MXPA06009667A - Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo y sus usos como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4) - Google Patents
Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo y sus usos como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4)Info
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Abstract
Se describen compuesto de fórmula (1) en donde Rl es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi Cl-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi Cl-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi Cl-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde Rl y R2 juntos son un grupo alquilendioxi Cl-2, R3 es hidrógeno oalquilo Cl-4, R31 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi Cl-4-alquilo Cl-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo Cl-7, o alquilo Cl-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo Cl-4, alcoxi C1-4-alquilo Cl-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo Cl-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo Cl-4 o alcoxi Cl-4, en donde R7 es HetI, Het2, Han, Het3 o Har2.
Description
NU EVAS HI DROXI-6-FENILFENANTR1DI NAS SUSTITUIDAS CON HETEROCICL1LO Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 4 (PDE4)
Campo de Aplicación de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo, que se utilizan én la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes Técnicas de la Invención Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO99/571 18 y WO02/05616 describen 6-fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4. En la Solicitud de Patente Internacional WO99/051 12 se describen 6-fenilfenantridinas como terapéuticos bronquiales. En la Solicitud de Patente Europea EP 0490823 se describen derivados de dihidroisoquinolina que son útiles en el tratamiento del asma. La Solicitud de Patente I nternacional WO99/051 1 1 describe tetrazolil-fenil-fenantridinas como inhibidores de PDE4. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO00/42020 y WO02/05616 describen fenilfenantridinas como inhibidores de PDE4. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO2004/019944 y WO2004/019945 describen 6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como inhibidores de PDE4 Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que las nuevas 2- ó 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo descritas en mayor detalle más adelante difieren de los compuestos previamente conocidos por alteraciones estructurales inesperadas y sofisticadas y tienen sorpresiva y particularmente características ventajosas. La invención se refiere así a compuestos de fórmula I ,
en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1 -2, R3 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R7 es Hetl, Het2, Har1, Het3 o Har2, en donde Hetl es opcionalmente sustituido por R71 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R71 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het2 es opcionalmente sustituido por R72 y está representado por un radical del anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5- a 7- miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y a cuyo anillo se enlazan uno o dos sustituyentes oxo, en donde R72 es alquilo C1 -4, alcoxi C 1 -4, o alquilo C1 -4 parcial o completamente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente ¡nsaturado de 5-miembros monocíclico que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R73 es alquilo, C 1 -4, alcoxi C1 -4, o alquilo C1 -4 parcial o completamente sustituido con flúor, Het3 es opcionalmente sustituido por R74 y es representado por un radical del anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5- ó 6-miembros monocFclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R74 es alquilo, C1 -4, alcoxi C 1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y representan un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 6-miembros monocíclico que comprende un a tres átomos de nitrógeno, en donde R75 es alquilo C 1 -4, alcoxi C1 -4, alquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, R76 es alcoxi C1 -4, alquiltio C 1 -4, hidroxilo, amino o mono- o dialquilamino C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. alquilo C1 -4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente etilo y metilo. alquilo C1 -7 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetiibutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo) , butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propil, isopropilo, etilo o metilo. Alcoxi C1 -4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente etoxi y metoxi. Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutíloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y cicioheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquilmetoxi C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmeíoxi y ciclopentilmetoxi. Tal como alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, puede mencionarse los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1 ,2,2-trifluoroetoxi, en particular
1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y preferiblemente difluorometoxi. "Predominantemente" en esta relación significa que más que la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alcoxi C 1 -4 son sustituidos por átomos de flúor. Como alquilo C 1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, puede mencionarse los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo y particularmente difluorometilo. "Predominantemente" en esta relación significa que más que la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo C1 -4 son sustituidos por átomos de flúor. Tal como alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, por ejemplo, puede mencionarse los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo y, en particular, 2,2-difluoroetilo. Alquilendioxi C1 -2 representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi [-O-CH2-O-] y etilenedioxi [-O-CH2-CH2-O-] . Alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo C1 -4 anteriormente mencionados, que es sustituido por uno de los radicales alcoxi C 1 -4 anteriormente mencionados. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo. Alquilcarbonilo C1 -7 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo C1 -7 anteriormente mencionados. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales acetilo, propionilo, butanoilo y hexanoilo. Hidroxi-alquilo C2-4 representa los radicales alquilo C2-4, que son sustituidos por un grupo hidroxilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. Además del átomo de nitrógeno, mono- o di-alquilamino C1 -4 contienen uno o dos de los radicales alquilo C1 -4 anteriormente mencionados. El di-alquilamino C1 -4 se prefiere y en la presente, en particular, dimetil-, dietil- o diisopropilamino. El halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor. Alquiltio C 1 -4 representa los radicales que, además del átomo de azufre, contienen uno de los radicales alquilo C 1 -4 anteriormente mencionados. Los Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butiltio, propiltio y preferiblemente etiltio y metiltio. Hetl es opcionalmente sustituido por R71 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular, Hetl es sustituido opcionalmente por R71 y se refiere dentro del significado de esta invención, en una faceta especial (faceta 1 ) de acuerdo a la presente invención, a un radical del anillo heterocíclico completamente saturado con 3- a 7-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Hetl se puede enlazar a la porción fenilo de la estructura de 6-fenilfenantridina, en una faceta (faceta 1 a) de esta invención, vía un átomo de carbono del anillo o, en particular, en otra faceta (faceta 1 a'), vía un átomo de nitrógeno del anillo. Aún más precisamente, Hetl es sustituido opcionalmente por R71 en un átomo de nitrógeno del anillo o carbono del anillo. Hetl puede incluir, sin restringirse a los mismos, azi'ridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. En ejemplo detallado, Hetl puede incluir de acuerdo a la faceta 1 a, sin restringirse a los mismos, piperidin-3-ilo, morfolin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Además en ejemplo detallado, Hetl puede en particular incluir de acuerdo a la faceta 1 a', sin restringirse a los mismos, aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, homopiperidin-1 -ilo, pirazolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo o tiomorfolin-4-ilo.
Tal como otros ejemplos para Hetl de acuerdo a esta ¡nvención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados R71 - sustituidos de los radicales Hetl ejemplificados anteriormente mencionados, notablemente, por ejemplo, los radicales Hetl , que son sustituidos por R71 en un átomo de nitrógeno del anillo y que se seleccionan del grupo que consiste de pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y piperidinilo. En un ejemplo más detallado, Hetl incluye, sin restringirse a los mismos, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 4-N-(R71 )-piperaz¡n-1-ilo o 4-N-(R71 )-homopiperazin-1 -ilo. I lustrativamente, como radicales Hetl adecuados ejemplificados se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, morfolin-4-ilo o 4-N-metil-piperazin-1 -ilo. Het2 es opcionalmente sustituido por R72 y es representado por un radical del anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5- a 7-miembros monocíclico, que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un o dos heteroátomos adicionales, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y a cuyo anillo se enlazan uno o dos sustituyentes oxo. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Het2 se puede enlazar a la porción fenilo de la estructura de 6-fenilfenantridina, en una faceta (faceta 2a) de esta ¡nvención, vía un átomo de carbono del anillo o, en otra faceta (faceta 2a'), vía un átomo de nitrógeno del anillo. Aún más precisamente, Het2 es sustituido opcionalmente por R72 en un átomo de nitrógeno del anillo o carbono del anillo. En un detalle de la modalidad (detalle 2A) de acuerdo a esta ¡nvención, Het2 es opcionalmente sustituido por R72 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 5- a 7-miembros monocíclico, que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como, por ejemplo, uno de los anillos heterocíclicos de 5- a 7-miembros de Hetl de acuerdo a la faceta 1 anterior ejemplificada mencionada, y a cuyo anillo se enlazan uno o dos sustituyentes oxo. Het2 puede incluir de acuerdo a este detalle 2A, sin restringirse a los mismos, 1 ,4-diazepan-5-onilo, piperidin-2-onilo, piperidin-4-onilo, piperazin-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, imidazolidin-2-onilo, glutarimidilo o succinimidilo. Alternativamente, aún en un detalle de la modalidad (detalle 2b) de acuerdo a esta ¡nvención, Het2 es opcionalmente sustituido por R72 y se representa para un radical (heteroarilo) del anillo (heteroaromático) completamente insaturado de 5- a 7-miembros monocíclico, que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como, uno de los anillos heteroarilo Har1 o Har2 mencionados como ejemplo más adelante, y a cuyo anillo se enlazan uno o dos sustituyentes oxo. Het2 puede incluir de acuerdo a este detalle 2b, sin restringirse a los mismos, 1 ,2,4-triazol-3-onilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-onilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-onilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-onilo, 2-piridonilo, 4-piridonilo o piridazin-3-onilo.
Como ejemplos adicionales para Het2 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados de R72-sustituidos de los radicales Het2 ejemplificados anteriormente mencionados de acuerdo a los detalles 2A o 2B. El término "sustituyente oxo" como se utiliza en la presente se refiere a un átomo de oxígeno enlazado doblemente al carbono, que forma junto con el átomo de carbono al cual se une un grupo carbonilo o ceto (C=O). Un grupo oxo que es un sustituyente de un anillo (hetero)aromático resulta en una conversión de =C(-H)- a -C(=O)- a su posición enlace. Será evidente que la introducción de un sustituyente oxo en un anillo (hetero)aromático elimina la (hetero)aromaticidad. El experto en la técnica conoce que los grupos ceto enolizables pueden existir, dependiendo de la química individual circundante, en sus formas enol tautoméricas. Puesto que la técnica anterior conocida, funciones ceto y enol pueden intercambiarse mutuamente por este medio en equilibrio. Esta invención incluye en este contexto las formas ceto estable y formas enol estables de los compuestos de acuerdo a esta invención, así como las mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla. Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y se representa para un radical (heteroarilo) del anillo heterocíclico (heteroaromático) completamente insaturado de 5-miembros monocíclico que comprende uno a cuatro heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y se refiere dentro del significado de esta invención, de una faceta especial (faceta 3) de acuerdo a la presente invención, a' un radical del anillo heterocíclico (heteroaromático) completamente ¡nsaturado de 5-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Har1 se puede enlazar la porción fenilo de la estructura de 6-fenilfenantridina, en una faceta (faceta 3a) de esta invención, vía un átomo de carbono del anillo o, en otra faceta (faceta 3a'), vía un átomo de nitrógeno del anillo. Aún más precisamente, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 en un átomo de nitrógeno del anillo o átomo de carbono del anillo. Har1 puede incluir, sin restringirse a los mismos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (más detallado: 1 ,2,4-triazolilo o 1 ,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (más detallado: 1 , 3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo o 1 ,2,4-tiadiazolilo), oxadiazolilo (más detallado: 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoiilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo) o tetrazolilo. En el ejemplo detallado, los radicales Har1 pueden incluir, sin restringirse a los mismos, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo u oxadiazolilo. Como ejemplos adicionales para Har1 pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados de R73 sustituidos de los radicales Har1 ejemplificados anteriormente mencionados. En un ejemplo más detallado, los radicales Har1 pueden incluir, sin restringirse a los mismos, pirroI-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazo-1 -ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-4-ilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo o 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, o los derivados de R73 sustituidos de los mismos, tal como por ejemplo 2-propil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-(2,2-difluoroetil)-2H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo o 5-metil-1 , 3,4-oxadiazol-2-ilo. Ilustrativamente, como radicales Har1 adecuados ejemplificados pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, tetrazolilo, tiadiazolilo o imidazolilo, o, más detallado, 2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo o imidazol-1 -ilo, o los derivados de R73 sustituidos de los mismos. Aún como radicales Har1 adecuados ejemplificados pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, tetrazolilo, tiadiazolilo (tal como particularmente 1 ,2, 3-tiadiazolilo) , imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo (tal como particularmente 1 ,2,4-triazolilo) o oxadiazolilo (tal como particularmente 1 ,2,4-oxadiazolilo), o, más detallado, 2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, o los derivados de R73 sustituidos de los mismos. Como radicales Har1 adecuados ejemplificados más específicos pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, 2-propil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo o imidazol-1 -ilo. Aun como radicales Har1 adecuados ejemplificados más específicos se pueden mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, 2-(alquilo C 1 -4)-2H-tetrazol-5-ilo tal como por ejemplo 2-propil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, imidazol- 1 -ilo, 2-(alquilo C 1 -4)-tiazol-4-ilo tal. como por ejemplo 2-metil-tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 5-(alquilo C 1 -4)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo tal como por ejemplo 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo. Het3 es sustituido opcionalmente por R74 y se representa para un radical del anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5- ó 6-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Het3 se enlaza a la porción fenilo de la estructura de 6-fenilfenantridina vía un átomo de carbono del anillo. Aún más precisamente, Het3 es opcionalmente sustituido por R74 en un átomo de nitrógeno del anillo o átomo de carbono del anillo. Het3 puede incluir sin restringirse a los mismos, 2-imidazolinilo, 2-oxazolinilo, 2-tiazolinilo, 2-pirrazolinilo o 1 -pirrolinilo. En el ejemplo detallado, Har1 puede incluir, sin restringirse a los mismos, 2-imidazolin-2-ilo, 2-oxazolin-2-ilo, 2-tiazolin-2-ilo o 1 -pirrolin-2-ilo. Como ejemplos adicionales para Het3 pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, los derivados de R74 sustituidos de los radicales Het3 ejemplificados anteriormente mencionados. En el ejemplo más detallado, los radicales Het3 pueden incluir, sin restringirse a los mismos, 2-imidazolin-2-ilo, o los derivados de R74 sustituidos de los mismos, tal como por ejemplo 1 -metil-4,5-dihidro-1 H- imidazol-2-ilo. Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y se representa para un radical (heteroarilo) del anillo heterocíclico (heteroaromático) completamente insaturado de 6-miembros monocíclico que comprende uno a tres, en particular uno a dos átomos de nitrógeno. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Har2 se enlaza a la porción fenilo de la estructura de 6-fenilfenantridina vía un átomo de carbono del anillo. Aún más precisamente, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 en un átomo de carbono del anillo . Har2 puede incluir, sin restringirse a los mismos, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Como ejemplos adicionales para
Har2 pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados de R75 y/o R76 sustituidos de los radicales Har2 ejemplificados anteriormente mencionados. Ilustrativamente, como el radical Har2 adecuado ejemplar se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, pirimidinilo, o, más específicamente, pirimidin-2-ilo, o los derivados de R75 y/o R76-sustítuidos de los mismos. Como el radical Har2 adecuado ejemplar más específico se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo. Como se conoce por el experto en la técnica, los compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden ser de forma N-óxidos.
Particularmente, nitrógeno de imina, especialmente nitrógeno de imina heterocíclico o heteroaromático, u átomos de nitrógeno (=N-) del tipo piridina, se pueden N-oxidar para formar los N-óxidos que comprenden el grupo =N+(O")-. Así, los compuestos de acuerdo a la presente invención comprende el átomo de nitrógeno de imina en la posición 5 de la estructura de fenilfenantridina y, opcionalmente (dependiendo del significado de R7), uno o más átomos de nitrógeno adicionales adecuados para existir en el estado de N-óxido (=N+(O")-) pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno para formar N-óxidos adecuados) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi- N-óxidos, o mezclas de los mismos. El término N-óxido(s) como se utiliza en esta invención por lo tanto comprende todo lo posible, y en particular todas las formas N-óxido adecuadas, tal como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla. Sales posibles para compuestos de fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas sales de adición de ácido o todas las sales con bases. La mención particular se puede hacer de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicas y orgánicas usadas habitualmente en farmacia. Estos son adecuados, por una parte, sales de adición de ácido insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua con ácido, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi- 2-naftoico, siendo posible utilizar ácidos en la preparación de sal - dependiendo si un ácido mono- o polibásico es con relación y dependiendo de cual sal es deseable - en una relación cuantitativa equimolar o una diferencia de la misma. Por otra parte, las sales con bases son también adecuadas. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales alcalinas-metálicas (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, donde aquí las bases se utilizan también en la preparación de sal en una relación cuantitativa equimolar o una diferencia de la misma. Sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, tal como productos de proceso en la preparación de compuestos de acuerdo a la invención en una escala industrial, son convertidos en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por el experto en la técnica. Se conoce el experto en la técnica que los compuestos de acuerdo a la invención y sus sales, cuando se aislan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener varias cantidades de solventes. La ¡nvención por lo tanto también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I , y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I .
Los sustituyentes R6 y R7 de los compuestos de fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la cual el anillo 6-fenilo se enlaza al sistema del anillo de fenantridina, por lo cual, en una modalidad, de preferencia se da en la unión en la posición meta o, particularmente, en la para; en otra modalidad, de preferencia se da en la unión de R7 en la posición meta o para; y, en aún otra modalidad, de preferencia se en la unión de R7 en la posición meta o para y R6 es hidrógeno-. Los radicales fenilo ejemplificados sustituidos por R6 y R7 que pueden mencionarse son los radicales 4-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)-fenilo, 4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-f enilo, 4-(imidazol-1 -il)-fenilo, 4-(pirrol-1 -il)-fenilo, 3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(pirazol-1 -il)-fenilo, 4-(1 ,2,4-triazol-1 -il)-fenilo, 4-(oxazol-5-il)-fenilo, 4-(5-metil- 1 , 3,4-oxadiazol-2-il)-fenilo, 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-iI)-fenilo, 4-(1 -metil-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-fenilo o 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenilo, o 3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenilo. Los compuestos de fórmula I más convenientes de mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C 1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C 1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloaíquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R7 es Hetl , Het2, Har1 , Het3 o Har2, en donde Hetl es opcionalmente sustituido por R71 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado con 3- a 7-miembros monocíclico . que comprende uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R71 es alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het2 es opcionalmente sustituido por R72 y es representado por un radical del anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5- a 7-miembros monocíclico, que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y al cual se enlazan uno o dos sustituyentes oxo del anillo, en donde R72 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 5-miembros monocíclico que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R73 es alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het3 es opcionalmente sustituido por R74 y es representado por un radical del anillo heterocíclico parcialmente ¡nsaturado de 5- a 6-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R74 es alquilo C1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y se representa para un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 6-miembros monocíclico que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, en donde R75 es alquilo C 1 -4, alcoxi C1 -4, alquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino C 1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, R76 es alcoxi C 1 -4, alquiltio C 1 -4, hidroxilo, amino o mono- o dialquilamino C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular convenientes de mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C 1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es alquilcarbonilo C1 -4 o, en particular, en una modalidad individual de acuerdo a esta invención, hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Hetl , Har1 , Het3 o Har2, en donde Hetl es opcionalmente sustituido por R71 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente saturado con 3- a 7-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C 1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 5-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R73 es alquilo C1 -4, o el alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het3 es opcionalmente sustituido por R74 y es representado por un radical del anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R74 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y se representa para un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 6-miembros monocíclico que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, en donde R75 es alquilo C 1 -4, alcoxi C1 -4, alquiltio C1 -4, halógeno, hiclroxil, amino, mono- o di-alquilamino C1 -4, o alquilo C1 -4 completa o parcialmente sustituido con flúor, R76 es alcoxi C1 -4, alquiltio C1-4, hidroxilo, amino o mono- o di- alquilamino C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Hetl , Har1 , Het3 o Har2, en donde Hetl es pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo o tiomorfolin-4-ilo, o 4-N-(R71 )-piperazin-1 -ilo o 4-N-(R71 )-homopiperazin-1 -ilo, en donde ' R71 es alquilo C 1 -4, o alquilo C 1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es representado por un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 5-miembros monocíclico y opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R73 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het3 es 1 -N-(R74)-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, en donde R74 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y se representa para un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 6-miembros monocíclico que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, en donde R75 es alquilo C1 -2, alcoxi C1 -4, mono- o di-alquilamino C1 -2, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, R76 es alcoxi C1 -4 o mono- o di-alquilamino C1 -2, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Aún los compuestos de fórmula I en particular más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi. C 1 -2 totalmente o predominante sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C 1 -2 completa o predominante sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, ' R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Har2, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y se representa para un radical del anillo heterocíclico completamente insaturado de 6- miembros monocíclico que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, en donde R75 es alquilo C1 -2o, alcoxi C1 -4, mono- o di-alquilamino C1 -2, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, R76 es alcoxi C1 -4 o mono- o di-alquilamino C1 -2, y los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Hetl , Har1 , Het3 o Har2, en donde Hetl es pirrolidin- 1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo o tiomorfolin-4-ilo, o 4-N-(R71 )-piperazin- 1 -ilo o 4-N-(R71 )-homopiperazin-1-ilo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo, en donde R73 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het3 es 1 -N-(R74)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, en donde R74 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es alcoxi C1 -4, R76 es alcoxi C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Aún los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Har2, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es Alcoxi C 1 -4, R76 es Alcoxi C1 -4, y los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Aún los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Hetl , Har1 , Het3 o Har2, en donde Hetl es morfolin-4-ilo o tiomorfolin-4-ilo, o 4-N-(R71 )-piperazin-1 -ilo o 4-N-(R71 )-homopiperazin-1 -ilo, en donde R71 es alquilo C1 -4, o alquilo C 1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo, en donde R73 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Het3 es 1 -N-(R74)-4, 5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, en donde R74 es alquilo C1 -4, o alquilo C1 -2 completa o parcialmente sustituido con flúor, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o. R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es alcoxi C1 -4, R76 es alcoxi C1 -4, y los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Aún los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales uno de R1 y R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Hetl , Har1 o Har2, en donde Hetl es morfolin-4-ilo o 4-N-(R71 )-piperazin-1 -ilo, en donde R71 es alquilo C1 -4; Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es 2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-5-iio, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, en que R73 es alquilo C1 -4, tal como, por ejemplo, 2-(alquilo C1 -4)-2H-tetrazol-5-ilo tal como por ejemplo 2-propil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, 2-(alquilo C 1 -4)-tiazol-4-ilo tal como por ejemplo 2-metil-tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 5-(alquilo C1 -4)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo tal como por ejemplo 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es alcoxi C1 -4, R76 es alcoxi C1 -4, tal como, por ejemplo, 4,6-dimetoxi-pirim¡din-2-ilo; y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Aún los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales uno de R1 y R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Har2, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es alcoxi C1 -4, R76 es alcoxi C1 -4, tal como , por ejemplo, 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo; y los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de, N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Todavía aún los compuestos de fórmula I en particular aún más convenientes a mencionarse son aquéllos en los cuales uno de R1 y R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es Har1 o Har2, en donde Har1 es opcionalmente sustituido por R73 y es 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, en donde R73 es alquilo C1 -4, tal como, por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, 2-(alquilo C1 -4)-tiazol-4-ilo tal como por ejemplo 2-metil-tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es alcoxi C1 -4, R76 es alcoxi C 1 -4, tal como, por ejemplo, 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo; y los enantiómeros, así como las sales, los N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Los compuestos particulares de fórmula I en particular aún más convenientes de mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es metoxi, o etoxi, R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 se enlaza a la posición meta o para con respecto a la posición enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza al sistema del anillo de fenantridina, y es Hetl , Har1 o Har2, en donde Hetl es morfolin-4-ilo o 4-N-(R71 )-piperazin-1 -ilo, en donde R71 es metilo;
Har1 es 2-(alquilo C 1 -4)-2H-tetrazol-5-ilo tal como por ejemplo 2- propil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es metoxi, R76 es metoxi, tal como, por ejemplo, 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo; y los enantiómeros, así como las sales, los N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Aún los compuestos particulares de fórmula I en particular aún más convenientes de mencionarse son aquéllos en los cuales R1 es metoxi, R2 son metoxi, etoxi , difluorometoxi, o 2,2-difluoroetoxi, R3 son hidrógeno, R31 son hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 se enlaza a la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenilo se enlaza al sistema del anillo de fenantridina, y es Hetl , Har1 o Har2, en donde Hetl es morfolin-4-ilo o 4-N-(R71 )-piperazin-1 -ilo, en donde R71 es metilo; Har1 es 2-(alquilo C 1 -4)-2H-tetrazol-5-ilo tal como por ejemplo 2- propil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1 ,2, 3-tiadiazol-4-ilo, imidazol-1 -ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, o 5- metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Har2 es opcionalmente sustituido por R75 y/o R76 y es piridinilo o pirimidinilo, en donde R75 es metoxi, R76 es metoxi, tal como, por ejemplo, 4,6-d¡metoxi-pirimidin-2-ilo; y los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Un interés especial en los compuestos de acuerdo a esta invención se refiere a los compuestos que son incluidos -dentro del significado de la presente invención- por uno o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades: Una modalidad especial de los compuestos de la preseníe invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 y R2 son independientemente alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3 y R31 son ambos hidrógeno.
Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R 1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde uno de R1 y de R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es etoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es metoxi, o, particularmente, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde uno de R1 y de R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es etoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R1 es metoxi, y R2 es difluorometoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R5 o, particularmente, R4 es el radical (alquilcarbonilo C1 -4)-O- tal como por ejemplo acetoxi, o hidroxilo, y todos los otros sustituyentes son como se define en cualquier compuesto el cual se menciona anteriormente. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente ¡nvención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R5 o, particularmente, R4 sea hidroxilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R7 es Har1 , -
Har2 o Het3. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R7 es Har2.
Una modalidad preferida de acuerdo a la presente invención es la modalidad a. Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención incluye compuestos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 y R41 son ambos hidrógeno, y en donde R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C 1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Aún otra modalidad adicional preferida de los compuestos de la presente invención incluye los compuestos de acuerdo a la modalidad a, en la cual R5 es hidrógeno, y en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-diflubroetoxi, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno.
Aún todavía una modalidad adicional preferida de los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de acuerdo a la modalidad a, en la cual R5 y R41 son ambos hidrógeno, y en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Los compuestos adecuados de acuerdo a la presente invención más convenientes a mencionarse incluyen estos compuestos de fórmula I, en donde R5 o, particularmente, R4 es hidroxilo. Los compuestos ejemplificados de acuerdo a la presente invención pueden incluir los seleccionados de (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-6-(4-¡m¡dazol~1-il-fenil)-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-fenil]-9-etoxi- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-morfoIin-4-il-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluoro-metox¡)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-9-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-Difluoro-metoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol- 5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-(4-oxazol-5-il-f enil)- 1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-2-ol (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-(4-imidazol-1-il-fenil)- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, IOb-hexa idro-fenantridin-2-ol, (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1-il-fenil)-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2S,4aS,10bS)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1-il-fenil)-8-metoxi- 1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, (2R,4aR,10bR)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol, y (3SR,4aRS,10bRS)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-3-ol y los enantiómeros, así como las sales, los N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo a la presente invención que se listan en la Tabla A en las "investigaciones biológicas" anexas y, particularmente, los enantiómeros de los mismos, particularmente estos que tienen la fórmula la*****, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros, deben mencionarse como un aspecto interesante particular de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales por lo menos en las posiciones 4a y 1 0b y dependiendo de los significados de los centros quirales adicionales R3, R31 , R4 y R5 en las posiciones 1 , 2, 3 y 4.
Numeración La invención incluye todos los estereoisómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclado. Preferiblemente se dan compuestos de fórmula I en los cuales los átomos del hidrógeno en las posiciones 4a y 1 0b están en la posición cis con relación entre sí. Los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezclado y que incluyen los racematos, son más preferidos en este contexto. Particularmente preferido en este contexto son estos compuestos de fórmula I , que tienen con respecto a las posiciones 4a y 1 0b la configuración mostrada en la fórmula (I*):
Si, por ejemplo, en compuestos de fórmula I* R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno y R4 tiene el significado -OR41 , entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 4a y R en la posición 1 0b. Otros compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad a son los que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en las fórmulas la** y la*** y la****:
Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la*** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la**** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 1 0b. En los compuestos particulares más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad son los que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula |a*****:
Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la***** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración rde acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 1 0b. Los compuestos preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad b son los que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 1 0b, la misma configuración como se muestra en las figuras Ib** e ib*** e ib****:
Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula Ib** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula I b*** R3, R31 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Preiog- es S en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 1 0b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib**** R3, R3 y R5 tienen el significado del hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 1 0b. Los compuestos más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad b son los que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula ib*****:
Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib***** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo a las reglas de Cahn , Ingold y Prelog - es S en la posición 3, R en la posición de 4a y R en la posición 1 0b. Dentro del significado de las modalidades a y b de acuerdo a esta invención, los compuestos de fórmula | a***** son en particular enfatizados. Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisoméricos apropiados). Así, por ejemplo una separación del enantiómero se puede realizar en la etapa de los compuestos de inicio que tienen un grupo amino libre tal como los compuestos de inicio de las fórmulas IVa o Vl lb como se define más adelante.
La separación de los enantiómeros se puede realizar, por ejemplo, por medio de la formación de sal de los compuestos racémicos de las fórmulas IVa o Vllb con ácidos ópticamente activos, preferiblemente ácidos carboxílicos, la resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal. Los ejemplos de los ácidos carboxílicos ópticamente activos que se pueden mencionar en esta relación son las formas enantiom'éricas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O, O-dibenzoiltartárico, ácido camfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido málico, ácido camforsulfónico, ácido 3-bromocamforsulfónico, ácido a- metoxifenilacético, ácido a-metoxi-a-trifluorometilfenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, los compuestos de inicio enantioméricamente puros de fórmulas IVa o Vllb se pueden preparar vía síntesis asimétrica. Los compuestos de inicio enantioméricamente puros así como los compuestos enantioméricamente puros de fórmula I también pueden obtenerse por separación cromatográfica en columnas de separación quirales; por derivación con reactivos auxiliares quirales, separación subsiguiente del diastereómero y eliminación del grupo auxiliar quiral; o por cristalización (fraccionaria) de un solvente adecuado. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción más adelante y de acuerdo a las siguientes etapas de reacción especificadas, o, particularmente, de una manera descrita a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, o análogamente o similarmente a los mismos de acuerdo a la preparación de los procedimientos o estrategias de síntesis conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula I, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente, de acuerdo a la modalidad a o b (es decir compuestos de fórmulas la o Ib, respectivamente) se pueden obtener como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula la de acuerdo a la modalidad a se pueden preparar de acuerdo a lo descrito y mostrado en el esquema de reacción 1 más adelante. En la primera etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 1 , los compuestos de fórmula Va, en las cuales R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad por lo cual R41 es distinto a hidrógeno, se preparan de los compuestos correspondientes de fórmula Via por introducción del grupo R41 , que es distinto a hidrógeno. La reacción de introducción se realiza de una manera habitual per se para una reacción de eterificación o esterificación, o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. • « Esquema de Reacción 1 :
En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 1 , el grupo nitro de los compuestos de Fórmula Va, en la cual R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad por la cual R41 es distinto a hidrógeno, se reduce al grupo amino de los compuestos correspondientes de la fórmula IVa. La reducción se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en J . Org . Chem. 1 962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más detalladamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de níquel de Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio en carbono activo, en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a temperatura ambiente y bajo presión normal o elevada.
Opcionalmente, una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, se puede agregar al solvente. Preferiblemente, sin embargo, se realiza la reducción usando una mezcla que produce hidrógeno, por ejemplo, metales tales como zinc, acoplado de zinc-cobre o hierro con ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácidos minerales tal como ácido clorhídrico. Preferiblemente, se lleva a cabo la reducción usando un acoplado de zinc-cobre en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. Tal acoplado de zinc-cobre es accesible de una manera conocida por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula IVa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y
R5 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad por la cual R41 es distinto a hidrógeno y que son sensibles contra la hidrogenación catalítica, se pueden preparar de los compuestos correspondientes de Fórmula Va por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo por reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio o, preferiblemente, níquel de Raney, en un alcohol inferior como solvente usando, por ejemplo, formiato de amonio o, preferiblemente, hidrato de hidracina como donante de hidrógeno. Los compuestos de fórmula l ia, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5, R6 y R7 tienen los significados indicado anteriormente en la modalidad por lo cual R41 es distinto a hidrógeno, son accesibles de los compuestos correspondientes de fórmula IVa por la reacción con los compuestos correspondientes de fórmula I I I , en la cual X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Alternativamente, los compuestos de fórmula Na también se pueden preparar de los compuestos correspondientes de fórmula IVa y los compuestos correspondientes de fórmula l l l , en la cual X es hidroxilo, por reacción con los reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en la técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico
(por ejemplo azodicarboxilato de dietilo) sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio o O-(benzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato] y N, N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esta invención se prefieren los reactivos que unen el enlace de amida son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas de uronio, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Los compuestos de fórmula l l l se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de fórmula la, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 ,
R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados en la modalidad por lo cual R41 es distinto a hidrógeno, se pueden obtener por ciclocondensación de los compuestos correspondientes de fórmula lia. La reacción de ciclocondensación se realiza de una manera conocida per se por el experto en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, de acuerdo a Biscler-Napieralski (por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc , 1 956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro solvente inerte tal como acetato de isopropiio o acetonitrilo, o sin solvente adicional usando un exceso del agente de condensación , a temperatura reducida, o a temperatura ambiente, o a temperatura elevada o a temperatura de ebullición del solvente o agente de condensación utilizado. Si es necesario, la reacción de ciclocondehsación se puede realizar en presencia de uno o más ácidos de Lewis convenientes tales como, por ejemplo, halogenuros metálicos convenientes (por ejemplo cloruros) o sulfonatos (por ejemplo triflatos), ¡ncluyendo sales metálicas de tierras raras, tales como por ejemplo tricloruro de aluminio anhidro, tribromuro de aluminio, cloruro de zinc, eterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio o, en particular, tetracloruro de estaño, y similares. Más adelante el esquema de reacción 2 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula Via, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad, de los compuestos correspondientes de fórmula Vlla vía la reacción de reducción del grupo carbonilo. Los agentes de reducción convenientes para la reacción de reducción anteriormente ' mencionada pueden incluir, por ejemplo, compuestos de hidruro metálico tal como, por ejemplo, hidruro de diisopropilaluminio, borano, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, tri-sec-butilborohidruro de potasio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, tri-sec-butilborohidruro de litio, ß-isopinocamfenil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes de reducción son cianoborohidruro de sodio, ß-isopinocamfeil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio. Los ejemplos preferidos de los agentes de reducción anteriormente mencionados son ß-isopinocamfeilo-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio, donde ambos permiten preparar compuestos de fórmula Via de esteroselectividad. La "esteroselectividad" en esta relación significa que se obtienen preferiblemente los compuestos de fórmula Via, en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 3 están localizados en el lado opuesto del plano definido por el anillo de ciciohexano.
Esquema de Reacción 2:
R3-CH*C(OSI(CH3)3}-C(R5)=CH- 31 (Villa)
Los compuestos de fórmula Vlla, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados en la modalidad a, se conocen o se pueden obtener por la reacción de los compuestos de fórmula IXa, en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados, con los compuestos de fórmula Vi l la, en donde R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados antes en la modalidad a. La reacción de cicloadición se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem . Soc. 1 957, 79, 6559 o en J. Org. Chem . 1 952, 17, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmulas Via o Va, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans entre sí, se pueden convertir de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describen en J . Amer. Chem . Soc. 1957, 79, 6559 o como se describen en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmulas Vi l la y IXa se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de fórmula IXa se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos correspondientes de fórmula Xa como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1 951 , 2524 o en J . Org. Chem. 1944, 9, 1 70 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xa, en donde R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, se conocen o se pueden preparar de una manera conocida por el experto en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203. Los compuestos de fórmula Ib de acuerdo a la modalidad b, en la cual R1 , R2, R3, R31 , R4 y R51 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinto a hidrógeno, se pueden preparar como se describe y se muestra en el esquema de reacción 3 más adelante. En la primera etapa dé reacción en el esquema de reacción 3, el grupo nitro de los compuestos de fórmula Vlllb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados en la modalidad b anterior, se reduce para obtener los compuestos correspondientes de fórmula Vllb. La reacción de reducción se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem.
1962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más específicamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, poniendo en contacto los compuestos de fórmula Vlllb con una mezcla que produce hidrógeno tal como, preferiblemente, zinc metálico en un medio ligeramente ácido tal como ácido acético en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a temperatura ambiente o a temperatura elevada o, preferiblemente, a temperatura de ebullición de la mezcla de solvente. Alternativamente, la reducción se puede realizar por la reducción selectiva del grupo, nitro de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo por la reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio o preferiblemente níquel de Raney, en un solvente adecuado, preferiblemente un alcohol inferior, usando, por ejemplo formiato de amonio o preferiblemente hidrato de hidracina como donante de hidrógeno. Esquema de Reacción 3
R7 5
Los compuestos de fórmula Vllb obtenidos se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos con los compuestos de fórmula l l l , en donde R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, para dar los compuestos correspondientes de fórmula Vlb. Alternativamente, los compuestos de fórmula Vlb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4 R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b, también se pueden preparar, por ejemplo, de los compuestos correspondientes de fórmula Vllb y compuestos correspondientes de fórmula III, en donde X es hidroxilo, por la reacción con reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en ¡a técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiímida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazoJ-1 -il)-N,N, N', N'-tetrametilouronio u O-íbenzotriazol-l -i -N. N. N'. N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato] y
N. N'-carbonil-dümidazol. En el alcance de estos reactivos que unen el enlace de amida preferidos de la invención son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. En la siguiente etapa los compuestos de fórmula Vlb son convertidos en los compuestos correspondientes de fórmula Vb por la reacción de epoxidación, que se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos o de una manera conocida por un experto en la técnica utilizada, por ejemplo, métodos de epoxidación convenientes o reactivos de epoxidación convenientes tales como, por ejemplo, perecidos (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) o peróxidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo dimetildioxirano, peróxido de hidrógeno o persulfatos). Los compuestos de fórmula Vb obtenidos pueden reducirse por métodos conocidos de la técnica para compuestos correspondientes de fórmula lVb. Más específicamente, la reacción de reducción puede realizarse utilizando, por ejemplo/ como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos borohidruro de sodio como reductor. Alternativamente, la reacción de reducción también se puede realizar usando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o una mezcla reductora que comprende metales nobles, tales como dióxido de platino o paladio, y un donante de hidrógeno adecuado. Con la ayuda de cada uno de estos métodos de reducción, los compuestos de fórmula Vb se pueden convertir en gran parte la regio- y diaesteroselectividad en compuestos de fórmula IVb, en donde el radical hidroxilo en la posición 1 y el radical amido en la posición 3 se localizan en el mismo lado del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esto es más conocido por un experto en la técnica, que la configuración absoluta de un átomo de carbono quiral, al cual se enlaza un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno, puede invertirse preferiblemente. Así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 de los compuestos de fórmula IVb puede invertirse opcionalmente. La inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula IVb se puede realizar en- una manera familiar para el experto en la técnica, por ejemplo por la derivación de la posición 1 con un grupo saliente adecuado y un reemplazo subsiguiente del grupo saliente por un nucleófilo adecuado en una reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo al mecanismo SN2. Alternativamente, la inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula IVb se puede también obtener, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos de acuerdo al • procedimiento en dos etapas posteriormente especificado mostrado en el esquema de reacción 4 más adelante. Más detalladamente, en la primera etapa del procedimiento mostrado en el esquema de reacción 4, los compuestos ejemplificados de fórmula IVb*, en donde R1 , R2, R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b, y R3, R31 y R4 son hidrógeno y la posición 1 tiene la configuración R, son convertidos por la reacción de oxidación en los compuestos correspondientes de fórmula IXb. La oxidación se realiza asimismo bajo condiciones acostumbradas per se utilizando, por ejemplo, cloranilo, oxígeno atmosférico, dióxido de manganeso o, preferiblemente, óxidos de cromo como oxidante. Entonces en la segunda etapa, los compuestos de fórmula IXb obtenidos son convertidos por la reacción de reducción conocida de la técnica del grupo ceto, preferiblemente con compuestos de hidruro metálico o, más específicamente, borohidruros metálicos, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio , en compuestos correspondientes de fórmula IVb**, en donde la posición 1 tiene ahora la configuración S y así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 ahora es invertida con respecto a los compuestos de fórmula IVb*.
Esquema de Reacción 4:
En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 3 mostrada anteriormente, los compuestos de fórmula IVb se convierten en los compuestos correspondientes de fórmula l lb por introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinto a hidrógeno. La reacción de introducción se realiza de una manera habitual por sí mismo (por ejemplo vía la reacción de alquilación o acilación) o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. La reacción de ciclización que conduce a los compuestos de fórmula I b, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 , R6 y R7 Har tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinto a hidrógeno, se puede realizar, por ejemplo , como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos o análogos o similarmente a los mismos, o como se menciona anteriormente para los compuestos de acuerdo a la modalidad a. Los compuestos de fórmula Vlllb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad b, se conocen o se pueden obtener, por ejemplo como se muestra en el esquema de reacción 5, por la reacción de compuestos de fórmula lXa, en donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente mencionados, con los compuestos de fórmula Xb, en donde R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b. Esquema de Reacción 5:
R3-CH=C(R4)-CH=CH-R31 (Xb)
La cicloadición está en este caso realizada de una manera conocida por el experto en la técnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J . Amer. Chem. Soc. 1957 , 79, 6559 o en
J . Org. Chem . 1 952, 17, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Vlllb, en donde el anillo feniio y el grupo nitro son trans entre sí, se pueden convertir tal como se conoce por el experto en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xb se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. En un alternativa, los compuestos de fórmula llb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 , R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es con excepción hidrógeno (particularmente compuestos de fórmula l l b, en los cuales R1 , R2 y R51 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinto a hidrógeno, y R3, R31 y R4 son todo hidrógeno) se pueden también obtener como se muestra en el esquema de reacción 6 y como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. En la primera etapa de reacción de la ruta delineada en el esquema de reacción 6, el grupo amino de compuestos de fórmula Vllb se protege con un grupo protector en la técnica PG1 , tal como por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo. Los compuestos protegidos se someten a reacción de hidroboración para obtener compuestos de más de dos etapas de fórmula Xlb. La reacción de hidroboración se realiza como se- describe en los siguientes ejemplos usando un agente de boración (hidro) apropiado, tal como por ejemplo 9-BBN, isopinocamfeilborano o similares, o, particularmente, borano-tetrahidrofuran (H3B-THF) , ventajosamente a temperatura ambiente. Los compuestos obtenidos entonces se convierten en compuestos de fórmula Xlb por la introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinto a hidrógeno de una manera analógicamente como se describe anteriormente.
En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 6, los compuestos de fórmula Xlb son convertidos en los compuestos correspondientes de fórmula llb por la desprotección del grupo protector PG 1 y la amidificación con compuestos de fórmula II . Las reacciones se realizan de una manera habitual per se o como" se describe en la especificación de esta invención o en los siguientes ejemplos.
Si es necesario, el producto obtenido vía la reacción de hidroboración o, convenientemente, el derivado R51 sustituido del mismo, es purificado de los productos laterales estéreo- y/o regioisoméricos resultantes por métodos conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo por técnicas de separación cromatográficas.
Esquema de Reacción 6:
Alternativamente a las rutas de síntesis mostradas, en donde la porción heterociclilo del grupo 6-heterociclilfenilo de los compuestos de acuerdo a esta invención se introduce dentro del ácido heterociclilbenzóico de fórmula ll l , la porción heterociclilo puede también introducirse o formarse, si es adecuado y necesario, en otra etapa de la ruta de síntesis. Por ejemplo, la porción heterociclilo del grupo 6-heterociclilfenilo de los compuestos de acuerdo a esta invención puede también formarse en cualquier nivel adecuado de la síntesis por derivación de la técnica conocida de un grupo ciano, carbamoilo, formilo, amino, amidino, éster o amida o similares dando por resultado un heterociclo. Así, por ejemplo, la porción heterociclilo se puede formar de acuerdo a la técnica, tal como por ejemplo de acuerdo a J.
