，厘米-1)ν:2971,2938,2865,1706,1632,1257。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:7.06(s1,1H)；5.45(t,1H,J=8.0Hz)；3.72(s,3H)；2.23-2.04(m,4H)；1.95(d,3H,J=1.4Hz)；0.99(t,3H,J=7.6Hz)；0.93(t,3H,J=7.6Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.4；142.0；137.2；135.5；126.0；51.7；23.2；21.2；14.1；13.8；13.4。
以下述方式制备4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸：
往1.58克(0.0087摩尔)酯溶于17毫升MeOH的溶液，加入10.8毫升(0.0108摩尔)1N氢氧化钠溶液。
将该反应混合物升温回流30分钟，然后在室温下用20毫升饱和NaHCO3溶液稀释，再用10毫升乙醚提取。
在0℃，用浓HCl溶液将含水相酸化到酸性pH，然后每次用15毫升CH2Cl2提取3次。
该有机相用MgSO4干燥，过滤，在冷却条件下减压(2.7千帕)蒸去溶剂，得到1.20克所期望的酸(产率：82％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3249,2963,2930,2873,1678,1627,1415。
1H NMR谱(CDCl3,200MHz)δ:10.4(s1,1H)；7.2(s1,1H)；5.53(t,1H,J=7.2Hz)；2.26-2.06(m,4H)；1.94(d,3H,J=1.6Hz)；1.01(t,3H,J=7.2Hz)；0.96(t,3H,J=7.8Hz)。
通常采用注射方法，更特别地采用静脉内注射灭菌溶液或乳液的方法使用喜树碱衍生物。还可以通过口服使用呈固体或液体组合物形式的喜树碱衍生物。
当采用静脉内注射方法使用喜树碱衍生物时，这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。特别是以在静脉注射用介质中的溶液使用伊立替康(CPT-1l)，其剂量是175-500毫克/米2。

Claims (3)

1、一种假柴龙树碱衍生物或马比碱或喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于：
a)4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸与具有下述通式的3-氨基甲基-2-溴喹啉进行反应：
Figure A0080111400021
式中R1和R2可以是氢原子，或R1代表卤素原子或烷基，R2是如喜树碱衍生物中所定义的具有-O-CO-X结构的基团，或R1和R2如已知喜树碱衍生物中所定义，或代表在前面列举的R1和R2基团中的保护基团或易于转化的基团，得到下述通式的喹啉衍生物：
Figure A0080111400022
式中R1和R2如前面所定义，
b)在钯配合物与三苯基砷存在下，往得到的喹啉衍生物加入(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基锡，得到下述通式的喹啉衍生物：
Figure A0080111400023
式中R1和R2如前面所定义，
c)让得到的喹啉衍生物环化，得到下述通式的四环衍生物：
式中R1和R2如前面所定义，然后让这种衍生物进行臭氧分解，接着用二甲基硫醚处理，得到下述通式的四环化合物的酮衍生物：
式中R1和R2如前面所定义，
d)让如此得到的四环衍生物进行皂化，然后在氧化性条件下脱羧基，得到下述通式的假柴龙树碱衍生物：
式中R1和R2如前面所定义，然后任选地将得到的衍生物转化成喜树碱衍生物或马比碱衍生物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在三乙胺和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯存在下进行环化步骤。
3、假柴龙树碱或它们的衍生物的制备方法，其特征在于：
a)使在权利要求1步骤b)得到的式(Ⅴ)化合物环化，
b)然后，让步骤a)得到的产物进行臭氧分解，接着用二甲基硫醚处理，
c)然后使在步骤b)得到的产物皂化并脱羧基。
CN00801114.1A 1999-05-28 2000-05-25 喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备 Pending CN1313859A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9906757A FR2794123B1 (fr) 1999-05-28 1999-05-28 Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
FR99/06757 1999-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1313859A true CN1313859A (zh) 2001-09-19

