CZ293815B6 - Ftalazinonové deriváty - Google Patents
Ftalazinonové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293815B6 CZ293815B6 CZ19992533A CZ253399A CZ293815B6 CZ 293815 B6 CZ293815 B6 CZ 293815B6 CZ 19992533 A CZ19992533 A CZ 19992533A CZ 253399 A CZ253399 A CZ 253399A CZ 293815 B6 CZ293815 B6 CZ 293815B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- halogen
- Prior art date
Links
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 243
- -1 cinolinyl Chemical group 0.000 claims description 194
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 193
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 157
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 77
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 61
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 29
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 17
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 17
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 9
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 149
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 122
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 49
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 40
- QKTDYBBFKUXEOZ-NEPJUHHUSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NNC(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 QKTDYBBFKUXEOZ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 25
- IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N (1r,6s)-6-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 20
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MRBFFQVXMIGKST-NEPJUHHUSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NNC(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 MRBFFQVXMIGKST-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 6
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUBXEIQUVGKQGF-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CCCC1 SUBXEIQUVGKQGF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 5
- OQTNLRUMAFVWHE-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-(4-bromobutyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCCCBr)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 OQTNLRUMAFVWHE-CVEARBPZSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 5
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- TWJPEDZRQMHKDN-JKSUJKDBSA-N (1r,6s)-6-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)[C@@H]2[C@@H](CC=CC2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 TWJPEDZRQMHKDN-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 3
- ASGALDZCTUZBFU-QWHCGFSZSA-N (1r,6s)-6-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(=O)[C@@H]2[C@@H](CC=CC2)C(O)=O)=C1 ASGALDZCTUZBFU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 3
- LSDUEYZQVLRAQA-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-(4-bromobutyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCCCBr)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 LSDUEYZQVLRAQA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- NPFLONDTXLBWRD-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-(6-bromohexyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCCCCCBr)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 NPFLONDTXLBWRD-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 3
- SJJOAPMBCAYKOT-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-(6-bromohexyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCCCCCBr)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 SJJOAPMBCAYKOT-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 3
- BYYHDFCCMVGVAV-KGLIPLIRSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCO)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 BYYHDFCCMVGVAV-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 3
- VVVNSVYXTOMPJW-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CCCC[C@@H]3C(=O)NN=2)C=C1OC1CCCC1 VVVNSVYXTOMPJW-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- VOETXZPBUOBDCC-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)NN=2)C=C1OC1CCCC1 VOETXZPBUOBDCC-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- DCAPFTMPAVSYQL-OLZOCXBDSA-N (4ar,8as)-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)NN=2)=C1 DCAPFTMPAVSYQL-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methoxy-1-phenylethanone Chemical compound COC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- OUBAZJGKIDUWDP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-benzyltetrazol-5-yl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)N=N1 OUBAZJGKIDUWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBXEIQUVGKQGF-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCCC1 SUBXEIQUVGKQGF-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- DSGNMICZKUDSSW-UONOGXRCSA-N (1r,2s)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CCCC1 DSGNMICZKUDSSW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- DZZAIQZVCXHEML-JKSUJKDBSA-N (1r,2s)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)[C@@H]2[C@@H](CCCC2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 DZZAIQZVCXHEML-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1NN SCZGZDLUGUYLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- ZXLQZGJWFZNATH-DFQHDRSWSA-N (4ar,8as)-2-(2-bromoethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCBr)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 ZXLQZGJWFZNATH-DFQHDRSWSA-N 0.000 description 2
- LCXAYLRXNJWEQY-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-2-cyclopentyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCCC3)N=2)C=C1OC1CCCC1 LCXAYLRXNJWEQY-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- IAMUIOXEFBZRKE-KGLIPLIRSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-diethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NNC(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 IAMUIOXEFBZRKE-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- XIAQEWWKLFVLFR-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 XIAQEWWKLFVLFR-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- BDRSQPIBWGHQRI-RPBOFIJWSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(2-phenylmethoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BDRSQPIBWGHQRI-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2SC(NN)=NC2=C1 JYSUYJCLUODSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSHAVPIQMQSLNN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CBr)N=NC2=C1 FSHAVPIQMQSLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CCl BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFXBUAZOPRAJX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OFFXBUAZOPRAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1 CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGFAEQGIQBHZMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)CCC2=C1 ZGFAEQGIQBHZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLNQXLSMGCYOIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylphenyl)acetic acid Chemical compound NNC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 OLNQXLSMGCYOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDJSTQXUIQOXKY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylphenyl)ethanol Chemical compound NNC1=CC=C(CCO)C=C1 JDJSTQXUIQOXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCNSYMHHFIGSV-OLZOCXBDSA-N 2-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]acetic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN(C([C@H]2CCCC[C@@H]12)=O)CC(=O)O UVCNSYMHHFIGSV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 2
- FMPWNTUITIKUQZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)N=N1 FMPWNTUITIKUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 VBYDSMBICNUTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEMRBMPIUJEADC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzyltetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)N=N1 VEMRBMPIUJEADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIQMBUHHOEDNB-MSOLQXFVSA-N 4-[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 BHIQMBUHHOEDNB-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- PVWGPCPZYAEPPN-MOPGFXCFSA-N 4-[[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PVWGPCPZYAEPPN-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 2
- WRLWUCCRDCLCJK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1OC1CCCC1 WRLWUCCRDCLCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- GSJRFBUBXKOJJY-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethyltetrazol-5-yl)phenyl]hydrazine Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(NN)=CC=2)=N1 GSJRFBUBXKOJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine Chemical compound NNC1CCCCC1 LHQRDAIAWDPZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBGWLCCUUHMQBT-UHFFFAOYSA-N cyclooctylhydrazine Chemical compound NNC1CCCCCCC1 KBGWLCCUUHMQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- MKWAKKIFRXHDLT-UHFFFAOYSA-N heptan-4-ylhydrazine Chemical compound CCCC(NN)CCC MKWAKKIFRXHDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXWNXNOTJBIIN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NN)=C1 XTXWNXNOTJBIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Br ZWMQVBSLMQSMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1Cl GHGPIPTUDQZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JFILLLZWNHOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N (3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical class C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKCNTDHLKSHGT-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)hydrazine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(NN)C=C1 QPKCNTDHLKSHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQISCZTVWMDBS-BHDTVMLSSA-N (4aR,8aS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-ylbutyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C([C@H]2CCCC[C@@H]12)=O)CCCCN1CCCCC1 WGQISCZTVWMDBS-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- SPNSPIATZGICGL-RTBURBONSA-N (4ar,8ar)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 SPNSPIATZGICGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- QKTDYBBFKUXEOZ-VXGBXAGGSA-N (4ar,8ar)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NNC(=O)[C@H]2[C@H]1CCCC2 QKTDYBBFKUXEOZ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- DGUQOUQOMAARDR-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1=NC2=CC=CC=C2S1 DGUQOUQOMAARDR-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- CGAFBDBSTQEQKJ-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CC2=CC=CC=C2C1 CGAFBDBSTQEQKJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- YVASZVRZPHQSJS-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-(2-chlorophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 YVASZVRZPHQSJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- FSENKRWAYSGTNI-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-(4-chlorophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 FSENKRWAYSGTNI-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- IMOXYWTTXGNEPH-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-2-(4-tert-butylphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 IMOXYWTTXGNEPH-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- VZKKGTZKKWXVHA-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-2-(benzotriazol-1-ylmethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CN1C2=CC=CC=C2N=N1 VZKKGTZKKWXVHA-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- DNMQXWBNGLYHNL-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-2-(cyclohexylmethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1CCCCC1 DNMQXWBNGLYHNL-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- DCYZEFXLJGEMAA-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-(cyclopropylmethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1CC1 DCYZEFXLJGEMAA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PFIVBKYAUBIQAJ-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1Cl PFIVBKYAUBIQAJ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- NIOLAXDGIWCHOS-RPWUZVMVSA-N (4ar,8as)-2-benzhydryl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NIOLAXDGIWCHOS-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- BGARLRUFQVBBEZ-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-2-benzyl-4-(3,4-diethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BGARLRUFQVBBEZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- SPNSPIATZGICGL-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 SPNSPIATZGICGL-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ACCZCVFKTVIVJV-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 ACCZCVFKTVIVJV-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- IPBKYRYKTIGBGW-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCCCC1 IPBKYRYKTIGBGW-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- PSEOWXHNKGQICS-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCCCC1 PSEOWXHNKGQICS-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- SOPOZVXAZGCFMP-PKTZIBPZSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CCCC[C@@H]3C(=O)N(C3CCCCCC3)N=2)C=C1OC1CCCC1 SOPOZVXAZGCFMP-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- VQMKXNJTGPRWCC-PKTZIBPZSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCCCCC3)N=2)C=C1OC1CCCC1 VQMKXNJTGPRWCC-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- BQXOJMGGMXNMBL-YADHBBJMSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCCCCC3)N=2)C=C1OCC1CC1 BQXOJMGGMXNMBL-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- VKQDIKWPKDHRJH-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-cycloheptyl-4-[3-(difluoromethoxy)-4-methoxyphenyl]-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCCCC1 VKQDIKWPKDHRJH-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- QWPPDUCOFLWBIF-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-cyclohexyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCCC1 QWPPDUCOFLWBIF-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- AASKIWUYRYLTIE-UXHICEINSA-N (4ar,8as)-2-cyclooctyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCCCCC1 AASKIWUYRYLTIE-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- PMDTUKRFGFOQKR-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-2-cyclopentyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCC1 PMDTUKRFGFOQKR-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- OPMPGFFLKCUJGU-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-2-cyclopentyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCC1 OPMPGFFLKCUJGU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- CJEDJJZYTUEOGR-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-2-cyclopentyl-4-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(C3CCCC3)N=2)=C1 CJEDJJZYTUEOGR-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- KZGGCBBWVYPWJL-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-2-cyclopentyl-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCCC1 KZGGCBBWVYPWJL-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- NWSUWPQBMXRCDD-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-2-tert-butyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 NWSUWPQBMXRCDD-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- VHGMVMOPADHSIF-PPPUBMIESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-imidazol-1-ylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CCN1C=NC=C1 VHGMVMOPADHSIF-PPPUBMIESA-N 0.000 description 1
- IPZMJKOJDILQIS-PKTZIBPZSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-naphthalen-2-yl-2-oxoethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 IPZMJKOJDILQIS-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- FDJPZBHXIZZOLP-UXHICEINSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CCC1=CC=CC=C1 FDJPZBHXIZZOLP-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- VUISAJWDMBCIQP-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCCO)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 VUISAJWDMBCIQP-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- TVGJNNOUNWXDCO-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(3-phenoxypropyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CCCOC1=CC=CC=C1 TVGJNNOUNWXDCO-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- WZXKWPFSZOQSFV-VOMIJIAVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4-imidazol-1-ylbutyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CCCCN1C=NC=C1 WZXKWPFSZOQSFV-VOMIJIAVSA-N 0.000 description 1
- VJMHURRAKIKQGN-BHDTVMLSSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(6-imidazol-1-ylhexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CCCCCCN1C=NC=C1 VJMHURRAKIKQGN-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- LDQZVKGBHAZGGR-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(oxan-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCOCC1 LDQZVKGBHAZGGR-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- VQZLXFXVXIGVSV-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 VQZLXFXVXIGVSV-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- WOMOJNJOEBHTFC-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 WOMOJNJOEBHTFC-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- WCDRNVMLPFIKTC-URBRKQAFSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-3-ylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CN=C1 WCDRNVMLPFIKTC-URBRKQAFSA-N 0.000 description 1
- CBIWIAQYAMIFNQ-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-3-ylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CN=C1 CBIWIAQYAMIFNQ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- MGLGPHGYDFRMFI-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=NC=C1 MGLGPHGYDFRMFI-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- DLDRCSMUJTWDMT-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=NC=C1 DLDRCSMUJTWDMT-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- SXTQYUHRUIQQLQ-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(thian-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCSCC1 SXTQYUHRUIQQLQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- FUIUVFLWJWRMIR-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(2-hydroxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1O FUIUVFLWJWRMIR-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- HVZVPGFXFPHGPA-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 HVZVPGFXFPHGPA-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- WDMINEFVSXLMJR-RTWAWAEBSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C([C@H]3CCCC[C@H]3C(=N2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=O)=C1 WDMINEFVSXLMJR-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- RLKUDKVBRRKFID-UXHICEINSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C([C@H]3CCCC[C@H]3C(=N2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=O)=C1 RLKUDKVBRRKFID-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- XWLNXPBGFLZPDR-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=C(O)C=C1 XWLNXPBGFLZPDR-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- KBHCNHZXGQOFAJ-UXHICEINSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@H]2CCCC[C@H]2C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 KBHCNHZXGQOFAJ-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- ZZXRWYVFHMXBQZ-FTJBHMTQSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZZXRWYVFHMXBQZ-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- VZLKGARVLRZWMW-CXGSIYSVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CCN(C)C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 VZLKGARVLRZWMW-CXGSIYSVSA-N 0.000 description 1
- JBVHCTRTCJICLI-UXHICEINSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(CCO)=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 JBVHCTRTCJICLI-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- PXHCBEYANPSYQZ-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PXHCBEYANPSYQZ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- ZUFXPROKUKABSU-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-heptyl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound O=C([C@H]1CC=CC[C@H]11)N(CCCCCCC)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZUFXPROKUKABSU-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- BXKXDUWNLZWOMZ-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hexyl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound O=C([C@H]1CC=CC[C@H]11)N(CCCCCC)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BXKXDUWNLZWOMZ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- AXZKFSDYFLRTKE-OLZOCXBDSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 AXZKFSDYFLRTKE-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- IZJZYFXBXYMBBY-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pentyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound O=C([C@H]1CCCC[C@H]11)N(CCCCC)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IZJZYFXBXYMBBY-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- HMKJSFGZWJJYNY-MOPGFXCFSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenacyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 HMKJSFGZWJJYNY-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- NDVMSTHWOUOSMI-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 NDVMSTHWOUOSMI-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- SEWBUIWTHYNBNC-MSOLQXFVSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 SEWBUIWTHYNBNC-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- FRRBVAWAIKCZEF-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-prop-2-ynyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(CC#C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 FRRBVAWAIKCZEF-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- LQUSZPOBAPKYNT-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-yl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(C)C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CCCC2 LQUSZPOBAPKYNT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- XYOGUDRZODERFH-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(C)C)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 XYOGUDRZODERFH-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- OEGSOWUEEMPITO-CABCVRRESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-1-one Chemical compound O=C([C@H]1CCCC[C@H]11)N(CCC)N=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OEGSOWUEEMPITO-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- TZNROILHIKCCLO-CVEARBPZSA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyridin-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2N=CC=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 TZNROILHIKCCLO-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- RTXOMQJYHKWGCE-SJORKVTESA-N (4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-quinoxalin-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 RTXOMQJYHKWGCE-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- CMEUONJHZIAWNP-YADHBBJMSA-N (4ar,8as)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CC=CC[C@@H]3C(=O)N(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 CMEUONJHZIAWNP-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- XVFXJNWHUFWYMQ-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NN XVFXJNWHUFWYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QZYDOKBVZJLQCK-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC QZYDOKBVZJLQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OCQLERQWSSBMTL-DFQHDRSWSA-N 2-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]ethyl nitrate hydrochloride Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C([C@H]2CCCC[C@@H]12)=O)CCO[N+](=O)[O-] OCQLERQWSSBMTL-DFQHDRSWSA-N 0.000 description 1
- GJNNLILROAPGRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 GJNNLILROAPGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPVBDVISMFENM-MOPGFXCFSA-N 2-[4-[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 IFPVBDVISMFENM-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- MHPGECSTOJOARM-UXHICEINSA-N 2-[4-[[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MHPGECSTOJOARM-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCHXPHUKPLVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCBr LVCHXPHUKPLVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMUACRPFODLLQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 HAMUACRPFODLLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C1=CC=NC=C1 UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWBNFNZFDIBKZ-MSOLQXFVSA-N 3-[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 JDWBNFNZFDIBKZ-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- ITLJCTJVLVIKBE-MOPGFXCFSA-N 3-[[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ITLJCTJVLVIKBE-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHJVWDBSIBURKF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyltetrazol-5-yl)aniline Chemical compound CCN1N=NC(C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 XHJVWDBSIBURKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CS1 AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLQFMHGQPQVIE-MSOLQXFVSA-N 4-[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@H]1CC=CC2 XYLQFMHGQPQVIE-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- LXHMNCNZZKEPOX-MOPGFXCFSA-N 4-[[(4ar,8as)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LXHMNCNZZKEPOX-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- SAEZLCTYOYRLIE-PKTZIBPZSA-N 4-[[(4ar,8as)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=2[C@@H]3CCCC[C@@H]3C(=O)N(CC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)N=2)C=C1OC1CCCC1 SAEZLCTYOYRLIE-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHVUIQBSPEWNK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethoxy-1-methoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC(Br)=CC=C1OC WWHVUIQBSPEWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOJNWFOCOWAPO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN1CCC(Cl)CC1 QDOJNWFOCOWAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEXKUJOVVYFOJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NNN=N1 LIEXKUJOVVYFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- HENCYJMPEDACFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 HENCYJMPEDACFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFFBXHGOXPKCP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 ZJFFBXHGOXPKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDZZBBOYNNPHS-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1C(C(O)=O)CC=CC1 IVDZZBBOYNNPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGMRMPEMRLXCW-CPSIJMPNSA-N 6-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]octanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN(C([C@H]2CCCC[C@@H]12)=O)C(CCCCC(=O)O)CC DQGMRMPEMRLXCW-CPSIJMPNSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTCEPRHANSOFZ-UXHICEINSA-N C(C)OC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN(C([C@H]2CC=CC[C@@H]12)=O)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound C(C)OC=1C=C(C=CC=1OC)C1=NN(C([C@H]2CC=CC[C@@H]12)=O)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 ALTCEPRHANSOFZ-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATHFXEIOUMLSGQ-QWHCGFSZSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H]2CCCC[C@H]2C(=O)O)OC Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H]2CCCC[C@H]2C(=O)O)OC ATHFXEIOUMLSGQ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- ZRQCKEWGIINABX-MSOLQXFVSA-N COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C([C@H]2CC=CC[C@@H]12)=O)C1=CC=C(C=C1)N Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C([C@H]2CC=CC[C@@H]12)=O)C1=CC=C(C=C1)N ZRQCKEWGIINABX-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- RJCXCIICUXJUFB-PDMXWGGXSA-N COC=1C=C(C=CC1OC)C1C2C(C3CC(CC1C3)C2)N2C([C@H]3CC=CC[C@H]3C=N2)=O Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1C2C(C3CC(CC1C3)C2)N2C([C@H]3CC=CC[C@H]3C=N2)=O RJCXCIICUXJUFB-PDMXWGGXSA-N 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 101710111837 Cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JDTQKVRDKAFKMR-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)N1C(C2CC=CCC2C=N1)=O Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1C(C2CC=CCC2C=N1)=O JDTQKVRDKAFKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXUDKAGLEQLXQV-UHFFFAOYSA-M [I-].[K+].C(O)(O)=O Chemical compound [I-].[K+].C(O)(O)=O GXUDKAGLEQLXQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC=C1 PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005667 ethyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000004723 keto acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CMXVPHSHKFQSHM-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1CCOCC1 CMXVPHSHKFQSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- JCQJZJXVZSVWDU-RTWAWAEBSA-N propyl 4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]benzoate Chemical compound C(CC)OC(C1=CC=C(C=C1)N1C([C@H]2CC=CC[C@H]2C(=N1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)=O JCQJZJXVZSVWDU-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GULVDPYLWVXKGC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NN)=CN=C21 GULVDPYLWVXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine Chemical compound CC(C)(C)NN MUQNAPSBHXFMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WACNPOBRYRXJPJ-UHFFFAOYSA-N thian-4-ylhydrazine Chemical compound NNC1CCSCC1 WACNPOBRYRXJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Ftalazinonové deriváty obecného vzorce IŹ jsou látky s bronchodilatačním účinkemŹ které je možno ve formě farmaceutického prostředkuŹ který rovněž tvoří součást řešeníŹ použít k léčení chorob dýchacích cestŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových ftalazinonových derivátů, které je možno využít pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 91/12251 se popisují ftalazinony s bromchodilatačním účinkem a s inhibičním účinkem na syntetázu thromboxanu A2. V další patentové přihlášce WO 14/12461 se uvádějí 3-arylpyridazin-6-onové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že další skupina ftalazinonů má překvapující a velmi výhodné farmakologie· ké vlastnosti.
Podstatu vynálezu tvoří ftalazinonové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, isochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
-1 CZ 293815 B6
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonýlaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl- aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomy uhlíku, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-yltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl a
R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -Ό-ΝΟ2, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituovaná nebo substituované skupinami R1 a/nebo R72,
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,
R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituovaná nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonýlaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o I až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazoly, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
-2CZ 293815 B6
Rl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
V jednom z možných provedení (provedení a) vynálezu tvoří podstatu vynálezu ftalazinonové deriváty obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbornyl adamantyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,
R71 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku valkylové části,
R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové Části,
R8 znamená fenyl, naftyl, fenathrenyl nebo anthraceny!, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,
- J CZ 293815 B6
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupínu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a
R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2alkylthiazolyl-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupínu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
Alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést oktyl, heptyl, izoheptyl, (5-methylhexyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), 1-ethylpropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Takovými zbytky jsou například butoxyskupina, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy- propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupina.
Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru je například 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxyskupina, perfluoroethoxyskupina, 1,2,2-trifluoroethoxy
-4CZ 293815 B6 skupina a zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxyskupina 2,2,2-trifluoroethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina a difluoromethoxyskupina.
Alkoxyskupina o 1 až 8 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku. Je možno uvést oktyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, isoheptyloxyskupinu (5-methylhexyloxyskupinu), hexyloxy-, isohexyl-(4methylpenthyloxy), neohexyloxy-(3,3-dimethylbutoxy-), pentyloxy-, isopentyIoxy-(3-methylbutoxy-), neopentyloxy-(2,2-dimethylpropoxy-), butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupinu.
Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina nebo cykloheptyloxyskupina, výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina.
Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části může být cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- nebo cykloheptylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxyskupina.
Cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je methyl, substituovaný jedním ze svrchu uvedených cykloalkylových zbytků o 3 až 7 atomech uhlíku. Jde tedy například o cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl.
Alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Příkladem výhodných zbytků jsou 2-butenyl, 3-butenyl, 1-propenyl a 2-propenyl (allyl).
Alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkinylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Jako příklady výhodných zbytků je možno uvést 2-pentinyl, 2-butinyl, 3-butinyl a 2-propinyl (propargyl).
Polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku může být bicykloalkyl nebo tricykloalkyl vždy o 7 až 10 atomech uhlíku, například bomyl, norbomyl nebo adamantyl.
Fenylalkenylovým zbytkem o 3 až 4 atomech uhlíku valkenylové části je například fenylprop-len-3-yl.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.
Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jde například o acetyl.
Alkylkarbonyloxyskupina obsahuje kromě atomu kyslíku jeden ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků. Příkladem může být acetyloxyskupina.
Alkylkarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je například acetamidoskupina.
Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je karbonylová skupina, na nichž je vázána některá ze svrchu uvedených alkoxyskupin. Jde například o ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl.
Mono- nebo dialkylaminokarbonylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, a dfethylaminokarbonyl.
Mono- nebo dialkylaminoskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Mono- nebo dialkylaminosulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části je sulfonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených mono- nebo dialkylaminových zbytků. Jako příklad je možno uvést methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.
Hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je některá ze svrchu uvedených alkylových skupin, substituovaná hydroxylovou skupinou. Příkladem může být hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl nebo 3hydroxypropyl.
Karboxyalkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části může být například karboxymethyl nebo karboxyethyl.
Skupiny -CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2q- mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklad skupin -CmH2m- je možno uvést oktylenovou, heptylenovou, izoheptylenovou (2-methylhexylenovou), hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terč.butylenovou, propylenovou, isopropylenovou, ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.
Jako příklad skupin -CpH2p- lze uvést hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terc.butylenovou, isopropylenovou, pentylenovou, ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.
Příkladem skupin -CnH2n- mohou být butylenová, isobutylenová, sek.butylenová, terc.butylenová, propylenová, isopropylenová, ethylenová, 1-methylmethylenová a methylenová skupina. Jako příklady skupin -CqH2q je možno uvést ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu. V případě, že q = 0, znamená tato skupina kovalentní chemickou vazbu.
Azaheterocyklické skupiny, které jsou složkou Ar skupiny substituentů, definované -CpH2p-Ar a obsahují iminoskupinu -NH-, jako pyrolová, imidazolová, benzimidazolová, benzotriazolová nebo benzosukcinimidová skupina jsou s výhodou vázány na skupinu -CpH2p- přes atom dusíku iminoskupiny.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou v závislosti na substituci všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je nutno uvést farmakologický přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, běžně užívané ve farmacii. Vhodné soli jsou ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, takové kyseliny se užívají k přípravě soli v ekvimolámím nebo odlišném poměru v závislosti na tom, zdaje kyselina jednosytná nebo vícesytná.
Vhodné jsou také soli s bázemi. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, amonné, soli s titanem, megluminem nebo guanidinové soli. I v tomto případě je při výrobě solí možno báze použít v ekvimolámím nebo odlišném poměru.
Soli, které nejsou farmakologický přijatelné a mohou být získány například jako první produkt při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno převést na farmakologicky přijatelné soli známými postupy.
-6CZ 293815 B6
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou v případě své izolace v krystalické formě obsahovat různá množství rozpouštědel. Do rozsahu vynálezu tedy spadají také solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a všechny solváty a zvláště hydráty solí sloučenin obecného vzorce I.
Ze sloučenin obecného vzorce I je nutno zdůraznit ty látky, v nichž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2rn-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloakyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothia- zolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio- pyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5yl s alkylenovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,
R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a
R72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kde
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a
-7CZ 293815 B6
R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,
R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Zdůraznit je nutno také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R1 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R3 až R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R61 nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarboxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
-8CZ 293815 B6
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R72 znamená alkyl, karbonyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81 a/nebo 82, kde
R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a
R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždyo 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthia- zol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, allyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a m znamená celé číslo 1 až 8 n znamená celé číslo 1 až 4 p znamená celé číslo 1 až 4 q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které je nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichž
R1 znamená methoxy-, ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu.
R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl,
-9CZ 293815 B6
N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamino- skupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a
R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R8 znamená fenyl nebo naffyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11
R10 znamená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,
R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeninami obecného vzorce I, které jsou rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichž
R1 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,
R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
-10CZ 293815 B6
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -Cn-Hon-C(0)R8, -CH(R9)2nebo -CpH2p-Ar, kde
R6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde
R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a
R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde
R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,
R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
R9 znamená-CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kde
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech,
R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1 jakož i soli těchto látek.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž,
R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
-11 CZ 293815 B6
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar,
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl-transprop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,
R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydro-xyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonylamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dime- thylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo N-methyl-4-piperidyl,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená -CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4—yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,
RlOznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
Rl 1 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8, n =1, p znamená celé číslo 1 až 6, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I zprovedení a) jsou ty látky, v nichž
Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kde
-12CZ 293815 B6
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyltrans-prop-1 -en-3-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, dimethylaminoskupinu,dimethylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo N-methyl4-piperidyl,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená-CqH2q-fenyI,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methyltriazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rl 1,
RlOznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl a
Rl 1 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená methoxyskupinu,
R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupiny -CnH2n-C(O)R8 nebo -CpH2pAr,
R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61, kde
R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,
R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,
-13CZ 293815 B6
R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n =1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I vprovedeni a) jsou také ty látky, v nichž
R1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,
R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kde
R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,
R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,
R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,
R9 znamená-CqH2q-fenyl,
Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,
R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,
R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální látky se středy chirality v polohách 4a a 8a
-14CZ 293815 B6
Vynález proto zahrnuje všechny existující čisté diastereomery a čisté enanciomery, jakož i všechny jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátů. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž má atom vodíku v polohách 4a a 8a konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž je absolutní konfigurace S v poloze 4a v R v poloze 8a podle pravidel, uvedených v publikaci Cahn, Ingold a Prelog. Racemáty je možno rozdělit na odpovídající enanciomeiy známými postupy. S výhodou se racemické směsi dělí při použití opticky aktivního dělicího činidla ve stádiu cyklohexankarboxylových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin A, B, D a G nebo ve stadiu 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin C, E a F, z činidel, vhodných k použití pro toto rozdělení je možno uvést například opticky aktivní aminy, jako (+)- a (-)- formy alfa-fenylethylaminu a efedrinu nebo opticky aktivní alkaloidy cinchonin, cinchonidin a brucin.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby derivátů obecného vzorce I a jejich solí, který spočívá v tom, že se
a) nechají reagovat ketokyseliny obecného vzorce II
nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, v prvním stupni s hydrazinhydrátem za vzniku sloučenin obecného vzorce I
kde Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku.
V případě potřeby je možno tyto látky nechat reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou
- 15CZ 293815 B6 skupinu, čímž se získají další deriváty obecného vzorce I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R5.
b) ketokyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno nechat reagovat s derivátem hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH2, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výj imkou atomu vodíku pro Rl.
Reakce ketokyselin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů s hydrazinhydrátem podle postupu a) nebo s vhodným derivátem hydrazinu podle postupu b) se s výhodou provádí při použití 1 až 5 ekvivalentů hydrazinhydrátu nebo derivátu hydrazinu, přičemž tyto látky mohou být současně rozpouštědlem. S výhodou se však postup provádí ve vhodném rozpouštědle, Inertním rozpouštědlem pro toto použití jsou s výhodou alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, glykoly a jejich ethery, jako ethylenglykol, diethylenglykol, ethylenglykolmonomethylether nebo -monoethylether, karboxylové kyseliny, například kyseliny mravenčí, octová nebo propionová a také vhodné směsi uvedených rozpouštědel a jejich směsi s vodou, například směs vody a ethanolu a dále ethery, s výhodou ve vodě rozpustné, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether a také toluen nebo benzen, zvláště v případě, že se k odstranění reakční vody užívá azeotropní destilace.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 200, s výhodu 20 až 100 °C, doba reakce jev rozmezí 1 až 48 hodin.
Vhodnými reaktivními deriváty ketokyselin obecného vzorce II, které je v této souvislosti možno uvést jsou například esteiy, zvláště methylester a ethylester, nitrily a halogenidy kyseliny, například jejich chloridy a bromidy. Tyto látky je možno připravit zodpovídajících ketokyselin obecného vzorce II známými postupy.
Přeměnu derivátů obecného vzorce I, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku působením alkylačních činidel obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou skupinu, je možno provést známým způsobem.
V prvním stupni se atom vodíku ve skupině -NH sloučenin obecného vzorce I, v nichž R5 znamená atom vodíku odstraní působením báze, například uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydridu sodíku, methoxidu nebo ethoxidu sodíku, nebo butyllithia ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Pak se uskuteční alkylace přidáním příslušného alkylačního činidla obecného vzorce R5-X.
Báze se s výhodou použije ve vyšším než ekvimolámím množství, reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 150 °C.
Jako příklad vhodných odštěpitelných skupin ve významu X lze uvést atomy halogenu, zvláště chloru, nebo hydroxylové skupiny, aktivované esterifikací, například kyselinou p-toluensulfonovou.
Vhodnými alkylačními činidly obecného vzorce R5-X jsou například iodomethan, bromoethan, 1-bromopropan, 2-bromopropan, 1-bromohexan, 3-bromopentan, cyklopentylbromid, bromomethylcyklohexan, chloromethylcyklo- propan, cykloheptylbromid, allylchlorid, propargylbromid, 3-bromo-l-propanol, kyselina 6-bromohexanová nebo 8-bromooktanová, 2-bromomethyl-N,N-dimethylamin, ethylbromoacetát, 4-chloro-N-methylpiperidin, omega-bromoacetofenon, difenylchloromethan, 3-fenoxy-l-bromopropan, 1,4-dibromobutan, 1,6-dibromohexan, omega-bromo-4-chloroacetofenon, omega-bromo-2-methoxyacetofenon, alfa-bromo2'acetonafton, kyselina 4-chloromethylbenzoová, 3-bromomethylbenzoová nebo 4-chloro
-16CZ 293815 B6 methylfenyloctová, benzylchlorid, 2-methoxybenzyIchlorid, 3-methoxybenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 3,5-dimethoxybenzylchlorid, 2-trifluoromethylbenzylchlorid, 2-chlorobenzylchlorid, 2-pikolyIchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolyIchlorid, 4-chIoromethyl-2-methylthiazolyl, 1-bromomethylbenztriazol, 2-bromoethylbenzen, 3-fenyl-2/trans/propenylchlorid, 4benzyloxybenzylchlorid a 2-benzyloxybenzylchlorid.
Jako příklady vhodných derivátů hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH2Iez uvést methylhydrazin, 4-heptylhydrazin, cyklohexylhydrazin, cyklooktylhydrazin, adamantylhydrazin, 2hydroxyethylhydrazin, 4-terc.butylhydrazin, fenylhydrazin, 2-methylfenylhydrazin, 4-terc.butylfenylhydrazin, 2-chlorofenylhydrazin, kyselina 3-hydrazinobenzoová nebo 4-hydrazinofenyloctová, 2-(4-hydrazinofenyl)ethanol, 4-sulfbnamidofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin, 4-(2ethoxytetrazol-5-yl)fenylhydrazin, 2-benzyl-5-(4~hydrazinofenyl)tetrazol, benzylhydrazin, 2bromofenylhydrazin, 4-chlorofenylhydrazin, 4-fluorofenylhydrazin, 2,4-dichlorofenylhydrazin, 4-chloro-o-tolylhydrazin, 2,5-dimethylfenylhydrazin, 2,4-dinitrifenylhydrazin, 4-methoxyfenylhydrazin, 3-nitrofenylhydrazin, p-tolylhydrazin, 2-pyridylhydrazin, 2-indanylhydrazin, 2hydrazino-1,4—benzodiazin, 2-hydrazinobenzothiazol, 4-hydrazinotetrahydropyran a 4-hydrazinotetrahydrothiopyran.
Ketokyseliny obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je možno připravit například ze sloučenin obecného vzorce III
kde Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku, Friedel-Craftsovou acylací působením sloučenin obecného vzorce IV
(iv) kde R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.
Friedel-Craftsova acylace se provádí známým způsobem, například podle publikace M. Yamagu· chi a další, J., Jed. Chem., 36:4052-4060, 1993, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například chloridu hlinitého, zinečnatého nebo železitého nebo také jódu ve vhodném inertním rozpouštědle, například methylenchloridu nebo nitrobenzenu nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako diethyletheru, s výhodou při vyšší teplotě, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom halogenu reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV, v němž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.
Uvedená reakce se provádí známým způsobem, například tak, že se
-17CZ 293815 B6
a) aktivuje sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam, výměnou lithium/halogen při nízké teplotě, s výhodou -60 až -100 °C v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru s výhodou v atmosféře inertního plynu s následnou reakcí lithiovaných sloučenin s anhydridem cyklické karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, nebo se
b) sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam převedou ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru na odpovídající Grignardovy sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Z znamená chlorid, bromid nebo jodid hořečnatý, s následnou reakcí této látky s cyklickým anhydridem kyseliny obecného vzorce IV, v němž R3 až R4 mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu jsou známé látky neboje možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam jsou rovněž známé látky neboje možno je připravit známým způsobem.
Mimo to je možné převést některou funkční skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I na jinou funkční skupinu pomocí běžných reakcí.
To znamená, že sloučeniny obecného vzorce I s určitými funkčními skupinami je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I sjinými skupinami.
Například je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená esterovou skupinu převést zmýdelněním pomocí kyseliny nebo zásady na odpovídající karboxylovou skupinu nebo je možno tyto látky převést reakcí s vhodným aminem na odpovídající amid.
Mimo to je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, převést na odpovídající aminy reakcí s vhodným aminem.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená etherovou vazbu, labilní v kyselém prostředí, například vazbu mezi cyklopentylovým zbytkem a kyslíkem, převést štěpením etherové vazby v kyselém prostředí na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxylovou skupinu. Další alkylací této hydroxylové skupiny při použití příslušných alkylačních činidel je pak možno získat další sloučeniny obecného vzorce I.
Z alkylačních činidel, vhodných pro toto použití je možno uvést například chlorodifluoromethan nebo cyklopropylmethylchlorid.
Další přeměny je možno uskutečnit analogickými postupy nebo postupy, které jsou v oboru běžně prováděny, například způsobem, uvedeným v příkladové části přihlášky.
Výsledné produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo se čistí jiným běžným způsobem, například chromatografií na vhodném nosiči.
Soli derivátů podle vynálezu je možno připravit tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako ethanolu nebo isopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo báze, nebo se tato kyselina nebo báze přidá až po rozpuštění volného derivátu v rozpouštědle. Sůl se pak izoluje filtrací, srážením pomocí rozpouštědel, v nichž se adiční sůl nerozpouští nebo odpařením rozpouštědla. Takto připravené soli je možno převést působením báze nebo kyseliny na volné látky, které je pak možno převést na další soli.
-18CZ 293815 B6
Tímto způsobem je například možno převést soli, které nejsou přijatelné z farmakologického hlediska na farmakologicky přijatelné soli.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V případě, že výroba některé ze sloučenin vzorce I není přímo uvedena, je možno tuto látku připravit postupy, které jsou analogické popsaným postupům.
Příklady provedení vynálezu
Příklady
Finální produkty
Příklad 1)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpouštěním 26,0 g; kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu A); popsaného dále; a 19,0 g hydrazin-hydrátu; v ethanolu; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi se teplotu místnosti, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a vysušena; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 170,0 °C;
Příklad 2)
Příprava(trans)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/trans/-cyklohexan-karboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu B); popsaném dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 143,0 až 146 °C;
Příklad 3)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem; popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)—2— (3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 173 až 174,0 °C;
-19CZ 293815 B6
Příklad 4)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-cis-cyklohexankarboxy!ové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu D); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 175,0 až 176,0 °C;
Příklad 5)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)-2(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu E); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 166,0 až 168,0 °C;
Příklad 6)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny (cis)-2-(3-ethoxy—4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu F); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 163,0 až 166,0 °C;
Příklad 7)
Příprava (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1); byla za použití kyseliny 2-(3,4diethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu G); popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichloromethanu, jako elučního činidla; a překrystalováním z ethylacetátu.
Teplota tání: 156,0 až 157,0 °C;
-20CZ 293815 B6
Příklad 8)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku suspenzi, připravené smícháním 5,0 mmolu; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cca 40,0 ml; dimethylformamidu; bylo přidáno v atmosféře dusíku; a při teplotě místnosti; 6,0 mmol; 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku směsi přidáno 7,0 mmol; methyljodidu; a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 4,0 hodin. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát; a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; aodpařena.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a poté byl překrystalizován z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 110,0 až 112,0 °C;
Příklad 9)
Příprava (cis)-4-(3,4-<limethoxyfenyl)-2-ethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftaIazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a bromethanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 105,0 až 106,0 °C;
Příklad 10)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(n-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cid)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 1-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a překrystalizováním z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C),
Teplota tání: 95,0 až 96,0 °C;
-21 CZ 293815 B6
Příklad 11)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(n-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)H-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 1-bromhexanu; připravena zadaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, a překrystalizováním z petroletheru, (teplota varu 6é,0 až 80,0 °C); při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 74,0 až 75,0 °C;
Příklad 12)
Příprava (cis)-2-isopropyI-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 2-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučniho činidla; a překrystalizováním ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 79,0 až 81,0 °C;
Příklad 13)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-isopropyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 2-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována; a následně překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 146,0 až 149,0 °C;
Příklad 14)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(terc-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 2,0 g; 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu A); popsaného dále; a 5,0 g; t-butylhydrazinu; a 5,0 ml; triethylaminu; v toluenu; byla zahřívána po dobu 20,0 hodin; v DeanStarkově aparatuře.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučniho činidla; a překrystalizováním z petroletheru (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 99,0 až 101,0 QC;
-22CZ 293815 B6
Příklad 15)
Příprava (cis)-2-(3-ethyl-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a 3-brompentanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a následným překrystalizováním z methanolu.
Teplota tání: 98,0 až 99,0 °C;
Příklad 16)
Příprava (cis)-2-(4-propyl-butyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a 4-heptylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a překrystalizováním z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 71,0 až 73,0 °C;
Příklad 17)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cyklopentylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 111,0 až 114,0 °C.
Příklad 18)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a cykloheptylbromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a následným překiystalizováním z diethyletheru.
Teplota tání: 131,0 až 133,0 °C;
-23CZ 293815 B6
Příklad 19)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Roztok, připravený postupem rozpuštěním 0,50 g; (cis}-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 6); popsaného výše; dále 0,80 g; uhličitanu draselného; a 0,30 g ethyljodidu; ve 20,0 ml N-methyl-pyrrolidinonu; byl míchán při teplotě 70,0 °C; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a poté, po nalití do 200,0 ml; vody, byla tato směs extrahována s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Získaná, v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 124,0 až 127,0 °C;
Příklad 20)
Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl)-2-cyklopentyMa,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onu
Roztok, připravený smícháním 1,0 g; (cis)-4-(4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu H); popsaného dále; 0,06 g; tetraethylamoniumbromidu; a 0,36 g; hydroxidu sodného v 0,50 ml vody; v 7,0 ml dioxanu; při teplotě 80,0 °C; byl po dobu 30,0 minut sycen s dichlordifluormethanem.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl po ochlazení na teplotu místnosti; dioxan z reakční směsi dekantován, a poté odpařen. Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografií; krystalizaci z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 124,0 až 125,0 °C;
Příklad 21)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše; a cyklopentylbromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 144,0 až 145,0 °C;
-24CZ 293815 B6
Příklad 22)
Příprava (cis)—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklohexyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla za použití (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a cyklohexylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 147,0 až 148,0 °C;
Příklad 23)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 102 až 104,0 °C;
Příklad 24)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 4); popsaného výše, a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 111,0 až 112,0 °C;
Příklad 25)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 92,0 až 93,0 °C;
-25CZ 293815 B6
Příklad 26)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyI—4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše; a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována zpetroletheru; (60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 106,0 °C;
Příklad 27)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Směs, připravená smícháním 1,40; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; dále 0,40 g; cyklopropylmethylchloridu; 1,10 g; jodidu draselného; a 0,60 g; uhličitanu draselného, byla míchána vN-methylpyrrolidinonu, při teplotě 60,0 °C; po dobu 5 dní.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi vodu, a diethylether. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití směsi petrolether : ethylacetát; (4 : 1,0); jako elučního činidla, a poté krystalizací z petroletheru (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 102,0 až 103,0 °C;
Příklad 28)
Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl—4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše, příprava žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi dichlormethan : petrolether, (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 83,0 °C;
Příklad 29)
Příprava (c i s)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklooktyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a cyklooktylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a překrystalizování z petroletheru; (teplota varu 40,0 až 60,0 °C).
-26CZ 293815 B6
Teplota tání: 75,0 až 77,0 °C;
Příklad 30)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-adamantyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a adamantylhydrazinu, hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 157,0 až 159,0 °C;
Příklad 31)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a chlormethylcyklopropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru; a překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 142,0 až 145,0 °C;
Příklad 32)
Příprava (cis)-2-cyklohexylmethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a brommethylcyklohexanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 137,0 až 139,0 °C;
Příklad 33)
Příprava (cis)—2—allyl—4—(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)_4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozí materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a allylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 99,0 až 101,0 °C;
-27CZ 293815 B6
Příklad 34)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propargyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8), byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a propargylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo hydridu sodného; byl použit ethoxid sodný; a zmíněná, takto získaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla, a poté následnou krystalizací z methanolu.
Teplota tání: 118,0 až 121,0 °C;
Příklad 35)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g; 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu A); dále 2,0 g; 2-hydroxyethylhydrazinu, ve směsi, připravené smícháním 100,0 ml; 1-propanoiu; a 5,0 ml; triethylaminu; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 18,0hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a výsledný zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Dalšími operacemi získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z diethyletheru; a při teplotě minut 20,0 °C; byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 128,0 až 129,0 °C;
Příklad 36)
Příprava (cis)-2-(3-hydroxy-l-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-brom-l-propanolu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 94,0 až 97,0 °C;
Příklad 37)
Přípravaethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2yl)-octové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rám
-28CZ 293815 B6 ci výše popsaného Příkladu 1); a ethylbromacetátu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,0 °C; překrystalizována z ethanolu.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 38)
Příprava (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/octové kyseliny
Směs, připravená rozmícháním ethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-2-yl)-octové kyseliny, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 37); (1,50 g); ve směsi, získané smícháním 200,0 ml; 2N roztoku hydroxidu sodného; 100,0 ml; tetrahydrofuranu; a 100,0 ml; methanolu, byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odstraněna za sníženého tlaku organická rozpouštědla; a směs byla po okyselení s kyselinou chlorovodíkovou; extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována ze směsi acetonu : petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 183,0 až 187,0°C;
Příklad 39)
Příprava (cis)-6-74-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/hexanové kyseliny (sodná sůl)
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazinu-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a kyseliny 6-bromhexanové, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo použito 12,0 mmol.
Po odpaření reakční směsi, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi vodným roztokem uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení vodné, a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou, a extrahován s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a odpařena. Po přečištění zbytku chromatografií, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, byla získaná látka, olejovité konzistence, rozpouštěna v diethyletheru; a po přidání koncentrovaného roztoku ethoxidu sodného ku vzniklému roztoku, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a žádaná sloučenina, byla krystalizována ze směsi methanolu a etheru.
Teplota tání: 140,0 až 143,0 °C;
-29CZ 293815 B6
Příklad 40)
Příprava kyseliny (cis)-6-74-(3,4~dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-l H-ftalazin-2yl/-hexanové
Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího Příkladu 39); byla ze (cis)-4-(3,4dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a kyseliny 6-bromhexanové, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizaci z etheru při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 41)
Příprava kyseliny (cis)-6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-y!/-oktanové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a kyseliny 8-bromoktanové, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií.
Teplota tání: 90,0 až 91,0 °C;
Příklad 42)
Příprava (cis)~4~(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 58); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1,6-dibromhexanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1,0 : 2,0; jako elučního činidla, a která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu; (60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 74,0 až 75,0 °C;
Příklad 43)
Příprava fumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-amino-l-hexyl)-4aJ5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpuštění 5,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 42); ve směsi připravené smícháním 200,0 ml methanolu; a 100,0 ml, tetrahydrofuranu; byl nasycen plynným amoniakem; a tato reakční směs byla ponechána v klidu; při teplotě místnosti, po dobu jednoho týdne.
-30CZ 293815 B6
Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva odpařena; a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována ve formě fumarátu; ze směsi methanolu; a ethylacetátu.
Teplota tání: 127,0 až 129,0 °C;
Příklad 44)
Příprava hemifumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-2-(4-aminomethyl-l-butyl)-4,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 46; byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); a methylaminu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizována ve formě hemifumarátu, z ethylacetátu.
Teplota tání: 108,0 až 111,0 °C;
Příklad 45)
Příprava fumarátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-dimethylaminoethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromethyl-N,N-dimethylaminu, hydrobromidu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo v reakci použito 12,0 mmol.
Výše zmíněná žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetát, jako elučního činidla; a krystalizována ve formě fumarátu; z etheru.
Teplota tání: 74,0 až 76,0 °C;
Příklad 46)
Příprava fumarátu (cis)—4—(3,4—dimethoxyfenyl)-2-(4-dimethylamino-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu.
Roztok, připravený rozpouštěním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); ve 30% roztoku dimethylaminu; v ethanolu, byl ponechán stát v klidu, při teplotě místnosti; po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, a poté překrystalizován ve formě fumarátu z etheru.
Teplota tání: 119,0 až 121,0 °C;
-31 CZ 293815 B6
Příklad 47)
Příprava oxalátu (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-dimethylamino-l-hexyl}-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 46); byla ze (cis)-4(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 42); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z acetonu; ve formě oxalátu.
Teplota tání: 65,0 až 67,0 °C;
Příklad 48)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(l-piperidyl)-l-butyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 46); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo dimethylaminu, byl vreakci použit piperidin.
Zmíněná, žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a překrystalizovaná, ve formě hydrochloridu; z diethyletheru.
Teplota tání: 63,0 až 68,0 °C;
Příklad 49)
Příprava fumarátu (cis)-2-(N-methylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Směs, připravená smícháním 10,0 mmol; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); dále 10,0 mmol; 4-chlor-N-methylpiperidinu, hydrochloridu; a 20,0 mmol; hydridu sodného; v dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 120,0°C; po dobu 150,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena, a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi ethylacetát: triethylamin; (10 : 1,0); jako elučního činidla; a poté, ve formě fumarátu; byl překrystalizován z tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 200,0 °C; (za rozkladu)
Příklad 50)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-nitroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpouštění 10,0 mmol (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxyl-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35); ve 100,0 ml; dichlormethanu, byla přidána při teplotě 0 °C; směs, připravená smícháním 20,0mmolu acetanhydridu; a 20,0 mmolu, kyseliny dusičné.
-32CZ 293815 Β6
Po uplynutí 30,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 150,0 ml; vody, a tato směs byla dále zpracována tak, že byla organická a vodná vrstva oddělena; a organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla překrystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 139,0 až 140,0 °C;
Příklad 51)
Příprava (cis)-N,N-dimethyl-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-yl/-acetamidu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 mmol; (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/-acetamidu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 mmol; (cis)-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/octové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 38); a 5,0 mmolu; triethylaminu, v dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě minus 20,0 °C; 5,0 mmol, ethylchlorformiátu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 6,0 mmol; dimethylamoniumchloridu; a 6,0 mmol; triethylaminu, v dichlormethanu; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny; a poté byl k ní přidán vodný roztok uhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Po překrystalizaci ze směsi ethylacetátu; a diethyletheru, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 142,0 až 145,0 °C;
Příklad 52)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-oxo-2-fenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromacetofenonu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); poměry 1,0 : 3,0; jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
-33CZ 293815 B6
Příklad 53)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-oxoethyl-2-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,0 g; omega-brom-2-methoxyacetofenonu; v dimethylformamidu; byla přidána směs; získaná smícháním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1,0 ekvivalentu; ethoxidu sodného; ve 30,0 ml, dimethylformamidu.
Po uplynutí 30,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po malých dávkách další množství omega-brom-2-methoxyacetofenonu; (celkem 5,0 gramů); a ethoxid sodný, tak, že přidávání probíhalo během 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena.
Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormetanu, jako elučního činidla; a krystalizací z methanolu; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 93,0 až 96,0 °C;
Příklad 54)
Příprava (cis)-2-/2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a omega-4-chloracetofenonu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 142,0 až 144,0 °C;
Příklad 55)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(2-naftyl)-2-oxoethyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a alfa-brom-2'-acetofenonu; připravena chromatografií, za použití směsi ethylacetát: petrolether, (60,0 až 80,0 °C); (v poměrech 1,0 : 3,0); jako elučního činidla; a krystalizací z methanolu, při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 89,0 až 90,0 °C;
-34CZ 293815 B6
Příklad 56)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-difenylmethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4—dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a difenylchlormethanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací, z methanolu.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
Příklad 57)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-fenoxy-l-propyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-fenoxy-l-brompropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 78,0 až 81,0 °C;
Příklad 58)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)—4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Ku směsi, připravené smícháním 5,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a l,0g; hydridu sodného; a dimethylformamidu; bylo přidáno 15,0 g; 1,4-dibrombutanu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byl roztok s ethylacetátem; vysušen se síranem sodným; a odpařen.
Zbytek byl přečištěn chromatografíí, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: látka ve formě bezbarvé, olejovité sloučeniny 'H-NMR; (CDClj):
1,20 - 1,97; (m.; 11H; 7x cyklohexyl H; Br-C-CH2-CH2); 2,44 - 2,73; (m.; 2H; 2 x cyklohexyl H); 2,88 - 3,15; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,49; (t.; J = 6,00 Hz; 2H; Br-CH2); 3,72 - 4,12; (m.; 8H; N-CH,); 2x0-CH3); 6,84; (d.; J = 8,40 Hz; 1H; arom. H); 7,21; (d.d.; J = 2,00; 8,40 Hz; 1H; arom. H); 7,47; (d.; J = 2,0 Hz; 1H; arom. H).
-35CZ 293815 B6
Příklad 59)
Příprava (cis)—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14); byla ze 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu A); a fenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu, 60,0, až 95,0 °C); jako krystalizačního činidla.
Teplota tání: 122,0 až 124,0 °C;
Příklad 60)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla připravena z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a fenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla překiystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 134,0 až 135,0 °C;
Příklad 61)
Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3-ethoxy-4methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu F); popsaného dále; a fenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,0 °C; krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 97,0 až 99,0 °C;
Příklad 62)
Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu E); popsaného dále; a fenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 134,0 až 135,0 °C;
-36CZ 293815 B6
Příklad 63)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-ethylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla ze (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci, dále popsaného Příkladu C); a 2-methylfenylhydrazinu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 144,0 až 145,0 °C;
Příklad 64)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-terc.-butylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-terc.butylfenylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z ethanolu.
Teplota tán: 197,0 až 199,0 °C;
Příklad 65)
Příprava (cis)-4—(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-chlorfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-chlorfenylhydrazinu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 131,0 až 134,0 °C;
Příklad 66)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-chlorfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-chlorfenylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 140,0 až 141,0 °C;
-37CZ 293815 B6
Příklad 67)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a kyseliny 4-hydrazinbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 198,0 až 199,0 °C;
Příklad 68)
Příprava (cis)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a--tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu, a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a kyseliny 3-hydrazinbenzoové, připravená žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát: petrolether (teplota varu 60,0 až 80,0 °C);
Teplota tání: 185,0 až 186,0 °C;
Příklad 69)
Příprava (cis)-n-propyl-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin2-yl/-benzoátu
Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g; (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo--4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl/benzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 67); a 1,0 g; kyseliny p-toluensulfonové; ve 100,0 ml; 1-propanolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 18,0 hodin.
Po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, byla žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 100,0 až 101,0 °C;
Příklad 70)
Příprava (cis}-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-fenyl/-4a, 5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-(4-hydrazinfenyl)-ethanolu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 137,0 až 139,0 °C;
-38CZ 293815 B6
Příklad 71)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yI/fenyloctové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dále; a kyseliny 4-hydrazinfenyloctové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 162,0 °C;
Příklad 72)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-nitrofenylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 179,0 až 182,0 °C;
Příklad 73)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Ze 2,0 g; 4-sulfonamidofenylhydrazinu; a 3,0 g; kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C; byla analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina tak, že zbytek byl krystalizován z methanolu; a překrystalizován ze směsi tetrahydrofůranu; a petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 181,0 až 183,0 °C;
Příklad 74)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 35,0 mmol; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 72); a 15,0 g; železa; ve směsi získané smícháním 300,0 ml ethanolu; a 80,0 ml vody; při teplotě 65,0 °C; byla během 45,0 minut reagována s 10,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; rozpouštědlo bylo odpařeno; a vzniklý zbytek byl promyt s ethylacetátem.
-39CZ 293815 B6
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 183,0 až 185,0 °C;
Příklad 75)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyi)-2-/4-(4-methylfenylsulfonamid)-fenyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 mmolu; (cis-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získanému v rámci předcházejícího; výše popsaného Příkladu 74); ve 100,0 ml; pyridinu; bylo přidáno 20,0 mmolu p-toluensulfonylchloridu; a výsledná reakční směs byla ponechána v klidu; při teplotě místnosti; přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Po krystalizaci z methanolu; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 229,0 až 230,0 °C;
Příklad 76)
Příprava (cis)-5-{4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-I-oxo—4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl/fenyl}-2-ethyltetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla připravena z kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-(3-ethyltetrazol-5-yl)-fenylhydrazinu; žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 135,0 až 137,0 °C;
Příklad 77)
Příprava (cis)—5—2-benzyltetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35; byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; a 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu, jako výchozích materiálů, získaných v rámci Příkladu C); a Příkladu N); popsaných dále; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 100,0 až 102,0 °C;
-40CZ 293815 B6
Příklad 78)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Ku suspenzi, připravené z 5,0 mmol (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; v cca 40,0 ml; dimethylformamidu, bylo přidáno v atmosféře dusíku; a při teplotě místnosti; 6,0 mmol; 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 7,0 mmol benzylchloridu; a výsledná směs byla míchána po dobu dalších, 4,0 hodin. Poté, po odpaření rozpouštědla, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi ethylacetát; a vodu a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýrn; a odpařena. Zbytek, ve formě žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byl kiystalizován z methanolu.
Teplota tání: 117,0 až 118,0 °C;
Příklad 79)
Příprava(trans)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu
Směs, připravená smícháním 10,0 mmol, 2-(3,4-dimethoxybenzyl)-/trans/-cyklohexan karboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v dále popsaném Příkladě B); a 10,0 mmol benzylhydrazinu, hydrochloridu; ve 100,0 ml; toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v Dean-Starkově aparatuře; po dobu 8,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného; byla vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíí; za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1 : 3,0; a získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 86,0 až 88,0 °C;
Příklad 80)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78; byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a benzylchloridu; připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografíí; za použití směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); připravené v poměrech 1 : 3,0; jako elučního činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 135,0 °C;
-41 CZ 293815 B6
Příklad 81)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4); a benzylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití směsi petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu; v poměrech 4:1; jako elučního činidla; a kiystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu.
Teplota tání: 91,0 až 92,0 °C;
Příklad 82)
Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7); a benzylchloridu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 91,0 až 92,0 °C;
Příklad 83)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); s tím, rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo použito v reakci 12,0 mmol. Další postup zahrnoval odpaření reakční směsi; a vytřepání vzniklého zbytku mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení vodné a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou; a extrahován následně s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstvy vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního Činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 135,0 až 139,0 °C;
Příklad 84)
Příprava (cis)-4-/4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2yl-methyl/-benzoové kyseliny ve formě hemietherátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla ze (cis)-4-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 6); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové; připravena žádaná;
-42CZ 293815 B6 v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována ze směsi diethylether : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 132,0 až 133,0 °C;
Příklad 85)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-diethoxyfenyl}-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 152,0 až 154,0 °C;
Příklad 86)
Příprava (cis)-4-/4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lHftalazin-2-yl-methyl)-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 189,0 až 190,0 °C;
Příklad 87)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována zethylacetátu.
Teplota tání: 192,0 až 193,0 °C;
Příklad 88)
Příprava (cis)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 3-brommethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise
-43 CZ 293815 B6 uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 133,0 až 136,0 °C;
Příklad 89)
Příprava (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-ylmethyl/-fenyloctové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8)8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylfenyloctové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 164,0 až 166,0 °C;
Příklad 90)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše); a 2-methoxybenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 96,0 až 99,0 °C;
Příklad 91)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-methoxybenzylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 115,0 °C;
Příklad 92)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-methoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rám-44CZ 293815 B6 ci Příkladu 1); popsaného výše; a 4-methoxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 77,0 až 78,0 °C;
Příklad 93)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3,5-dimethoxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystal izací z methanolu.
Teplota tání: 114,0 až 117,0 °C;
Příklad 94)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-trifluormethylbenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin- 1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cisý-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-trifluoromethylbenzyIchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, který byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 87,0 až 88,0 °C;
Příklad 95)
Příprava (cis)-2-(2-chIorbenzyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-chlorbenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C).
Teplota tání: 101,0 až 104,0 °C;
Příklad 96)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 122; byla
-45 CZ 293815 B6 katalytickou debenzylací v ethanolu, za použití 5% palladia na aktivním uhlí, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 177,0 až 179,0 °C;
Příklad 97)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 96); byla ze (cis)—4— (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazÍn-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 126); za použití katalytické debenzylace; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 132,0 až 133,0 °C;
Příklad 98)
Přípravamethyl-(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2yl-methyl/-benzoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g; kyseliny (cis)-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyI)-l-oxo4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 83); v methanolu, bylo přidáno pomalu, při teplotě minus 20,0 °C; 3,0 ml; thionylchloridu.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin; a následně byla odpařena. Po překrystalizování zbytku z diethyletheru, při teplotě minus 20,0 °C; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 90,0 až 92,0 °C;
Příklad 99)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-pyridylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a překrystalizováním ze směsi ethylacetát: diethylether.
Teplota tání: 147,0 až 148,0 °C;
-46CZ 293815 B6
Příklad 100)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-pikolylchloridu,hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byl překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 181,0 až 182,0 °C;
Příklad 101)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 2-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.
Teplota tání: 146,0 až 147,0 °C;
Příklad 102)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu,jako elučního činidla; a kiystalizací z diethyletheru; ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 192,0 až 195,0 °C;
Příklad 103)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 3-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.
Teplota tání: 117,0 až 120,0 °C;
-47CZ 29381S B6
Příklad 104)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 4-pikolylchloridu,hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 121,0 až 124,0 °C;
Příklad 105)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-pikolylchloridu,hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo 6,0 mmol hydridu sodného, bylo v reakci použito 12,0 mmol.
Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.
Teplota tání: 87,0 až 89,0 °C;
Příklad 106)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-indanyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-indanylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována 2x z methanolu.
Teplota tání: 163,0 až 164,0 °C;
Příklad 107)
Příprava (cis)~4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-( 1,4-benzodiazin-2-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-hydrazin-l,4-benzodiazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a překrystalizováním z diethyletheru.
Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C;
-48CZ 293815 B6
Příklad 108)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzothiazolyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1—onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-hydrazinbenzothiazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna krystalizaci, za použití směsi ethylacetátu : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C).
Teplota tání: 176,0 až 177,0 °C;
Příklad 109)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-methylthiazol-4-yl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-chlormethyl-2-methylthiazolu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z ethylacetátu.
Teplota tání: 135,0 až 137,0 °C;
Příklad 110)
Příprava (cis)-2-(benzotriazol-l-yI-methyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l -onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78; byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1-brommethylbenzotriazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo hydridu sodného, byl v reakci použit ethoxid sodný; a výše zmíněná, žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát: petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); v poměru 1 : 2,0), jako elučního činidla; a krystalizaci z methanolu.
Teplota tání: 173,0 až 178,0 °C;
Příklad 111)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-fenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromethylbenzenu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); v poměru 1 : 3,0; jako elučního činidla; a krystalizaci z methanolu.
-49CZ 293815 B6
Teplota tání: 99,0 až 100,0 °C;
Příklad 112)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-bromethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin1-onu hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 mmol; trifenylfosfinu; v 50,0 ml; dichlormethanu, byl při teplotě 0 °C; a v atmosféře dusíku, přidán nejprve roztok, získaný rozpuštěním 25,0 mmol; bromu; v 10,0 ml; dichlomethanu; a poté roztok, 25 mmol získaný rozpuštěním (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-l-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lonu; (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35); ve 25,0 ml; dichlormethanu.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté; po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného, byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; byla překrystalizována z methanolu.
Teplota tání: 134,0 až 136,0 °C;
Příklad 113)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(l-imidazolyl)-ethyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-bromethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 112); a 3,0 g; imidazolu, v methanolu, byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Zbytek byl rozpouštěn v ethylacetátu; a vzniklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý. Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z tetrahydrofuranu; ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 198,0 až 199,0 °C;
Příklad 114)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4—brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 1,4-dibrombutanu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 105,0 až 106,0 °C;
-50CZ 293815 B6
Příklad 115)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(l-imidazolyl-l-butyl/-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 58); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 210,0 až 212,0 °C;
Příklad 116)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl}-2-/4-(l-imidazolyl)-l-butyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114); a imidazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; postupem, kdy reakční směs byla odpařena; a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po extrakci s dichlormethanem, a vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo odpařeno; a zbytek byl krystalizován; za použití ethylacetátu.
Teplota tání: 192,0 až 194,0 °C;
Příklad 117)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)—4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 1,6-dibromhexanu; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 55,0 až 56,0 °C;
Příklad 118)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/6-(l-imidazolyI)-l-hexyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 117); a imidazolu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizována ve formě hydrochloridu; z tetrahydrofuranu.
Teplota tání: 183,0 °C;
-51 CZ 293815 B6
Příklad 119)
Příprava (cis)-2-/6-(2-benzimidazol)-l-hexyl/—4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-l-hexyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117); a benzimidazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití ethylacetátu, jako elučního činidla; a krystalizována ve formě hydrochloridu.
Teplota tání: 67,0 až 70,0 °C;
Příklad 120)
Příprava (cis)-N-{6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin-2-yl/hexyl}-ftalimidu
Směs, připravená smícháním 10,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(5-brom-l-hexyl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H--ftalazin-l-onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117); dále 10,0 g; ftalimidu; a 10,0 g; uhličitanu draselného; v dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 5,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s vodou; a extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizován ze směsi ethylacetát : diethylether; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 104,0 až 105,0 °C;
Příklad 121)
Příprava (cis)~4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-fenyl-2-/trans/-propenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-on, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-fenyl-2-/trans/-propenylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru; při teplotě minus 20,0 °C.
Teplota tání: 76,0 až 79,0 °C;
-52CZ 293815 B6
Příklad 122)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,5J6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-benzyloxybenzylchloridu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního, činidla; a která byla izolována ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence, 'H-NMR (CDC13):
1,26 - 1,86; (m.; 7H; 7x cyklohexyl H); 2,47 - 2,76; (m.; 2H; 2x cyklohexyl H); 3,00 - 3,16; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,93; (s.; 6H; 2x O-CH3); 4,83 - 5,15; (m.; 4H; N-CH2; O-CH^; 6,80 - 6,97; (m.; 3H; arom. H); 7,15 - 7,47; (m.; 9H; arom H).
Příklad 123)
Příprava sodné soli kyseliny (cis}-2-{6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrofitalazin-2-yl/-hexyloxy}-benzoové
Směs, připravená smícháním 4,0 g; (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-l-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114); dále 3,0 g; ethylsalicylátu; a 3,0 g; uhličitanu draselného; ve 100,0 ml, dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu draselného; a ethylacetát. Po oddělení organické; a vodné fáze byla organická vrstva odpařena; a zbytek byl rozpuštěn ve směsi, získané smícháním 100,0 ml; methanolu; 100,0 ml, tetrahydrofuranu; a 200,0 ml; 2N roztoku hydroxidu sodného.
Tato směs byla zahřívána při teplotě 60,0 °C po dobu 2,0 hodin; a následně byla odpařena. Po extrakci s ethylacetátem, byla sloučenina přečištěna chromatografií; a vysrážena ze etheru; spolu s koncentrovaným roztokem ethoxidu sodného v ethanolu.
Po krystalizaci ze směsi tetrahydrofuran : diethylether; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 141,0 až 144,0 °C;
Příklad 124)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)—2—(3,4—dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-hydrazintetrahydropyranu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
-53 CZ 293815 B6
Teplota tání: 175,0 až 177,0 °C;
Příklad 125)
Příprava (cis}-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 4-hydrazintetrahydrothiopyranu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.
Teplota tání: 140,0 až 141,0 °C;
Příklad 126)
Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-benzyIoxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-l-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-benzyloxybenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); v poměru 1,0 : 3,0; jako elučního činidla.
Teplota tání: bezbarvá látka; olejovitá konzistence ‘H-NMR; (CDC13):
1,22 - 1,83; (m.; 7H; 7x cyklohexyl H); 2,41 - 2,73; (m.; 2H; 2x cyklohexyl H); 3,00 - 3,16; (m.; 1H; cyklohexyl H); 3,91; (s.; 3H; O-CH3); 3,93; (s.; 3H; O-CH3); 4,83 - 5,16; (m.; 4H; N-CH2; O-CH2); 6,80 - 6,97; (m.; 3H; Ar-H); 7,15 - 7,48; (m.; 9H; Ar-H).
Výchozí sloučeniny
Příklad A)
Příprava 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Ku suspenzi, připravené smícháním 0,50 mol chloridu hlinitého v 1,0 litru dichlormethanu, bylo pomalu přidáno; při teplotě 0 °C; 0,50 mol 1,2-dimethoxybenzenu.
Po skončení předcházejícím výše popsané operace, byl ku vzniklé reakční směsi přidán anhydrid kyseliny cis-cyklohexan-l,2-dikarboxylové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 8,0 hodin; a poté byla nalita na led. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.
Vzniklý zbytek byl promyt s diethyletherem; a vysušen; a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.
Teplota tání: 171,0 až 175,0 °C;
-54CZ 293815 B6
Příklad B)
Příprava 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/trans/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným v rámci přípravy předcházející sloučeniny; označené v textu jako Sloučenina A); byla z anhydridů kyseliny trans-cyklohexan-l,2-dikarboxylové; a 1,2—dimethoxybenzenu, jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina B).
Teplota tání: 202,0 až 205,0 °C;
Příklad C)
Příprava (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A); byla z 1,2-dimethoxybenzenu; a anhydridů kyseliny cis-l,2,3,6-tetrahydroftalové; jako výchozích materiálů; připravena v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako sloučenina C).
Teplota tání: 110,0 až 112,0 °C
Příklad D)
Příprava 2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-cis-cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku, připravenému rozpouštěním 16,30 g; (60,0 mmol); 4-brom-2-cyklopentyloxy-lmethoxybenzenu; ve 200,0 ml tetrahydrofuranu; a ochlazenému v lázni, obsahující směs ethanolu, a dusíku; na teplotu minus 90,0 °C; bylo přidáno po kapkách; 41,0 ml; (66,0 mmol); butyllithia; za stálého míchání; a chlazení tak, aby se teplota reakční směsi udržovala nižší než minus 80,0 °C.
Poté, po posledním přidání, byla reakční směs míchána ještě po dobu 15,0 minut. Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs rychle přidána; v atmosféře dusíku, ku roztoku získanému rozpuštěním 11,10 g; (72,0 mmol); anhydridů kyseliny cis-l,2-cyklohexandikarboxylové; ve 200,0 ml; tetrahydrofuranu; a vychlazenému předem na teplotu minus 90,0 °C.
Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě minus 80,0 °C; po dobu 2,0 hodin, byl k ní přidán chlorid amonný v pevné formě; a reakční směs byla pomalu vytemperována na teplotu místnosti. Po následném přidání 300,0 ml; vody ku směsi, byla anorganická vrstva vytřepána se 200,0 ml; ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly spojené organické extraktory promyty se 300,0 ml; vody; a poté ještě 2x; vždy se 300,0 ml; solanky, a které byly následně, po vysušení se síranem hořečnatým; za sníženého tlaku odpařeny.
Vzniklý zbytek byl rozpouštěn v dichlormethanu; a přečištěn chromatografií za použití směsi, připravené smícháním petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu, v poměrech 7 : 13,0; jako elučního činidla.
Po překrystalizování ze směsi petroletheru; (teplota varu 60,0 až 95,0 °C); a ethylacetátu; bylo získáno 10,10 g; žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bíle zbarvené pevné látky; označené v textu jako Sloučenina D).
Teplota tání: 120,0 až 121,0 °C;
-55CZ 293815 B6
Příklad E)
Příprava (cis)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 100,0 mmol; l-brom-3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzenu; v tetrahydrofuranu, byl pomalu přidán ku směsi 1,10 ekvivalentu hořčíku.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 5,0 hodin; a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti; ještě po dobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs pomalu přidána; při teplotě 0 °C; ku roztoku, připravenému smícháním anhydridu kyseliny (cis)-l,2,3,6-tetrahydroftalové; v tetrahydrofuranu. Po dokončení výše popsané operace, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin; a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti ještě po dobu 18,0 hodin. Následně byla směs smíchána s chloridem amonným; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno.
Vzniklý zbytek byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla extrahována s diethyletherem. Po oddělení vodné; a organické fáze, byla organická vrstva vysušena; se síranem hořečnatým; a odpařena.
Zbytek byl rozpouštěn v dichlormethanu; a vzniklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý. Po následném odpaření dichlormethanového roztoku, byla sloučenina překrystalizována z diethyletheru; a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, označená v textu jako Sloučenina E).
Teplota tání: 114,0 až 115,0 °C;
Příklad F)
Příprava (cis)-2-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu D); byla z l-brom-3-ethoxy-4methoxybenzenu; a anhydridu kyseliny tetrahydroftalové; jako výchozích materiálů; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina F).
Teplota tání: 132,0 až 135,0 °C;
Příklad G)
Příprava 2-(3,4-diethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A); byla z 1,2-diethoxybenzenu; a anhydridu kyseliny cis-hexahydroftalové, jako výchozích materiálů; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina G).
Teplota tání: nízká teplota tání pevné látky *H-NMR; (CDC13): (spektra nukleární magnetické rezonance)
-56CZ 293815 B6
1,28 - 2,27; (m.; 14H; 8x-cyklohexan H; 2x C-CH3); 2,66; (kvintet; J = 4,80 Hz; 1H; cyklohexan; H); 3,91 - 3,97; (m.; 1H, C-CH, (C); 4,01 - 4,25; (m.; 4H; 2x; O-CH2); 6,89; (d.; J = 8,20 Hz; 1H; arom. H); 7,48 - 7,53; (m.; 2H; arom. H).
Příklad H)
Příprava (cis)-4-{4-methoxy-3-hydroxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Roztok, připravený rozpouštěním 3,30 g; sloučeniny, získané v rámci Příkladu 21); tj. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-onu; a 2,0 g; kyseliny p-toluensulfonové; v 15,0 ml; toluenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a poté byla promyta s vodným roztokem uhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byl toluenový roztok vysušen se síranem hořečnatým, a odpařen.
Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi diethyletheru; a petroletheru; (teplota varu 60,0 až 80,0 °C); a byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina H).
Teplota tání: 142,0 až 144,0 °C;
Příklad I)
Příprava (c is)-4-(4-methoxy-3-hydroxyfeny l)-2-cyklohepty l-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-onu
Analogickým postupem, popsaným výše při přípravě předcházející Sloučeniny H); byla ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu 26; popsané výše; tj. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on; jako výchozího materiálu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina I).
Teplota tání: 171,0 °C;
Příklad K)
Příprava 5-3 (-nitrofenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 14,80 g; 4-nitrobenzonitrilu; 32,0 g; chloridu amonného; a 39,Og; natriumazidu; (sodná sůl azoimidu); ve 150,0 ml; dimethylformamidu; byla zahřívána při teplotě 120,0 °C; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi 2N roztok kyseliny chlorovodíkové; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena a odpařena. Zbytek byl promyt s etherem; a vysušen.
Byla získán žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina K).
Teplota tání: 101,0 až 102,0 °C;
-57CZ 293815 B6
Příklad L)
Příprava 2-benzyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 12,0 g; Sloučeniny K); tj. 5-(3-nitrofenyl)-tetrazolu; získané postupem, popsaným výše v rámci Příkladu K); a dále 20,0 g; uhličitanu draselného; a 12,0 g; benzylchloridu; ve 100,0 ml; dimethylformamidu, byla zahřívána při teplotě 100,0 °C; po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýrn; a odpařena.
Zbytek byl promyt s diethyletherem; a vysušen; a byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina L).
Teplota tání: 139,0 až 141 °C;
Příklad M)
Příprava 2-benzyl-5-(4-aminofenyl)-tetrazolu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74); byla ze Sloučeniny L); tj. 2-benzyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu L); připravena žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina M); tak, že po odpaření rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozpuštěn v ethylacetátu; a získaný roztok byl promyt s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatýrn, byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Zahuštěný roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý; a odpařen; a po promytí vzniklého zbytku diethyletherem; a jeho vysušení byla získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; která byla v textu označena jako Sloučenina M).
Teplota tání: 130,0 až 132,0 °C;
Příklad N)
Příprava 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu
K. roztoku, připravenému rozpuštěním 6,50 g; Sloučeniny M); tj. 2-benzyl-5-(4-aminofenyl)tetrazolu; získanému v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu M); ve 20,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl pomalu přidán roztok, získaný rozpuštěním 1,90 g; dusitanu sodného; v 10,0 ml, koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a poté ještě; (při teplotě 0 °C; roztok 17,0 g; chloridu cínatého, dihydrátu; ve 20,0 ml; vody.
Po uplynutí 30,0 minut, byla vzniklá sraženina z reakční směsi odfiltrována; a po důkladném promytí se solankou, byla vysušena.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla v textu označena jako Sloučenina N).
Teplota tání: 182,0 až 185,0 °C;
-58CZ 293815 B6
Příklad O)
Příprava 2-ethyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu
Směs, připravená smícháním 35,0 molu; 2-ethyl-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu; připraveného analogickým postupem, popsaným výše při přípravě Sloučeniny L); a 15,0 g; železa; ve směsi 300,0 ml; ethanolu; a 80,0 ml; vody; při teplotě 65,0 °C; byla reagována během 45,0 minut s 10,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzniklý zbytek byl promyt s ethylacetátem; a byl použit bez jakéhokoli dalšího čištění v následujícím Stupni.
K roztoku, získanému rozpouštěním výše zmíněného zbytku; tj. 2-ethyl-5-(4-aminofenyl)tetrazolu; ve 20,0 ml; 2n roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl pomalu přidán roztok; připravený rozpouštěním 2,20 g; dusitanu sodného; v 10,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Poté byl ku reakční směsi přidán při teplotě 0 °C; roztok, získaný rozpouštěním 22,0 g; chloridu cínatého. dihydrátu; ve 25,0 ml; vody; a vzniklá reakční směs byla po uplynutí 30,0 minut extrahována s tetrahydrofuranem.
Po následném oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promytajednous roztokem vodného roztoku uhličitanu sodného, nasyceného s chloridem sodným. Organický roztok byl poté vysušen s uhličitanem draselným; a odpařen.
Vzniklý zbytek, byl bez dalšího čištění použit v následujícím Stupni; a v textu označen jako Sloučenina O).
Komerční použití
Sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vykazují užitečné farmakologické vlastnosti, které je činí průmyslově využitelnými.
Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů; (specielně typu 4); jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální léčiva; (pro terapii obstrukce dýchacích cest; vzhledem ku jejich dilatačnímu působení, ale také vzhledem ku jejich schopnostem urychlovat; nebo usměrňovat stimulaci respirace); a pro eliminaci dysfunkce erekce, vzhledem ku jejich vasodilatačnímu působení, ale na druhé straně také specielně pro léčbu poruch, zejména zánětlivého původu, např. dýchacího traktu; (profylaxe asthmatu); kůže; střev; očí; centrálně nervového systému; (CNS); a kloubů, které jsou zprostředkovány mediátory, na př. histaminem; aktivačním faktorem destiček; (PAF); deriváty kyseliny arachidonové; jako např. leukotrieny; a prostaglandiny; cytokiny; interleukiny; chemokiny; alfa; beta; a gamma-interfetonem; tumory nekrotizujícím faktorem; (TNF); nebo volnými kyslíkovými radikály; a proteázami.
V tomto kontextu jsou zmíněné sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vynikající s aspektů nízké toxicity; dobré střevní absorpce; (vysoká biologická dostupnost); a rozsáhlé terapeutické číře; a absence signifikantních vedlejších účinků
Vzhledem ku inhibičním vlastnostem vůči fosfodiesteráze cyklických nukleotidů; (PED); mohou být sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, použity v humánní a veterinární medicíně, jako léčiva, kde mohou být na př. využity při léčbě a profylaxi následujících onemocnění:
Akutní a chronické; (zejména zánětlivé, a s alergeny vyvolané); poruchy dýchacích cest různého původu; (bronchitida; alergická bronchitida; bronchiální astma); dermatózy; (zejména proliferativního; zánětlivého; a alergického typu); jako např. psoriáza; (psoriasa vulgaris); toxický a aler
-59CZ 293815 B6 gický kontaktní ekzém; soboroický ekzém; lišej; (Lichen simplex); spálení sluncem; svědění v anorgenitální oblasti; holohlavost; (alopecia areata); hypertrofické jizvy; diskoidní lupus erythematosus; folikulární a rozsáhlé pyodermie; endogenní a exogenní akné; akné rosacera; (růžovka); a ostatní proliferativní; zánětlivé; a alergické kožní poruchy; dále poruchy založené na nadměrném uvolňování tumorového nekrofilního faktoru (TNF); a leukotrienů; jako na př. poruchy artritického typu; (revmatoidní artritida; revmatoidní spondylitida; (zánět obratlů); osteoartritida; a další artritické stavy); poruchy immunitního systému; (AIDS; roztroušená skleróza); různé typy šoku; (septický šok; endotoxinový šok; sepse vyvolané gramnegativními bakteriemi; syndrom toxického šoku; a ARDS; tj. syndrom dechové tísně dospělých; a také generálizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba; a ulcerativní kolitida); poruchy založené na alergických; a/nebo chronických; imunologických falešných reakcích v horních partiích dýchacího traktu; (hltan; nos); a přilehlé oblasti; (paranasální dutiny; oči); jako na př. alergický rýma; (alergická rhinitida); a zánět paranasálních dutin; (sinusitida); chronická rhinitida a sinusitida; alergická konjuktivitida; (alergický zánět očních spojivek); a také nosní polypy;
ale také srdeční poruchy, které mohou být léčeny inhibitory fosfodiesterázy cyklic. nukleotidů, jako např. srdeční nedostatečnost; nebo poruchy, které mohou být léčeny v důsledku relaxačního působení na tkáně inhibitory PDE; jako např. dysfunkce erekce; nebo ledvinové koliky; a koliky močové trubice; v souvislosti s ledvinovými kameny; a také choroby CNS; jako např. deprese; a demence; v důsledku aterosklerózy.
Vynález se dále vztahuje na léčebné postupy u savců; včetně lidí, trpících jednou z výše zmíněných nemocí.
Léčebný postup je charakterizován tím, že je aplikováno terapeuticky aktivní, a farmakologicky účinné; a tolerované množství jednoho; nebo více sloučenin, zahrnutých do vynálezu; nemocnému savci.
Vynález se dále vztahuje na léčiva, zahrnutá do vynálezu, určená pro léčbu a nebo profylaxi onemocnění, zejména výše zmíněných chorob.
Vynález se také vztahuje na použití sloučenin, zahrnutých do vynálezu, pro produkci léčiv, která jsou použitelná pro léčbu, a/nebo profylaxi výše zmíněných onemocnění.
Vynález se dále vztahuje na léčiva určená pro terapii, a/nebo profylaxi zmíněných onemocnění, která obsahují jednu, nebo více sloučenin, zahrnutých do vynálezu.
Léčiva jsou připravována postupy, známými per se; a důvěrně známými odborníkovi z příslušné oblasti. Podobně jako léčiva, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, (= účinné sloučeniny); používané buď jako takové; nebo přednostně v kombinaci s vhodnými, farmaceutickými pomocnými složkami; např. ve formě tablet; obdukovaných tablet; kapslí; čípků; náplastí; emulzí; suspenzí; gelů; nebo roztoků; přičemž obsah aktivní sloučeniny je s výhodou v rozmezí mezi 0,1 % až 95 %.
Odborník v příslušné oblasti, je důvěrně obeznámen, na základně svých odborných znalostí; s pomocnými složkami, které jsou vhodné pro přípravu žádaných, farmaceutických lékových forem.
Kromě roztoků, složek pro tvorbu gelu, masťových základů; a dalších aktivních pomocných složek; mohou být použity např. antioxidanty; dispergační agens; emulgátory; konzervancia; solubilizátory; nebo složky, usnadňující pronikání aktivních složek do příslušných cílových oblastí.
Pro léčbu poruch respiračního traktu, mohou být sloučeniny; zahrnuté do vynálezu, aplikovány přednostně také inhalačně. Pro tento účel, jsou zmíněné sloučeniny aplikovány buď přímo;
-60CZ 293815 B6 v práškovité formě, (přednostně v mikronizované formě); nebo atomizovaných roztoků; nebo suspenzí; které je obsahují.
Z těchto hledisek, týkajících se přípravy s aplikace lékových forem, je uveden podrobný odkaz, na příklad na Evropský patent; číslo 163.965.
Pro léčbu dermatóz, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, specielně aplikovány ve formě takových léčiv, která jsou vhodná pro lokální použití. Pro přípravu těchto léčiv, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu; (= aktivní sloučeniny); přednostně smíchány s vhodnými farmaceutickými; pomocnými složkami; a dále jsou zpracovány na vhodné farmaceutické lékové formy.
Vhodné farmaceutické lékové formy; jsou např. zásypy; emulze; suspenze; spreye; oleje; mastě; mastné mastě; krémy; pasty; gely; nebo roztoky.
Léčiva, zahrnutá do vynálezu, jsou připravována postupy, známými per se. Dávka aktivních sloučenin je používána v rozsahu, obvyklém u inhibitorů PDE.
Lokálně aplikované lékové formy; (např. mastě); určené pro léčbu dermatóz, obsahují tak aktivní sloučeniny v koncentracích; např. v rozmezí od 0,1 % do 99,0 %.
Dávka pro inhalační aplikace se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 mg; až do 3,0 mg/den.
Obvyklá dávka v případě systémové therapie; (per os; nebo i.v.); se pohybuje v rozmezí mezi 0,03 mg; až 3,0 mg/kg.
Biologické zkoušky
Při sledování inhibice PDE 4 na buněčné úrovni má aktivace zánětlivých buněk zcela zvláštní význam. Jako příklad je možno uvést FMLP, to znamená produkci superoxidu v neutrofilních granulocytech, vyvolanou N-formyl-methionyl-Ieucyl-fenylalaninem. Tuto produkci je možno měřit pomocí chemiluminiscence podle publikace Mc Phail Lc, Strum SL, Leone PA a Sozzani S, The neutrophil respirátory burst mechanism, Immunology, Series, 57: 47-76, 1992, ed Coffey RG, Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong.
Látky, které vyvolávají inhibici chemiluminescence a sekreci cytokinů i sekreci mediátorů, podporujících zánět u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a aesinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů vyvolávají také inhibice PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesterázy se ve větší míře nachází zvláště v granulocytech. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP uvnitř buněk a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE 4 deriváty podle vynálezu je tedy hlavním indikátorem potlačení zánětlivé reakce podle publikací Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial astma, Biochem Pharmacol 43:20412051, 1992, Torphy Tj a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of astma, Thorax 46:512-523, 1991, Schudt C a další, Zardaverine: a cycklic AMP PDE 3/4 inhibotor, New Drugs for Astma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Bassel 1991, Schudt C a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil function and levels of cAMP a Ca, Neunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 344:682-690, 1991, Nielson CP a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respirátory burst, J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990, Schada a další, The specific type 3 and 4 phospohodiesterase inhibitor zardevarine suppreses formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Jomal of Pharmacology 230: 9-14, 1993.
-61 CZ 293815 B6
Inhibice účinnosti PDE 4
Zkouška byla prováděna způsobem podle Bauer a Schwabe, Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol 311, 193-198, 1980, po úpravě mikrotitrační plotny. Při této zkoušce se v prvním stupni provádí PDE reakce. Ve druhém stupni se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí na nukleosid bez náboje působením 5'-nukleotidázy z hadího jedu Crotalus Atrox. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí od nabitého substrátu na sloupci iontoměniče. Sloupec se vymývá přímo do malých lahviček při použití 2 ml 30mM mravenčanu amonného o pH 6,0 s přidáním 2 ml scintilační kapaliny k průkazu aktivity.
Hodnoty inhibice, měřeno jako-log IC50 v mol/1 byly vyšší než 7,5 po následující látky, pro které bylo měření provedeni. Čísla sloučenin odpovídající číslům jednotlivých příkladů. Jde o sloučeniny 10 až 33, 40, 41, 50, 52 až 55, 57, 59 až 64, 66 až 73, 75 až 82, 84, 86, 88 až 111, 115, 116, 118 až 121 a 123 až 125.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I v nichžRl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,R
- 2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2mR, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kdeR6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, isochinolyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl,-62CZ 293815 B6N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kdeR61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl— amoinokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomy uhlíku, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-yltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl aP62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru aR82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,R9 znamená-CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazoiy, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11,R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a-63CZ 293815 B6Rl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,5 m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.15 2. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžRl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,20 R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -CmH2raR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kdeR6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, 30 cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkiny 1 vždy o 3 až7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a/nebo R62, kde35 R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,40 R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu,1 mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy45 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,R8 znamená fenyl, naftyl, fenathrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované 55 skupinami R81 a/nebo R82,-64CZ 293815 B6R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru aR82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyli, cinnolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2alkylthiazolyl-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rl 1,R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku aRl 1 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.
- 3. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžRl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2in-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kdeR6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloakyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloakylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až-65CZ 293815 B67 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bomyl, norbomyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kdeR61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mononebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4—methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5yl s alkylenovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO2, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kdeR71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku aR72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kdeR81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem aR82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol4—yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,kdeR1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,R11 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6,-66CZ 293815 B6 q znamená celé číslo 0 až 1, jakož i soli těchto sloučenin.
- 4. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžR1 znamená methoxy- ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech ihlíku v cykloalkylová části,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar, kdeR6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfeny!sulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech aR72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11R1 Oznámená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku valkylových částech,R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku,-67CZ 293815 B6 m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1,10 jakož i soli těchto sloučenin.Sloučeninami obecného vzorce I, které je rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, vnichžR1 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -Cn-H2n-C(O)R8, -CH(R9)2nebo -CpH2p-Ar, kdeR6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cyklo25 alkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kdeR61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu aR62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo pipe35 ridyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kdeR71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,R8I znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,R9 znamená -CqH2q-fenyl,50 Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo R11, kdeR10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, 55 karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku valkylových částech,-68CZ 293815 B6R11 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1 jakož i soli těchto látek.
- 5. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžR1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo -CpH2p-Ar,R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl-transprop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonylamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonyl, 1—piperidyl nebo Nmethy 1—4—p iperidy 1,R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8,-69CZ 293815 B6 η = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
- 6. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžR1 znamená methoxyskupinu,R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CnH2n-C(O)R8 nebo -CpH2pAr,R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové částí, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61, kdeR61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n= 1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I vprovedeni a) jsou také ty látky, v nichžR1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinuR2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kdeR6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,-70CZ 293815 B6R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n =1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
- 7. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němžR1 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2 nebo CpH2pAr, kdeR6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-transprop-l-en-3-yl,R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl nebo fenoxyskupinu,R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,R9 znamená -CqH2q-fenyl,Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazolyl-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,R1 Oznámená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,R11 znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6,-71 >η = 1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q =0, jakož i soli těchto sloučenin.
- 8. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob dýchacích cest, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden ftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnými látkami.
- 9. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
- 10. Použití ftalazinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob dýchacích cest.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97100488 | 1997-01-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ253399A3 CZ253399A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ293815B6 true CZ293815B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=8226366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992533A CZ293815B6 (cs) | 1997-01-15 | 1998-01-12 | Ftalazinonové deriváty |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6103718A (cs) |
EP (1) | EP0971901B1 (cs) |
JP (1) | JP2001508078A (cs) |
KR (1) | KR20000070150A (cs) |
CN (1) | CN1127487C (cs) |
AT (1) | ATE233247T1 (cs) |
AU (1) | AU735934B2 (cs) |
BR (1) | BR9806752A (cs) |
CA (1) | CA2276455C (cs) |
CY (1) | CY2446B1 (cs) |
CZ (1) | CZ293815B6 (cs) |
DE (1) | DE69811645T2 (cs) |
DK (1) | DK0971901T3 (cs) |
EA (1) | EA002764B1 (cs) |
EE (1) | EE03968B1 (cs) |
ES (1) | ES2193508T3 (cs) |
HU (1) | HUP0001541A3 (cs) |
IL (1) | IL130659A (cs) |
NO (1) | NO313137B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336573A (cs) |
PL (1) | PL189418B1 (cs) |
PT (1) | PT971901E (cs) |
SI (1) | SI0971901T1 (cs) |
SK (1) | SK283270B6 (cs) |
TR (1) | TR199901653T2 (cs) |
WO (1) | WO1998031674A1 (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69918422T2 (de) * | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
IL147688A0 (en) | 1999-08-21 | 2002-08-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Synergistic combination |
AU7654200A (en) * | 1999-09-14 | 2001-04-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors |
CZ20021457A3 (cs) | 1999-10-25 | 2002-07-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny |
JP2003512459A (ja) * | 1999-10-25 | 2003-04-02 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Pde4インヒビターとしてのフタラジノン誘導体 |
CA2411351A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Altana Pharma Ag | Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors |
US20040224316A1 (en) * | 2000-08-10 | 2004-11-11 | Tully Timothy P. | Augmented cognitive training |
US7868015B2 (en) * | 2000-08-10 | 2011-01-11 | Cold Spring Harbor Laboratory | Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit |
KR20030074817A (ko) * | 2001-02-15 | 2003-09-19 | 알타나 파마 아게 | Pde4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체 |
JP2004526789A (ja) * | 2001-04-25 | 2004-09-02 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規フタラジノン |
BR0209076A (pt) * | 2001-04-25 | 2004-08-10 | Altana Pharma Ag | Derivados de piperazino e seu uso como inibidor de pde4 |
JP3843454B2 (ja) | 2002-02-19 | 2006-11-08 | 小野薬品工業株式会社 | 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
AU2003255376A1 (en) * | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
PL372926A1 (en) * | 2002-08-10 | 2005-08-08 | Altana Pharma Ag | Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors |
US20060167001A1 (en) * | 2002-08-10 | 2006-07-27 | Sterk Jan G | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
PL373597A1 (en) * | 2002-08-10 | 2005-09-05 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
WO2004087211A2 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
WO2004098633A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist |
CN1823051B (zh) * | 2003-07-14 | 2010-07-07 | 宇部兴产株式会社 | 4-氨基四氢吡喃化合物及其酸盐的制造方法、其合成中间体及其制造方法 |
US20080227790A1 (en) * | 2004-02-04 | 2008-09-18 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors |
DE602005005638T2 (de) * | 2004-02-04 | 2009-05-14 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren |
US20090042879A1 (en) * | 2005-04-21 | 2009-02-12 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Phthalazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
BRPI0716604A2 (pt) | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
MY154498A (en) | 2007-05-16 | 2015-06-30 | Takeda Gmbh | Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors |
AR074318A1 (es) | 2008-11-14 | 2011-01-05 | Nycomed Gmbh | Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
WO2012171900A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Nycomed Gmbh | Novel phthalazinone-pyrrolopyrimidinecarboxamide derivatives |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
KR101943490B1 (ko) | 2013-03-13 | 2019-04-17 | 플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨 | 피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법 |
US20150050626A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Dart Neuroscience, Llc | Systems, Methods, and Software for Improving Cognitive and Motor Abilities |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2845456A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-08-14 | Merck Patent Gmbh | 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE234270T1 (de) * | 1992-12-02 | 2003-03-15 | Pfizer | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
CN1151136C (zh) * | 1994-08-09 | 2004-05-26 | 卫材株式会社 | 缩合哒嗪系化合物 |
-
1998
- 1998-01-12 SK SK951-99A patent/SK283270B6/sk unknown
- 1998-01-12 KR KR1019997006376A patent/KR20000070150A/ko not_active Ceased
- 1998-01-12 US US09/341,135 patent/US6103718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 SI SI9830396T patent/SI0971901T1/xx unknown
- 1998-01-12 DK DK98901959T patent/DK0971901T3/da active
- 1998-01-12 IL IL13065998A patent/IL130659A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 BR BR9806752-4A patent/BR9806752A/pt active Search and Examination
- 1998-01-12 PL PL98334561A patent/PL189418B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 ES ES98901959T patent/ES2193508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 CZ CZ19992533A patent/CZ293815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 DE DE69811645T patent/DE69811645T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 WO PCT/EP1998/000124 patent/WO1998031674A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-12 NZ NZ336573A patent/NZ336573A/xx unknown
- 1998-01-12 PT PT98901959T patent/PT971901E/pt unknown
- 1998-01-12 CA CA002276455A patent/CA2276455C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 HU HU0001541A patent/HUP0001541A3/hu unknown
- 1998-01-12 EP EP98901959A patent/EP0971901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 TR TR1999/01653T patent/TR199901653T2/xx unknown
- 1998-01-12 JP JP53363598A patent/JP2001508078A/ja not_active Ceased
- 1998-01-12 CN CN98803169A patent/CN1127487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-12 AU AU58629/98A patent/AU735934B2/en not_active Ceased
- 1998-01-12 EE EEP199900274A patent/EE03968B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 EA EA199900620A patent/EA002764B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 AT AT98901959T patent/ATE233247T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 NO NO19993301A patent/NO313137B1/no unknown
-
2004
- 2004-08-11 CY CY0400064A patent/CY2446B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ293815B6 (cs) | Ftalazinonové deriváty | |
EP1537100B1 (en) | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors | |
TW434237B (en) | Substituted indazole analogs | |
JP4653314B2 (ja) | Pde−iv阻害作用を有するフェニルフェナントリジン | |
JP2005537312A (ja) | 新規のフェナントリジン | |
HRP20050197A2 (en) | Piperidine-n-oxide-derivatives | |
WO1999047505A1 (en) | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors | |
HUP0002510A2 (hu) | Tetrazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
HUP0003311A2 (en) | Substituted 6-phenylphenanthridine derivatives, pocess for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EA005824B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ PDE4 | |
HUP0303998A2 (hu) | Új ftalazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CZ20002218A3 (cs) | Dihydrobenzofuranové deriváty | |
EP2402330B1 (en) | Pyrazolone-derivatives as PDE4 inhibitors | |
CA2554797C (en) | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors | |
WO2005075457A1 (en) | Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors | |
HK1024692B (en) | Phthalazinones | |
US20080227790A1 (en) | Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors | |
MXPA99006580A (en) | Phthalazinones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090112 |