Org. Chem. 1993, 58, 3381-3383; J. Org. Chem. 1993, 58, 2628-2630; J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183; o Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 585-592, la descripción de éstos se incorporan en la presente, y como se muestra en el siguiente esquema de reacción 7 o análogo o similarmente al mismo. Esquema 7 de la reacción:
Si es adecuado, ciertos compuestos de fórmula I también pueden obtenerse vía la reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig iniciando a partir del compuesto de bromo-fenilo-fenantridina correspondiente obtenible análogamente como se describe y un compuesto heterocíclico adecuado que comprende por lo menos un átomo de NH. Opcionalmente, los compuestos de fórmula también se pueden convertir en otros compuestos de fórmula I por métodos conocidos para uno experto en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, de compuestos de fórmula I en donde a) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éster correspondientes se pueden obtener por reacciones de esterificación; b) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éter correspondientes se puede obtener por reacciones de eterificación; c) R41 o R51 es un grupo acilo, tal como por ejemplo acetiio, los compuestos hidroxilo correspondientes se pueden obtener por reacción de desesterificación (por ejemplo saponificación);
d) R75 es cloro, otros compuestos de fórmula que pueden obtenerse vía reacciones de sustitución nucleofílica con nucleófilos N, S u O; Los métodos mencionados abajo a), b), c) y d) se realizan oportuna y análogamente a los métodos conocidos por el experto en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, u, opcionalmente, sales de los compuestos de fórmula I que pueden convertirse en los compuestos libres. Además, los compuestos de fórmula I pueden convertirse, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda del peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda del ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. El experto en la técnica se familiariza en base de su conocimiento experto con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para realizar la N-oxidación. Se conoce por el experto en la técnica que si hay un número de centros reactivos en un compuesto de inicio o intermedio puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente por grupos protectores para permitir una reacción para proceder específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de una gran cantidad de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" por T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ra Ed. ) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). Las sustancias de acuerdo a la invención se aislan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo destilando el solvente bajo presión reducida y recristalización del residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiendo a uno de los métodos de purificación acostumbrados, tal como, por ejemplo, cromatografía en columna en un material de soporte adecuado. Las sales son obtenidas disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, éter, tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburo clorado, tal como cloruro o cloroformo de metileno, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o base deseada, o al cuál entonces se agrega el ácido o base deseada. Las sales son obtenidas mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un no solvente para la sal de adición o evaporación del solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, que se pueden volver a convertir en sales, por alcalización o acidificación. De este modo, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables. Convenientemente, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden realizar análoga o similarmente a métodos que son familiares per se por el experto en la técnica. El experto en la técnica conoce en base de su conocimiento y en base de estas rutas de síntesis, que se muestran y describen dentro de la descripción de esta invención, cómo encontrar otras rutas de síntesis posibles para compuestos de fórmula I. Todas las otras rutas de síntesis posibles son también parte de esta invención. Habiendo descrito la invención detalladamente, el alcance de la presente invención no se limita solamente a estas características o modalidades descritas. Como es evidente para el experto en la técnica, las modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la ¡nvención descrita, se pueden hacer en base del conocimiento de la técnica conocida y/o, particularmente, en base de la descripción (por ejemplo explícita, implícita o descripción inherente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención adicionalmente sin la restricción de la misma. Asimismo, además los compuestos de fórmula I , cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o similar o de una manera familiar per se por el experto en la técnica usando técnicas de proceso acostumbradas. Los compuestos que se mencionan en los siguientes compuestos como compuestos finales así como sus sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos son un objeto preferido de la presente invención. En los ejemplos, p.f. se interpreta como punto de fusión, h como hora(s), min como minutos, R como factor de retención en la cromatografía de capa fina, p.s. como punto de sinterización, FE como fórmula empírica, PM como peso molecular, EM como espectro de masa, M como ion molecular, "Ene." como encontrado, "cale." como calculado, otras abreviaturas tienen sus significados acostumbrados per se para el experto. De acuerdo a la práctica común en estereoquímica, los símbolos
RS y SR se utilizan para denotar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato. Más detalladamente, por ejemplo, el término "(2RS,4aRS, 10bRS)" se interpreta como un racemato (mezcla racémica) que comprende un enantiómero que tiene la configuración (2R,4aR, 1 0bR) y el otro enantiómero tiene la configuración (2s,4aS, 1 0bS). Ejemplos Compuestos Finales 1 . (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1 -il-fenil)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol Se disuelven 388 mg de éster (2RS,4aRS , 10bRS)-9-etox¡-6-(4-imidazol-1 -il-fenil)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético (Ejemplo 9) en 1 ml de dicloro-metano y 5 ml de metanol. Se agregaron 1 38 mg de carbonato de cesio y la solución se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea para dar 296 mg del compuesto de título como una espuma incolora. FE: C25H27N3O3; PM: calculado: 41 7.51 EM: encontrado: 418.3 (MH+). 2. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(4-metil-piperazin- 1 -il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 10 como el compuesto de inicio. FE: C27H35N3?3; PM: calculado: 449.6 EM: encontrado: 450.4 (MH+). 3. (2RS,4aRS, 10bRS)-6-[4-(4,6-d¡metoxi-pirimidin-2-il)-fenilj~9-etoxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 1 1 como el compuesto de inicio. FE: C28H3? N3?5; PM: calculado: 489.58 EM: encontrado: 490.3 (MH+). 4. (2RS ,4aRS , 10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 12 como el compuesto de inicio. FE: C24H25N3O3S; PM: calculado: 435.55 EM: encontrado: 436.1 (MH+). 5. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 , 2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 1 3 como el compuesto de inicio.
FE: C26H32N2O4; PM: calculado: 436.56 EM: encontrado: 437.3 (MH+). 6. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)~ fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 14 como el compuesto de inicio. FE: C25H29N5?3; PM : calculado: 447.54 EM: encontrado: 448.2 (MH+). 7. (2RS,4aRS, 10bRS)-8-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-9-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 1 5 como el compuesto de inicio. FE: C24H25F2N5O3; PM: calculado: 469.5 EM: encontrado: 470.1 (MH+). 8. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describió para el Ejemplo 1 utilizando el compuesto 16 como el compuesto de inicio. FE: C24H25F2N5?3; PM: calculado: 469.5 EM: encontrado: 470.2 (MH+). 9. Ester (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1 -il-feniI)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Se suspendieron 2.52 g de pentacloruro de fósforo en 3 ml de diclorometano. Se agregaron 1 .443 g de éster de (1 RS, 3RS,4RS)-4-{[1 -(4-imidazol-1 -il-fenil)metanoil]amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexilo del ácido acético crudo (compuesto A1 ) disueltos en 15 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se agregó una mezcla de 1 0 ml de diclorometano y 10 ml de trietilamina, después cuidadosamente 5 ml de agua con agitación vigorosa, seguido por la adición de 5 ml de la solución de hidrogencarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar 851 mg del compuesto de título. FE: C27H29N3O4; PM: calculado: 459.55 EM: encontrado: 460.2 (MH+). I niciando de los compuestos de inicio apropiados, que se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos A2 a A8), o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descrito en la presente, los siguientes y otros compuestos similares no explícitamente descritos, relevantes, se obtienen de acuerdo al procedimiento del
Ejemplo 9. Si es necesario, la reacción de ciclización puede realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. 1 0. Ester (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 11. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)- fenil]-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C3oH33N3O6; PM: calculado: 531.61 EM: encontrado: 532.3 (MH+). 12. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-tnetoxi-6-(4- [1,2,3]tiadiazol-4-il-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C26H27N3O4S; PM: calculado: 477.59 EM: encontrado: 478 (MH+). 13. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C28H34N2O5; PM: calculado: 478.59 EM: encontrado: 479.3 (MH+). 14. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 15. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1 ,1-difluoro-metoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-9-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C26H27F2N5O4; PM: calculado: 511.53 EM: encontrado: 512.2 (MH+). 16. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1 ,1-difluoro-metoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2- ilo del ácido acético FE: C26H27F2N5O4; PM: calculado: 51 1 .53 EM: encontrado: 512.2 (MH+). Los siguientes compuestos y también compuestos similares no- explícitamente descritos, relevantes, se obtienen de una manera análoga como se describen para el Ejemplo 1 utilizando los compuestos de inicio apropiados, los cuales se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos 25 a 32) , o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente. 1 7. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C26H26F2N2O3S; PM: calculado: 484.57 EM: encontrado: 485.2 (MH+). 1 8. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol
FE: C25H27F2N5?3; PM: calculado: 483.52 EM: encontrado: 484.1 (MH+). 1 9. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-metoxi-6-(4-oxazol-5-il-fenil)-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C25H24F2N2O4; PM: calculado: 454.48 EM: encontrado: 455.2 (MH+). 20. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-(4-[1 ,2,4]triazol-1 -il-fenil)-1 , 2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C24H24F2N4O3; PM: calculado: 454.48 EM: encontrado: 455.3 (MH+). 21 . (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-(4-im¡dazol-1 -il-fenil)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C25H25F2N3?3; PM: calculado: 453.49 EM: encontrado: 454.3 (MH+). 22. (2RS,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(5-metil-[1 ,254] oxadiazol-3-il)-fen¡í]-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantr¡din-2-ol FE:C25H27N3O4; PM: calculado: 433.51 EM: encontrado: 434.3 (MH+). 23. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(5-metil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C25H27N3O4; PM: calculado: 433.51 EM: encontrado: 434.3 (MH+). 24. (2RS,4aRS, 1 0bRS)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol Iniciando de los compuestos de inicio apropiados, los cuales se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos A9 a A16) , o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente, los siguientes compuestos y también otros compuestos similares no explícitamente descritos, relevantes, se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 9. Si es necesario, la reacción de ciclización puede realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. 25. Ester (2RS,4aRS, 10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-[3- (2-metiI-tiazol-4-M)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b- exa idro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 26. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 27. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-(4-oxazol-5-il-fenil)-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 28. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-8-metoxi-6-(4-[1 ,2,4]triazol-1-il-fenil)-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 29. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-(4-imidazol-1-il-fenil)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 30. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 31. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-1,2,3;4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético 32. Ester (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoxi-8-metoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Los siguientes compuestos se obtienen de los correspondientes racematos por separación cromatográfica, la cuál puede producirse con una o más de las columnas siguientes: CHIRALPAK® AD-H 5 µm (250 x 20 mm), 25°C, heptano/2-propanol/dietilamina = 90/10/0.1; 20 ml/min, detección a 340 nm; CHIRALPAK® AD 20 µm (285 x 110 mm), 30°C, acetonitrilo/isopropanol = 95:5; 570 ml/min, detección a 250 nm o 280 nm; CHIRALPAK® AD 20 µm (250 x 50 mm), temperatura ambiente, heptano/isopropanol = 95:5, 120 ml/min, detección a 330 nm; o CH1RALPAK® 50801 20 µm (250 x 50 mm), 25°C, metanol, 120 ml/min, detección a 330 nm. 33. (2R,4aR,10bR)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1-il-fenil)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C25H27N3O3; PM: calculado: 417.51 EM: encontrado: 418.3 (MH+). [a]20D = -71° 34. (2S,4aS,10bS)-9-etoxi-6-(4-imidazol-1-il-fenil)-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol FE: C25H27N3O3; PM: calculado: 417.51 EM: encontrado: 418.3 (MH+). 35. (2R,4aR,10bR)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título puede obtenerse de una manera análoga como se describe en el Ejemplo 1 utilizando éster (2R,4aR,10bR)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b- hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético (compuesto 36). FE: C25H29N5?3; PM: calculado: 447.54 EM: encontrado: 448.2 (MH+). [a]20 D = -88° 36. Ester (2R,4aR, 1 0bR)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fen¡l]- 8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Iniciando a partir de éster (1 R,3R,4R)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4- ({1 -[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético (compuestos A17) , el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 9. Si es necesario, la reacción de ciclización puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. 37. (2R,4aR, 1 0bR)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ol El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describen para el Ejemplo 1 utilizando éster (2R,4aR, 1 0bR)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético (compuesto
38). FE: C25H27F2N5O3; PM: calculado: 483.52 EM: encontrado: 484.1 (MH+). 38 Ester (2R,4aR, 10bR)-9-(2,2-difluoro-etoxi)-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Iniciando a partir de éster (1 R, 3R,4R)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4- - metoxi-fenil]-4-({1 -[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)- ciclohexilo del ácido acético (compuesto A18) , el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 9. Si es necesario, la reacción de ciclización puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. 39. (3SR,4aRS, 10bRS)-9-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-3-ol FE: C25H29N5?3; PM: calculado. 447.54 EM: encontrado: 448.2 (MH+). El compuesto de título se obtuvo de una manera análoga como se describe para el Ejemplo 1 utilizando el Ejemplo 40 como el material de inicio. 40. Ester (3SR,4aRS, 1 0bRS)-ß-etoxi-6-[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)~ fenil]-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-3-ilo del ácido acético Iniciando a partir de éster (1 SR,3RS,4RS)-4-[3-(2,2-difluoro-etoxi)- 4-metoxi-fenil]-3-({1 -[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético (compuesto A19), el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 9. Si es necesario, la reacción de ciclización puede llevarse a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. FE: C27H31 N5O4; PM: calculado. 489.58 EM: encontrado: 490.2 (MH+).
Compuestos de Inicio A1 . Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-imidazol-1 -il- fenil) metan oil] am i no}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil) ciciohexilo del ácido acético Se colocaron 533 mg de ácido 4-imidazol-1 -il-benzoico y 543 mg de clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodimida en un matraz bajo nitrógeno. Se agregaron 726 mg de éster (1 RS,3RS,4RS)-4- amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexilo del ácido acético (compuesto B1 ) y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina como una solución en diclorometano y la solución se agitó durante 16 h. La solución se enfrió rápidamente con 5 ml de agua. Después la separación de fase de la capa orgánica se lavó con 3 ml de solución de hidrogencarbonato de sodio saturado. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio el solvente se eliminó para dar 1 .443 g del compuesto de título crudo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional. Iniciando a partir de ácidos carboxílicos apropiados, que se conocen o son accesibles vía los procedimientos conocidos, tal como por ejemplo como se describen en el documento WO 98/40382 para ácidos tetrazolil-benzoico, y los compuestos de inicio apropiados, los cuales se mencionan o describen explícitamente más adelante, o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los Ejemplos descritos en la presente, los siguientes compuestos y también otros compuestos similares no explícitamente descritos, relevantes se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A1 : A2. Ester (1 RS, 3RS,4RS)-4-{[1 -(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil)metanoil]amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexilo del ácido acético A3. Ester (1 RS.3RS,4RS)-4-{[1 -(4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-fenil)metanoil]-amino}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)ciclohexilo del ácido acético A4. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-il-fenil) m etan oi l] amino}-3-(3-etoxi-4-metoxif enil) ciciohexilo del ácido acético A5. Ester '(1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-morfolin-4-il-fenil) metano i l]am i no}-3-(3-etoxi-4-metoxifen i I) ciciohexilo del ácido acético A6. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-(2-propil-2H-tetrazol-5-il)-fenil)metanoil]amino}-3-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexilo del ácido acético A7. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil)metanoil]amino}-3-(4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxifenil)ciclohexilo del ácido acético A8. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil)metanoil]a?inino}-3-(3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxif enil) ciciohexilo del ácido acético A9. Ester (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metox¡-fen¡l]-4-({1 -[3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-metanoil}-amiho)-ciclohexilo del ácido acético A1 0. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 4-({1 -[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A1 1 . Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 4-({1 -(4-oxazol-5-il-fenil)-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A12. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 4-({1 -(4-[1 ,2,4]triazol-1 -il-fenil)-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A1 3. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 4-({1 -(4-imidazol-1 -il-fenil)-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A14. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[3-(5- metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohex¡lo del ácido acético Iniciando a partir ' de éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi- fenil)-4-({1 -[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-metanoil}-amino)- ciclohexilo (compuesto B6) el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A1 5. A15. Ester (ÍRS, 3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[4-(5-* metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético 6 Se calentaron 30 mg de éster (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi- fenil)-4-({1 -[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-metanoil}-amino)- ciclohexilo del ácido acético (compuesto B7) con una cantidad catalítica de DMAP y 15 ml de anhídrido acético a 120°C durante 30 min. Después de eliminar el solvente, se obtienen 696 mg del compuesto de título crudo y sin purificación adicional se somete a ciclización de Bischler
Napieralski. Iniciando a partir de ácidos carboxílicos apropiados, que son conocidos o accesibles vía procedimientos conocidos, tal como por ejemplo como se describe en el documento WO 98/40382 para ácidos tetrazolil-benzoicos, y los compuestos de inicio apropiados, los cuales se mencionan o describen explícitamente más adelante, o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente, los siguientes compuestos y también otros compuestos similares no explícitamente descritos, relevantes se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A1 : A1 6. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A17. Ester (1 R,3R,4R)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[3-(2-etil- 2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A1 8. Ester (1 R',3R,4R)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4- ({1 -[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético A1 9. Ester (1 SR,3RS,4RS)-4-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]- 3-({1 -[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético B1 . Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del compuesto C1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido análogamente al procedimiento del Ejemplo B2. FE: C17H25NO4; PM: 307.39 EM: 308.0 (MH+). B 1 a. Ester (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Se suspendieron 24.0 g (55.0 mmol) del piroglutamato del compuesto de título (compuesto B1 b) en 150 ml de agua, se agregaron 100 ml de diclorometano, entonces se saturó la solución de KHCCV hasta que cesó la evolución de gas. Después de la separación de fase, reextracción de la capa de . agua y secado las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio el solvente se eliminó para dar 16.9 g del compuesto de título libre de sal. Cromatografía en Columna Analítica (CHI RALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 µ No. ADH0CE-DB030, Eluyente: n-Hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % de dietilam ina): Tiempo de Retención: 6.54 min B 1 b. Ester (1 R, 3R,4R)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético, sal con ácido L-piroglutámico Solución A: Se disolvieron 55.2 g (1 80 mmol) de éster (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético racémico (compuesto B 1 ) en 540 ml de acetato de isopropilo. Solución B: Se disolvieron 1 8.6 g (144 mmol) de ácido L-piroglutámico en 260 ml de isopropanol bajo calentamiento, después se agregaron cuidadosamente 290 ml de acetato de isopropilo. Solución B se agregó a la solución A y se dejó durante 48 horas.
El sólido es filtrado y lavado con un poco de acetato de isopropilo para dar después del secado 32.48 g de cristales incoloros con una relación de enantiómeros de 97:3 en favor del compuesto de título. P.f. : 1 65-167°C B2. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexilo éster Una solución de 1 0.37 g de ácido acético (1 RS, 3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexilo del ácido acético (compuesto C2) en 240 ml de etanol se agregó a un acoplado de zinc-cobre, preparado de 16.8 g de polvo de zinc y 920 mg de monohidrato acetato de cobre (11) en ácido acético, la suspensión resultante se someter a reflujo y se trata con 26 ml de ácido acético, 3.2 ml de agua y 26 ml de etanol. La mezcla resultante se somete a reflujo durante 1 5 min adicionales. El precipitado es filtrado con succión y el solvente es eliminado. La Purificación cromatográfica en gel de sílice utiliza una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 2/7/1 y concentración de las fracciones eluídas correspondientes para proporcionar 5.1 3 g (55% en teoría) del compuesto de título como un aceite de color marrón pálido. Rf= 0.35 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 2/7/1 ) . Iniciando de los compuestos de inicio apropiados C3, CA o C5 mencionado más adelante, los siguientes compuestos se pueden obtener análogamente al procedimiento del Ejemplo B2. B3. Ester (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-[4-(1 , 1 -d¡fluoro-metoxi)-3-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético FE: C16H21 F2NO4; PM: 329.35 EM: 330.0 (MH+). B4. Ester ( 1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético FE: C16H21 F2NO4; PM : 329.35 EM: 330.0 (MH+). B5. Ester (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético B5a. Ester (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto B1 a utilizando la solución de carbonato ácido de sodio. B5b. Ester (1 R,3R,4R)-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético, sal con Ácido L-piroglutámico Se disolvieron 343 mg (1 .00 mmol) de éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexilo del ácido acético (compuesto B5) en 3 ml de isopropanol. Se agregó una solución de 1 03 mg (0.80 mmol) de ácido L-piroglutámico en 2 ml de isopropanol. Después del filtrado y secado, 1 62 mg del piroglutamato se aislaron con una relación enantiomérica de 97:3 en favor del compuesto de título. B6. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético I niciando a partir de éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi- fenil)-4-{[1 -(3-ciano-fenil)-metanoil]-amino}-ciclohexilo del ácido acético (compuesto C6) el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo B7. B7. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-({1 -[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-metanoil}-amino)-ciclohexilo del ácido acético Se disolvieron 287 mg de clorhidrato de hidroxilamina en 7 ml de etanol, y se agregaron 165 mg de hidróxido de sodio (disuelto en 20 ml de agua) . Se disuelven 900 mg (2.06 mmol) de éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-{[1 -(4-ciano-fenil)-metanoil]-amino}-ciclohexilo del ácido acético (compuesto C7) en 8 ml de etanol, se agrega la solución de lo anterior y la mezcla se calentó a 85°C durante 2 h. Después de eliminar los solventes, el residuo se disolvió en una mezcla de agua y diclorometano. Después de la fase de separación, reextracción de la capa de agua con diclorometano durante varias veces, secado de las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y purificación por cromatografía se obtienen 654 mg del compuesto de título. B8. Ester (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciciohexilo del ácido acético Se disolvieron 3.0 g (7.36 mmol) de éster (1 SR, 3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético (compuesto C8) en 6 ml de HCl 4M en dioxano y se agitó durante 30 min. Después de eliminar el solvente el residuo se disuelve en diclorometano y se agregaron cuidadosamente 25 m l de sol ución de Na-HCO3 saturada. Después de la fase de separación, reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) el solvente se eliminó para dar 2.25 g del compuesto de título. FE: C?7H25NO4; PM: 307.39 EM: 308.1 (MH+). B9. Ester (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de título se puede obtener a partir del compuesto C9 análogamente como se describe para el compuesto B8. C1 . Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del compuesto D1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del
Ejemplo C2. C2. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexilo del ácido acético Se disolvieron 10.1 8 g de (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol (compuesto D2) en 100 ml de anhídrido acético y la solución se calentó a 100°C durante 1 -2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo es cromatografiado en gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en una relación 2/1 . La concentración de las fracciones eluídas correspondientes proporcionaron 10.37 g (89% en teoría) del compuesto de título como un aceite. Rf= 0.32 (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 ) Iniciando a partir de los compuestos de inicio mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo C2: C3. Ester (1 RS ,3RS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-feniI]-4-nitrociclohexilo del ácido acético C4. Ester (1 RS ,3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexilo del ácido acético C5. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexilo del ácido acético C6. Ester (1 RS,3RS ,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-{[1 -(3-ciano-fenil)-metanoil]-amino}-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a partir del éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético (compuesto B1 ) y ácido m-cianobenzoico el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A1 . C7. Ester (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-{[1 -(4-ciano-fenil)-metanoil]-amino}-ciclohexilo del ácido acético Iniciando a partir de éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético (compuesto B1 ) y ácido p-cianobenzoico el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimienío del Ejemplo A1 . C8. Ester (1 SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Se disolvieron 22.64 g (65 mmol) de terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbámico (compuesto D6) en 180 ml de THF y se agregaron 50 ml de BH3 (solución 1 M en TH F) gota a gota (30 min). Después de la agitación durante 2 h la mezcla se enfrió utilizando un baño con hielo y una mezcla de 30 ml de H2O2 (30%) y se agregaron 60 ml de NaOH acuoso (3 M). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se agregaron 400 m l de agua y 200 ml de diclorometano. Después de la fase de separación, reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) el solvente se eliminó y el producto crudo (23.42 g, mezcla de los dos regioisómeros mencionados -2: 1 en favor del compuesto de título) es utilizado directamente sin purificación adicional. El material crudo a partir de lo anterior entonces se disolvió en 50 ml de piridina. Se agregaron 50 mg de 4-dimetilaminopiridina y 60 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó durante 90 min a 100°C. Los solventes y el anhídrido acético se eliminaron (solución de NaHCO3 saturada). La purificación por medio de cromatografía rindió 9.4 g del compuesto de título como la espuma incolora. FE: C22H33NO6; PM: 407.51 EM: 308.1 (MH+-BoC), 407.8 (MH+), 430.1 (Mna+). C9. Ester (1 SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de título se puede obtener a partir del compuesto D7 análogamente como se describe para el compuesto C8. D 1 . (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol Iniciando a partir del compuesto E1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo D2. D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Se disolvieron 10 g de (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4- nitrociciohexanol (compuesto E2) en 170 ml de 1 ,2-dimetoxietano absoluto. Se agregaron 14.3 ml de una solución al 30% de metanolato de sodio en metanol gota a gota. Después complete la adición, la agitación se continuó durante 10 min y se agrega una mezcla que constituye de 85% de ácido fosfórico y metanol a pH 1 . Mediante la adición de una solución de hidrogencarbonato de potasio saturado la suspensión resultante es neutralizada. La mezcla es diluida con agua y diclorometano, la capa orgánica es separada y extraída con diclorometano. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título como un aceite de color amarrillo pálido, que es cristalizado. El compuesto de título es utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf= 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 ) P.f. : 1 26-1 27°C. Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo D2: D3. (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol D4. (1 RS, 3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociciohexanol D5. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4- nitrociclohexanol D6. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6~(3-etoxi-4-metoxi-fenil)- ciclohex-3-enil]-carbámico Iniciando a partir de (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex- 3-enilamina (compuesto E6) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto D7. FE: C20H29NO4; PM: 347.46, EM: 370.1 (Mna+). D7. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]~carbámico Se agitaron 1 5.18 g (65.06 mmol) de (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina (compuesto E7) y 14.21 g (65.1 1 mmol) de Boc2O en diclorometano durante 2.5 h, después el solvente se eliminó y el residuo se cristalizó a partir de etilacetato/n-heptano para dar 19.1 g del compuesto de título. FE: C19H27NO4; PM: 333.43, EM: 334.2 (MH+) . E1 . (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol Iniciando a partir del compuesto F1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E2. E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 16.76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona (compuesto F2) en D5. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4- nitrociclohexanol D6. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbámico Iniciando a partir de (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex- 3-enilamina (compuesto E6) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto D7. FE: C20H29NO4; PM: 347.46, EM: 370.1 (Mna+). D7. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbámico Se agitaron 1 5.1 8 g (65.06 mmol) de (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina (compuesto E7) y 14.21 g (65.1 1 mmol) de BoC2O en diclorometano durante 2.5 h, después el solvente se elim inó y el residuo se cristalizó a partir de etilacetato/n-heptano para dar 1 9.1 g del compuesto de título. FE: C19H27NO4; PM: 333.43, EM: 334.2 (MH+). E1 . (1 S,3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol Iniciando a partir del compuesto F1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E2. E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 16.76 g de (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona (compuesto F2) en 300 ml de, tetrahidrofurano, la solución se enfrió a -78°C, y se agregaron 75 ml de la solución 1 M de tri-sec-butilborohidruro de potasio en tetrahidrofurano gota a gota. Después de la agitación durante 1 h, una mezcla que consiste de 30% de solución de hidrogenoperóxido y se agregó una solución de amortiguador de fosfato. La agitación- es continuada durante 1 0 min adicionales, la mezcla de reacción es diluida con 400 ml de acetato de etilo y la capa acuosa es extraída con aceíato de etilo, las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar una espuma, que es purificada mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en relación
1 /1 para proporcionar 10.1 8 g (60 % en teoría) del compuesto de título. FE: C14H19NO5; PM: 281 .31 EM: 299.1 (MNH4+) Rf = 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 1 39-141 0C Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E2: E3. (1 RS , 3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-nitrociciohexanol E4. (1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol E5. (1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-nitrociclohexanol E6. (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-mefoxi-fenil)-ciclohex-3-enilamina Iniciando a partir de 2-etoxi-1 -metox¡-4-((1 RS, 6RS)-6-nitro- ciclohex-3-enil)-benceno (compuesto F6) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto E7. E7. (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina Se disolvieron 40 g de (±)-cis~1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4- enil)benceno (compuesto F7) en 400 ml de etanol y se agregaron 40 g de polvo de zinc. Después de calentar a temperatura de ebullición, se agregaron 65 ml de ácido acético glacial, gota a gota. Posteriormente, la mezcla de reacción es filtrada y concentrada. El residuo se vuelve a disolver en ácido clorhídrico diluido y extraído con tolueno. La capa acuosa es alcalizada utilizando una solución 6 N de hidróxido de sodio y extraída varias veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas de la extracción alcálica se secaron utilizando sulfato de sodio y se concentraron. El residuo es cromatografiado en gel de sílice. Se obtuvieron 1 1 .5 g del compuesto de título. F1 . (3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanona Iniciando a partir del compuesto G1 mencionado más adelante, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo F2. F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona Se colocaron 90.0 g de 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno (compuesto
G2), 90 ml de 2-trimetilsililoxi-1 ,3-butadieno y 1 80 ml de tolueno absoluto en una autoclave, donde la mezcla se agitó a 140°C durante 2 días y después se enfrió. Después de la adición de 1 000 ml de acetato de etilo, se gotearon 300 ml de una solución 2N de ácido clorhídrico bajo agitación . Las fases se separaron y la capa acuosa es extraída tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y los solventes se eliminaron bajo presión reducida dar 1 50 g del compuesto de título crudo. La purificación adicional es realizada por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1 /1 como eluyente para dar 81 .5 g (67% en teoría) del compuesto de título puro. FE: C14H17NO5; PM: 279.30 EM: 279 (M+) , 297.1 (MNH4+) Rf = 0.47 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 147-148°C Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo F2: F3. (3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona F4. (3RS,4SR)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona F5. (3RS,4SR)-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona F6. 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6RS)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno Iniciando a partir de 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno (compuesto G6) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto F7. F7. (±)-cis-1 ,2-dímetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno Se disolvieron 1 0.0 g de (±)-trans-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto Gl) y 20.0 g de hidróxido de potasio en 1 50 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Una solución de 17.5 ml del concentrado. El ácido sulfúrico en 60 ml de etanol es entonces agregado gota a gota tal que la temperatura interna no exceda los 4°C. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla se agregó a 1 I de agua con hielo, el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó, y el producto crudo se recristalizó en etanol, se obtuvieron 8.6 g del compuesto de título con p.f. 82.5-84°C. G 1 . 3-etoxi-4-metoxi-fenil-?-nitroestireno I niciando a partir de los compuestos de inicio conocidos en la técnica, el compuesto de título es obtenido de acuerdo al procedimiento del Ejemplo G2: G2. 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno Se calentaron 207.0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 1 00.0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano a ebullición durante 3-4 h en 1 .0 I de ácido acético glacial. Después del enfriamiento en un baño con hielo, el precipitado es filtrado con succión, enjuagado con ácido acético glacial y éter de petróleo y secado. P.f. : 140-141 °C. Rendimiento: 179.0 g. Iniciando a partir de los compuestos de inicio, que se conocen en la técnica o que se pueden obtener de acuerdo a procedimientos conocidos, tal como por ejemplo como se describe en el documento WO 95/01 338 o análoga o similarmente del mismo, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo al procedimiento del Ejemplo G2: G3. 4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-?-nitroestireno G4. 3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-?-nitroestireno G5. 3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-?-nitroestireno El compuesto de título es obtenido iniciando a partir de 3-(2,2- difluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído (compuesto H1 ) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo G2. G6. 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)- benceno Iniciando a partir de 3-etoxi-4-metoxi-?-nitroestireno (compuesto G1 ) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto G7. G7. (±)-trans-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno Se suspendieron 50.0 g de 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno
(compuesto G2), y 1 .0 g (9.1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y se trataron a -70° C con 55.0 g (1 .02 mol) del 1 ,3-butadieno líquido. La mezcla se agitó a 160°C durante 6 días en una autoclave y después se enfrió. Algo del solvente se eliminó en un evaporador giratorio, y el precipitado resultante se filtró con succión y se recristalizó en etanol. P.f. : 1 13.5-1 15.5°C. H 1 . 3-(2,2-difl uoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído Se colocaron 1 0.04 g de isovanilina y 1 5.5 g de carbonato potásico en una autoclave. Se agregaron 50 ml de DMF así como 12.44 g de 2-bromo-1 , 1 -difluoroetano. La autoclave es cerrada y calentada a 60°C durante 20 h. Entonces los sólidos son filtrados y lavados con 120 ml de DMF. Aproximadamente 120 ml del solvente se destilaron y el residuo se vertió en 200 ml de hielo/agua, donde el producto es precipitado. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos el producto es filtrado y secado para dar 1 3.69 g del producto deseado. Utilidad Comercial Los compuestos de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen industrialmente utilizables. Como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) de nucleótido cíclico selectivos (específicamente del tipo 4), son adecuados, por un lado, como terapias bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías aéreas a causa de su acción de dilatación pero también a causa de su acción que incrementa la velocidad respiratoria o conducción respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil a causa de su acción de dilatación vascular, pero por otro lado, especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de una naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías aéreas (profilaxis de asma), de la piel, intestino, ojos, SNC y articulaciones, que son mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor de activación plaquetaria), derivados de ácido aracidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quemocinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés) o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo a la invención son distinguidos por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (alta biodisponibilidad), una amplitud terapéutica extensa y la ausencia de efectos secundarios significativos. A causa de sus características de la inhibición de PDE, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar en la medicina humana y veterinaria así como en la terapéutica, donde pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y prevención de las siguientes enfermedades: trastornos de las vías aéreas agudos y crónicos (en particular inflamatorio y alergénico-inducido) de origen variado (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente del tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) por ejemplo como psoriasis (vulgaris) , eczema de contacto tóxica y alérgica, eczema atópica, eczema seborreica, Lichen simplex, quemadura, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y generalizada, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo trasíornos del tipo artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmune (SI DA, esclerosis múltiple) , reacción del huésped contra injerto, rechazos del aloinjerto, tipos de choque (choque séptico, choque endotoxina, sepsis gramnegativa, síndrome del choque tóxico y ARDS (síndrome de aflicción respiratoria del adulto)) y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones falsas inmunológicas alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos) , por ejemplo rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusiíis crónica, conjunfivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que se pueden tratar por los inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardiaca, o trastornos tales como los que se pueden tratar a causa de la acción relajante del tejido de los inhibidores de PDE, tal como, por ejemplo, disfunción erécíil o cólicos de los riñones y de uréteres en relación con las piedras en el riñon. Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), debilidad de la memoria asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia multifactorial; y también enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia arteriosclerótica; así como para mejorar la cognición. Aún además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, leucemia y osteoporosis. La invención además se refiere a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren de una de las enfermedades anteriormente mencionadas. El método se caracteriza en que una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención es administrada al mamífero enfermo. La invención además se refiere a los compuestos de acuerdo a la invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de composiciones farmacéuficas que se utilizan para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de las composiciones farmacéuíicas para tratar trastornos que son mediados por fosfodiesterasas, en particular trasfornos mediados por PDE4, íal como, por ejemplo, los mencionados en la especificación de esfa invención o aquéllos que son evidentes o conocidos por el experto. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que íienen acíividad inhibidora de PDE4. La invención además se refiere a composiciones farmacéuíicas para el íraíamienío y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas que comprenden uno o más de los compuesíos de acuerdo a la ¡nvención. La invención aún se refiere adicionalmeníe a composiciones que comprenden uno o más compuesíos de acuerdo a esía invención y un poríador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden utilizar en terapia, tal como por ejemplo para tratar, prevenir o aminorar una o más de las enfermedades anteriormeníe mencionadas. La invención aún íodavía se refiere adicionalmeníe a composiciones farmacéuíicas de acuerdo a esía invención que íiene acfividad inhibidora de PDE, paríicularmeníe de PDE4.
Además, la invención se refiere a un aríículo de fabricación , que comprende el maíerial de empaqueíamienlo y un agente farmacéuíico coníenido deníro del material de empaqueíamienío, en donde el ageníe farmacéufico es ferapéuticamente efecíivo para aníagonizar los efectos de nucleótido cíclico fosfodiesíerasa íipo 4 (PDE4), aminorando los síníomas de un frasíorno mediado por PDE4, y en donde el maferial de empaqueíamienío comprende una eíiqueía o inserío de empaqueíado que indica que el agenfe farmacéuíico es úíil para prevenir o íraíar írasíornos mediados por PDE4, y en donde el ageníe farmacéufico comprende uno o más compuesíos de fórmula I de acuerdo a la invención. El maíerial de empaqueíamienío, etiqueta e inserto de empaquetado de por sí similares o parecidos, generalmeníe se consideran como maíerial de empaqueíamienío, eíiquefas e inserios de empaqueíado esíándares para producios farmacéuíicos que tienen utilidad relacionada. Las composiciones farmacéuíicas son preparadas por procesos que se conocen per se y familiarmeníe por el experío en la íécnica. Como composiciones farmacéuíicas, los compuesíos de acuerdo a la invención (=compuesíos acíivos) se emplean como tal, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipienfes farmacéuíicos adecuados, por ejemplo en la forma de íableías, íableías revesíidas, cápsulas, pastillas en forma de cápsula, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el coníenido del compuesío acíivo veníajosameníe esíá eníre 0.1 y 95% y donde, por elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, una forma de adminisíración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retardada o forma entérica) exacíameníe adecuada para el compuesío acíivo y/o para el inicio deseado de (a acción puede llevarse a cabo. El experfo en la íécnica esfá familiarizado con los auxiliares, excipieníes, poríadores, vehículos, diluyentes o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas a causa de su conocimiento experío. Además de solvenfes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo pueden utilizarse antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservadores, solubilizantes, colorantes, ageníes de complexión o promoíores de impregnación. La administración de las composiciones farmacéuíicas de acuerdo a la ¡nvención puede llevarse a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de adminisíración incluyen administración intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefiere la administración oral. Para el tratamienío de írasíornos del íracto respiraíorio, los compuesfos de acuerdo a la invención íambién preferiblemenfe son administrados por inhalación en la forma de un aerosol; partículas del aerosol de sólido, composición líquida o mezclada preferiblemente que tiene un diámetro de 0.5 a 10 µm, ventajosamente de 2 a 6 µm. La generación del aerosol puede realizarse, por ejemplo, por atomizadores por inyección accionados por presión o atomizadores ulírasónicos, pero veníajosamente por aerosoles medidos accionados por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos activos micronizados de cápsulas de inhalación. Dependiendo del sisíema de inhalador usado, además de los compuesíos acfivos las formas de administración adicionalmente coníienen los excipieníes requeridos, íales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensoacíivas, emulsificadores, esfabilizadores, conservadores, saborizaníes, rellenos (por ejemplo lacíosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es apropiado, oíros compuesíos activos. Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos esíán disponibles con aerosoles de tamaño de partícula óptimo que pueden generarse y administrarse, usando una técnica de inhalación que sea tan directa como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, exíensores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumaíic®), y dispositivos automáticos que emiten un rociado tampón (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en paríicular en el caso de inhaladores del polvo, puede llevarse a cabo un número de soluciones técnicas está disponible (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrifo en la solicitud de Patentes Europea EP 0 505 321 ), utilizado con una administración óptima del compuesfo acfivo. Para el íratamiento de dermatosis, los compuestos de acuerdo a la invención son en particular administrados en la forma de esías composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica.
Para la producción de las composiciones farmacéuficas, los compuesíos de acuerdo a la invención (= compuesíos acfivos) se mezclan preferiblemeníe con los auxiliares farmacéuticos adecuados y además procesados para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceiíes, pomadas, pomadas grasos, cremas, pasfas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son preparadas por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en la orden de la magnitud acostumbrada para inhibidores de PDE. Las formas de aplicaciones tópicas (tales como pomadas) para el traíamienío de dermaíosis que así coníienen los compuesíos acíivos en una conceníración de, por ejemplo, 0.1 -99%. La dosis para la adminisíración por inhalación es acosfumbrada entre 0.01 y 3 mg por día. La dosis acostumbrada en el caso de la íerapia sisíémica (-p.o.- ó -i.v.-) está eníre 0.003 y 3 mg/kg por día. En otra modalidad, la dosis para la administración por inhalación está entre 0.1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de terapia sistémica (-p.o.- ó -i.v.-) está entre 0.03 y 3 mg/kg por día. Investigaciones Biológicas El segundo mensajero cíclico AMP (AMPc) es bien conocido para inhibir células inflamatorias e inmunocompeteníes. La isoenzima PDE4 se expresa ampliameníe en células involucradas en la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor and Schudt, en, "Phosphodiesterase Inhibitors", 21 -40, "The Handbook de Immunopharmacology", Academic Press, 1996), y su inhibición conduce a un aumento de la concentración de cACM ¡niracelular y así a la inhibición de la activación celular (JE Souness et al. , inmunofarmacología 47: 127-162, 2000). El poíencial aníiinflamaforio de los inhibidores de PDE4 in vivo en varios modelos animales se ha descrifo (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para la ¡nvesiigación de la inhibición de PDE4 en el nivel celular (in viíro), una amplia variedad de respuestas proinflamaíorias puede medirse. Los ejemplos son la producción del superóxido de granulociíos neutrofílicos (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991 ) o eosinofílicos (A Hatzelmann eí al. , Brií J Pharmacol 1 14: 821 -831 , 1995), que se pueden medir como la quimioluminescencia luminol-mejorada, o la síntesis del factor-a de necrosis tumoral en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al., Brit J Farmacol 121 :221 -231 , 1997, y Farmacol Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377- 386, 1999). Además, el potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente a partir de la inhibición de las respuesfas de la célula T iguales a la síntesis o proliferación (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1 999). Las sustancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios anteriormente mencionadas son aquéllas que inhiben el PDE4. La inhibición de PDE4 por los compuestos de acuerdo a la invención es así un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios. Métodos para medir la inhibición de la actividad de PDE4 El PDE4B2 (documento GB No. M97515) fue un regalo de Prof. M.
Conti (Stanford University, USA). Fue amplificado del plásmido original (pCMV5) vía PCR con los cebadores Rb9 (5'-GCCAGCGTGCAAATAAT-GAAGG-3') y Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y clonado en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen , NL). El baculovirus recombinante fue preparado por medio de la recombinación homologa en células de insecto SF9. El plásmido de expresión fue cotransfecíado con ADN de Bac-N-Blue (Invifrogen, Groningen, NL) o de Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburgo) usando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo). El peso del sobrenadante del virus recombinaníe libre de virus fue seleccionado usando méíodos de ensayos de plaquetas. Después de esto, el sobrenadante del virus de alto-título fue preparado amplificando 3 veces. El PDE fue expresado en células SF21 infectando 2x106 células/ml con un MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en medio SF900 libre de suero (Life Technologies, Paisley, UK). Las células fueron cultivadas a 28°C durante 48-72 horas, después de lo cual fueron granuladas durante 5-10 minutos a 1000 g y 4°C. Las células de insecto SF21 fueron resuspendidas, a una concentración de aproximadamente 107 células/ml, en un amortiguador de homogeneización enfriado con hielo (4°C) (20 mM de Tris, pH 8.2, que contiene las siguientes adiciones: 140 mM de NaCl, 3.8 mM de KCl, 1 mM de EGTA, 1 mM de MgCI2> 10 mM de ß-mercaptoetanol, 2 mM de benzamidina, 0.4 mM de Pefablock, 10 µM de leupeptina, 10 µM de pepstatina A, 5 µM de inhibidor de tripsina) e interrumpido por ultrasonicación. El homogenado eníonces fue cenírifugado duraníe 10 minutos a 1 000xg y el sobrenadante fue almacenado a -80°C hasta su uso subsiguiente (ver más adelante) . El contenido proteínico fue determinado por el método de Bradford (BioRad, Munich) usando BSA como el estándar. La actividad de PDE4B2 es inhibida por los compuestos en una prueba de SPA modificada (ensayo de proximidad de centelleo), proporcionada por Amersham Biosciences (ver instrucciones de procesado "ensayo enzimático SPA de fosfodiesterasa[3H]AMPc, código TRKQ 7090"), realizada en las placas de microíitulación de 96 pozos (MTP's). El volumen de prueba es 100 µl y contienen 20 mM de Tris del amortiguador (pH 7.4), 0.1 mg de BSA (albúmina de suero vacuno)/ml, 5 mM de Mg2+, 0.5 µM de AMPc (que incluye aproximadamente 50,000 cpm de [3H]AMPc), 1 µl de dilusión de la sustancia respectiva en DMSO y PDE recombinante suficiente (1000xg de sobrenadante, ver anterior) para asegurarse que 10-20% del AMPc sea convertido bajo las condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en el ensayo (1 % v/v) no afecta sustancialmente la actividad del PDE investigado. Después de una preincubación de 5 minutos a 37°C, la reacción es iniciada agregando el sustraío (AMPc) y el ensayo se incuba duraníe 15 minuíos más; después de esío, se deíiene agregando las perlas de SPA (50 µl). De acuerdo con las insírucciones del fabricaníe, las perlas de SPA se han resuspendido previameníe en agua, pero después se diluyeron 1 :3 (v/v) en agua; la solución diluida también contiene 3 mM de IBMX para asegurar una detención completa de actividad de PDE. Después de que las perlas se han sedimentado (> 30 minuíos), los MTP's se analizan en disposiíivos de deíección de luminiscencia disponibles comercialmeníe. Los valores de Cl50 correspondieníes de los compuesíos para la inhibición de la acfividad de PDE se deíerminan de las curvas de la concentración efectiva por medio de la regresión no lineal. Los valores inhibidores representaíivos deíerminados para los compuestos de acuerdo a la invención continúan de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.
Tabla A Inhibición de la acíividad de PDE4
Claims (1)
1 . 1 7. Un método para traíar írasíornos de vías aéreas en un pacieníe que comprende adminisírar al pacieníe una caníidad ferapéuíicamente efectiva de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04005005.6 | 2004-03-03 | ||
EP04106372.8 | 2004-12-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA06009667A true MXPA06009667A (es) | 2007-04-10 |
Family
ID=
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