Family

ID=9546112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00801114.1A Pending CN1313859A (zh) 1999-05-28 2000-05-25 喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6500953B1 (zh)
EP (1) EP1100799B1 (zh)
JP (1) JP2003501355A (zh)
CN (1) CN1313859A (zh)
AT (1) ATE213243T1 (zh)
AU (1) AU4931700A (zh)
CA (1) CA2340012A1 (zh)
DE (1) DE60000073T2 (zh)
DK (1) DK1100799T3 (zh)
ES (1) ES2172500T3 (zh)
FR (1) FR2794123B1 (zh)
PT (1) PT1100799E (zh)
WO (1) WO2000073305A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5247089A (en) * 1990-12-20 1993-09-21 North Carolina State University Method of making intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs
US6211371B1 (en) * 1993-06-30 2001-04-03 University Of Pittsburgh Intermediates in the synthesis of camptothecin and related compounds and synthesis thereof
US5475108A (en) * 1993-08-31 1995-12-12 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making camptothecin and comptothecin analogs
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
US6214836B1 (en) * 1995-06-06 2001-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin
ATE216998T1 (de) * 1999-03-09 2002-05-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptothecin-derivate mit antitumor-wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
DE60000073T2 (de) 2002-08-01
JP2003501355A (ja) 2003-01-14
EP1100799A1 (fr) 2001-05-23
EP1100799B1 (fr) 2002-02-13
AU4931700A (en) 2000-12-18
CA2340012A1 (fr) 2000-12-07
PT1100799E (pt) 2002-07-31
ATE213243T1 (de) 2002-02-15
WO2000073305A1 (fr) 2000-12-07
DK1100799T3 (da) 2002-04-22
DE60000073D1 (de) 2002-03-21
US6500953B1 (en) 2002-12-31
FR2794123A1 (fr) 2000-12-01
ES2172500T3 (es) 2002-10-01
FR2794123B1 (fr) 2001-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN87101984A (zh) 喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
CN87100298A (zh) 制备喹啉-3-羧酸抗菌剂的改进方法
CN1809556A (zh) 1－[2－(苯并咪唑－1－基)喹啉－8－基]哌啶－4－基胺衍生物的制备方法
CN1019491B (zh) 用作治疗剂的新的噻吩并吡啶酮类的制备方法
CN1642910A (zh) 用于ah受体作为配体的吲哚噻唑化合物的合成
CN1027369C (zh) 兴奋性氨基酸拮抗剂的制备方法
CN86102449A (zh) 改进的制备喹啉-3-羧酸类抗菌剂的方法
CN1080289A (zh) 3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有该化合物的药物组合物及其制备
US5434152A (en) Asymmetric synthesis of (S)-(-)-6-chloro-4- cyclopropyl-3,4-dihydro-4-[(2-pyridyl)ethynyl]-2(1H)-quinazolinone
CA2240594C (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives
CN1269790A (zh) 经取代的1,2,3,4,5,6－六氢－2,6－亚甲基－3－苯并吖辛因－10－醇,其制法及作为药物组合的用途
CN1178942C (zh) 结晶青霉素和它的制备方法
CN87106996A (zh) 喹啉基化合物，它们的制备方法和以其作为有效药物组分的抗癌剂
CN1046726C (zh) 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用
CN1313859A (zh) 喜树碱与假柴龙树碱衍生物的制备
CN1310884C (zh) 对映体纯的n－甲基－n－[(1s)－1－苯基－2－((3s)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙基]－2，2－二苯基乙酰胺的制备方法
CN1082045A (zh) 咪唑并吡啶
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
CN101061121A (zh) 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法
CN87105791A (zh) 喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制备方法
CN1301701A (zh) 喜树碱类似物化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1071167A (zh) 精神安定剂2-取代的全氢化-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪类化合物
CN88100318A (zh) 喹诺酮羧酸的制备及其中间体
CN107382897A (zh) 一种贝曲西班的中间体及其制备方法和应用
CN1491944A (zh) 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication